NEUROTRANSMISORES Los neurotransmisores son mensajeros qumicos que se liberan durante las sinapsis.

Se estima que existe una cantidad cercana a 100 NT Los neurotransmisores se almacenan en las vesculas sinpticas desde donde liberan su contenido al exterior. Una vez liberado, acta en los receptores presentes en la membrana de las neuronas postsinpticas, donde son rpidamente eliminados y degradados. Una caracterstica importante de los NT es que su efecto es transitorio y dura pocos segundos o minutos, sin embargo su accin puede provocar cambios a largo plazo en la clula receptora. Para que una sustancia sea clasificada como un neurotransmisor debe cumplir con algunos criterios como: a) Debe ser sintetizada por una neurona b) Estar presente en la terminal presinptica c) Debe ser liberada en respuesta a una despolarizacin presinptica d) Debe tener receptores psotsinpticos especficos En el SNC, los principales mediadores qumicos son aminocidos, como el glutamato, responsable de la transmisin de seales excitatorias, y el GABA responsable de seales inhibitorias Un segundo gran grupo son los neurotransmisores aminrgicos, como la acetilcolina; catecolaminas como noradrenalina, adrenalina y dopamina y serotonina. Estos efectan esencialmente seales moduladoras, de gran importancia en el ajuste fino de las seales que circulan por los circuitos cerebrales. La prdida por procesos neurodegenerativos o disfuncionales de la comunicacin interneuronal en el cerebro es la responsable de la mayor parte de las enfermedades neurolgicas y psiquitricas como: Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depresin, trastornos de ansiedad, adiccin a drogas, etc. El tratamiento (cuando existe) de estas patologas se realiza fundamentalmente con sustancias que afectan la neurotransmisin qumica mediada por las monoaminas (antidepresivos, antipsicticos, potenciadores cognitivos, etc.) o aminocidos como el GABA (ansiolticos, anticonvulsionantes, etc.). Los sistemas de neurotransmisin por monoaminas (acetilcolina, ACh) Se concentran fundamentalmente en zonas del cerebro medio y del tronco enceflico por lo inervan pequeas reas. Los sistemas colinrgico y dopaminrgico presentan una inervacin algo ms restringida. Las neuronas que sintetizan noradrenalina y serotonina se incluyen en el sistema reticular activador del tronco del encfalo, que participa en el control de los ciclos sueo-vigilia. As, la transicin del sueo al despertar espontneo est asociado a un incremento de la actividad de las neuronas noradrenrgicas del locus coeruleus

y de las serotoninrgicas del rafe. Tambin, ambas estn implicadas en la fisiopatologa de la los trastornos afectivos. El sistema dopaminrgico est implicado en la esquizofrenia. 1.- Neurotransmisores aminrgicos Neurotransmisinin colinrgica Acetilcolina : Es el neurotransmisor del sistema parasimptico y es empleado por las neuronas motoras de la mdula espinal y por lo tanto se libera en todas las uniones neuromusculares de los vertebrados. La proporcin de neuronas colinrgicas en los distintos grupos es variable y alcanza un mximo en el ncleo basal de Meynert del cerebro humano, donde un 90% de las neuronas lo son (alrededor de 200.000 neuronas colinrgicas en cada hemisferio). Dichas neuronas constituyen la fuente casi exclusiva de la inervacin cortical en humanos. As, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, la prdida neuronal en el ncleo basal de Meynert correlaciona con la reduccin cortical de la enzima que cataliza la sntesis de ACh. La inervacin colinrgica ms densa se observa en el hipocampo, en la amgdala y en algunas reas corticales, como la corteza entorrinal. Todas las regiones de la corteza cerebral estn inervadas por ACh. Tambin tiene relacin con la formacin reticular activadora del tronco del encfalo, con conexiones al sistema lmbico. Por ello, dichos grupos neuronales estn relacionados esencialmente con fenmenos de activacin cortical, el paso de sueo a vigilia y tambin con la memoria. La actividad colinrgica es esencial para mantener el ritmo theta del hipocampo y determinados componentes del EEG durante el despertar. Por otra parte, las lesiones del ncleo basal de Meynert en animales de experimentacin inducen prdidas de memoria que revierten tras la administracin de agonistas. Estudios electrofisiolgicos en primates han mostrado que las neuronas del ncleo basal de Meynert son particularmente sensibles a la novedad de los estmulos y a sus caractersticas motivacionales. De este modo, las vas corticales procedentes de este ncleo podran jugar un papel preponderante en los procesos de aprendizaje, mediante cambios en la liberacin cortical de ACh que modularan la respuesta cortical a un determinado estmulo. Las vas colinrgicas del hipocampo parecen estar tambin involucradas en procesos de memoria y de asociacin. En conjunto, la inervacin colinrgica de reas corticales y lmbicas indica su participacin en procesos de consolidacin de la memoria y de componentes emocionales. Por otra parte, la inervacin talmica colinrgica parece ser la responsable del paso de descarga en rfagas de las neuronas talmicas a un modo tnico asociado con el despertar y el sueo REM. La inervacin en el tronco enceflico influye directamente en los mecanismos que activan en sueo REM.

Las neuronas colinrgicas del ncleo estriado desempean un papel primordial en el control de la actividad motora. La degeneracin selectiva de las neuronas dopaminrgicas en la enfermedad de Parkinson origina un predominio colinrgico, con hipertona y rigidez. Por el contrario, la degeneracin de las neuronas intrnsecas estriatales, caracterstica de la corea de Huntington, origina una hiperactividad dopaminrgica que presenta movimientos estereotipados (coreicos). En la formacin de acetilcolina participa la enzima acetilcolinesterasa, que se ha manipulado para inhibir la produccin de este neurotransmisor. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen aplicaciones teraputicas, pero en su mayor parte se han diseado como agentes letales para el control de plagas (insecticidas organofosforados) o como armamento qumico (gases de guerra, como el sarn). La inhibicin de la enzima evita la degradacin de la ACh presente en la placa motora, lo que se traduce en una activacin continuada de los receptores y la consiguiente contraccin muscular, producindose la muerte por parlisis respiratoria. Neurotransmisin por catecolaminas: Las catecolaminas conformada por dopamina, noradrenalina y adrenalina son neurotransmisores y/o hormonas fuera y dentro del SNC. Las catecolaminas se sintetizan en secuencia, requieren del aminocido tirosina para formar Dopa y luego transformarse en dopamina y sta en noradrenalina para finalizar en adrenalina, por lo que una clula que emplee noradrenalina primero debe producir dopamina, por lo que cualquier tratamiento sistemtico que afecte la sntesis de dopamina, afectar tambin a la produccin de noradrenalina. Dopamina: Es un neurotransmisor neuromodulador que junto con la noradrenalina estn implicados en una gran cantidad de funciones fisiolgicas, incluyendo el control de los estados de alerta, memoria, motivacin, actividad motora y secrecin hormonal entre otras. La alteracin de la neurotransmisin mediada por catecolaminas como dopamina da lugar a procesos patolgicos, de entre los que destacan la enfermedad de Parkinson, cuadros psicticos, estados de ansiedad y depresin, sndrome de hiperactividad y falta de atencin, adiccin, etc. Adems la dopamina posee gran actividad biolgica en el rion. El sistema dopaminrgico se concentra en su mayor parte en los ncleos retrorubral y sustancia negra. De sta ltima se origina la va nigroestriatal que es cuantitativamente la ms importante contiene ms del 80 % de la dopamina cerebral y se origina a partir de neuronas presentes en la sustancia negra que proyectan hacia el ncleo estriado (caudado-putamen). La dopamina de la va nigroestriatal participa en el control de los movimientos involuntarios. Los enfermos con Parkinson idioptico presentan una serie de sntomas motores (hipertona, rigidez, temblores, incoordinacin motora y postural) y psquicos (depresin), derivados de la degeneracin masiva de neuronas aminrgicas del mesencfalo, fundamentalmente de las dopaminrgicas de la sustancia negra, pero tambin de serotoninrgicas y noradrenrgicas. Los circuitos neuronales que participan en el control de la actividad del ncleo estriado

han sido ampliamente estudiados, ya que de su equilibrio depende el control postural y el tono muscular Otra va que contiene dopamina es la va mesolmbica y mesocortical se origina en el rea tegmental ventral y proyectan respectivamente hacia el estriado ventral y reas corticales (corteza prefrontal y cingulada). Por otra parte, las neuronas dopaminrgicas de la va mesolimbicocortical participan en procesos de memoria y control emocional. El transportador de membrana de dopamina es la diana molecular de diversas drogas de abuso, tales como cocana, anfetamina y derivados anlogos (algunos de los cuales, como el xtasis, tambin actan sobre el transportador de serotonina). El bloqueo del transportador dopaminrgico por parte de la cocana se traduce en un aumento de la concentracin sinptica de dopamina en diversas reas cerebrales, como el ncleo accumbens o la corteza prefrontal, aumento que es en gran parte el responsable de los efectos euforizantes y activadores de esta droga. De forma parecida, la anfetamina y sus derivados aumentan la concentracin sinptica de dopamina, aunque a travs de un proceso de liberacin. As, la anfetamina es a la vez sustrato e inhibidor del transportador de membrana, y una vez en el interior del terminal sinptico, libera dopamina mediante un proceso independiente de impulso nervioso (mientras que la cocana impide la recaptacin de la dopamina previamente liberada). Todos estos procesos participan en la consolidacin de conductas adictivas. Drogas de abuso, como la anfetamina, la cocana o el xtasis (MDMA, metilendioximetanfetamina), inducen un aumento de la concentracin sinptica de dopamina, bien a travs de un aumento de su liberacin o mediante el bloqueo del transportador. Otras, como la morfina aumentan la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminrgicas a travs de receptores -opioides localizados en aferentes inhibitorios, incrementando de este modo la liberacin terminal. La adiccin a anfetamina produce cuadros psicticos similares a la esquizofrenia que revierten con frmacos neurolpticos (usados en el tratamiento de esta enfermedad), que antagonizan diversos receptores dopaminrgicos (principalmente los D2). Esta observacin apoya las teoras clsicas que postulan que la esquizofrenia estara provocada por una hiperactividad dopaminrgica (aunque las evidencias experimentales existentes en la actualidad distan de ser convincentes en este aspecto). Asimismo, la dopamina desempea un papel primordial en los circuitos que controlan aspectos motivacionales de la conducta, por su papel puente entre estructuras lmbicas y motoras (paso de la motivacin a la accin). Finalmente, las neuronas dopaminrgicas del hipotlamo participan en la secrecin hormonal, principalmente de prolactina, cuya produccin y liberacin se inhibe por DA. Dopamina, esquizofrenia y antipsicticos Evidencias de distinto tipo sugieren una implicacin del sistema dopaminrgico en la fisiopatologa de la esquizofrenia. En primer lugar, la administracin de dosis altas de anfetamina u otros agentes con capacidad para aumentar la transmisin dopaminrgica (levodopa, cocana, anfetamina, etc.) puede producir cuadros psicticos similares a los observados en pacientes esquizofrnicos.

En segundo lugar, los antipsicticos clsicos usados en el tratamiento de la esquizofrenia son antagonistas del receptor dopaminrgico D2 y sus afinidades por dicho receptor correlacionan con las dosis diarias usadas en clnica. Finalmente, estudios mediante tomografa de emisin de positrones indican que la administracin de dosis clnicas de antipsicticos clsicos induce una alta ocupacin (70-90%) de los receptores D2. En conjunto, estos datos apoyan la hiptesis clsica segn la cual la esquizofrenia estara causada por un exceso de transmisin dopaminrgica. Sin embargo, una serie de evidencias clnicas y experimentales ha llevado a la reevaluacin de esta hiptesis. La esquizofrenia es una enfermedad tremendamente compleja, probablemente con alteraciones del neurodesarrollo, en la que existen alteraciones anatmicas y funcionales de varias reas cerebrales (corteza, plido, ventrculos laterales, etc.) y en la que muy posiblemente estn implicados diversos circuitos cerebrales y sistemas de neurotransmisin. En segundo lugar, los antagonistas de los receptores D2 no mejoran la sintomatologa negativa y afectiva de los pacientes esquizofrnicos, lo que sugiere que estos sntomas no estn causados por una hiperactividad dopaminrgica. Al contrario, se han descrito alteraciones celulares y anatmicas en corteza prefrontal que indican una reduccin de la inervacin dopaminrgica de las capas profundas del rea 9. Finalmente, es posible inducir cuadros psicticos mediante la administracin de antagonistas de los receptores glutamatrgicos NMDA como la ketamina y la fenciclidina (PCP o polvo de ngel), lo que sugiere un papel importante del glutamato en la esquizofrenia. Una de las teoras ms aceptadas en la actualidad es la hiptesis que postula que la hiperactividad dopaminrgica de la va mesolmbica (responsable de la sintomatologa positiva) se debera a una hipofuncin de la va mesocortical (responsable de la sintomatologa negativa). Noradrenalina y adrenalina: En la periferia, la noradrenalina es el principal neurotransmisor postganglionar, es el transmisor de las neuronas simpticas del SNA de la mayora de los rganoes efectores como por ejemplo el corazn. Es un neuromodulador y adems una hormona. Las vas noradrenrgicas cerebrales inervan gran parte del encfalo. Se originan a partir de pequeos grupos neuronales presentes en el cerebro medio y el bulbo raqudeo, en funcin de sus trayectorias, se dividen en un haz ventral y otro dorsal. Este ltimo parte del locus coeruleus, que contiene la mayor parte de las neuronas noradrenrgicas. Se encuentra situado a ambos lados del cuarto ventrculo, debajo de los pednculos cerebelares. Estas neuronas proyectan hacia el cerebelo y mdula espinal y rostralmente, a travs del haz medial del cerebro anterior hacia la corteza cerebral y el hipocampo. Las neuronas del haz ventral inervan el tronco del encfalo y el hipotlamo. Al igual que ocurre con las neuronas serotoninrgicas Las neuronas del locus coeruleus estn implicadas en procesos como el aprendizaje, respuesta, atencin y ansiedad, localizados anatmicamente en reas de inervacin noradrenrgica, como el neocrtex, el hipocampo y la amgdala. Dichas neuronas se activan durante situaciones de estrs, aumentando

de este modo la liberacin terminal de NA, produciendo una facilitacin de la atencin y la vigilancia. Se ha observado que la inyeccin de pequeas cantidades de NA en el ncleo de la amgdala induce un aumento de la retencin, mientras que dosis ms altas la dificultan. De forma paralela, la activacin del sistema simptico y la liberacin de adrenalina por las glndulas adrenales prepara el organismo para la lucha o la huida, incrementando la fuerza y frecuencia de las contracciones cardiacas y aumentando el metabolismo. As, se produce una activacin coordinada, central y perifrica, que prepara el organismo para respuestas adaptativas rpidas a estmulos ambientales que pueden ser nocivos para el individuo. La adrenalina esta presente en el encfalo en niveles mucho menores que cualquiera de las otras catecolaminas. La mayor parte de frmacos antidepresivos de primera generacin (tricclicos, tipo imipramina) o los ms recientes inhibidores selectivos bloquean el transporte de NA (al igual que el de 5-HT), produciendo de este modo un aumento de su concentracin sinptica. Por ello, los transportadores aminrgicos son la diana teraputica inicial de la mayor parte de los tratamientos antidepresivos utilizados.

Serotonina: La mayor parte de la 5-HT del organismo se encuentra y acta fuera del cerebro, en las clulas enterocromafines del intestino, los mastocitos y las plaquetas. Slo un 1-2 % de la 5-HT del organismo se encuentra en el SNC. La mayora de las neuronas que sintetizan 5-HT se localizan en el cerebro medio y la protuberancia, en los denominados ncleos del rafe. Los axones de las neuronas serotoninrgicas de stos ncleos se distribuyen de forma desigual por el cerebro. As, el ncleo dorsal proyecta de forma preferente hacia reas motoras (sustancia negra, estriado), mientras que el ncleo medial lo hace hacia zonas lmbicas (hipocampo). Con muy pocas excepciones, todas las reas cerebrales reciben aferencias de ambos ncleos, aunque con distintas densidades. Participan en el control de la nocicepcin as como en la regulacin de la actividad motora. Se ha propuesto que la 5-HT mantendra un tono basal de activacin del encfalo durante los periodos de vigilia, que no sera necesario durante el sueo. Por otra parte, la inervacin serotoninrgica de la corteza somatosensorial actuara como una especie de filtro de seales sensoriales. Solo en casos de estmulos relevantes cesara dicho filtro, permitiendo de este modo una mejor valoracin de la situacin ambiental y facilitando la toma de decisiones (huida, ataque, etc.). Ello vendra apoyado por el hecho de que la amgdala, estructura involucrada en procesos de decisin de lucha o huida posea la densidad de inervacin serotoninrgica ms alta del cerebro. La 5-HT participa en el control de la temperatura, actividad sexual (inhibida al aumentar el tono serotoninrgico), secrecin hormonal (estimula la produccin de

prolactina, hormona del crecimiento, cortisol, factor liberador de corticotropina), e ingesta de alimentos, entre otras funciones. Adems, la 5-HT cerebral est involucrada en el control de los estados de nimo y la percepcin: el primer frmaco serotoninrgico conocido fue el LSD, de conocidas propiedades alucingenas. Adems la serotonina puede convertirse en otro transmisor, la melatonina. La mayor parte de los frmacos usados en el tratamiento de la depresin y diversos ansiolticos son compuestos con accin selectiva sobre las neuronas serotoninrgicas o que actan en receptores serotoninrgicos postsinpticos. Las neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas constituyen la diana teraputica de ms del 99% de los tratamientos antidepresivos utilizados. As, tanto los frmacos antidepresivos de primera generacin,como los ms selectivos actan primariamente sobre los mecanismos de control de la concentracin sinptica (extracelular) de 5-HT y NA. 2.- Neurotransmisin por aminocidos Los principales mediadores qumicos en el sistema nervioso central son aminocidos, como el glutamato, el GABA o la glicina que son los responsables mayoritarios de la transmisin de seales excitatorias (glutamato) e inhibitorias (GABA y glicina) entre neuronas. Los aminocidos neurotransmisores son constituyentes de las clulas que derivan del metabolismo de la glucosa, por lo que tienen un papel dual como neurotransmisor y como metabolito celular. Glutamato: El glutamato es un aminocido no esencial implicado en el metabolismo celular general en el sistema nervioso. Es el principal excitador en el SNC, cerebro y mdula espinal. Se estima que ms del 50% de las sinapsis enceflicas liberan glutamato, casi todas las neuronas excitatorias del SNC son glutaminrgicas. Las principales vas neuronales del cerebro utilizan glutamato como neurotransmisor. Entre ellas, circuitos locales excitadores en el hipocampo y otras regiones corticales, el cerebelo, el crtex entorrinal, tronco cerebral y medula espinal. El 80% del glutamato en el sistema nervioso central tiene una funcin metablica, de sntesis proteica y de desintoxicacin de amoniaco, mientras que un 20% tiene una funcin neurotransmisora. Los receptores metabotrpicos de glutamato estn implicados en la neurotransmisin sinptica excitadora rpida y tambin, en cierta medida, en la regulacin de la excitabilidad neuronal, inhibicin presinptica y plasticidad sinptica. GABA: En mamferos, el GABA se encuentra en elevadas concentraciones en el cerebro y mdula espinal, y presente slo en pequeas cantidades, o ausente, en tejidos nerviosos perifricos, tales como nervio citico, ganglios simpticos, etc.

El sistema neuronal gabrgico est ampliamente distribuido en el sistema nervioso central, estimndose que alrededor de un 30-40 % de las sinapsis liberan GABA como neurotransmisor. La mayora de las neuronas inhibitorias en el encfalo y la mdula espinal lo utilizan como neurotransmisor. El sistema gabrgico est implicado en una amplia serie de funciones fisiolgicas y de alteraciones neurolgicas y psiquitricas. Como la epilepsia, ya que el bloqueo de la neurotransmisin gabrgica da lugar a la aparicin de convulsiones, mientras que compuestos que incrementan la accin gabrgica tienen propiedades anticonvulsionntes. Un tipo de receptor de GABA , GAD67, se encuentra reducido consistentemente en pacientes con desorden bipolar y esquizofrenia. De crucial importancia ha sido el desarrollo de frmacos inhibidores de la captacin de GABA para la terapia anticonvulsiva. Los receptores GABAA tienen diferentes lugares de reconocimiento, que incluyen sitios de unin para el neurotransmisor endgeno (GABA) y para benzodiacepinas, picrotoxinina, barbitricos, neuroesteroides, etc. Las benzodiacepinas constituyen una de las principales clases de psicofrmacos, siendo ampliamente utilizadas como ansiolticos, anticonvulsionantes, relajantes musculares e hipnticos- sedantes. A partir de la suposicin de que las benzodiacepinas actuaban principalmente facilitando la neurotransmisin gabrgica, el principal avance en el conocimiento del modo de accin de estos frmacos surgi cuando se demostr que se unen a sitios de alta afinidad en el cerebro de rata. Estos lugares, ahora denominados receptores de benzodiacepinas, forman una parte integral del complejo del receptor GABA, en el cual los agonistas de receptores de benzodiacepinas actan modulando positivamente la actividad del GABA, influenciando alostricamente la conformacin del lugar de reconocimiento del neurotransmisor. Las benzodiacepinas clsicas, tales como el diacepam, incrementan el efecto del GABA en el receptor GABA mediante la potenciacin de su unin al receptor y el incremento del acoplamiento entre el receptor y el canal inico; sin embargo, las benzodiacepinas no abren el canal inico en ausencia de GABA. Como consecuencia de la buena correlacin entre la potencia clnica de las benzodiacepinas y su afinidad por el lugar de unin, se cree que estos lugares son los receptores farmacolgicos, a travs de los cuales las benzodiacepinas ejercen sus acciones clnicas.