IMAGING MEDICO-NUCLEARE NEL CARCINOMA PROSTATICO

Il carcinoma della prostata è, in molti Paesi occidentali, il tumore più frequente nel sesso maschile.
Sebbene nelle ultime decadi i tassi di sopravvivenza si siano decisamente incrementati, il carcinoma
della prostata rimane una delle principali cause di morte in molti paesi. La stragrande maggioranza
di pazienti affetti da carcinoma della prostata sono sottoposti a prostatectomia radicale (RP) o
radioterapia con intento curativo per malattia apparentemente localizzata. Tuttavia, una percentuale
di pazienti sviluppa recidiva biochimica, che spesso è legata al “fallimento” dell’imaging
convenzionale nell’identificare la presenza di malattia loco-regionale o a distanza al momento della
diagnosi.
Una stadiazione corretta, è infatti di cruciale importanza in quanto modifica pesantemente le scelte
terapeutiche.
Sono difatti di interesse sempre crescente le strategie terapeutiche “metastasis-direct” come la
radioterapia stereotassica con finalità ablativa o la dissezione linfonodale pelvica di salvataggio.

Le tecniche di imaging (SOC) “standard of care” per il carcinoma della prostata includono
tradizionalmente la TC e la scintigrafia ossea. Tuttavia entrambe sono gravate da bassa sensibilità,
in particolar modo nel setting di pazienti oligometastatici e con bassi livelli di PSA. Tali metodiche
sono altresì gravate da bassa specificità a causa di alterazioni morfologiche, spesso a carattere
benigno, che sovente si riscontrano in questi pazienti (es. linfonodi modicamente incrementati di
volume o malattia ossea benigna non caratterizzabile a causa del basso carico neoplastico). Da qui
la necessità di sviluppare metodiche di imaging, come la PET-PSMA, in grado di studiare
correttamente anche malattie in stadio precoce e con bassi di livelli di PSA.

Il PSMA è una proteina solo minimamente espressa sull’epitelio duttale prostatico sano, con
localizzazione prevalentemente citosolica che nel sovvertimento architetturale che caratterizza la
cellula neoplastica viene overespressa in superficie. Difatti la sua espressione aumenta con
l’incrementare della displasia cellulare. Nel corso degli anni sono stati sviluppati numerosi anticorpi
,e più recentemente piccole molecole, in grado di legarsi al PSMA, alcune delle quali sono state
radiomarcate per consentire l’imaging medico-nucleare, soprattutto PET.
Quello più studiato è il 68Ga-PSMA 11, anche conosciuto con PSMA HBED-CC, che di certo ha
cambiato significativamente il decision making dei pazienti in stadiazione e con recidiva
biochimica.

Se consideriamo il PSA come “predittore di positività” di una PET-PSMA, più sono elevati i
valori di PSA maggiore è la percentuale di positività dell’esame PET. In particolare, in termini di
recidiva globale (staging secondario), in pazienti sottoposti a prostatectomia, il PSMA è positivo:
 Nel 33% dei pazienti con PSA prescan < 0.2 ng/ml
 Nel 45% dei pazienti con PSA prescan tra 0.2 e 0.49
 Nel 59% dei pazienti con PSA prescan tra 0.5 e 0.99
 Nel 75% dei pazienti con PSA prescan tra 1 e 1.99
 Nel 95% dei pazienti con PSA prescam > 2.00 ng/ml

Se consideriamo invece il GS come “predittore di positività”, sia in termini di staging primario

che di recidiva globale di malattia (staging secondario), non esistono differenze significative in
termini di positività dell’esame per pazienti con GS (somma) ≤ a 7 o GS (somma) ≥ 8 (72% vs 8 %)

Sedi anatomiche maggiormente positive: nello staging primario, la regione prostatica è risultata
positiva nel 90%: questo è molto interessante nello sviluppo di futuri approcci terapeutici mirati.
Nella stadiazione secondaria invece, sono risultati positivi:
 Letto prostatico (28%)

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  Linfonodi pelvici (38%)
 Linfonodi extrapelvici (13%)
 Osso (22%)
 Organi Viscerali (5%)

Nel subset di recidive nel letto prostatico è interessare evidenziare che la maggiore percentuale di
recidiva interessa la coorte pazienti sottoposti a radioterapia rispetto a quelli sottoposti a
prostatectomia radicale (52% vs 22%). Nonostante questo, non esistono invece differenze
significative tra i due gruppi in termini di coinvolgimento di linfonodi pelvici o a distanza.

Sensibilità e specificità:
 valutate per “lesione” sono rispettivamente del 75% e 99%;
o i valori di sensibilità e specificità sono simili tra il SOC imaging e la PET con
colina. Infatti la TC ha valori di sensibilità e specificità nella stadiazione di
linfonodi pelvici del 42% e 82% rispettivamente mentre la PET colina del 49.2% e
95% (Evangelista)

o Confrontando invece Colina con PSMA si ravvisa un trend positivo in termini di

sensibilità (sebbene non statisticamente significativo) a favore del PSMA (tale
considerazione è tratta dallo studio di Pfister et al che è l’unico ad aver confrontato i
risultati delle due metodiche con il dato istopatologico in due gruppi di pazienti
prima venissero sottoposti a linfoadenectomia di salvataggio)

 valutate per “paziente” sono rispettivamente del 77% e 97% ( sono considerati pazienti
sottoposti a PR e successiva linfoadenectomia)

Il 68Ga-PSMA_PET rappresenta sicuramente una potente arma diagnostica per la rilevazione e la

valutazione del burden metastatico nei pazienti con carcinoma della prostata, tanto da modificarne il
management in circa il 50%. Il suo ruolo andrebbe tuttavia riservato alla valutazione dei pazienti
con bassi livelli di PSA dopo prostatectomia, che vanno incontro a recidiva di malattia. In questi,
l’identificazione dell’esatta sede di recidiva locale di malattia e l’esclusione di recidiva a distanza
(extrapelvica, ossea o viscerale) è clinicamente rilevante al fine dell’avvio di un’adeguata terapia di
salvataggio.

La PET/CT con PSMA è attualmente considerata in Italia un’indagine sperimentale. Cpme già detto
la radiomarcatura del PSMA può essere ottenuta con 68Ga, tuttavia sono in fase di validazione anche
radiofarmaci traccianti il PSMA radiomarcati con 18F.
Una recente metanalisi (von Eyben FE, Picchio M, von Eyben R, Rhee H, Bauman G. (68)Ga-Labeled Prostate-specific Membrane
Antigen Ligand Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. European
ha dimostrato un valore di detection rate superiore rispetto alla PET/CT con colina in
urology focus 2016)
particolare in presenza di valori di PSA < 1 ng/ml.
Inoltre, rispetto alla PET/CT con colina la PET/CT con PSMA potrebbe fornire informazioni
aggiuntive rispetto all’imaging convenzionale (MRI e CT) nel completamento di stadiazione
dei pazienti a rischio intermedio-alto. Va segnalato che fino al 10% delle neoplasie prostatiche
non overesprime PSMA. Tale evidenza giustificherebbe la maggior parte dei risultati falsamente
negativi riportati in letteratura e consente di raccomandare l’utilizzo della PSMA PET/CT solo nei
pazienti con neoplasia PSMA+.

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 Scintigrafia ossea con radiofarmaci osteotropi

Nei pazienti con carcinoma prostatico esiste una elevata incidenza di metastasi scheletriche, le quali
sono frequentemente asintomatiche negli stadi iniziali.
La scintigrafia ossea total body ha una elevata sensibilità diagnostica (>90- 95%) con una
specificità relativamente inferiore (70-80% a seconda delle casistiche), nel rilevare le metastasi
scheletriche. La sua sensibilità è superiore a quella della radiografia convenzionale (circa 70%) e
del dosaggio delle fosfatasi alcalina e acida (50-60%). L’elevata accuratezza di questa metodica
consente di includere le informazioni da essa fornite negli algoritmi di cura dei pazienti. I dubbi
interpretativi di questa metodica possono essere approfonditi ricorrendo all’esame tomografico dei
segmenti ossei caratterizzati da incertezze interpretative con strumentazione ibrida (SPECT/CT) che
ha dimostrato di ridurre la quota dei falsi positivi. Una ulteriore valutazione delle aree sospette può
essere effettuata con esami radiologici mirati ricorrendo a TC o a RM.
Poiché la probabilità di sviluppare metastasi ossee negli stadi iniziali e nei pazienti a basso rischio è
estremamente bassa, l’esecuzione della scintigrafia ossea dovrebbe essere evitata nei pazienti a
basso rischio (PSA< 10 ng/ml, Gleason score ≤6, cT1-T2), in assenza di sintomi o segni
biochimici (per es. incremento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina).

In generale nel corso della stadiazione, l’esecuzione della scintigrafia ossea è indicata nelle seguenti
situazioni:

- T1 e PSA > 20 ng/ml

- T2 e PSA > 10 ng/ml, oppure Gleason score ≥ 8
- T3 o T4
- Presenza di sintomi legati alla neoplasia.

Inoltre la scintigrafia scheletrica può essere utile nella valutazione della risposta alla terapia, nei
pazienti con malattia scheletrica nota.

Lo studio delle lesioni ossee può essere eseguito anche con PET/CT utilizzando il 18F -Fluoride. La
metodica 18F-Fluoride PET/CT è più sensibile e specifica rispetto alla scintigrafia scheletrica,
conservando le stesse indicazioni cliniche. Tuttavia nel nostro Paese l’esame non è entrato nella
routine clinica, soprattutto per l’elevato costo della metodica PET rispetto a quello della scintigrafia
ossea tradizionale con fosfonati.

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 Tomografia ad emissione di positroni (PET) con radiofarmaci
oncotropi

La PET/CT sta acquisendo sempre più importanza in oncologia, e al momento i più importanti
radiofarmaci capaci di accumularsi nel tessuto prostatico e dunque disponibili per la diagnostica del
carcinoma prostatico sono la colina radiomarcata con 11C o18F e il fluorodeossiglucosio (FDG)
marcato con 18F.

Rationale dell’utilizzo della colina

Recentemente, studi con spettroscopia e RM hanno dimostrato un aumento di fosfatidilcolina, un
fosfolipide di membrana, nel tessuto neoplastico rispetto al tessuto normale.
Tutte le cellule eucariotiche utilizzano la colina come precursore nella biosintesi dei fosfolipidi, che
sono i componenti essenziali delle membrane cellulari, sia delle cellule normali sia di quelle
neoplastiche.
La carcinogenesi è caratterizzata da un aumento della proliferazione cellulare e quindi, per
induzione dell’attività colinchinasica, da un incremento di fosfolipidi nell’ambito del tessuto
trasformato.
Queste osservazioni sono state il razionale per l’introduzione da parte di Hara et al della metil-
colina marcata con carbonio-11 ([11C]colina). Questo tracciante è stato impiegato in diverse
patologie tumorali, quali il tumore cerebrale, polmonare e vescicale, tuttavia l’utilizzo clinico
principale della PET con [11C]colina è lo studio della malattia prostatica, come dimostrato dai
numerosi studi pubblicati negli ultimi anni.
La [11C]colina, infatti, viene captata a livello pelvico esclusivamente dal tessuto prostatico, dove
rientra fisiologicamente nella sintesi dei fosfolipidi di membrana. Questa proprietà viene mantenuta
dal tessuto prostatico neoplastico. La [11C]colina presenta inoltre una trascurabile eliminazione
attraverso le vie urinarie e la prostata risulta essere quindi l’unico organo ad avere una significativa
captazione del tracciante in regione pelvica.

La [11C]colina è caratterizzata da una breve emivita (circa 20,4 minuti); per questo motivo il suo
impiego è consentito solo nei centri che possiedono un ciclotrone. In considerazione dei limiti
logistici di impiego del [11C], la colina è stata successivamente marcata con [18F], che - grazie al
maggior tempo di dimezzamento (109,8 min) - ne consente lo stoccaggio e il trasporto. Tuttavia, il
tracciante [18F]colina è caratterizzato da una maggiore escrezione urinaria rispetto a quello marcato
con [11C].

E’ possibile riassumere nei punti successivi le principali osservazioni relative a queste metodiche in
fase di stadiazione iniziale e dopo terapia primaria (in caso di ripresa biochimica).

Nella fase di stadiazione:Al momento attuale non esistono evidenze scientifiche che indicano
l’utilizzo della PET/CT con Colina nella stadiazione iniziale della malattia linfonodale e a
distanza nei pazienti con cancro della prostata. Due meta-analisi hanno dimostrato una
sensibilità globale ed una specificità globale della 11C/18F-Colina PET/CT, per la valutazione
della malattia linfonodale di 49.5% e 95% in 441 pazienti e di 62% e 92% in 609 pazienti,
rispettivamente.
L’unica eventuale applicazione della PET/CT con Colina potrebbe essere il completamento di
stadiazione dei pazienti a rischio medio-alto in cui in virtù dell’approccio whole-body potrebbe
identificare eventuali linfonodi a distanza coinvolti dalla malattia e modificare il trattamento
pianificato (da locoregionale a sistemico). In questo scenario, la PET/CT con Colina sembrerebbe
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una metodica più sensibile e specifica ma ad oggi le evidenze scientifiche non sono
sufficientemente solide per raccomandarne un impiego sistematico.

Nella fase di ristadiazione:

Evidenze scientifiche dimostrano che la 11C/18F colina PET/CT è indicata nel cancro della prostata
dopo prostatectomia radicale ( +/- linfoadenectomia) o dopo radioterapia con intento radicale, in
caso di rialzo del PSA, a fine ristadiativo, al fine di identificare la sede di ripresa di malattia (locale
o a distanza). Tuttavia, nel restaging l’accuratezza diagnostica della PET/CT colina è fortemente
influenzata da una serie di fattori, tra cui il livello di PSA e dalla cinetica di aumento del PSA (PSA
doubling time e PSA velocity), il GS e lo stadio patologico che condizionano la probabilità pre-test
di positività dell’indagine.
Pertanto, diversi autori hanno proposto dei cut-off di stratificazione del paziente da candidare a
PET/CT con colina a scopo ristadiativo per ridurre la frequenza di risultati falsamente negativi.
Sulla base di tali premesse la PET/CT con colina deve ritenersi indicata in ristadiazione in presenza
di:
a. PSA ≥1 ng/ml
b. PSAdoubling time (PSAdt) < 6 mesi
c. PSA velocity (PSAvel) > 1 ng/ml/anno.

Tali cut-off dipendono dal fatto che, quanto maggiore è il valore di PSA al momento del-
l’esecuzione della PET-TC, tanto maggiore è la capacità della metodica di individuare le sedi di
ripresa di malattia (detection rate):

 36% per valori di PSA <1 ng/mL;

 43% per valori di PSA tra 1 e 2 ng/mL;

 62% per valori di PSA tra 2 e 3ng/mL;

 73%se il PSA ≥ 3ng/mL

In caso di risultato PET positivo è possibile impostare il trattamento più adeguato in base alla
diffusione di malattia (in particolare nei pazienti con PSA ≥2,0 ng/mL (PPV = 100%); in caso di
risultato PET negativo, è invece necessario completare il processo diagnostico con metodiche
morfologiche per escludere eventuali risultati PET falsamente negativi, possibili in sede pelvica. Il
basso VPN sembra dipendere dalla limitata capacità della PET di individuare lesioni piccole o
microscopiche, dal momento che tutti i risultati PET falsamente negativi sono stati riscontrati in
pazienti con malattia microscopica (limite della metodica è 5mm). Il diametro medio dei linfonodi
falsi negativi si è comunque dimostrato statisticamente inferiore rispetto a quello dei veri positivi
(6,3 vs 15,0 mm).

Nel caso particolare del tumore della prostata, il tracciante [18F]FDG presenta invece delle
limitazioni. Un limite della metodica è rappresentato dalla fisiologica eliminazione del
radiofarmaco attraverso i reni e le vie urinarie, che vengono di conseguenza a visualizzarsi nel corso
dello studio, e che sono responsabili, soprattutto la vescica, della difficile valutazione della loggia
prostatica. È stato inoltre documentato come la captazione del tracciante [18F]FDG a livello del
tumore primitivo della prostata e delle sue localizzazioni secondarie ossee risulti ridotta: la
sensibilità diagnostica della PET con [18F]FDG nell’individuare metastasi scheletriche da
carcinoma prostatico è significativamente inferiore alla sensibilità della scintigrafia ossea. Questo
5
fatto è verosimilmente attribuibile alla lenta proliferazione che caratterizza questo tumore [3, 4].

È stato invece descritto come la PET con [18F]FDG sia in grado di identificare metastasi
linfonodali addominali con una sensibilità diagnostica più elevata rispetto alla TC. Inoltre diversi
studi hanno dimostrato un elevato grado di captazione di 18F-FDG nelle fasi di malattia resistente
alla castrazione, refrattaria alla chemioterapia e scarsamente differenziata. Inoltre, la presenza e
l’intensità dell’uptake di 18F-FDG ha dimostrato un potenziale valore prognostico nei pazienti con
carcinoma prostatico. Pertanto, la 18F-FDG PET/TC non rappresenta la metodica di imaging
ideale nella caratterizzazione delle fasi precoci di malattia, ma potrebbe essere clinicamente
indicata nei pazienti con cancro della prostata scarsamente differenziato (Gleason Score ≥8) e
con malattia avanzata, resistente alla castrazione.

La PET/CT con 18F-FACBC (trasportatore aminoacidico) va considerata ancora una tecnica

sperimentale nel nostro Paese. Alcuni studi di confronto con la PET/CT colina hanno dimostrato
una maggiore accuratezza diagnostica di questo tracciante nella ristadiazione in caso di ripresa
biochimica, in particolare in pazienti con metastasi linfonodali di diametro compreso tra 5 e 15 mm.
Tuttavia, la natura aspecifica dell’uptake del FACBC ed il potenziale impiego anche terapeutico del
PSMA (attraverso la radiomarcatura con isotopi beta o alfaemettitori), rendono quest’ultimo
radiofarmaco l’oggetto dei più promettenti studi di settore degli ultimi anni.
Per lo studio della patologia prostatica è stato pro- posto anche l’acetato marcato con [11C], che
appare promettente in quanto si accumula nelle cellule in modo proporzionale alla biosintesi degli
acidi grassi (in particolare fosfolipidi), che risulta incrementata nel tumore prostatico. Altri
traccianti PET in fase di studio sono: il [18F]F-diidrotestosterone ([18F]F-DHT), un analogo
marcato del DHT che si lega ai recettori per gli androgeni; la [11C]metionina, marcatore di sintesi
proteica; il [18F]fluoruro che, accumulandosi nelle aree di aumentato turnover osseo, è utilizzato
per la ricerca di meta- stasi scheletriche.