PATOGENIA El VIH tiene dos dianas principales: el sistema inmunitario y el SNC.

La clave del SIDA es una profunda inmunodepresin que afecta fundamentalmente a la inmunidad celular y que es consecuencia de una intensa prdida de clulas T CD4+, as como de una alteracin de la funcin de las clulas T colaboradoras supervivientes. Existen abundantes pruebas de que la molcula CD4 es, de hecho, un receptor de alta afinidad por VIH. Ello explica el tropismo selectivo del virus por las clulas T CD4+ y su capacidad para infectar a otras clulas CD4+, especialmente a los macrfagos. La primera etapa de la infeccin es la captacin de la glucoprotena de la envoltura gp 120 por las molculas CD4. A ello sigue la fusin del virus con la membrana celular y su internalizacin. Se cree que la fusin requiere un paso postadaptacin en el que la gp 41 viral establece contacto con un componente de la membrana celular an no identificado. No se sabe con certeza si las clulas CD4- pueden ser infectadas por el VIH. Segn algunos investigadores, algunas clulas, como los astrocitos, los fibroblastos cutneas y las clulas epiteliales del intestino (clulas que no tienen CD4 detectable, se infectan a travs de un receptor completamente distinto). La identidad de este receptor alterativo, si es que existe, sigue siendo desconocido. Una vez internalizado, el genoma del virus sufre una transcripcin inversa que lleva a la formacin de cADN (ADN proviral). En las clulas T en reposo, el cADN del VIH puede permanecer en el citoplasma, adoptando una forma epismica lineal. Sin embargo, cuando la clula T se divide, el cADN penetra en el ncleo y es integrado en el genoma del husped. Tras este paso, el provirus puede permanecer bloqueado en el cromosoma durante meses o aos y por tanto, la infeccin adquiere un carcter latente. Otra posibilidad es que el ADN proviral se transcriba formando partculas virales completas que emergen a travs de la membrana celular. El mecanismo por el que el VIH provoca la lisis de las clulas T CD4+ es la infeccin productiva de dichas clulas. Esta paradoja ha dado lugar a muchas hiptesis que intentan explicar la prdida de clulas T CD4+ por un mecanismo distinto al de la citlisis directa, aunque algunos de los mecanismos alternativos propuestos, descritos ms adelante, pueden ser importantes, la solucin verosmil de este rompecabezas ha surgido del descubrimiento de grandes nmeros de clulas CD4+ infectadas en rganos linfoides como los ganglios linfticos, las amgdalas y el bazo. Incluso durante los primeros estadios de la infeccin por el VIH, alrededor del 20 al 30 % de las clulas T CD4+ de los ganglios linfticos contienen ADN del VIH. Aunque la mayora de las clulas de los rganos linfoides son portadoras de la infeccin latente, la

frecuencia de produccin de clulas T infectadas en los ganglios linfticos es significativamente mayor que en la sangre perifrica. Se produce un agotamiento gradual sostenido y sistemtico de la poblacin de clulas CD4+. Adems de la muerte de las clulas T CD4+ a consecuencia de la infeccin productiva, existen otros mecanismos indirectos que pueden contribuir a la prdida de linfocitos T colaboradores entre ellos estn los siguientes: Prdida de precursores inmaduros de las clulas T CD 4+, bien por infeccin directa de las clulas tmicas progenitoras bien por infeccin de clulas accesorias que secretan citocinas esenciales para la diferenciacin de las clulas CD4+ Fusin de clulas infectadas y no infectadas, con forrmacin de sincitios (clulas gigantes) Destruccin autoinmunitaria tanto de las clulas T CD4+ infectadas como de las no infectadas. La gp 120 soluble liberada por las clulas infectadas pueden unirse a las clulas no infectadas. La prdida de clulas CD4+ por mecanismos directos o indirectos provoca una inversin creciente CD4/CD8 en la sangre perifrica. Conviene recordar que el cuociente CD4/CD8 normal es de alrededor de 2, mientras que en los pacientes con SIDA no es raro encontrar una relacin cercana a 0.5. Esta inversin, aunque constante en el SIDA, no debe ser considerada como diagnstica, ya que tambin puede producirse en algunas otras infecciones virales . Adems de la infeccin y la prdida de celulas T CD4, la infeccin de los monocitos y macrfagos es otro factor de extraordinaria importancia en la patogenia de la infeccion por VIH. Como las clulas T, la mayora de los macrfagos estn en los tejidos y no en la sangre perifrica, en algunos tejidos, como el encfalo y los pulmones, pueden identificarse en proporciones relativamente elevadas (10 a 50 %) de macrfagos con infeccin productiva. No obstante, existen varias diferencias importantes entre la infeccin por el VIH y de las clulas T y de los macrfagos Los macrfagos expresan niveles bajos de CD4, por lo tanto el VIH puede infectar a estas clulas por la va de la gp 120-CD4; adems, el VIH puede penetrar en los macrfagos mediante fagocitosis o por una endocitosis de las partculas de VIH cubiertas por anticuerpos mediada por el receptor Fc. Los macrfagos infectados liberan cantidades relativamente escasas de virus a travs de su superficie celular, pero estas

clulas contienen un gran nmero de partculas virales localizadas exclusivamente en vacuolas intracelulares. Los monocitos y macrfagos constituyen una verdadera fbrica y reservorio del virus, que se encuentra relativamente protegido frente a las defensas del husped. Y adems proporcionan un vehculo seguro para que el VIH sea transportado a distintas partes del organismo, en especial hasta el tejido nervioso. A diferencia los monocitos son escasos en sangre y presentan defectos que consisten en una alteracin de la actividad microbicida, una disminucin de la quimiotaxis, una menor secrecin de IL-1, una produccin inadecuada de TNF, lo ms irnportante, una escasa capacidad para presentar los antgenos a las clulas T. Las clulas que son reservorios de virus son las que tienen receptores CD4 (linfocitos T, macrfagos) y las clulas dendrticas foliculares. La infeccin latente o crnica de bajo grado de las clulas T de los macrfagos es una caracterstica importante de la infeccin por el VIH. En las primeras fases de esta infeccin, slo algunas raras clulas T CD 4+ de la sangre o de los ganglios linfticos expresan el virus infeccioso, pero las tcnicas de PCR permiten demostrar la presencia, en el tejido ganglionar, de hasta un 30% de clulas que contienen el genoma del virus. En la actualidad se admite que el provirus integrado, sin expresin viral (infeccin latente), puede permanecer en las clulas durante meses o aos. Slo tras la activacin de la clula infectada se completa el ciclo vital del virus y en el caso de las clulas T CD4+, ello significa la lisis celular. Parece ser que el VIH, se propaga cuando los macrfagos y las clulas T del husped sufren una activacin fisiolgica. Esta activacin in vivo puede ser debida a la estimulacin antignica provocada por otros microorganismos infecciosos, como el citomegalovirus, el VEB, el virus de la hepatitis B y el virus herpes simple. Las celulas linfoides B presentan tambin alteraciones. Paradjicamente, estos enfermos tienen hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes, a causa de la activacin policlonal de la serie B. Este fenmeno puede ser consecuencia de mltiples factores interactivos, como las infecciones por el citomegalovirus o el VEB, ya que ambos virus son activadores policlonales de las clulas B, la propia gp 120, que puede favorecer el crecimiento y diferenciacin de las clulas B y los macrfagos infectados por el VIH, que producen mayores cantidades de IL-6, con el consiguiente incremento de la activacin de las clulas B. Pese a la existencia de clulas B activadas espontneamente, los pacientes con SIDA son incapaces de elaborar una respuesta de anticuerpos frente a un nuevo antgeno. La alteracin de la inmunidad humoral deja a estos pacientes predispuestos a sufrir infecciones generalizadas causadas por bacterias encapsuladas, como streptococcus

pneumoniae y haemophilus influenzae, en las que se precisa la presencia de anticuerpos para que la opsonizacin resulte eficaz. Debemos recordar que las clulas T CD4+ desempean un papel esencial en la regulacin de la respuesta inmunitaria: producen gran cantidad de citocinas, como IL-2, IL-4, IL-6, INF, factores quimiotcticos para los macrfagos y factores de crecimiento hematopoytico como GM-CSF. Por tanto, la prdida de estas clulas influye en la prctica totalidad de las dems clulas del sistema inmunitario

Patogenia de la afectacin del sistema nervioso central. La patogenia de las manifestaciones neurolgicas merece una atencin especial porque, adems del sistema inmunitario, el sistema nervioso es la diana principal de la infeccin por el VIH. Los macrfagos y las clulas pertenecientes a la estirpe monocito-macrfago (microglia) son las clulas enceflicas que sufren en mayor medida la infeccin por el VIH. De hecho, la opinin general es que el VIH es transportado hasta el encfalo por los monocitos infectados. Sin embargo, el mecanismo de la lesin enceflica provocada por el VIH sigue siendo oscuro. Segn algunos autores, los macrfagos infectados por el VIH producen factores solubles que pueden ser citotxicos para las neuronas o quizs alterar su funcin sin necesidad de citotoxicidad directa. Entre estos factores se encuentran citocinas, como la IL-1. Tambin se ha defendido una lesin directa de las neuronas por la gp 120 soluble del virus. La comparacin del VIH aislado en el encfalo con los virus recuperados a partir de los linfocitos indica que los cultivos de VIH enceflico constituyen

un subgrupo especial del Virus del SIDA. Parece que estas cepas crecen igualmente bien en los macrfagos y en las clulas T, mientras que los recuperados a partir de linfocitos CD4+ crecen preferentemente en las clulas T. Este diferente tropismo podra explicarse por un dominio especfico de la molcula gp 120. En consecuencia, es posible que el riesgo de lesin del SNC dependa de la cepa de VIH infectante. Segn esta teora, las cepas del virus que crecen preferentemente en las clulas T podran mostrar menos tendencia a provocar enfermedad en el SNC.