Capítulo 6. 5.

Inhibidores de la
función plaquetar
5.- INDICACIONES DE
LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS

Independientemente de que la conveniencia de utilizar un

fármaco en la clínica frecuentemente se extrapole de los
conocimientos fisiopatológicos sobre sus mecanismos de
acción, en la actualidad el valor de una medida preventiva o
terapéutica puede aceptarse si se demuestra su beneficio de
forma inequívoca mediante estudios clínicos bien diseñados,
prospectivos y aleatorios. Precisamente, pocos campos de la
medicina han dispuesto relativamente en poco tiempo de
tantos estudios de este tipo, enrolando contingentes de
enfermos afectos por el mismo proceso y circunstancias
clínicas similares, como el referente a patología trombótica y
sus diferentes síndromes clínicos, siendo sobre todo la
cardiopatía isquémica, y más concretamente la terapéutica
trombolítica en el infarto agudo de miocardio, el área más
investigada. Gracias a estos múltiples estudios se han podido
extraer conclusiones sobre el tratamiento de dichos procesos,
referente tanto al tratamiento trombolítico y antitrombótico,
como a la antiagregación plaquetaria.

5.1.- ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA

ENFERMEDAD DE LA ARTERIA CORONARIA

El uso de la terapia antiplaquetaria está basado en el nuevo

concepto fisiopatológico de los síndromes coronarios agudos
(SCA). La ruptura de la placa arteriosclerótica está asociada
con agregación plaquetaria en el lugar de exposición de
colágeno, el cual lleva a la formación de trombo
intracoronario. Distintas sustancias con propiedades
antiplaquetarias y farmacodinámicas muy diferentes han sido
usadas en tratamientos a corto y largo plazo en el SCA, siendo
la aspirina la más utilizada en los últimos quince años.

Un metaanálisis sobre los 145 estudios randomizados

publicados hasta 1990 (64), con antiagregantes en
administración prolongada (> 1 mes), la mayoría con aspirina
a dosis medias frente a placebo, incluyó un total de 70.000
enfermos con alto riesgo de enfermedad vascular oclusiva y
otros 30.000 sujetos con bajo riesgo. La reducción conseguida
con aspirina de mortalidad vascular, infarto agudo de
miocardio (IAM) e ictus no fatales en el grupo de alto riesgo
fue de 18, 35 y 31% respectivamente.

La repercusión de estos estudios en la práctica diaria de los

últimos años es evidente por el sustancial aumento de la
utilización de este fármaco en el SCA. Así, en el tercer
informe del Minesota Heart Survey (65) el cambio más
relevante en el tratamiento de los pacientes con IAM y angina
inestable es en el uso de la aspirina: del 27% de los casos en
1985-87 al 81% en 1990-92. Además, en la estimación de la
modificación de los factores de riesgo, el cambio más
importante es el uso de aspirina como prevención de
enfermedad cardiovascular por la población masculina de
edad entre 25 y 74 años, siendo del 11,4% en el periodo de
1985-87 al 17,4% en 1990-92, mucho mayor que las
variaciones en prevalencia e intensidad de fumar, cifras de
tensión arterial sistólica y de colesterol total.

5.1.1.- Angina inestable

Se han realizado seis importantes estudios controlados en

angina inestable, cinco de ellos con aspirina y el sexto con
ticlopidina, que cubren un amplio espectro de la historia
natural de la angina inestable, pues tanto el inicio de la
antiagregación como su duración, con continuas evaluaciones
de resultados, abarcan diferentes momentos de tiempo de la
enfermedad (66). A pesar de las diferencias en dichos
estudios, sus resultados son convergentes con una reducción
de nuevos acontecimientos isquémicos cardíacos o muerte
súbita en casi un 50%. Este beneficio es independiente de las
dosis de aspirina, pudiendo utilizarse entre 160 a 325
mgrs/día, iniciando el tratamiento de forma rutinaria lo antes
posible ante clínica compatible con angina inestable. Dado los
resultados similares con ticlopidina, este agente debe
utilizarse como alternativa a largo plazo en casos de alergia o
intolerancia a la aspirina, a dosis de 250 mgrs/12h. no siendo
recomendado su uso en situaciones agudas, dado su retraso en
mostrar eficacia.

5.1.2.- Infarto agudo de miocardio

Ya en el año 1.979 se publicó un estudio que recomendaba la

administración inmediata de aspirina ante un enfermo con
sospecha de infarto agudo de miocardio (IAM), basado en una
reducción no significativa de la mortalidad global al año de
seguimiento (67). Sin embargo, no fue hasta finales de los 80
con la publicación del estudio ISIS-2 (36) en el que la
prescripción de aspirina en el IAM fue absolutamente
apoyada; la administración desde el primer día del IAM de
160 mg./día condicionó una reducción de la mortalidad a
corto y largo plazo, así como la evolución a reinfarto e ictus.
La asociación de estreptoquinasa y aspirina fue la que obtuvo
el mejor resultado, con una reducción de la mortalidad del
42%.

En consecuencia, se recomienda sólidamente que todos los

pacientes con sospecha de IAM reciban lo antes posible
aspirina (dosis entre 160 y 325 mg) independientemente del
uso o no de trombolisis. Esta dosis debe ser repetida
diariamente al menos durante el primer mes y preferiblemente
de forma indefinida (64). No debe suspenderse si se añade
heparina en la fase aguda, pero no se recomienda su
asociación con anticoagulante oral a largo plazo, excepto en
situaciones de alto riesgo o recurrencia isquémica a pesar de
recibir aspirina, aunque en principio, es preferible usar ésta
antes de cualquier anticoagulante oral debido a su
simplicidad, seguridad, bajo costo y no necesidad de controles
de laboratorio (68). Así mismo, si existe contraindicación o
intolerancia al uso de aspirina, se recomienda considerar la
anticoagulación oral.

En cuanto al uso de otros antiagregantes plaquetarios en el

seno de un IAM, los estudios clínicos realizados no han
demostrado mayor eficacia que la aspirina o placebo, por lo
que no se recomienda su uso.

5.1.3.- Angina estable y enfermedad de la arteria coronaria

Tanto en pacientes con angina estable como en aquellos con

evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad de la arteria
coronaria se recomienda el uso de aspirina a dosis de 160 a
325 mg./día indefinidamente (68).

5.2.- ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA

ENFERMEDAD ISQUÉMICA CEREBRAL

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) representan, en los

países desarrollados, la tercera causa de muerte y uno de los
mayores índices de morbilidad. El 85% de los ACV son de
origen isquémico, siendo alrededor del 60% de origen
aterotrombótico (69). La aterosclerosis de las arterias que
nutren al cerebro es la causa más frecuente de ictus isquémico
tanto en EE.UU. como en Europa. En alrededor del 30% de
los ictus isquémicos es imposible encontrar su causa a pesar
de una exhaustiva evaluación clínica y radiológica. El uso
óptimo de la terapia antitrombótica en pacientes con alto
riesgo debe ser guiado por la patogénesis específica.

La tercera parte de los infartos cerebrales se preceden de

accidentes isquémicos transitorios (AIT). Esto hace que el
tratamiento de los pacientes con ACV isquémico reversible
represente en la actualidad un objetivo sanitario de primer
orden y el reto mayor para adoptar medidas preventivas más
eficaces.

El AIT es un síndrome que puede tener múltiples causas,

siendo la más frecuente la ateroesclerosis de las arterias
cervico-cerebrales. Los pacientes con AIT tienen un riesgo del
25-30% de sufrir un infarto cerebral a lo largo de los cinco
años siguientes (70). Sin embargo, este riesgo no se reparte
por igual en el tiempo siendo máximo en el primer año y
sobre todo en el primer mes. La terapeútica de estos pacientes
se basa en el control de los factores de riesgo, el tratamiento
quirúrgico si existe una estenosis carotídea ipsilateral severa y
el empleo de fármacos antitrombóticos.

La utilización de los fármacos antiagregantes en patología

vascular cerebral se inicia en la década de los sesenta, al
proponerse la posible eficacia de la aspirina en la profilaxis de
la trombosis coronaria y cerebral. La confirmación del papel
de las plaquetas en la génesis y desarrollo de la trombosis
arterial cerebral indujo, desde hace más de veinte años, la
puesta en marcha de una serie de ensayos clínicos
randomizados al objeto de determinar la eficacia de este tipo
de fármacos en la prevención de episodios isquémicos
cerebrales. En 1988 el «Antiplatelet Trialist Collaboration»
(71) publicó los resultados de una revisión de 31 ensayos
randomizados de tratamiento antiagregante plaquetario en
pacientes con AIT y ACV isquémico oclusivo, incluyendo un
total de 29.000 pacientes. Según este estudio, el tratamiento
antiagregante redujo la mortalidad vascular en un 15% y la
incidencia de episodios vasculares isquémicos no fatales en un
30%. A la vista de estos resultados concluyeron que los
antiagregantes plaquetarios pueden reducir la incidencia de
episodios vasculares graves en una cuarta parte, en un amplio
espectro de pacientes con riesgo de enfermedad vascular
oclusiva.

En la actualidad se dispone de una gran variedad de fármacos

con actividad antiagregante. Sin embargo, muchos de ellos
sólo han demostrado su utilidad en estudios in vitro, otros son
tóxicos y con importantes efectos secundarios y sólo muy
pocos han llegado a ser utilizados en la clínica. De estos, los
más utilizados en pacientes con isquemia cerebral son la
aspirina, el dipiridamol y la ticlopidina.

5.2.1.- Aspirina

Los cuatro ensayos más amplios realizados con aspirina en

pacientes con AIT o ACV isquémico menor (UK-TIA Trial,
ESPS, Cooperativo Canadiense y AICLA) (72, 73, 74, 75)
encontraron todos ellos algún rango de beneficio, oscilando
entre un 20 y un 50% en la reducción de ACV isquémico y
muerte de origen vascular.

Si bien está fuera de toda de toda duda la utilidad de la

aspirina, el problema se plantea a la hora de decidir la dosis a
emplear, sobre todo cuando se ha demostrado una supresión
completa de la producción de TxA2, con dosis bajas diarias de
aspirina (de 20 a 50 mgrs/día). Tres grandes ensayos como el
Cooperativo Canadiense, AICLA y el ensayo europeo (ESPS),
testaron dosis de aspirina de 1.300 mgrs/día en el primer caso
y de 1.000 mgrs/día en los otros dos, obteniendo una
reducción en la incidencia de ACV isquémico establecido o
muerte de origen vascular que osciló entre el 31 y el 40%. El
ensayo UK-TIA comparó los efectos preventivos a largo plazo
de 1.200 mgrs. y 300 mgrs. de aspirina frente a placebo, sin
llegar a encontrar clara diferencia entre las dos dosis de
aspirina con respecto a los puntos finales del estudio.

Con posterioridad, otros dos ensayos clínicos (Dutch TIA

Trial y SALT) (76,77), han sido llevados a cabo con dosis de
aspirina inferiores a 100 mgrs./día en pacientes con AIT o
ACV isquémico menor. En el primero de ellos se compararon
los efectos de 30 y 283 mgrs/día de aspirina, mostrando que la
dosis más pequeña, además de presentar menos efectos
secundarios, no era menos eficaz en cuanto a prevenir
episodios vasculares. En el segundo de los ensayos se
utilizaron 75 mgrs/día de aspirina frente a placebo,
evidenciando un claro beneficio en favor del grupo de
pacientes tratados (17% de reducción de ACV isquémico,
infarto de miocardio o muerte vascular).

El debate sobre el tema «dosis alta/dosis baja» de aspirina

sigue en pleno auge en la actualidad, y seguirá sin resolverse
hasta que pueda llevarse a cabo un ensayo clínico controlado a
doble ciego comparando las dos alternativas.

5.2.2.- Dipiridamol

Hasta el momento no se ha publicado ningún ensayo clínico

que demuestre que el dipiridamol en monoterapia sea eficaz
en la prevención del infarto cerebral. Sí se han realizado
utilizando el dipiridamol asociado a distintas dosis de aspirina
(73, 79), sin poderse demostrar que dicha asociación aportase
un mayor beneficio en la prevención del infarto cerebral, que
el tratamiento con aspirina sola.

5.2.3.- Ticlopidina

Es un antiagregante plaquetario que ha demostrado ser eficaz

en la prevención del infarto cerebral en la prevención de
pacientes con episodios isquémicos cerebrales previos. Dos
ensayos clínicos, CATS (Canadian American Ticlopidine
Study) (80) y TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) (81)
mostraron beneficio de la ticlopidina sobre placebo y aspirina.
En comparaciones directas entre distintos agentes
antiplaquetarios y regímenes de dosificación, se ha podido
observar que la ticlopidina tiene una ligera ventaja sobre la
aspirina (10% más efectiva), en reducir la incidencia de
infarto cerebral, infarto de miocardio y muerte de origen
vascular (82). Como inconveniente, ha presentado mayores
efectos adversos que la aspirina, el peor de los cuales es la
neutropenia severa (alrededor del 1% de los casos), lo que
obliga a establecer una monitorización hematológica durante
los primeros meses de tratamiento, suponiendo un
inconveniente añadido para su empleo. Es de esperar que,
próximamente, el clopidogrel, por su menor incidencia de
complicaciones y, en especial, de neutropenia (diez veces
menos, según el estudio CAPRIE)), sustituya a la ticlopidina
en esta indicación.
5.2.4.- Otros fármacos

Otros nuevos fármacos están siendo valorados en la

actualidad, de ellos el más utilizado es el triflusal, estando a
punto de ser publicado un estudio prospectivo observacional
llevado a cabo en 217 pacientes que presentaron un ACV
isquémico, en donde se compara el efecto de aspirina (330
mgrs/día) y de triflusal (900 mgrs/día). Los resultados
preliminares de este ensayo clínico son alentadores y abren
nuevas perspectivas de tratamiento preventivo en estos
pacientes.

En conclusión, y según la 4ª Conferencia Consensus sobre

Terapia Antitrombótica (69), las recomendaciones del uso de
antiagregantes plaquetarios y sus dosis en patología isquémica
cerebral son las siguientes:

• En pacientes con AIT o ACV menor, está altamente

recomendado el uso de antiagregantes plaquetarios. La
aspirina ha demostrado ser efectiva a dosis tan
variables que van desde 75 a 1.300 mgrs/día. Para
pacientes que no toleran la aspirina o tienen episodios
isquémicos recurrentes durante el tratamiento con ella
se recomienda la ticlopidina.
• En pacientes con soplos cervicales y estenosis de la
arteria carotídea asintomática, además del manejo de
los factores de riesgo vascular y control educacional
de los síntomas de TIA y ACV isquémicos, debe
administrarse aspirina si ésta es tolerada.
• En pacientes con ictus isquémico completado está
recomendado el uso de aspirina o ticlopidina.

La utilidad clínica de antiagregantes plaquetarios en la fase

aguda de un ACV isquémico no ha sido demostrada. Sólo
existen seis ensayos controlados con antiagregantes
plaquetarios en la fase aguda del infarto cerebral (83), no
habiendo finalizado todavía algunos de ellos. Mientras no se
disponga de los resultados de estos amplios ensayos no está
justificado el tratamiento rutinario con antiagregantes
plaquetarios en la fase aguda del infarto cerebral, ya que el
balance entre los riesgos (transformación hemorrágica del
infarto u otras complicaciones hemorrágicas) y los potenciales
beneficios (reducción del tamaño del infarto) es aún incierto.

5.3. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN LA

ENFERMEDAD ARTERIAL OCLUSIVA PERIFÉRICA

La ateroesclerosis es la causa de la mayoría de los casos de

enfermedad arterial oclusiva crónica periférica. La finalidad
de la terapia antitrombótica de la enfermedad arterial oclusiva
crónica es aliviar los síntomas isquémicos (claudicación
intermitente y el dolor), mejorar la incapacidad, prevenir la
progresión hacia la gangrena y pérdida de la extremidad, y
prevenir las complicaciones trombóticas después de las
reconstrucciones vasculares y otras intervenciones (84).

Estudios epidemiológicos han demostrado que del 2 al 3% de

hombre y mujeres de 60 años de edad o mayores tienen
claudicación intermitente. El curso natural de la insuficiencia
arterial crónica de las extremidades inferiores es que después
de 5 a 10 años aproximadamente el 70 al 80% de los pacientes
continúan sin cambios clínicos, del 20 al 30% tienen
progresión de síntomas y requieren intervención y menos del
10% precisan amputación (85).

A pesar del pronóstico relativamente benigno para la

extremidad, la claudicación intermitente debe ser vista como
un signo ominoso de ateroesclerosis diseminada subyacente y
duplica o triplica el incremento de la mortalidad
cardiovascular (accidente cerebrovascular e IAM) (86), ya que
la ateroesclerosis carotídea y la enfermedad cardíaca
isquémica son comunes en pacientes con arteriopatía de la
extremidad inferior.

Varios antiagregantes plaquetarios se han usado en ensayos

clínicos controlados en la insuficiencia arterial crónica de las
extremidades. De ellos los más estudiados son la aspirina, sola
o asociada a dipiridamol, ticlopidina y pentoxifilina.

5.3.1.- Aspirina

La terapia con aspirina puede modificar la historia natural de

la insuficiencia arterial crónica de las extremidades y
disminuir la incidencia de eventos cardiovasculares asociados.
En el metaanálisis del Antiplatelet Trialist (71), se objetivó
que el tratamiento con aspirina a largo plazo reduce
significativamente la mortalidad vascular, así como los
episodios de ictus e IAM. Estos estudios sugieren que la
aspirina, sola o asociada a dipiridamol retrasa la progresión de
la enfermedad arterial oclusiva establecida y comprobada por
estudios angiográficos. Parece ser que el efecto beneficioso
puede ser debido a prevenir o retrasar la trombogénesis
inducida por las plaquetas en la superficie de las placas
ateroescleróticas y no en la extensión de dichas placas. La
dosis de 80 a 325 mg./día ha demostrado ser tan efectiva
como otros regímenes terapéuticos, con la ventaja añadida de
poseer menos efectos secundarios y complicaciones
gastrointestinales.

5.3.2.- Ticlopidina

También ha sido evaluada en pacientes con claudicación

intermitente. Estudios realizados en Europa han mostrado un
efecto beneficioso con alivio de los síntomas e incremento de
la distancia de claudicación (87). Además, un metaanálisis de
esos estudios ha demostrado que pacientes tratados con
ticlopidina tenían una reducción significativa de episodios
fatales y no fatales cardiovasculares en comparación a
pacientes tratados con placebo (88). Aunque prometedora, es
necesario confirmar con más estudios antes de que la
ticlopidina pueda ser recomendada.

5.3.3.- Pentoxifilina

Es el único agente hemorreológico recientemente aprobado

por la Fod and Drug Administration para el tratamiento de la
claudicación intermitente. En pacientes con enfermedad
arterial periférica mejora la deformabilidad anormal de los
hematíes, reduce la viscosidad sanguínea y desciende la
reactividad plaquetaria y la hipercoagulabilidad plasmática
(89). De los estudios clínicos realizados muchos han
analizado que el fármaco fue mejor que el placebo,
aumentando la distancia de claudicación, no obteniendo el
mismo resultado otros estudios.

5.4 OTRAS INDICACIONES

Con la realización de angioplastia transluminal percutánea se

produce en el vaso sanguíneo denudación endotelial, depósito
plaquetario y formación de trombo mural que pueden llevar a
oclusión aguda y reestenosis de dicho vaso (11).

Tres estudios clínicos controlados han demostrado que el

pretratamiento con antiagregantes plaquetarios reduce
significativamente la incidencia de trombosis coronaria aguda
e IAM tras angioplastia. Dichos estudios incluyen como
tratamiento antiplaquetario a la aspirina, aspirina más
dipiridamol y ticlopidina (90, 91, 92).

Un reciente estudio (EPILOG) (58) ha concluido que la

inhibición del receptor de glicoproteina IIb-IIIa con c7E3
(anticuerpo monoclonal) junto con bajas dosis de heparina,
reduce marcadamente el riesgo de complicaciones isquémicas
agudas en pacientes sometidos a angioplastia coronaria
percutánea, sin incremento del riesgo de hemorragia.

Las recomendación actual para reducir la incidencia de

complicaciones precoces es la administración de aspirina a
dosis mayor o igual a 325 mg al menos dos horas antes de la
realización de angioplastia, debiéndose administrar
indefinidamente a dosis de 160 a 325 mg/día para prevenir
eventos cardiovasculares fatales. No se ha demostrado que
esta última terapia disminuya el riesgo de estenosis a largo
plazo después de la angioplastia. En pacientes que no toleran
la aspirina se puede utilizar ticlopidina a dosis de 250 mg/12 h
(93).

Un reciente estudio ha demostrado que pacientes a los que se

emplaza un stent en una arteria coronaria tras angioplastia
coronaria transluminal, se benefician de terapia
antiplaquetaria (aspirina más ticlopidina) con menos episodios
hemorrágicos y eventos vasculares periféricos, así como
menor número de complicaciones cardíacas, que aquellos que
recibían terapia anticougulante (97).

En pacientes sometidos a injertos de vena safena (bypass

aortocoronario, femoropopliteo) el grado de oclusión después
de la cirugía aumenta a lo largo del tiempo, pudiendo ser
dividida en tres fases (11): 1) Fase trombótica aguda, que
ocurre en el primer tras la cirugía y que es mediada por
plaquetas; 2) Fase de hiperplasia de la íntima, que se
desarrolla desde el primer mes hasta el año tras la cirugía y
donde las células musculares comienzan a proliferar
incrementándose además la síntesis de tejido conectivo,
habiéndose comprobado que las plaquetas juegan un
importante papel en la proliferación y migración de las células
musculares lisas; y 3) Fase de ateroesclerosis, en la que a
partir de los tres años tras la cirugía las lesiones
ateroescleróticas progresan, siendo la influencia de los
factores de riesgo en el injerto vascular similar a los del vaso
nativo.

De todo ello se desprende que el tratamiento con

antiagregantes plaquetarios es mandatorio en el primer año
después de la cirugía. Las últimas recomendaciones para el
uso de dicho tratamiento son: administración de 325 mg/día
de aspirina seis horas después de la cirugía, disminuyendo de
esta forma las complicaciones hemorrágicas frente a la
administración previa a la cirugía, obteniéndose la misma
eficacia en la prevención de la oclusión. Esta dosis deberá ser
administrada durante al menos un año. En pacientes con
alergia o aquellos que no toleren la aspirina, se puede
administrar ticlopidina 250 mg/12 h. cuarenta y ocho horas
después de la cirugía (94).

Hay autores que recomiendan el uso de dipiridamol de forma

preoperatoria al prevenir la activación de las plaquetas por la
bomba extracorpórea sin incrementar el riesgo de hemorragia.
En combinación con aspirina no añade más beneficio que la
aspirina sola si no se ha utilizado el dipiridamol previo a la
cirugía (11).

No hay evidencia en estudios clínicos que muestren efectos

beneficiosos de los antiagregantes plaquetarios en pacientes
con bypass de mamaria interna, siendo opcional su uso (94).

Otras indicaciones aceptadas de los antiagregantes

plaquetarios basadas en estudios clínicos controlados son:
- En pacientes sometidos a endarterectomía, administración
de aspirina de forma preoperatoria y continuada
indefinidamente para prevenir accidentes cerebrovasculares
isquémicos (84).
- En pacientes con prótesis valvular cardíaca que desarrollan
embolismos sistémicos a pesar de tratamiento con
anticoagulantes orales. Si existe intolerancia a la aspirina está
se puede utilizar de forma alternativa dipiridamol (95).
- En pacientes en fibrilación auricular con factores de riesgo
de fenómenos embólicos (ACVA previo, hipertensión arterial,
insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus, cardiopatía
isquémica, estenosis mitral, prótesis valvular cardíaca,
tirotoxicosis) en los que está contraindicada la
anticoagulación oral (96).