Bases Fisiopatolgicas del dolor

Cuando planteamos la pregunta de Qu es el dolor?, solemos obtener respuestas diversas, segn se enfoque la respuesta a la anatoma, fisiologa del dolor o si lo ampliamos a la repercusin global, que el dolor genera en el individuo.

Dolor sntoma, dolor sensacin

Cuando planteamos la pregunta de Qu es el dolor?, solemos obtener respuestas diversas, segn se enfoque la respuesta a la anatoma, fisiologa del dolor o si lo ampliamos a la repercusin global, que el dolor genera en el individuo. As, desde la definicin de Descartes, el dolor es un sntoma producto de un mecanismo reflejo, por el cual una lesin en nuestra economa, se transmite hasta el cerebro, y all se genera una respuesta de retirada o aislamiento del foco lesivo. Sin embargo, todos somos conscientes de que el dolor tiene caractersticas especiales que lo hacen nico para cada individuo, en tanto es la suma de la sensacin, la respuesta a la misma y la experiencia previa que puede llegar a modificarlo. Influye en l, la experiencia, la raza , el sexo, el nivel educacional, el estado emocional, etc., de aqu que la International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como: El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a dao orgnico, real o potencial y descrita en trminos de dicho dao.

Fig. 1. Imagen del texto de Descartes

Partiendo de inicio de la complejidad del dolor, y atendiendo especialmente a su naturaleza sensorial, debemos contemplar el sustrato anatomofuncional que permite el desarrollo de las complejas interacciones que desembocan en la expresin y percepcin del dolor.

Podemos decir que el dolor o el sistema nociceptivo, tiene tres elementos estructurales bsicos y un elemento funcional: receptores perifricos (nociceptores), vas ascendentes y descendentes, centros de integracin (corteza), neurotransmisores y moduladores. Este verdadero aparato del dolor encierra la complejidad de sus integrantes a lo que habremos de aadir la derivada de sus alteraciones, lo que lo hace an mas intricado. nanse en intima relacin, estructura nerviosa y actividad qumica celular, para dar como resultante una verdadera experiencia, nica para cada individuo.

Neuroanatoma del dolor

Los llamados receptores al dolor o nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estmulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que no responden o responden irregularmente a estmulos de intensidad baja, si bien, el valor absoluto de las intensidades de estimulo con carcter nocivo no es constante entre todos los tejidos, dependiendo de las caractersticas de los nociceptores del rgano inervado.

Debido a su capacidad de responder a estmulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados tambin receptores del dolor, lo cual no es muy correcto ya

que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activacin de este grupo de receptores, ni toda estimulacin de los nociceptores conlleva siempre la produccin En fibra aferente, y la presencia o no de vaina de Musculares y funcin de de una su sensacin dolorosa, y de por sus estos motivos es ms correcto se utilizar tres el trmino grupos de nociceptores. nociceptores: Cutneos articulares Viscerales mielina. localizacin distintas caractersticas, distinguen

Hoy da se distinguen dos tipos de receptores al dolor cutneos en funcin de la velocidad de conduccin, lo cual depende de dos elementos, el grosor de la La diferencia de velocidad es clave para entender las modalidades sensoriales, y sta velocidad depende de la presencia de mielina y del grosor de la fibra.

Organizacin medular. Lminas de Rexed

Rexed, sobre la mdula del gato, estableci la diferenciacin de la sustancia gris en cuanto a la llegada de fibras y su procedencia. La localizacin anatmica en la mdula espinal de los distintos tipos de neuronas y de las terminaciones de las fibras aferentes a su llegada a la sustancia gris est dividida en diez lminas o capas de las cuales las seis primeras (lminas I a VI) corresponden al asta posterior, especializada en la recepcin de fibras sensoriales de dolor. Las fibras aferentes mielnicas de grueso calibre (A) conectadas con mecanorreceptores cutneos de bajo umbral terminan en las lminas III, IV, V y en la porcin dorsal de la lmina VI. Las fibras A terminan fundamentalmente en las lminas I y V, mientras que las fibras de tipo C terminan casi exclusivamente en la lmina II, aunque unas pocas poseen terminaciones en la zona ventral de la lmina I y en la zona dorsal de la lmina III. Las fibras de los nociceptores musculares y articulares terminan en las lminas I, V y VI, mientras que las fibras de los nociceptores viscerales lo hacen las lminas I, V y X. Por tanto, la lmina II (sustancia gelatinosa de Rolando) recibe nicamente terminaciones de nociceptores cutneos con fibras amielnicas.

Las vas que van a seguir estas fibras son mltiples, bien directamente en los cordones posteriores (sistema lemniscal), bien en la zona ms perifrica de las astas posteriores (zona marginal de Lissauer), estableciendo conexiones en las distintas lminas de Rexed (1, 2, 3 y 4) o bien directamente haca la 4 o 5 lmina de Rexed, para estimular la neurona central o 2 neurona de las fibras rpidas de grueso calibre, que van a irrumpir en los cordones posteriores. Desde la primera neurona la sensacin dolorosa es enviada al asta posterior de la mdula espinal; pero antes de contactar con la misma; la fibra nociceptiva se bifurca y hace conexin con varios segmentos espinales superiores e inferiores al correspondiente. Esto lo realiza a nivel del tracto marginal de Lissauer, y posteriormente penetra en la sustancia gelatinosa de Rolando, del asta posterior. Existen conexiones con esta neurona central a la 5 lmina de Rexed, atravesando la zona gelatinosa de Rolando. Estas fibras A dan ms colaterales que las fibras C, haciendo sinapsis con las pequeas neuronas existentes en la sustancia gelatinosa de Rolando.

Especializacin de las neuronas espinales

A nivel medular existe una especializacin de las neuronas en relacin a su grado de sensibilidad y especificidad, segn la cual se consideran tres tipos de neuronas: De clase I: activadas exclusivamente por rango receptores sensoriales de bajo umbral, se les denominan mecanorreceptoras (WDR). De clase II: neuronas activadas por fibras aferentes de bajo umbral y por aferencias nociceptivas, por esto tambin se les denomina multirreceptoras o de amplio dinmico

De

clase

III:

neuronas

activadas

exclusivamente

por

aferencias

nociceptivas;

tambin

denominadas

nocirreceptoras.

Neuronas de clase II Estas neuronas se sitan en capas profundas del asta posterior (IV, V y VI), y algunas en las superficiales (I, II). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores sensoriales cutneos, musculares y viscerales. Son incapaces de distinguir entre estmulos inocuos de estmulos nocivos. Carecen de la capacidad de localizacin precisa de los estmulos perifricos, ya que poseen campos receptores muy amplios (reciben informacin de un elevado Neuronas nmero de de clase nociceptores). III

Situadas principalmente en la lmina I, y en menor nmero en la V, responden exclusivamente a la activacin de aferencias nociceptivas, por lo que tienen un papel muy importante en la ubicacin del carcter nocivo de un estmulo. Poseen campos receptores pequeos por lo que participan en los procesos de localizacin fina de los estmulos perifricos nocivos. Existe convergencia de la entrada de informacin de la superficie externa del cuerpo (piel) y de las vsceras sobre las neuronas espinales individuales. Cuando la actividad se inicia en vsceras, el dolor se refiere a la porcin de la superficie del cuerpo que comparten estas neuronas. Esto permite dar una explicacin para dolor referido.

Fig. 2. Va nocicptiva clsica

Por ltimo debemos destacar la existencia de neuronas enlazadas a los llamados receptores silentes, en relacin a tacto, temperatura, sobre todo estn relacionados con vsceras. Se activan cuando se lesionan las fibras de calibre fino, y son los responsables de la alodinia y parestesias dolorosas. A partir de la neurona espinal que ha recibido varias informaciones, en distintos tiempos y de distintas fibras; parten las sensaciones dolorosas a travs de los axones en dos direcciones: haca el cordn homolateral o ipsolateral, o cruzando la sustancia gris, al cordn lateral o ventral heterolateral. Tradicionalmente se ha dicho que la sensacin dolorosa camina por el haz espinotalmico o cordn lateral. Estas fibras ascendentes caminan por el lado heterolateral hasta el tlamo, donde estimulan la tercera neurona en la regin ms ventral lateral y posterior del tlamo, llamado ventrolateral posterior (NVLP). Esta tercera neurona que parte del tlamo va a estimular la corteza postrolndica o zona somestsica.

De forma claca se aceptaba que la integracin final de los componentes discriminativos, sensoriales y afectivos del dolor se haca a nivel subcortical, sobre todo en el tlamo y ncleos dienceflicos subtalmicos, pero se ha demostrado, que tambin existen centros corticales que participan en esta integracin final, llegando la informacin modulada desde el tlamo hasta el cortex cerebral a travs de una tercera neurona.

La sensacin de dolor comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo. Los elementos discriminativos sensoriales

estn mediados principalmente por el complejo ventro-basal del tlamo y por la corteza somatosensorial, estas reas poseen neuronas nociceptivas con caractersticas similares a las de la mdula espinal, con propiedades que permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras y nocirreceptoras). El componente afectivo de las sensaciones dolorosas est mediado por ncleos talmicos mediales y por zonas de la corteza como la prefrontal y especialmente la corteza supraorbital. La nsula, cada vez tiene una mayor importancia en la integracin de informacin del dolor. De otro lado, sabemos que el hipotlamo interviene en el control del hambre y la sed, en la regulacin trmica, en el tono visceral, y a travs de la adenohipfisis, en el control de las glndulas de secrecin interna; esto indica los cambios viscerales que se experimentan cuando una sensacin o una emocin inciden poderosamente en nuestro soma. Las influencias al hipotlamo, van a llegar a travs de una va ascendente, a travs de la formacin reticular, y otras descendentes, a travs del sistema lmbico con participacin del frnix.

Fig. 3. Vas ascendentes del dolor

El colorido afectivo que acompaa a la s sensaciones nociceptivas, se deben en gran parte a la participacin del sistema lmbico, o parte ms antigua del cerebro, que tiene relaciones y conexiones con el neocrtex, con el hipotlamo y con la formacin reticular. De esta forma, este sistema lmbico, acta de moderador entre la actividad visceral y las funciones superiores del crtex, o sea, es responsable de la matizacin de las sensaciones nociceptivas, dependiendo de la circunstancia y de la persona. Adems del sistema lmbico, hay que considerar el rea orbitraria, que no nos localiza el dolor, pero lo hace desagradable; de ah, que las leucotomas orbitarias dejan la sensibilidad dolorosa intacta, pero el paciente se muestra indiferente y convive con su dolor

Bioqumica de la activacin de los nociceptores

La lesin tisular determina la liberacin de sustancias qumicas con capacidad algognica en el entorno de las terminaciones perifricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H+ y K+), neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), mediadores (bradicinina, prostaglandinas, citokinas) y pptidos (sustancia P y Pptido relacionado genticamente con la calcitonina (CGRP). Algunas de estas sustancias excitan o activan directamente la membrana del nociceptor C (polimodal), mientras que otras sensibilizan o modulan su sensibilidad nociceptiva. La activacin e inactivacin de los nociceptores es consecuencia de los flujos inicos a travs de la membrana e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio. Los cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto de la activacin de cascadas de segundos mensajeros, desencadenen mecanismos excitatorios o inhibitorios. Cuando se produce la activacin de un nociceptor caben dos posibilidades: la estimulacin simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulacin de dicho nociceptor en el contexto de un estado mantenido inflamatorio propio de procesos lesionales ms duraderos. En el primer caso la aplicacin de un estmulo (mecnico, trmico o qumico) a un subtipo determinado de nociceptor, induce la despolarizacin de la membrana del nociceptor y la generacin de un potencial de accin hacia el asta dorsal y posteriormente centros enceflicos. Cuando el estmulo es de una intensidad suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producir la percepcin dolorosa, y el nociceptor recupera en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, donde reside la clave de los procesos de cronificacin del dolor, aparecen fenmenos de sensibilizacin e hiperalgesia perifrica, que modifican el estado basal del nociceptor, modificando la respuesta habitual frente a un estmulo nociceptivo. Este fenmeno est en relacin a la llamada neuroplasticidad y sensibilizacin del dolor.

Fenmenos bioquimicos ligados a la activacin de los nociceptores

Hidrogeniones Los hidrogeniones que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarizacin rpida y mantenida, como consecuencia Adenosina travs Serotonina La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observ que tiene un papel importante como neurotransmisor. Los somas neuronales serotoninrgicos se encuentran en los ncleos del rafe y bulbopontinos, desde donde proyectan sus axones hacia diversas estructuras corticales y dienceflicas, as como hacia la mdula espinal. La va serotoninrgica descendente nace en el bulbo rostral ventro medial (BRVM) y termina en las lminas I, II, V, VI y VII de las astas dorsales. Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninrgicos: 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3, con una distribucin anatmica distinta. Los receptores 5-HT1 se subdividen a su vez en A, B, C y D. Los receptores 5-HT1 se localizan en el SNC, neuronas del aparato digestivo y vasos sanguneos. Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC, msculo liso, plaquetas y los receptores 5-HT3 estn presentes en el sistema nervioso perifrico, sobre todo en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos, juegan un papel muy importante en la transmisin del dolor. La serotonina participa en los mecanismos del dolor por diversas rutas. A nivel perifrico, la lesin tisular produce liberacin de 5-HT, activando los nociceptores perifricos. En el SNC las neuronas serotoninrgicas estn implicadas en la transmisin y en la inhibicin del dolor inducida por agonistas opiceos. Posee un potente efecto inhibitorio en la transmisin del dolor tanto a nivel de la mdula espinal como en el cerebro; la mayor parte de este efecto inhibitorio est en relacin a la activacin de receptores 5-HT1, concretamente los 5-HT1B, dado que los 5-HT1A, actuan como facilitadotes de la respuesta nociceptiva. Los receptores 5-HT2 tienen localizacin supraespinal e participan de los sistemas inhibitorios descendentes. del aumento de del aumento de la conductancia trifosfato la permeabilidad a Na+ y Ca++. (ATP) catinica.

El ATP se encuentra en concentraciones escasas en todas las clulas, pudiendo a estas concentraciones excitar determinadas subpoblaciones neuronales, a

Noradrenalina No acta sobre nociceptores intactos, pero si entra en contacto con nociceptores que han sufrido lesin (axonometsis), provoca fenmenos excitatorios o promueve Histamina Es liberada por estmulos desde los mastocitos, provoca vasodilatacin y extravasacin de plasma. No parece que sea activador directo. Bradicinina Es un pptido derivado de la accin de proteasas tisulares y plasmticas (calicreinas). Es capaz de activar el nociceptor por accin sobre receptores B2 y activacin de fosfolipasas C y A2. La activacin de la fosfolipasa C moviliza Ca++ del retculo endoplsmico y abre los canales para cationes, despolarizando la membrana del nociceptor. La activacin de la fosfolipasa A2, conduce a la sntesis de eicosanoides con capacidad sensibilizante del nociceptor. Prostaglandinas Derivan del metabolismo del cido araquidnico como productos de la actividad enzimtica de la enzima ciclooxigenasa. No son activadoras pero s son claves en la sensibilizacin de los nociceptores a otros mediadores qumicos como la bradicinina. la sensibilizacin de los nocicptores por la via de sntesis de la prostaglandina I2.

Leucotrienos

hidroxicidos

Los leucotrienos son derivados del metabolismo del cido araquidnico a travs de la va de la lipooxigenasa, y contribuyen de forma indirecta a la sensibilizacin de nociceptores, por tener la capacidad de estimular la liberacin por otras clulas de sustancias activadoras neuronales. Citokinas Pertenecen a este grupo las interleucinas, el factor de necrosis tumoral y los interferones, siendo liberadas por clulas fagocticas. Su efecto de estimulacin de los nociceptores , se produce por activar la sntesis y liberacin de prostaglandinas, por lo que se trata de una activacin indirecta. Factor de crecimiento nervioso (NGF) Se sintetiza por la glia de los nervios del nociceptor. Su produccin se eleva en tejidos inflamados, y estimula la liberacin de diversos pptidos: sustancia P, CGRP, y stos provocan un feedback, a travs de la activacin de mastocitos y la liberacin de interleukina-1, que promueven la sntesis de NGF. El incremento de los niveles de NGF conduce a la aparicin de fenmenos de sensibilizacin central, con hiperalgesia trmica y mecnica, por aumento de la expresin de diversos neuropptidos (SP y CGRP) en las clulas de los ganglios de la raz dorsal y por hiperexcitabilidad en las astas posteriores de la mdula espinal, de la transmisin mediada por receptores NMDA. Se considera pieza clave para explicar el dolor neuroptico. Se trata de un fenmeno en el que aparecen factores asociados al dolor crnico con elementos de carcter prximos al concepto de hipersensibilidad inmune e incluso autoinmunidad, y es el Opioides En el sistema nervioso perifrico los receptores opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpticas de la piel y articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, la vejiga urinaria y en el deferente. Tambin se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparicin de receptores opioides en localizaciones perifricas: ganglio de la raz dorsal, clulas endocrinas y en el sistema inmune. Hay sistemas como el digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y articulaciones slo se expresan los receptores opioides despus de una lesin tisular y en presencia de inflamacin. No se conoce con certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan de novo o aumenta su expresin desde un estado basal (sensibilizacin). Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la inflamacin. En esta fase la inflamacin produce una prdida de continuidad en el perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, adems la acidosis local potencia la interaccin del receptor opioide con la proteina G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminucin en la excitabilidad de la neurona primaria aferente. En fases tardas de la inflamacin, se ha demostrado un transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales receptor Sustancia opioide implicado en la respuesta sensoriales. analgsica. P Los tres tipos de receptores opioides (, , ) parecen ser activos en el tejido inflamado, pero el tipo de estmulo nociceptivo parece poder regular el tipo de foco de investigacin ms avanzado en la Neurociencia del dolor.

La sustancia P (SP) es un undecapptido (11 aminocidos) perteneciente a la familia de las taquicininas. Su liberacin por las terminales perifricas de los nociceptores activados por estmulos nociceptivos, produce vasodilatacin, aumento de la permeabilidad, activacin de la actividad fagoctica de neutrfilos y macrfagos, aumento de la produccin y liberacin de mediadores inflamatorios y liberacin de histamina por los mastocitos. Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilizacin de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activacin directa de los mismos). De forma esquemtica resumimos los distintos tipos de estimulacin en la tabla 4. En resumen, resulta evidente que la activacin de los nociceptores, sobre todo en presencia de inflamacin o lesin importante, es el resultado de complejas interacciones entre neuronas y otras clulas con la participacin de una gran variedad de mediadores qumicos. Adems la hiperalgesia perifrica originada, es el desencadenante de la hipersensibilidad central en la mdula espinal, por lo que el bloqueo o la reduccin en la activacin de los nociceptores en la periferia, es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales.

Fig. 4. Estimulacin perifrica

Fig. 5. Receptor NMDA Neuroqumica de las aferencias primarias

Las neuronas sensoriales primarias transfieren informacin desde la periferia hacia el SNC, lo cual se lleva a cabo mediante la liberacin de neurotransmisores a nivel medular, los cuales producen potenciales postsinpticos excitatorios en las neuronas del asta dorsal medular. Estos neurotransmisores son de tres tipos: aminocidos, adenosina trifosfato (ATP) y pptidos.

Aminocidos Existen diversas sustancias que se comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato, aspartato, cido cisteico, cido homocisteico y Nacetilaspartilglutamato. El ms implicado en la transmisin de informacin por las aferencias primarias es el L-glutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raz dorsal. El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores, que reciben su denominacin de acuerdo al tipo de agonista al que responde: los receptores ionotrpicos, AMPA (a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato), NMDA (N-metil-D-Aspartato), Kainato

(ionotrpicos) y los metabotrpicos (receptores acoplados a protena G que actuan modulando la produccin de segundos mensajeros intracelulares, por lo que los receptores metabotrpicos median los efectos lentos del glutamato). La aplicacin de tcnicas electrofisiolgicas ha permitido determinar que esos receptores pueden coexistir en poblaciones neuronales diferentes. Estos receptores presentan canales inicos permeables a cationes, dependiendo la permeabilidad al sodio (Na+) y al calcio (Ca++) de la familia y composicin de las subunidades del receptor; existe otra clase de receptores de glutamato denominados receptores Delta 1 y 2 que no unen glutamato y no forman canales funcionales cuando se expresan en clulas heterlogas implicados en la transmisin de la informacin dolorosa. Actualmente se cree que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinpticos excitadores rpidos (despolarizacin de decenas de milisegundos) generados en neuronas espinales tras la estimulacin de determinadas aferencias primarias. ATP Acta de facto como neurotransmisor sinptico rpido, aunque su presencia es mas baja que otros neurotransmisores en las aferencias primarias. Pptidos Constituyen un grupo cada vez ms numeroso de neurotransmisores. Se comportan, por lo general como neurotransmisores sinpticos lentos ya que su accin permite una despolarizacin que persiste durante segundos o minutos. La transmisin de informacin mediada por pptidos es muy compleja.

Sustancia

(SP)

Pertenece a la familia de las taquicininas, las cuales activan receptores especficos: NK1, NK2, NK3, siendo las acciones de la SP mediadas por la activacin de receptores NK1. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la mdula espinal. Acta como un neurotransmisor excitador lento o neuromodulador de la informacin nociceptiva, potencia tambin los efectos excitadores del glutamato. Sin embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales resultan inhibidas por la SP (quizs a travs de la liberacin de pptidos opioides), formando parte de los mecanismos intraespinales de modulacin del dolor, y en este caso puede poseer una accin analgsica.

CGRP El pptido relacionado con el gen de la calcitonina es un pptido neuromodulador. Los terminales que lo contienen se ubican en las lminas I, II y V del asta dorsal. Se libera por estmulos nociceptivos trmicos, mecnicos y elctricos. Siendo limitado en su efecto actua potenciando la accin de la SP. Regula la liberacin de glutamato por aferencias primarias.

Fig. 6. Teora del Gate Control

Somatostatina

galanina

De la misma forma que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios y tambin inhibitorios sobre la transmisin nociceptiva.

Modulacin del dolor

Es la capacidad de los sistemas analgsicos endgenos de modificar la transmisin del impulso nervioso. Las vas descendentes regulan el dolor a nivel del asta dorsal. La zona gris periacueductal (Zona Gris Central) del mesencfalo es una pequea rea de sustancia gris que rodea el canal central que recibe aferencias de hipotlamo, corteza cerebral y tlamo. De la zona gris periacueductal sale la principal va descendente, que primero se dirige a una zona del mesencfalo, cerca de la lnea media, denominada ncleo del rafe ,que recibe aferencias, a su vez, del haz espinotalmico, y desde ah, discurren fibras del cordn dorsolateral de la mdula espinal, que sinaptan con las interneuronas del asta dorsal. El principal transmisor en esta sinapsis es la serotonina. Las interneuronas, simultaneamente, actan para inhibir la descarga de las neuronas espinotalmicas. Esta propiedad est mediada por neurotransmisores como las sustancia P, GABA o la somatostatina. Hay tambin un sistema inhibitorio descendente mediado por la norepinefrina, serotonina y opioides endgenos, que actan por las encefalinas y la beta-endorfina. Este sistema modulador tiene por lo tanto varios niveles de actuacin, de manera que la intensidad de la seal trasmitida desde la periferia, queda modulada e incluso completamente inhibida. Esta modulacin controla que el dolor sea soportable, una vez cumplida su funcin de alerta, localizacin y toma de decisin. El asta dorsal de la mdula es el centro modulador. Los sistemas que participan son las proyecciones de fibras perifricas y las descendentes de centros superiores. El balance a favor de la influencia excitatoria perifrica o inhibitoria, perifrica o supraespinal, condicionar la aparicin de dolor. Esta teora es conocida como Control de la puerta de entrada o Gate Control emitida por Melzack y Wall en 1965. En esencia, la teora propone, que las clulas de la sustancia gelatinosa actan como un modulador o puerta de entrada para los impulsos que viajan desde la periferia hasta las clulas de transmisin central o segunda neurona. Supone que la mdula espinal est constantemente bombardeada por estmulos que llegan por las vas de fibras de pequeo calibre amielnicas que tienden a mantener abierta la puerta de entrada (capaz de aceptar un nuevo estmulo). Un impulso generado ahora por la va de las fibras de mayor dimetro y mielnicas tiene dos efectos: la estimulacin de las clulas de transmisin central, mediante un mecanismo de hiperpolarizacin y un cierre (TENS). Al cabo de los aos, la teora del Gate Control se ampli por el descubrimiento de sistemas descendentes inhibitorios , que implican una modulacin supraespinal en la que intervienen la corteza somato-sensorial, el hipotlamo, el mesencfalo, la sustancia gris periacueductal y el rafe magnus. El sistema descendente tiene tres componentes interrelacionados: opioide, noradrenrgico y serotoninrgico. El sistema opioide est integrado por sus precursores y respectivos pptidos, y est presente en la amgdala, el hipotlamo, sustancia gris periacueductal, rafe magnus y asta posterior. parcial de la puerta de entrada. Esta teora del Gate control explica la accin de algunos mtodos de tratamiento del dolor, como la acupuntura o la analgesia por estimulacin elctrica

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