Artigo

Novas Perspectivas Laboratoriais para a Deteco da Leso Renal

Elizandra Leal Steffen1, Caio Fernando de Oliveira1, Luziane Potrich Bell2, Renata da Silva Pereira1, Slvia Juliane Piva1, Vanessa Oliveira Domingues1, Rafael Noal Moresco1,3, Maria Beatriz Moretto1,2,3 1 - Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Sade, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria-RS 2 - Programa de Ps-Graduao em Farmacologia, Centro de Cincias da Sade, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria-RS 3 - Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas, Centro de Cincias da Sade, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria-RS

Resumo
Novas perspectivas laboratoriais para a deteco da leso renal Atualmente a doena renal um grande problema de sade pblica, que acomete milhares de pessoas no Brasil e no mundo. O estudo da funo e dos processos patolgicos renais tem despertado o interesse de muitos pesquisadores, principalmente no campo do desenvolvimento de testes que auxiliem no diagnstico precoce, na classificao da doena de base, na obteno de prognstico seguro e no monitoramento teraputico medicamentoso. Neste artigo seis marcadores de leso renal so avaliados: microalbuminria, cistatina C, N-acetil--D-glicosaminidase (NAG), lipocalina associada gelatinase neutroflica (NGAL), molcula-1 do dano renal (KIM-1) e a protena transportadora de retinol (RBP). apresentado um breve histrico da utilizao clnica e da fisiopatologia de cada um deles, seguidas de sua aplicabilidade e dos avanos tcnicos e metodolgicos disponveis. Portanto, este trabalho relata novos marcadores que podem futuramente ser incorporados prtica laboratorial e facilitar o diagnstico e o monitoramento das patologias renais. Palavras-chave: Leso renal, taxa de filtrao glomerular, testes laboratoriais

Summary
New diagnoses perspectives for detection of renal damage Nowadays, renal disease is an important public health problem, affecting millions of people in Brazil and in the world. The study of renal function and renal pathologic processes has aroused the interest of researches, mainly in the field of development of new assays that could aid physicians in establishing early diagnosis, better classifying the disease, obtaining better outcome and monitoring drug therapeutics. In this article, six laboratory markers of renal damage are evaluated: microalbuminuria, cystatin C, acetyl--Dglucosaminidase, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, kidney injury molecule-1 and retinol-binding protein. For each one of them, a short historical report of its clinical utility and physiopathology is presented. Then technical and methodological approaches are described as well as its utility in clinical management of kidney patients. Its necessary to know and to understand these new biomarkers for incorporate them in laboratorial practice. Key-words: Renal damage, glomerular filtration rate, laboratorial tests

Introduo

es, tais como filtrao, reabsoro, homeostase, funes endocrinolgica e metablica, sendo que sua funo primordial a manuteno da homeostasia, regulando o meio interno, predominantemente pela reabsoro de substncias e ons filtrados nos

glomrulos e excreo de outras substncias, tudo isso regulado por uma srie de hormnios (1). Atualmente, a doena renal um grande problema de sade pblica que acomete milhares de pessoas no Brasil e no mundo. Segundo dados

rial. Os rins exercem mltiplas fun-

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avaliao da funo renal um dos mais antigos desafios para o diagnstico laborato-

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do Ministrio da Sade, cerca de 1,6 milhes de habitantes apresentam algum grau de disfuno renal (2), nmeros estes bastante preocupantes para as autoridades em sade pblica, pois, alm de muito dispendioso, o tratamento medicamentoso e dialtico praticamente exclui os indivduos em idade produtiva de sua capacidade labor ativa, afetando o sistema de previdncia pblica e seguridade social (1). A incidncia de insuficincia renal aguda (IRA) em pacientes hospitalizados (3) de 4 a 7% em todo o mundo e representa 1% de todas as internaes, sendo um evento comum na Unidade de Terapia Intensiva, em procedimentos cirrgicos de alta complexidade e em pacientes com enfermidade grave. A taxa de mortalidade nestes pacientes cinco vezes maior do que nos pacientes sem a IRA e, mesmo com a introduo do suporte de dilise para substituio do desempenho renal, no se conseguiu reduzir o ndice de mortalidade de maneira significativa. Desse modo, as nicas alternativas que nos restam para minimizar este grave problema mdico, so a preveno e o diagnstico precoce da IRA (4). J a insuficincia renal crnica (IRC) definida por uma reduo na estimativa da taxa de filtrao glomerular e no Brasil a prevalncia de pacientes mantidos em programa crnico de dilise mais que dobrou nos ltimos oito anos. De 24.000 pacientes mantidos em programa dialtico em 1994, alcanamos 59.153 pacientes em 2004, sendo que o gasto com o programa de dilise e transplante renal no Pas situa-se ao redor de 1,4 bilhes de reais ao ano (5). Logo, campanhas realizadas para a deteco precoce da IRC so extremamente importantes para identificar os pacientes com risco

aumentado de desenvolver a doena, incluindo-se nesse grupo hipertensos, diabticos, pacientes portadores de doena cardiovascular e pessoas com histria familiar de IRC (1). Em geral, os exames laboratoriais que avaliam a funo renal tentam estimar a taxa de filtrao glomerular (TFG) que, como medida fisiolgica, j provou ser o mais sensvel e especfico marcador de mudanas na funo renal. Na prtica clnica, a TFG avaliada pela medida de creatinina no soro ou no plasma ou pela determinao da depurao de creatinina (6), sendo que o clearance de creatinina continua sendo um dos marcadores mais usados na avaliao da funo renal, apesar de superestimar a TFG e depender da massa muscular (1). Muitos avanos foram feitos para a avaliao da funo renal desde a primeira dosagem de creatinina feita por Jaff, em 1886, entretanto, devido relativa insensibilidade dos testes clnicos tradicionais para deteco de dano precoce ou funo renal alterada, h um considervel interesse sobre potenciais marcadores de efeito precoce de dano renal (7) que no sejam invasivos. Neste artigo de reviso nosso objetivo apresentar novos marcadores para a avaliao da leso renal e salientar a importncia e vantagens dos mesmos em relao aos testes tradicionalmente utilizados.

Biotechnology Information (NCBI) da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos.

Discusso
Microalbuminria A microalbuminria definida como a presena de 30 a 300 mg de albumina na urina de 24 horas, ou uma taxa de excreo de 20 a 200 g de albumina por minuto (1, 8-11). Ainda, tem sido demonstrado que as medidas das concentraes de albumina e creatinina (Cr) em amostras isoladas de urina podem ser suficientes para o rastreamento e mesmo para a avaliao da eficcia de medidas adotadas para a reduo da microalbuminria. Assim, valores maiores que 30 mg/g de Cr ou 3,4 mg/mmol de Cr so indicativos de microalbuminria. Mesmo determinaes em urina obtida durante perodos de 12 ou 24 horas levam a resultados mais fidedignos se expressos atravs da relao albumina/creatinina, uma vez que difcil fazer a coleta de forma perfeita (11). A utilizao clnica da microalbuminria como marcador inicial de leso renal comeou na dcada de 1980, aps o desenvolvimento de metodologias com melhor sensibilidade analtica para a dosagem de albumina (1). Em pacientes diabticos tipo 1, esse marcador indica a presena de nefropatia diabtica em estgio prclnico (1, 9, 10). No diabetes tipo 2 (11), a microalbuminria provavelmente o sinal de alerta mais precoce e importante do incio de um comprometimento vascular generalizado e acredita-se que, sem interveno especfica, os pacientes com diabetes tipo 2 e microalbuminria progridem para a fase proteinrica e finalmente para os estgios finais da doena renal.

Materiais e Mtodos
Revisar a literatura cientfica publicada por pesquisadores nacionais e internacionais sobre marcadores renais divulgados em diferentes bases de dados, incluindo o Scientific Electronic Library Online (SciELO) e o PubMed desenvolvido pelo National Center for

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A utilizao da microalbuminria como marcador tambm deve ser feita em pacientes hipertensos, pois ele est associado morbimortalidade nesse grupo. E, ainda, alguns estudos vm relatando que a microalbuminria tambm est associada mortalidade por doena cardiovascular (1, 11). A metodologia mais utilizada na prtica laboratorial para a dosagem da microalbuminria a imunomtrica (nefelometria ou turbidimetria) e, em menor frequncia, a radiometria. No entanto, a cromatografia lquida de alta performance continua sendo a maneira mais eficaz de mensurar a albumina em pequenos nveis, mas um mtodo pouco usado na prtica clnica devido a seu alto custo, alm da complexidade do procedimento (1). Ainda, existem situaes que podem levar microalbuminria transitria sem relevncia clnica, tais como a presena de processo infeccioso urinrio, mltiplas doenas agudas ou crnicas, febre, insuficincia cardaca, obesidade excessiva, hiperglicemia, hipotenso ortosttica, a realizao de exerccios fsicos e alguns frmacos, como por exemplo, os anti-inflamatrios no-esteroidais. Tais dados devem ser levados em conta na interpretao do resultado do exame e um teste confirmatrio deve ser realizado quando necessrio (1, 8). Contudo, como a microalbuminria reflete doena renal e aumento de morbidade e mortalidade, a deteco precoce em pacientes diabticos extremamente importante para prevenir complicaes. Na hipertenso, sua correlao deve ser melhor elucidada e h necessidade de mais estudos para avaliar sua utilidade em outras patologias onde possa ter um papel importante.

Cistatina C Cistatina uma protena bsica, no glicada, que apresenta duas pontes de enxofre (12). constituda de 120 aminocidos e apresenta baixo peso molecular (13 kDa). Sua funo regular a atividade das cistenas proteinases e parece ser o inibidor principal da cistena proteinase dos lquidos biolgicos mais investigados (13). encontrada em fluidos biolgicos humanos, tais como: fluido cerebroespinhal, plasma seminal, saliva, urina, leite, fluido amnitico, fluido sinovial e soro (14). Recentemente, a cistatina C tem sido proposta como marcador de dano renal por representar um marcador superior para deteco de injria renal muito sensvel s alteraes na taxa de filtrao glomerular. A cistatina C produzida em taxa constante por clulas nucleadas, livremente filtrada no glomrulo e quase completamente reabsorvida e catabolizada por clulas renais do tbulo proximal (6). Isto se deve cistatina C apresentar um pequeno tamanho e alto ponto isoeltrico, os quais permitem que esta protena seja facilmente filtrada atravs da membrana glomerular, sendo reabsorvida no tbulo proximal em uma proporo significativa e, ento, catabolizada de forma quase total neste stio (15). O primeiro ensaio para quantificar a cistatina C, desenvolvido em 1979, foi um radioimunoensaio (RIA) que tinha como limite de deteco 30 mg/L, o que foi suficiente para detectar a cistatina C no soro de indivduos saudveis (12). Mais recentemente, mtodos imunolgicos baseados na turbidimetria e nefelometria, mais simples, mais acurados e rpidos, vm ganhando espao no laboratrio clnico para quantificar a cistatina C. As tcni-

cas turbidimtricas e nefelomtricas requerem pequenas quantidades de amostra, so mtodos rpidos, precisos e se apresentam com possibilidade de automao (16). Estudos recentes indicam que a dosagem de cistatina C no soro o melhor marcador da TFG e um forte preditor de doenas cardiovasculares e mortalidade comparada com a dosagem de creatinina no soro (17). At ento, a creatinina srica tem sido utilizada como marcador de preferncia para avaliar a funo renal, no entanto, por ela ser um produto metablico da creatina presente no tecido muscular, sua concentrao srica afetada pela idade, sexo e massa muscular (18). Alm disso, a creatinina pouco sensvel na deteco de pequenos decrscimos na filtrao glomerular, devido relao no linear entre a concentrao srica e a capacidade de filtrao glomerular (19). J os nveis sricos de cistatina C no so afetados pela massa muscular e alteram-se muito pouco com a idade, apresentado, assim, ntidas vantagens quando comparada creatinina (20). Contudo, mesmo sendo um excelente marcador de funo renal, a cistatina C apresenta como desvantagem o seu elevado custo, fazendo assim com que seja muito difcil a sua insero como teste laboratorial de rotina. N-acetil--D-glicosaminidase (NAG) A NAG uma enzima hidroltica de alto peso molecular encontrada em uma diversidade de tecidos e clulas (21). Est localizada, primordialmente, nos lisossomos das clulas dos tbulos proximais do sistema renal e tem por funo auxiliar a degradao de glicoprotenas, as quais so degradadas em aminocidos e levados,

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via membrana basolateral, para a circulao sangunea (7). A NAG tem duas isoformas encontradas no rim humano (22). A isoforma-A fica no compartimento intralisossomal e excretada na urina pelo processo de exocitose e, a isoforma-B est ligada membrana lisossomal e eliminada na urina durante o dano renal (23). Estas duas formas de NAG se diferenciam quanto sensibilidade ao calor. A isoforma-A lbil e a isoforma-B estvel (24). A proporo encontrada da isoforma-B varia de 15-20% da NAG urinria (UNAG) em humanos e animais sadios. Entretanto, em casos de dano renal, tem-se observado um aumento na proporo da isoformaB (25). Portanto, a isoforma-B tem sido considerada um marcador mais sensvel para dano das clulas renais que a UNAG total (26). Ensaios para medir a atividade da NAG geralmente so simples, prticos e econmicos. H trs substratos que so frequentemente utilizados para essas tcnicas: p-nitrofenil-N-acetil-D-glicosaminida, p-fenil-N-acetil--Dglicosaminida e a metylumbelliferyl-Nacetil--D-glicosaminida (27). A NAG mostra alta atividade em clulas do tbulo proximal renal. O aumento da UNAG pode refletir uma disfuno ou dano do tbulo proximal renal (21) e os nveis de NAG podem ser utilizados como indicadores da presena de clulas como macrfagos e moncitos (28). Quando as clulas do tbulo proximal renal so lesadas devido a qualquer processo, incluindo doena glomerular, proteinria, nefrolitase, nefrite intersticial, rejeio de transplante ou agentes nefrotxicos como antibiticos, antiepilpticos ou agentes radiocontrastes, os nveis de UNAG aumentam como reflexo da necrose

das clulas do tbulo proximal (21). Convm destacar, ainda, que o uso clnico da UNAG limitado na infncia por causa de certos problemas tcnicos, pois o nvel urinrio desta enzima influenciado pelo nvel de maturao das clulas do tbulo proximal renal e est aumentado em recm-nascidos (RN) prematuros comparado com RN normais (29). Alm disso, os nveis de NAG na urina podem ser influenciados pela idade, peso e altura, mas no pelo sexo. A UNAG tem sido encontrada reduzida durante os trs primeiros meses de vida. Por outro lado, a UNAG atinge seus nveis mximos em meninos com 14 anos e meninas com 13 anos (21). Rogers e col. relataram que a excreo de NAG na urina influenciada pelo tempo gestacional, jejum e tambm est sujeita a uma variao diurna e que um pequeno aumento desta enzima tem sido evidenciado, tambm, em gestantes saudveis (30, 31). Na exposio de trabalhadores ao chumbo inorgnico, a NAG parece ser um marcador precoce de nefrotoxicidade, no entanto as relaes de dose-efeito ainda no esto bem estabelecidas, e tampouco o significado e os mecanismos de aumento da atividade UNAG neste tipo de exposio (32). Outros trabalhos tambm evidenciaram a elevao de UNAG na exposio ocupacional ao chumbo (7, 33, 34), bem como na exposio ao cdmio (35, 36). A atividade de NAG tambm vem sendo investigada em casos de pacientes diabticos. H resultados que sugerem que essa enzima em pacientes diabticos com retinopatia pode ter uma relao com o grau de dano nas clulas do epitlio glomerular e do tbulo proximal renal (37). Entretanto, Ambade e col. (38), baseados em seus

estudos, sugeriram que a NAG no tem significado clnico como marcador de nefropatia diabtica. Lipocalina associada gelatinase neutroflica (NGAL) A lipocalina associada gelatinase neutroflica (NGAL) humana foi caracterizada como uma protena de 25 kDa ligada covalentemente gelatinase dos neutrfilos (39). Embora a NGAL seja expressa apenas em nveis muito baixos em vrios tecidos humanos, ela marcadamente induzida em clulas epiteliais lesionadas, incluindo o rim (40). A regio promotora do gene de NGAL contm stios de ligao para vrios fatores de transcrio, incluindo o NF-kB (39). O NF-kB conhecido por ser rapidamente ativado nas clulas dos tbulos renais aps leses agudas e desempenha um papel central no controle da sobrevivncia e proliferao celular (41, 42). A protena NGAL tem sido detectada sensivelmente aumentada no sangue e na urina de pacientes em diversas situaes clnicas, mas que envolvem principalmente doena renal aguda e crnica. Em um estudo prospectivo, conduzido em crianas submetidas cirurgia cardaca (43), o diagnstico do dano renal agudo (definido como um aumento de 50% na creatinina srica) s foi possvel um a trs dias depois da cirurgia. Entretanto, determinaes da NGAL revelaram um aumento de dez vezes na urina e no plasma 2 a 6 horas aps a cirurgia nos pacientes que posteriormente desenvolveram doena renal aguda. Nveis aumentados de NGAL tambm foram correlacionados com o atraso da funo do enxerto em casos de transplante renal (44), onde a NGAL apresentou-se aumentada em pacientes que subsequentemente necessitaram de dilise ou vieram

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a desenvolver patologias tubulares. Aumentos significativos de NGAL tambm foram relatados em casos de nefrotoxicidade por administrao de contrastes (45), diarreia associada sndrome hemoltica urmica (46), pacientes diabticos (47) e falncia cardaca (48). A NGAL tambm foi encontrada aumentada no segundo trimestre de gestantes que posteriormente vieram a desenvolver pr-eclampsia (49) e em nveis significativamente maiores no lquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide em comparao com pacientes com osteoartrite (50). A NGAL tambm demonstrou ser um bom marcador em casos de doena renal crnica, apresentando boa correlao com a creatinina srica e a taxa de filtrao glomerular (51). Atualmente, a NGAL determinada tanto na urina como no soro, principalmente por ensaios imunoenzimticos (Elisa). As determinaes de NGAL no plasma podem ser influenciadas por algumas variveis coexistentes como insuficincia renal crnica, hipertenso crnica, infeces urinrias e/ou sistmicas, condies inflamatrias e doenas malignas. Contudo, o aumento da NGAL plasmtica nestas situaes geralmente menor daquele encontrado em casos de insuficincia renal aguda (51). Molcula-1 do Dano Renal (KIM-1) A KIM-1 uma glicoprotena transmembrnica do tipo 1 localizada na poro apical das clulas do epitlio do tbulo proximal renal, a qual no detectada no tecido renal saudvel. Apresenta dois domnios externos e um citoslico e um marcador sensvel para dano tubular (52). Nas clulas renais, ela atua como receptor de fosfatidilserina, o qual reconhece clulas apoptticas, confe-

rindo as clulas epiteliais a capacidade de reconhecer e fagocitar clulas (53). Alm disso, est expressa em nveis baixos nos linfcitos, principalmente nas clulas T, e tambm nos hepatcitos (52). Duas variantes so expressas a partir do domnio citoplasmtico: KIM-1a, a qual expressa principalmente no fgado, e KIM-1b encontrada nos rins (54). Aps uma injria nas clulas tubulares renais, o ecto-domnio da KIM-1 liberado na urina, indicando uma leso renal aguda (55) e o aparecimento dela na urina regulado pelas protenas quinases ativadoras de mitogens e por metaloproteinases que so ativadas quando ocorre um estresse no tecido renal (53). A expresso aumentada de KIM-1 tubular est associada com dano e inflamao (56) e ele um indicador sensvel e especfico de injria renal no tbulo proximal, pois se eleva antes que outros marcadores convencionais como ureia, creatinina, glicosria e proteinria (57). KIM-1 est expressa em outras condies em que os tbulos proximais esto diferenciados, tais como: nefrotoxicidade crnica devido ciclosporina, doena renal policstica, sobrecarga proteica e isquemia renal. Est diretamente relacionado fibrose e inflamao do parnquima tubular (54). Alm disso, KIM-1 pode ser utilizada como biomarcador de fase inicial de injria provocada pelo cdmio e est elevado aps exposio ao cido flico e cisplatina (58). Desta forma, a KIM-1 est aumentada sempre que as clulas do tbulo proximal sofram alteraes que resultem na proliferao e regenerao de clulas epiteliais para reconstituir o epitlio funcional (52). Acredita-se que KIM-1 possa ser um marcador ideal para deteco precoce de dano

tubular, pois no expressa sem que se tenha uma leso no tecido renal, persiste nas clulas at que o dano seja completamente reparado e rapidamente clivado e liberado na urina, onde estvel e pode ser detectado por mtodos no-invasivos (53). A deteco de KIM-1 se d atravs de Elisa. Inicialmente esta metodologia foi validada apenas para deteco de KIM-1 em urina de ratos, mas posteriormente novas metodologias para dosagem de KIM-1 em urina humana atravs de Elisa foram desenvolvidas. Em estudo realizado por Zhang e cols. (59), a expresso de KIM-1 mostrou-se mais sensvel que a histologia para deteco precoce de leso tubular aps transplante renal, visto que a KIM-1 estava expressa antes mesmo de a leso ser detectada pela histologia. A KIM-1 tambm mostrou ser um bom marcador para leso provocada pelo uso de gentamicina, um antibitico que se acumula nas clulas epiteliais dos tbulos proximais, levando a alteraes estruturais e funcionais na membrana plasmtica, mitocndria e lisossomos (60). Alm disso, esta glicoprotena est aumentada em vrias doenas renais crnicas como glomeruloesclerose focal, nefropaia por IGA, glomerulonefrite membranoproliferativa e nefropatia diabtica (61). Desta forma, a KIM-1 um bom marcador no-invasivo que pode ser utilizado para medida da atividade e prognstico de uma variedade de doenas renais, tanto crnicas quanto agudas (57). Protena Transportadora de Retinol (RBP) A vitamina A um micronutriente essencial que possui um papel fundamental na viso, crescimento e diferenciao celular, e no desen-

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volvimento embriognico. Por ser quimicamente instvel e pouco solvel em gua, a molcula de retinol precisa estar ligada a protenas especficas tanto em fluidos biolgicos quanto dentro da clula. Os transportadores citoplasmticos da molcula de retinol so protenas monomricas com 21 kDa, conhecidas como protenas transportadoras de retinol celulares (CRBPs) (62). A protena transportadora de retinol (RBP) filtrada pelo glomrulo e normalmente completamente reabsorvida pelos tbulos proximais. Devido ao fato da reabsoro tubular da RBP ter um limiar saturvel, a excreo urinria de tal protena reflete a capacidade reabsortiva dos tbulos proximais quando a taxa de filtrao glomerular normal ou ligeiramente comprometida. Assim, na ausncia de insuficincia renal, a elevada excreo de RBP considerada um indicador de disfuno tubular renal (63). A presena de disfuno tubular pode refletir a severidade de uma patologia renal oculta (64). A determinao de protenas de baixas massas moleculares uma forma de deteco precoce de dano dos tbulos proximais renais. A determinao da RBP na urina oferece vantagens a mais que outras protenas (2-MG, lisozima) porque sua produo relativamente constante, no h uma situao clnica em que a superproduo poder determinar concentraes anormais, e bastante estvel em toda a faixa de pH (65). Desde que o decrscimo da injria tubulointersticial tem sido considerado o melhor preditor de taxa de filtrao glomerular e prognstico de longo tempo na doena renal progressiva, a medida da RBP urinria pode indicar previamente o envolvimento tubulointersticial, j que a proteinria precede a elevao da creatinina no soro (66).

Em uma populao normal de voluntrios sadios, os valores da protena transportadora de retinol urinria esto abaixo de 0,4 mg/L. Em pacientes afetados por dano tubulointersticial, altas concentraes de RBP so observadas na urina (67). De acordo com Hariharan e cols. (68), a qualidade da funo renal no primeiro ano aps o transplante de rim prediz o tempo de vida do rim transplantado. Entre pacientes com funo normal do enxerto (creatinina entre 0,5 e 1,6 mg/dL) durante os primeiros trs meses, a RBP urinria mais alta que 0,6 mg/dL foi associada com disfuno do enxerto em um ano (69). Desta forma, a RBP urinria pode servir como um marcador precoce aps o transplante, enquanto a funo do enxerto ainda normal, para predizer pacientes com risco de desenvolver disfuno do enxerto, permitindo intervenes teraputicas precoces (70). Em relao glomeruloesclerose focal segmentar e a reincidncia da mnima chance de sndrome nefrtica, Dillon; Taylor & Shah (64) concluram que elas podem ser distintas pela elevao da RBP/creatinina, adquirindo um valor diagnstico potencial, j que a distino entre as duas geralmente atravs da resposta corticosterides ou por bipsia renal. Alm disso, o marcador tubular urinrio no invasivo e poder s vezes ser mais informativo que a bipsia, considerando a natureza focal da leso histolgica. A protena transportadora de retinol 4 (RBP4), uma adipocina derivada do tecido adiposo, foi recentemente reportada como relevante para o desenvolvimento da resistncia insulina relacionada obesidade e ao diabetes em modelos animais de obesidade e sndrome metablica (71). Os nveis de RBP4 aumentam na

disfuno renal devido reduo da capacidade de filtrao de protenas de baixo peso molecular. Doenas renais crnicas e insuficincia renal terminal so as nicas condies em que os nveis de RBP4 esto extremamente elevados, e por isso tal protena tem sido abordada como um possvel marcador de funo renal (72). Tanto os nveis de protena transportadora de retinol quanto os de RBP4 so mensurados por anlise de enzima ligada imunoabsorvente (Elisa) atravs de mtodos quimioluminescentes.

Concluso
Nas ltimas dcadas, numerosos avanos foram feitos no desenvolvimento de marcadores laboratoriais de leso renal. Muitos deles j foram validados e esto sendo empregados amplamente no auxlio de diagnstico, monitoramento teraputico, anlise de progresso das doenas renais e prognstico destas e de outras patologias. Outros se encontram em fase inicial de desenvolvimento e, ao longo dos prximos anos, certamente estaro disponveis como novas ferramentas clnicas. A mensurao da albumina urinria, por exemplo, permite uma deteco precoce do dano renal em situaes onde, muitas vezes, os nveis sricos de creatinina permanecem inalterados, incluindo a nefropatia associada ao diabetes. A dosagem de cistatina C tambm um excelente marcador, principalmente da taxa de filtrao glomerular, comparado com os nveis de creatinina que so influenciados por alguns fatores, tais como massa muscular e peso. Alm disso, apresentam-se inalterados, dificultando assim o tratamento de um suposto dano renal. J a NAG urinria um bom mar-

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cador de dano renal, principalmente para pacientes transplantados, para monitorar pessoas expostas a metais pesados (chumbo, cdmio) e diabticos, entretanto, no um biomarcador altamente especfico, pois pode estar alterado em virtude da idade, peso, altura e em condies fisiolgicas como na gravidez. Quanto determinao de NGAL, embora ela possa ser influenciada por doenas renais preexistentes e infeces sistmicas ou do trato urinrio, inegvel a participao desta protena como um sensvel e especfico biomarcador de dano renal agudo e crnico de diversas etiologias, com grande potencial para diagnstico precoce. A protena transportadora de retinol urinria possui baixo peso mole-

cular, e por isso, tem sua reabsoro praticamente completa pelos tbulos proximais renais. Assim, em relao aos demais marcadores, possui vantagens devido sua produo relativamente constante, estabilidade em toda faixa de pH e ausncia de uma situao clnica em que a superproduo pode determinar uma concentrao anormal e sua deteco capaz de prevenir precocemente os danos aos tbulos proximais. A importncia na determinao de KIM-1 se d devido ela poder ser detectada precocemente, ou seja, no incio do processo de injria, antes mesmo que outros marcadores convencionais possam ser detectados, e permanecer detectvel at que todo dano seja reparado.

Contudo, precisamos de biomarcadores que sejam sensveis (para uma deteco precoce) e especficos (para determinado rgo ou funo), de fcil deteco e medio e que tenha boa correlao com a severidade da leso ou doena, que identifique o grau das mesmas, mesmo na ausncia de sintomas caractersticos e que sejam acessveis, tambm, aos laboratrios de pequeno porte. Acreditamos que s assim o conhecimento da medicina laboratorial poder evoluir de forma contnua e segura.

Correspondncias para: Profa. Dra. Maria Beatriz Moretto beatriz@smail.ufsm.br

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