Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas

Doena Falciforme
Hidroxiuria

Portaria SAS/MS n 872, de 06 de novembro de 2002.

1. INTRODUO A doena falciforme uma das mais freqentes doenas genticas no Brasil1. Caracteriza-se pela presena predominante de hemoglobina S que tem a propriedade de formar polmeros quando desoxigenada. O indivduo pode ser homozigoto (SS) ou heterozigoto (AS) para a presena de hemoglobina S. O termo anemia falciforme reservado para a forma de doena que ocorre nos homozigotos (SS). Os indivduos heterozigotos (AS) so assintomticos. Alm disso, o gene da hemoglobina S pode combinar-se com outras anormalidades hereditrias das hemoglobinas, como hemoglobina C e betatalassemia, entre outros, gerando combinaes que tambm so patolgicas em conjunto, so denominadas doenas falciformes2. As doenas falciformes (SS, SC, Sb) tm alta morbidade e mortalidade precoce3. Em um estudo multicntrico realizado nos Estados Unidos, os pacientes com anemia falciforme homozigotos para hemoglobina S tinham mdia de idade, ao falecerem, de 42 e 48 anos para homens e mulheres respectivamente4. A maioria dos eventos fatais ocorre durante exacerbaes ou complicaes agudas, como sndrome torcica aguda ou acidente vascular enceflico, e no por complicaes crnicas. H correlao entre o nmero de episdios agudos (como sndrome torcica aguda, acidente vascular enceflico, priapismo, episdios lgicos recorrentes) com menor sobrevida. As sndromes eritrofalcmicas levam injria tecidual sistmica por isquemia e necrose tissular, ocorrendo leso progressiva de mltiplos rgos, como crebro, corao, fgado, rins, pele, olhos, esqueleto e pulmes. Alm disso, a imunossupresso tem importante impacto na morbimortalidade5. Concentraes elevadas de hemoglobina fetal (HbF) podem diminuir a gravidade da doena por inibir a polimerizao da hemoglobina S. A hidroxiuria capaz de aumentar as concentraes de HbF e produzir melhora do curso clnico6. O mecanismo de ao da hidroxiuria no plenamente conhecido. Sabe-se que eleva os nveis de hemoglobina F nos eritrcitos, diminui o nmero de neutrfilos, aumenta a capacidade de deformao das clulas falciformes e altera a adesividade das hemcias ao endotlio6-9. 2. CLASSIFICAO CID 10 D 56.1 Talassemia beta D 56.8 Outras talassemias D 57.0 Anemia falcifome com crise D 57.1 Anemia falciforme sem crise D 57.2 Transtornos falciformes heterozigticos duplos

Equipe Tcnica: Sandro Cadaval Gonalves, Paulo D. Picon, Karine Medeiros Amaral e Brbara Corra Krug Consultora: Lcia Mariano da Rocha Silla Editores: Paulo Dornelles Picon e Alberto Beltrame

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3. CRITRIOS DE INCLUSO Sero includos pacientes com todos os critrios abaixo: a) diagnstico laboratorial de doena falciforme (HbSS), S-talassemia (HbS), HbSC ou HbSD, por eletroforese de hemoglobina; b) idade superior a 18 anos. Se idade entre 4 e 18 anos, considerar a relao risco-benefcio (ver situaes especiais no item 5); c) capacidade de comparecer s revises peridicas e de submeter-se a exames laboratoriais a cada duas semanas; d) teste de gravidez (-HCG srico) negativo para mulheres sexualmente ativas; e) pelo menos uma das seguintes complicaes nos ltimos 12 meses: 3 ou mais episdios de crises vaso-oclusivas com necessidade de atendimento mdico; 1 crise torcica aguda recidivante (definida como dor torcica aguda com infiltrado pulmonar novo, febre de 38,5 C ou mais, taquipnia, sibilos pulmonares ou tosse)10; 1 ou mais acidentes vasculares enceflicos ou ataques isqumicos transitrios mesmo que em programas de transfuso de substituio; 1 episdio de priapismo grave ps-puberal ou priapismo recorrente; anemia grave e persistente (Hb < 6,0 g/dl em trs dosagens no perodo de 3 meses). 4. CRITRIOS DE EXCLUSO No devero ser includos os pacientes que apresentarem: a) hipersensibilidade hidroxiuria; b) qualquer das evidncias de disfuno medular: contagem de leuccitos inferior a 2.500/mm3 neutrfilos < 2.000/mm3 plaquetas < 100.000/mm3 nvel de hemoglobina < 4,5 g/dl contagem de reticulcitos < 80.000/mm3 (quando hemoglobina < 9 g/dl) c) gestao (no h estudos adequados em humanos e h evidncia de teratognese em animais); d) infeco pelo HIV. 5. SITUAES ESPECIAIS Devido aos possveis efeitos adversos do medicamento, a relao entre o risco e o benefcio deve ser cuidadosamente avaliada nos seguintes casos: idade inferior a 18 anos: a eficcia e a segurana da hidroxiuria em criana ainda no esto bem estabelecidas11-13. Uso do medicamento deve ser feito aps a informao e autorizao dos pais; amamentao: sabe-se que o medicamanto excretado pelo leite. No h estudos suficientes para determinar seus efeitos sobre o lactente. Seu uso deve ser evitado durante a amamentao ou esta ser descontinuada; uricosria: o uso de hidroxiuria pode aumentar os nveis sricos de cido rico. Em pacientes com nveis basais acima do limite normal, os valores devem ser monitorados mensalmente; insuficincia renal: poucos estudos avaliaram seu uso em pacientes com insuficincia renal6; insuficincia heptica: no h dados para orientao do ajuste de dose nessa situao; interaes medicamentosas: no h estudos adequados sobre interaes. Portanto, o uso concomitante de outros frmacos, principalmente os que tambm possam produzir depresso da medula ssea, deve ser atenciosamente monitorizado. 6. TRATAMENTO 6.1. Frmaco A hidroxiuria encontra-se disponvel em cpsulas gel dura com 500 mg. 6.2. Esquema de administrao Dose inicial: a dose inicial de 10 mg/kg/dia, em tomada nica diria. Deve-se considerar o peso real ou ideal, o que for menor. 278

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Ajuste de dose: a dose diria deve ser aumentada em 5 mg/kg /dia a cada 4 semanas at serem atingidos os efeitos desejveis, sem a ocorrncia de toxicidade hematolgica (definida em tabela abaixo) ou outros efeitos adversos graves, como hepatotoxicidade (definida por aumento de duas vezes o valor referencial mximo das transaminases). A dose mxima no deve ultrapassar 35 mg/kg/dia. Valores Hematimtricos: Valores Aceitveis Neutrfilos > 2.500/mm3 Plaquetas > 95.000/mm3 Hemoglobina > 5,3 g/dl Reticulcitos > 95.000/mm3 quando hemoglobina < 9 g/dl Valores Txicos Neutrfilos < 2.000/mm3 Plaquetas < 80.000/mm3 Hemoglobina < 4,5 g/dl Reticulcitos < 80.000/mm3 quando hemoglobina < 9 g/dl

Ajuste de dose em insuficincia heptica: no h dados para orientao do ajuste de dose nessa situao. 6.3. Durao do tratamento O tratamento deve ser de pelo menos 2 anos ou mantido por tempo indeterminado de acordo com a evoluo do paciente. 6.4. Benefcios esperados Diminuio da freqncia dos episdios de dor, que podem at mesmo desaparecer; Aumento da produo de hemoglobina F e aumento discreto da concentrao total de hemoglobina; Diminuio dos episdios de sndrome torcica aguda; Diminuio do nmero de hospitalizaes; Diminuio do nmero de transfuses sangneas. 7. MONITORIZAO A resposta teraputica esperada aumento da hemoglobina F e diminuio da freqncia dos episdios dolorosos e da necessidade de hospitalizaes e de transfuses. Realizar antes de iniciar o tratamento: - hemograma e contagem de plaquetas; - sorologias: hepatite B e C e HIV; - contagem de reticulcitos; - dosagem de hemoglobina F eletroforese de hemoglobina; - determinao do tempo de protrombina (TP) e dosagem de transaminases (AST, ALT); - determinao do clearance de creatinina; - dosagem de uria, sdio, potssio e cido rico;

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Valores intermedirios entre os aceitveis e txicos no alteram a dose. Se qualquer valor preencher critrio de toxicidade14, o uso de hidroxiuria deve ser interrompido at o retorno a nveis superiores aos aceitveis. O tratamento ento reiniciado com dose de 2,5 mg/kg/dia abaixo da ltima empregada, seguindo a mesma escala de aumento progressivo a cada 4 semanas. Caso haja ocorrncia de toxicidade duas vezes para a mesma dosagem, esta passa a ser considerada a dose mxima tolerada e no dever mais ser utilizada. Ajuste de dose em insuficincia renal: poucos estudos avaliaram seu uso em pacientes com insuficincia renal. Recomenda-se o ajuste de dose conforme a depurao de creatinina: 10-50 ml/min: administrar 50% da dose; <10 ml/min: administrar 20% da dose.

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- teste de gravidez em mulheres (-HCG srico). Devem ser reiterados os riscos em caso de gravidez e as orientaes para o uso de mtodos contraceptivos durante o tratamento. Realizar a cada 2 semanas at ser atingida a dose de manuteno e, aps, a cada 4 semanas: - hemograma e contagem de plaquetas; - contagem de reticulcitos. Dosar a cada 4 semanas at ser atingida a dose de manuteno e, aps, a cada 12 semanas: - creatinina; - transaminases (AST, ALT). Dosar a cada 8 semanas at ser atingida a dose de manuteno e, aps, a cada 24 semanas: - hemoglobina F. 8. CUIDADOS E PRECAUES cido flico: o uso de hidroxiuria produz macrocitose, dificultando o reconhecimento da deficincia de cido flico. Desta forma, recomendado o emprego profiltico concomitante de cido flico. Interaes farmacolgicas: no h estudos adequados sobre interaes. Portanto, o uso concomitante de outros frmacos com hidroxiuria deve ser cuidadosamente monitorizado. Vigiar o aparecimento de efeitos adversos: Neurolgicos: letargia, cefalia, tonturas, desorientao e alucinaes (raras); Gastrintestinais: estomatite, anorexia, nuseas, vmitos, diarria e constipao; Dermatolgicos: erupes maculopapulares, eritema facial e perifrico, ulcerao da pele ou agravamento de lcera j existente e alteraes como dermatomiosite; Renais: elevao dos nveis sricos de uria e creatinina; Outros: febre, calafrios, mal-estar, astenia. 9. CENTROS DE REFERNCIA Conforme j definido na Portaria GM/MS n 822, de 06 de junho de 2001, Servios de Referncia em Triagem Neonatal / Acompanhamento e Tratamento de Doenas Congnitas Tipo I, II ou III onde se inclui a doena falciforme so os responsveis pela realizao da triagem dos pacientes. O tratamento e o acompanhamento devero ser realizados pelos Servios de Referncia ou Hemocentros que devem estar cadastrados na rede de atendimento. 10. CONSENTIMENTO INFORMADO obrigatria a cientificao do paciente, ou de seu responsvel legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo, o que dever ser formalizada por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado. 11. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Alves AL. Estudo da mortalidade por anemia falciforme. IESUS 1996:45-7. 2. Chamone DAF, Gualandro SFM, Zago MA, Ferreira MFO, Nogueira, RBG. Grupo de Trabalho para a Elaborao do Programa Nacional de Anemia Falciforme - Ministrio da Sade SAS -Coordenao de Sangue e Hemoderivados. Programa de anemia Falciforme. 1996. 3. Miller ST, Sleeper LA, Pegelow CH, Enos LE, Wang WC, Weiner SJ, et al. Prediction of adverse outcomes in children with sickle cell disease. N Engl J Med 2000;342:83-9. 4. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg M H, et al. Mortality in sickle cell disease.Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med 1994;330:1639-44. 5. Fester A, Tahriri P, Vermylen C, Sturbois G, Gorazza F, Fondu P, Devalck C, et al. Five years of experience with hydroxyurea in children and young adults with sickle cell disease. Blood 2001;97:3628-34. 6. Steinberg MH, Wood AJJ. Management of Sickle Cell Disease. N Eng J Med 1999;340:1021-30. 7. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, Eckert SV, et al. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. N Engl J Med 1995;332:1317-22. 8. De Montalembert M, Belloy M, Bernaudin F, Gouraud F, Capdeville R, Mardini R, et al. Three-year follow-up of hydroxyurea treatment in severely ill children with sickle cell disease. The French Study Group on Sickle Cell Disease. J Pediatr, Hematol, Oncol 1997; 19:313-8.

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9. Steinberg MH, Lu ZH, Barton FB, Terrin ML, Charache S, Dover GJ. Fetal hemoglobin in sickle cell anemia: determinants of response to hydroxyurea: Multicenter study of hydroxyurea. Blood 1997;89:1078-88. 10. Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, Williams R, Lennette ET, Dean D, et al. Causes and outcomes of the acute chest syndrome in sickle cell disease. N Eng J Med 2000;342:1855-65. 11. Kinney TR, Helms RW, OBranski EE, Ohene-Frempong K, Wang W, Daeschner C, et al. Safety of Hydroxyurea in Children With Sickle Cell Anemia: Results of the HUG-KIDS Study, a Phase I/II Trial. Blood 1999;94:1550-4. 12. Hoppe C, Vichinsky E, Quirolo K, Van Warmerdam J, Allen K, Styles L. Use of hydroxyurea in children ages 2 to 5 years with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:330-4. 13. Montalembert M, Begue P, Bernaudin F, Thuret I, Bachir D, Micheau M., et al. Preliminary report of a toxicity study of hydroxyurea in sickle cell disease. French Study Group on Sickle Cell Disease. Arch Dis Child 1999;81:437-9. 14. Drug Information for the Healthcare Professional - USP DI - Vol.I 21st ed. Englewood, CO: Thomson Health care MICROMEDEX, 2001.

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