UTP UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARAN

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

CURITIBA 2009

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Trabalho de Concluso de Curso apresentado ao curso de Especializao em Implantodontia da Universidade Tuiuti do Paran (UTP), como requisito parcial para obteno do Grau de Especialista em Implantodontia.

Orientadora: Professora Renata Ribas da Costa.

CURITIBA 2009

TERMO DE APROVAO

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Este Trabalho de Concluso de Curso foi julgado e aprovado para a obteno do Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Ps-Graduao da Universidade Tuiuti do Paran UTP.

Curitiba, 21 de agosto de 2009.

Curso de Especializao em Implantodontia Universidade Tuiuti do Paran UTP

Orientadora:

____________________________________ Professora Renata Ribas da Costa Universidade Tuiuti do Paran UTP

___________________________________ Professor Instituio/Departamento

___________________________________ Professor Instituio/Departamento

RESUMO

Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de doenas malignas metastticas e em outras doenas sseas como osteoporose e doena de Paget. Tais medicamentos so capazes de modificar o remodelamento sseo, levantando questes sobre a influncia da droga em procedimentos clnicos na rea da Implantodontia. A despeito dos seus benefcios, uma importante complicao denominada de Osteonecrose dos Maxilares vem sendo observada nos pacientes usurios crnicos dos bisfosfonatos que se caracteriza clinicamente por exposies sseas na regio maxilofacial. Este trabalho tem por objetivo revisar a literatura sobre o uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possvel alternativa para a reduo da perda e aumento da densidade ssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas teraputicas e preventivas no envolvimento de prticas invasivas. Palavras-chave: bisfosfonatos; osteonecrose; alendronato; implantes dentrios.

LISTA DE SIGLAS

ATP ALD AAOMS CT CTx DEI DERI DMO PAF LTB4 LPS OMS ONMAB PI PGE2 PGF2_ OVX TER

Adenosina Trifosfato Alendronato Associao Americana de Cirurgies Buco-Maxilo Faciais Calcitonina C-terminal Telopeptide Deficincia de Estrgeno Induzida Deficincia de Estrgeno Relacionada Idade Densidade Mineral ssea Fator l de Ativao Plaquetria Leucotrieno B4 Lipopolissacardeos Organizao Mundial de Sade Osteonecrose dos Maxilares Associada ao Uso de Bisfosfonatos Periodontite Induzida Prostaglandinas E2 Prostaglandinas F2_ Ratas Ovariectomizadas Reposio Estrognica

SUMRIO

1 INTRODUO .........................................................................................................6 2 REVISO DA LITERATURA ...................................................................................8 2.1 A INFLUNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA .................................8 2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AO E FARMACOLOGIA .................10 2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) ...................................................................................14 2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA..........................................20 3 DISCUSSO ..........................................................................................................31 4 CONCLUSES ......................................................................................................35 REFERNCIAS.........................................................................................................36

1 INTRODUO

O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses ltimos anos na rea da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada s implicaes do modelamento e remodelamento sseo1. Inmeras pesquisas tm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a reabsoro ssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido sseo regenerado ao redor dos implantes2, 3, 4, 5, 6. Um grupo de agentes qumicos mediadores do metabolismo sseo so os bisfosfonatos, conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclstica e modificar o turnover sseo4,6,7,8. Os bisfosfonatos tm sido indiscutivelmente associados melhora significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias sseas como doena de Paget, metstases sseas, osteognese imperfeita, hipercalcemia maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vm sendo utilizados mundialmente em larga escala e se estima que mais de trs milhes de pacientes com cncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos, como cido zoledrnico (Zometa), desde sua introduo, alm de um grande nmero de pacientes que recebem bisfosfonatos orais, como alendronato (Fosamax) e risedronato (Actonel) para o tratamento de osteoporose psmenopausa9,10,11. O conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental importncia na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes, sob terapia medicamentosa, pode ser dificultado por tais efeitos8,9. Em 2003 foi descrito pela primeira vez um novo efeito colateral associado ao uso de bisfosfonatos com manifestao bucal denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (ONMAB)12,13. Mais uma vez a cincia mostra o caminho para se quebrar dogmas e estabelecer uma mudana comportamental em que a interao entre mdicos e cirurgies dentistas fundamental, bem como a busca por literatura especfica.

O presente estudo faz uma reviso literria do entendimento do uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possvel alternativa para a reduo da perda e aumento da densidade ssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas teraputicas e preventivas no envolvimento de prticas invasivas.

2 REVISO DA LITERATURA

2.1 A INFLUNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA

A remodelao ssea ou turnover sseo um processo fisiolgico constante no qual a formao ssea correspondente reabsoro, sendo regulada e equilibrada por diversos fatores como mecanismos regulatrios intracelulares, influncia hormonal, fatores locais e externos1,14,15. A reabsoro ssea necessria na remodelao fisiolgica. Entretanto, um processo patolgico se estabelece quando ocorre um desequilbrio na atividade dos osteoclastos e osteoblastos, resultando em maior reabsoro do que deposio ssea7. A osteoporose definida como uma desordem esqueltica sistmica, caracterizada por intensa atividade osteoclstica e formao reduzida de matriz ssea, alterando a micro-arquitetura dos ossos, inclusive os da face e promovendo um osso de baixa qualidade e mais suscetvel fratura16. A estrutura ssea normal, no entanto, devido ao descompasso no remodelamento sseo, as placas corticais tornam-se mais finas, o padro trabecular fica mais discreto, apresentando amplos canais de reabsoro, ocorrendo ainda desmineralizao avanada17,18,19. Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), os critrios para diagnstico da osteoporose, de acordo com a Densidade Mineral ssea (DMO) so20: Normal: o valor da DMO encontra-se dentro de, no mximo, um desvio-padro, abaixo do encontrado em mulheres adultas jovens. Osteopenia: o valor da DMO encontra-se entre -1 e -2,5 desvios-padro da normalidade. Osteoporose: o valor da DMO est abaixo de 2,5 desvios-padro da normalidade. Osteoporose estabelecida: (fraturas): o valor da DMO est abaixo de 2,5 desvios-padro na presena de uma ou mais fraturas por fragilidade ssea.

A diminuio do estrgeno o fator determinante e responsvel pela gnese da osteoporose aps a menopausa16, sendo a perda ssea mais intensa nos cinco anos que se seguem a ela. Por isso, essa condio mais frequente e mais dramtica nas mulheres, que chegam a perder cerca de 40%-50% da massa ssea at o final da vida1. A reabilitao com implantes dentrios est se tornando amplamente difundida na sociedade e grande parte dos pacientes que procuram essa alternativa de tratamento encontra-se acima dos 60 anos de idade, fase em que a osteoporose bastante comum, especialmente no gnero feminino4,6,17,18. Assim como os ossos longos, a doena parece atingir os ossos orais, o que poderia afetar o sucesso de implantes dentais e a progresso das doenas periodontais16. Portanto, a preveno e o tratamento da osteoporose um cuidado importante a ser observado em pacientes possveis candidatos ao uso de implantes dentrios, j que a capacidade regenerativa prejudicada do tecido sseo poderia reduzir a cura em torno dos implantes, limitando assim o seu uso17. Embora estudos clnicos no tenham sugerido que a osteoporose seja um fator de risco para o insucesso dos implantes, estudos em ratas ovariectomizadas so praticamente unnimes em demonstrar que a deficincia de estrgeno ocasiona menor rea de contato, quantidade e qualidade ssea ao redor de implantes, bem como menor resistncia ao torque21. Atualmente, terapia de substituio de estrgeno, moduladores seletivos de receptores de estrgenos, calcitonina e o uso de bisfosfonatos so os tratamentos propostos para a osteoporose ps-menopausa2,3,16,19. Em pacientes com osteoporose esperado que os bisfosfonatos consigam conter a perda da estrutura ssea, alm de aumentar a sua densidade, diminuindo o risco de fraturas patolgicas, resultantes da progressiva perda de densidade ssea22. Por essa razo, a literatura tambm tem demonstrado bastante interesse no estudo do efeito do alendronato de sdio na osseointegrao de implantes dentais2,3,23. Em 2003, Yang et al. compararam as mandbulas e tbias de ratas, afirmando a relao entre osteoporose sistmica e perda ssea na mandbula. Vinte e quatro ratas foram divididas em grupo-controle e ovariectomizadas. Ratas ovariectomizadas so utilizadas como modelo de osteoporose ps-menopausa em mulheres. Aps 16 semanas, as ratas foram sacrificadas e analisadas suas

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mandbulas e tbias. Foram verificadas alteraes no padro trabecular em decorrncia da diminuio do volume sseo, com aumento dos espaos trabeculares nas ratas ovariectomizadas23. A densidade ssea realmente afeta o plano de tratamento, a abordagem cirrgica, a demora da cicatrizao e a necessidade de uma carga progressiva24. Tem sido relatado que a osseointegrao de implantes dentais possvel em pacientes com osteoporose. Entretanto, um perodo de espera maior necessrio para a aplicao de carga prottica25. Fujimoto et al., em 1996, descreveram o caso de uma paciente portadora de osteoporose severa que foi reabilitada com implantes dentais. Houve maior tempo de espera para a cicatrizao (seis meses). Todos os implantes sseos se integraram e nenhum problema foi observado aps a fixao da prtese, demonstrando satisfatria26. August et al., em 2001, compararam 168 mulheres ps-menopausa sem terapia de reposio hormonal, 75 com reposio hormonal, 114 mulheres prmenopausa, 59 homens com menos de 50 anos e 110 homens com mais de 50 anos em relao ao sucesso da osseointegrao. Mulheres sem reposio hormonal obtiveram nvel de fracasso maxilar significantemente maior (13,6%) que mulheres pr-menopausa (6,3%) e homens com mais de 50 anos (7,6%). Mulheres tratadas tiveram menor taxa de insucesso quando comparadas s no-tratadas, embora essa diferena no tenha sido estatisticamente diferente (8,1%)27. Estudos clnicos em pacientes com osteoporose ainda sugerem que a colocao de implantes em rebordos alveolares edntulos pode levar ao remodelamento sseo benfico devido carga empregada, permitindo a estimulao do tecido sseo de modo mais similar ao padro fisiolgico normal24,28. a possibilidade de tratamento com implantes de maneira

2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AO E FARMACOLOGIA

Os bisfosfonatos so frmacos anlogos sintticos estveis do pirofosfato inorgnico no qual o tomo central de oxignio da ligao P-O-P substitudo por um tomo central de carbono (P-C-P), o que alm da solubilidade em gua,

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proporciona ao medicamento maior resistncia hidrolise qumica e enzimtica. Os pirofosfatos so compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores fisiolgicos da calcificao e reabsoro ssea18,22,29. A afinidade dos bisfosfonatos pelos cristais de hidroxiapatita se d pela ligao do carbono central que torna o bisfosfonato uma estrutura cida altamente carregada, o qual proporciona uma quelao de ons catinicos como o clcio4,7,9,12. Os bisfosfonatos apresentam em sua estrutura qumica dois grupamentos fosfato (po3) ligados covalentemente a um carbono central acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia, curta, responsvel pelas propriedades qumicas e farmacocinticas dos bisfosfonatos, alm de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido sseo. J a cadeia longa R2 determina a potncia anti-reabsortiva e o mecanismo de ao farmacolgico. Contudo, ambas as cadeias so de suma importncia para a efetividade destes medicamentos13,29,30. A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura qumica, que so os bisfosfonatos nitrogenados e os no-nitrogenados. Estes grupamentos agem por diferentes mecanismos de ao. Ambas as categorias afetam os processos intracelulares necessrios para a organizao do citoesqueleto e o transporte do osteoclasto pela membrana ciliada, causando apoptose dessas clulas no qual interrompem trocas morfolgicas, perda da membrana mitocondrial e ativao de proteases caspase-3 que clivam substratos peptdeos2,22. No nvel celular, os bisfosfonatos alteram os osteoclastos, inibindo sua funo de vrias maneiras, tais como: inibio do recrutamento dos osteoclastos pelos osteoblastos (via indireta), diminuio do tempo de vida dos osteoclastos e inibio da atividade osteoclstica na superfcie ssea (via direta)24,31. No nvel molecular tem se evidenciado que os bisfosfonatos modulam as funes dos osteoclastos pela interao com receptores da superfcie celular ou por enzimas intracelulares9. Os bisfosfonatos no-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na sntese de anlogos citotxicos da adenosina trifosfato (ATP) no-hidrolisveis, inibindo assim enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da clula30,32.

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Os bisfosfonatos nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos, parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsvel por guiar a sntese do colesterol e lipdeos isoprenides, tais como geranilgeranil difosfato, que so requeridos para a prenilao de vrias protenas importantes para a funo dos osteoclastos32. A interrupo deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsoro ssea30,32,33,34. As propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam, aproximadamente, 10 vezes entre as geraes da droga. Os denominados de endovenosos so os utilizados em pacientes oncolgicos e os de uso oral para tratamento de outras doenas que ocasionam lise ssea, dentre elas a osteoporose e, em casos mais raros de manifestaes, doena de Paget e Osteognese Imperfeita na Infncia9,18,30. Essas variaes na estrutura qumica molecular apresentam propsitos biolgicos definidos, como: aumentar a afinidade ssea, aumentar sua potncia, adequar seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos22,29,35. As geraes dos bisfosfonatos a seguir so dependentes da estrutura qumica e potncia:

Primeira gerao ou no-nitrogenados: etidronato e clodronato. Apresentam correntes eltricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de hidroxiapatita7,9,16.

Segunda

gerao

ou

nitrogenados:

pamidronato

(Aredia,

Novartis),

alendronato (Fosamax, Merck), rizendronato (Actonel, Procter & Gamble) e Ibandronato (Boniva, Roche), apresentam potncia duplicada em relao primeira gerao devido ligao de um on nitrognio35,36. Terceira gerao: cido zoledrnico (Zometa, Novartis) uma nova gerao que apresenta a potncia mais alta em doenas metastticas de todos os outros bisfosfonatos disponveis pelo fato de o tomo de nitrognio ter sido contido dentro de um anel heterocclico8,9,30,36. Farmacologicamente, os bisfosfonatos tm uma baixa bioviabilidade oral (1%). A meia vida plasmtica do bisfosfonato bastante curta, variando de 30 minutos a duas horas, porm depois de absorvida pelo tecido sseo, pode permanecer por mais de 10 anos nos tecidos esquelticos24. Entretanto, uma vez

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que novo tecido sseo depositado sobre as camadas contendo bisfosfonatos, o efeito sobre os osteoclastos vai decrescendo se o uso da droga for descontinuado4,9,17,30,37. O alendronato um bisfosfonato pouco absorvido pelo intestino, e da a necessidade de us-lo em jejum, acompanhado apenas de gua e de fazer um intervalo de 40 a 60 minutos at a primeira refeio. Aproximadamente 40-60% da dose administrada ligada s clulas reabsortivas e depositada rapidamente nos ossos. Em 24 horas a poro restante estar livre no plasma e da segue sua excreo, em sua forma inalterada, pela urina9,14,20. A terapia oral com alendronato para a preveno de osteoporose de 10mg/dia ou 70 mg/semanal. Tal dosagem, porm, sobrecarrega as atividades gastrointestinais e, consequentemente, no pode ser excedida. Tem sido descrita, principalmente, a esofagite erosiva, que normalmente aparece cerca de um ms aps o incio do tratamento9,20. Em 2002, o cido zoledrnico foi aprovado nos EUA, pelo Federal and Drug Administration com o nome comercial de Zometa (Novartis). Considerada uma linha de ltima gerao, o Zometa aplicado endovenosamente, uma vez ao ms, com uma dose de 4mg por um perodo de 15 minutos8. Estudos com cido zoledrnico mostraram que o mesmo continuou detectvel em ossos de ratos aps um ano de uma nica dose administrada, mas sua meia vida foi calculada em seis meses, no que se assemelha ao pamidronato e ao alendronato8,9,30. Tem sido observado que quando os osteoclastos fagocitam partculas sseas contendo bisfosfonatos, sua atividade metablica inibida, resultando na perda da capacidade da clula de reabsorver tecido sseo, alterando o balano da renovao/remodelao ssea22,29,37. Ostecitos e osteoblastos vivem por aproximadamente 150 dias e secretam a matriz ssea mineral. Com o decrscimo dessa atividade osteoclstica, a matriz ssea mineral no reabsorvida, inibindo assim a liberao de fatores de crescimento insulino-semelhantes33 (TGF-, IGF-I), protenas morfogenticas e peptdeos da matriz ssea. Esses fatores de crescimento so importantes para a diferenciao de novos osteoblastos a partir da populao de clulas basais8,17,38. Esse mecanismo de ao tem sido associado reduo na produo de cido

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lctico, alm de uma inibio de enzimas lisossomais e sntese de prostaglandinas mediados por osteoblastos2,22,37. Seguindo a sequncia de eventos, devido ausncia de remodelamento sseo, no haver remoo de tecido sseo, essencialmente velho, formando uma rea de hipermineralizao (observada radiograficamente por esclerose da lmina dura e do osso alveolar) sem a presena de clulas vivas8,37,39, pois os pequenos capilares presentes no interior do osso se atrofiam, tornando o osso avascular37. Os bisfosfonatos apresentam com isso, um efeito antiangiognico, ou seja, diminuio da formao de tubos capilares e consequente reduo do nmero de vasos sanguneos. Isso se d devido sua ao agonista sobre os fatores de crescimento endoteliais8,13. Alguns autores salientam que embora os bisfosfonatos apresentem um efeito benfico quanto inibio da reabsoro ssea em pacientes osteoporticos, a supresso excessiva do turnover sseo pode levar ao acmulo de micro-danos. Assim, a maior preocupao clnica com a utilizao de bisfosfonatos potentes poderia ser o comprometimento da qualidade ssea normal por excesso de represso da reparao ssea. Uma vez que esses agentes se acumulam no esqueleto, o uso contnuo e em longo prazo poderia levar ao acmulo de microdanos e possvel osteonecrose avascular2,3,40,41,42,43.

2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB)

Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenas metastticas sseas30,44. Existem, porm, casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o tratamento de osteoporose e osteopenia12,44,45. Marx, em 2003, relatou uma srie de 36 casos em que os pacientes estavam em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposies sseas dolorosas nos maxilares. Dezoito pacientes recebiam o frmaco para hipercalcemia associada mieloma mltiplo, 17 para hipercalcemia relacionada a metstases de cncer da mama e um para osteoporose. A mandbula foi afetada em 80% dos pacientes, a

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maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes. As leses estavam associadas a extraes dentrias em 78% dos casos, nos outros 22% desenvolveram-se espontaneamente. Na maioria dos casos, os autores conseguiram controle e limitao da progresso das leses com antibioticoterapia intermitente, uso de colutrios base de clorexidina e debridamento peridico do osso sequestrado com irrigao da ferida12. Os mesmos autores, em 2005, relataram uma srie de casos de 119 pacientes com ONMAB. Nesta reviso os autores se referiram a trs bisfosfonatos como provveis causadores dessas leses. Do universo de pacientes estudados, 26% utilizavam pamidronato (Aredia, Novartis Pharmaceuticals, East Haven, NJ), 40,3% usavam zoledronato (Zometa, Novartis Pharmaceuticals), 30,2% dos pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2,5% dos pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax, Merck Co, West Point, VA). A mdia do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas das leses sseas foi de 14,3 meses para quem recebia Aredia, 9,4 meses para quem utilizava Zometa e trs anos para quem recebia Fosamax. Convm esclarecer que 52,1% dos pacientes foram tratados para mieloma mltiplo, 42% para cncer sseo metasttico, 4% para cncer de prstata e 2,5% para osteoporose. Os achados do estudo mostraram que 31,1% das leses sseas expostas eram assintomticas, 68,9% dos pacientes relataram dor, 23,5% mobilidade dental e 17,6% apresentaram fstulas. Percebeu-se tambm que 68,1% das exposies sseas ocorreram somente em mandbulas, 27,7% em maxilas e 4,2% em ambas as arcadas. Os autores observaram que a preveno completa dessas complicaes no correntemente possvel, entretanto, planejamento e pr-tratamento com bisfosfonatos podem diminuir essas incidncias e procedimentos no-cirrgicos podem prevenir novos casos. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto com as exposies sseas, o controle desta sintomatologia foi efetiva, bem como a resoluo das exposies foi controlada com o uso de antibioticoterapia e bochechos com chlorexidine 0,12%37. Em 2007, Marx et al. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio intravenoso. A incidncia das exposies sseas se deu em 94,7% na regio posterior de mandbula, e 50% das leses ocorreu aps procedimentos cirrgicos.

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Quanto aos pacientes, 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax, Merck, Whitehouse Station, NJ) para o tratamento de osteopenia, 33,3% para o tratamento de osteoporose e 13,4% para osteoporose induzida por esterides. Os resultados mostraram uma relao direta ente o tempo de exposio e a concentrao do uso oral do bisfosfonato. Os nveis de C-terminal telopeptide telepeptdeo-C terminal (CTX) foram correlacionados com a durao do uso do bisfosfonato e seus valores aumentaram com a descontinuidade da droga. Nveis de CTx menores que 100 pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB, valores entre 100 pg/mL e 150 pg/mL, risco moderado e valores acima de 150pg/ml representaram risco mnimo. Os autores concluram que a induo de ONMAB pelo uso de bisfosfonatos de uso oral rara, porm existe e medidas de preveno devem ser tomadas35. Ruggiero et al., em 2004, relataram 63 casos de ONMAB. Na ocasio, 28 pacientes recebiam o frmaco para o tratamento de mieloma mltiplo, seguido de 21 pacientes para cncer da mama, trs para cncer de prstata e cinco pacientes o recebiam para outras doenas malignas. Sete pacientes tambm faziam uso de bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnstico de doenas malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes e a mandbula em 63%. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por leses sseas necrticas. O quadro clnico mais frequente foi de dor e tecido sseo exposto em local onde houve uma extrao dentria prvia. Entretanto, 14% dos pacientes no tinham histria de qualquer procedimento dentoalveolar recentemente45. Ao exame radiogrfico, os autores observaram osso com aspecto mosqueado, formao de sequestros, sinusite crnica e fstulas buco-sinusais. Em seis pacientes foram verificadas imagens de reas osteolticas antes da extrao, sugerindo envolvimento prvio do osso alveolar. Ao exame microscpico foi observado osso necrtico com restos bacterianos e tecido de granulao. Os autores40 realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob anestesia local at procedimentos cirrgicos para remoo de toda a pea ssea envolvida. A interrupo do uso do bisfosfonato no teve um grande impacto na progresso do processo. Em cinco pacientes a necrose ssea no apenas persistiu como tambm se desenvolveu em outros stios45.

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Segundo a Associao Americana de Cirurgies Buco-Maxilo Faciais (AAOMS), a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos (ONMAB) s diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com bisfosfonatos ou j ter feito uso dele, bem como apresentar reas de exposio ssea necrtica nos maxilares, as quais persistem por mais de oito semanas e que no foram irradiadas36. Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram que a incidncia de ONMAB foi calculada em 0,7/100.000 pessoas/ano de exposio9. Hess et al.46, em 2008, realizaram uma reviso sistemtica no perodo 1996 a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra indicao que no no tratamento oncolgico. Apenas 99 casos foram identificados, sendo que destes, 85 pacientes tinham osteoporose, 10 doena de Paget e dois artrite reumatide. Alm disso, 83,3% utilizavam a medicao por via oral e no intravenosa22. As causas da ONMAB ainda no esto claras, mas as aes antiosteoclsticas2,3,33 e antiangiognicas8,35,37 dos bisfosfonatos so dadas como determinantes no aparecimento da doena. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligao entre metabolismo sseo alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da necessidade de reparo sseo, infeco e hipovascularizao2,3,8,13,16,22,47. Segundo Dixon et al.48, a taxa de remodelamento sseo das cristas alveolares 10 vezes superior da tbia e o osso alveolar depende mais do processo de reabsoro/remodelao e renovao, mediado por osteoclastos, do que qualquer outra parte do esqueleto adulto33. Os bisfosfonatos, por sua vez, iro agir em reas de maior mobilizao de osteoclastos, o que atribui sua maior ao em reas do tecido sseo alveolar, os quais causam remodelamento sseo dirio ao redor do ligamento periodontal e, por consequncia, mandbula e maxila so os locais de manifestao do seu maior efeito adverso4,8,22,35. Apesar de estas complicaes serem observadas tanto na maxila como na mandbula, a maior incidncia na mandbula devido sua hipovascularizao e, frequentemente ocorre aps extrao dental, mas podem tambm ocorrer espontaneamente9,13,45,47. A regio posterior da mandbula o stio de maior acometimento (65%), seguido da rea posterior da maxila (22,7%)33.

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A AAOMS36 desenvolveu uma classificao para determinar os fatores de risco e os nveis de intensidade da ONMAB9,13,45: Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos. Com ONMAB: Primeiro estgio: osteonecrose com exposio ssea, assintomtico, sem sinais de infeco persistindo por semanas e possivelmente meses. As leses desenvolvem-se em torno de reas sseas afiladas e stios cirrgicos prvios. Segundo estgio: osteonecrose com exposio ssea com sinais clnicos de infeco com dor, edema de tecidos moles, perda dentria e drenagem. J existem alteraes osteolticas radiograficamente e a bipsia tecidual mostra presena de actinomices, o que possivelmente causado pela infeco secundria24,35. Terceiro estgio: presena de osteonecrose, parestesias, fratura patolgica, fistula extraoral ou sequestros sseos/ostelise8,22,36. Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistmicos7,8,13,24,37,49. A potncia do bisfosfonato e durao do tratamento so diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB9,45. Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e so submetidos a procedimentos cirrgicos odontolgicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem ONMAB24,36,39,49. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas cirrgicos, como extrao dentria (86% dos casos), pobre higiene oral, doenas infecciosas orais e trauma ocasionado por prteses removveis9,22,36,37. A administrao endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a administrao oral. A mdia de ocorrncia de ONMAB nos pacientes em tratamento com cido zoledrnico (Zometa) de 16 meses, nos tratados com pamidronato (Aredia) de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato Fosamax) de 54 meses30,49,50. Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de tratamento contnuo ou uma dose de 35 mg/semanal num perodo de quatro anos de tratamento contnuo35,37. Terapias com posologias de menor durao resultam em pequena ou nenhuma interferncia com a angiognese ou apoptose de osteoclastos e o

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surgimento de ONMAB7,24,39,47,48. Doses usadas para o tratamento de doenas metastticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a preveno da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB35,37. O uso de alendronato por um curto perodo, no caso, menos que trs anos, no parece ser uma contra-indicao cirurgia dental13,22,36,47. No entanto, aqueles que fazem o uso dos bisfosfonatos orais h mais de trs anos e usam concomitantemente corticosterides, necessitam interromper a administrao dos bisfosfonatos pelo menos trs meses antes do procedimento cirrgico, s devendo retomar o uso aps completa cicatrizao dos tecidos sseos envolvidos, provavelmente trs meses aps a cirurgia. Neste caso, a solicitao de um termo de consentimento informado e esclarecido se faz necessrio24,35,47,49. Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da renovao ssea podem ajudar no diagnstico e risco do desenvolvimento ONMAB. Os telepeptdeos-C terminal ou do colgeno tipo I (CTx) so fragmentos de colgeno que so liberados durante a remodelao e renovao ssea. Como os bisfosfonatos reduzem a formao dos CTx, acredita-se que a contagem dos nveis sricos de CTx poderia ser um indicador confivel no nvel de risco24,35,36. Os nveis sricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar qualquer procedimento cirrgico. Se os nveis de CTx estiverem menores que 150 pg/ml, se faz necessria a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo mdico pelo menos trs meses antes do procedimento cirrgico at que os nveis sricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores laboratoriais normais de CTx so de 300-600 pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o desenvolvimento de ONMAB24. O protocolo odontolgico preventivo ao uso prvio de bisfosfonatos deve incluir24,35: 1. avaliao odontolgica (exame clnico e radiogrfico); 2. remoo de focos de infeco e fatores traumticos para a mucosa oral; 3. rgido controle de higiene oral para evitar infeces e complicaes dentrias que possam ocasionar a ONMAB; 4. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento da ONMAB;

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5. consultas frequentes ao cirurgio-dentista para avaliao das condies orais, controle de higiene, aplicao de flor, monitoramento radiogrfico, adaptao de prteses (a cada seis meses); 6. quando for necessrio procedimento invasivo na boca, o caso deve ser discutido entre o oncologista e o cirurgio-dentista; 7. monitoramento do tecido sseo atravs do nvel de CTx24,35,36. O tratamento da ONMAB bastante variado, controverso e desafiador, visto que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto at o momento. O protocolo direcionado para cada caso, dependendo do grau clnico da doena. O tratamento integrado e envolve o uso de antibiticos, irrigao local com soluo antimicrobiana, debridamento local da ferida, sequestrectomia, cirurgia e oxigenao hiperbrica9,13,24,35,49. Pacientes com exposies sseas assintomticas podem ser tratados com irrigao mediante solues antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso controle clnico e radiogrfico. Em alguns casos tem sido utilizado antibitico sistmico para prevenir infeco secundria8,9,22,49,51. Nos casos em que h sequestro sseo sintomtico se indica a remoo do osso necrtico, com menor agresso tecidual possvel tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. Tratamento cirrgico agressivo foi, na maior parte dos casos, ineficiente e frequentemente exacerbou os quadros de exposio ssea22. A interrupo do tratamento com bisfosfonatos tem sido considerada em casos graves de ONMAB. Entretanto, deve-se considerar se os benefcios sero maiores do que o risco de eventos esquelticos resultantes da interrupo do medicamento. Na maior parte dos pacientes oncolgicos, a manuteno do tratamento primordial para a sobrevida do paciente. A interrupo no tratamento com bisfosfonatos no assegura a melhora do quadro j instalado de ONMAB porque esta droga pode persistir por vrios anos no tecido22,24,45,47.

2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

O sucesso da osseointegrao dos implantes depende tambm de alteraes sistmicas como a osteoporose, condio esta que pode comprometer severamente a instalao de implantes orais em pacientes osteoporticos52.

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Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que interagem no remodelamento sseo, muitos estudos foram realizados com o intuito de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga, bem como melhorar o padro de densidade ssea tanto em reas periodontais como em reas perimplantares. Takaishi et al.53, em 2001, avaliaram o efeito clnico do etidronato em quatro casos de indivduos do sexo feminino com periodontite crnica. Aps tratamento convencional da periodontite crnica, foram administradas 200 mg de etidronato diariamente por um perodo de duas semanas seguido por um perodo de 10 semanas ou mais sem a medicao, num perodo total de tratamento que variou entre dois e trs anos. Todos os quatro casos apresentaram diminuio na mobilidade dos dentes afetados, assim como diminuio na profundidade de sondagem. Estes resultados foram mais evidenciados num perodo de seis a 18 meses aps a terapia com etidronato. Os autores concluram que o etidronato pode ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doena periodontal crnica. Buduneli et al.54, em 2004, avaliaram os efeitos da administrao sistmica de alendronato combinado com subdoses de doxiciclina nos nveis de

prostaglandinas E2 (PGE2), prostaglandinas F2_ (PGF2_), leucotrieno B4 (LTB4) e fator l de ativao plaquetria (PAF) em periodontite induzida em ratos. Tambm foi realizada avaliao histomorfomtrica de cortes da mandbula da altura da crista ssea alveolar. A periodontite foi induzida atravs de repetidas aplicaes locais de lipopolissacardeos (LPS) na gengiva. Os animais foram divididos em cinco grupos: LPS, LPS e doxiciclina, LPS e alendronato, LPS com alendronato e doxiciclina e grupo-controle, utilizando soro fisiolgico durante sete dias. Todos os grupos que tiveram administrao de LPS apresentaram valores significativos na anlise de perda ssea em comparao ao grupo-controle, e o grupo que teve administrao combinada de doxiciclina e alendronato foi o que obteve as maiores redues nos nveis de prostaglandinas (PGE2 e PGF2_), assim como tambm apresentou uma significante reduo de PAF e LTB4. Porm, o grupo que recebeu apenas doxiciclina como tratamento teve uma reduo ainda maior destes ltimos dois mediadores inflamatrios. Os autores concluram que o alendronato e a doxiciclina, associados ou no, podem promover inibio dos mediadores inflamatrios responsveis pela destruio dos tecidos periodontais, e que quando administrados podem ter um efeito benfico no tratamento periodontal em ratos.

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Em 2006, Jeffcoat47 avaliou a segurana e a efetividade do uso de bisfosfonatos orais em dois estudos. O primeiro estudo duplo cego controlado teve como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sdio na perda ssea alveolar em pacientes com doena periodontal. Um total de 335 pacientes foi dividido em um grupo tratado com alendronato de sdio (grupo teste) e um com placebo (grupo controle). A dose utilizada foi 70mg semanal. Todos os pacientes receberam previamente tratamento periodontal no-cirrgico e foram examinados antes da randomizao e a cada trs meses durante dois anos. O principal ponto considerado como medida de segurana foi a ausncia de osteonecrose. Infeco e perda ssea progressiva tambm foram consideradas. A eficcia do alendronato de sdio foi verificada atravs da alterao do nvel sseo alveolar. Aps dois anos, um ganho significativo de altura ssea foi observado no grupo tratado com alendronato de sdio nos pacientes com baixa densidade mineral ssea. J no grupo com densidade mineral ssea normal no houve diferena. No foram observados casos de osteonecrose aps o trmino do perodo do estudo. O estudo indica ser seguro o uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sdio. O segundo estudo tambm controlado, comparou as taxas de sucesso de implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste) durante uma mdia de trs anos e os pacientes que no receberam (grupo-controle). Todos os pacientes eram mulheres ps-menopausa com ndices de densidade mineral ssea indicativo de osteoporose. Aps a cirurgia de colocao dos implantes os pacientes foram examinados durante trs anos. Sucesso foi definido como ausncia de mobilidade, infeco, dor e osteonecrose e perda ssea menor que 2 mm ao redor do implante. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99,2% no grupo que no recebeu bisfosfonato. No houve diferena significativa entre os dois grupos. O estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos no est associada falha de implantes dentais. Apesar das evidncias, a autora no considera que a terapia oral com baixas doses de bisfosfonato deve ser utilizada como protocolo usual em tratamentos dentrios, principalmente devido longa meia-vida e permanncia da droga nos ossos. Embora dados venham alertar clnicos sobre esse tipo de complicao com pacientes que receberam terapia com bisfosfonatos, pesquisas adicionais so necessrias para tornar precisa a relao entre o uso de bisfosfonatos e a osteonecrose.

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O estudo de Frenkel55 foi o primeiro a combinar administrao sistmica de bisfosfonatos e a integrao do osso perimplantar ao redor do implante em um modelo de estudo de osteoporose em animais. Porm, neste estudo inicial os autores observaram que injees subcutneas de alendronato no afetam a resposta do hospedeiro para a integrao ssea capaz de receber implantes nem crescimento sseo em cachorros com deficincia de estrognio e deficincia de clcio. A avaliao do uso sistmico de alendronato nas trs fases de osseointegrao pouco estudada e h poucos relatos que investiguem as respostas sseas perimplantares em relao ao uso de alendronato. O estudo de Chacon4 avaliou o efeito da terapia sistmica com alendronato sobre a osseointegrao de implantes baseado nos valores de torque de remoo de implantes em coelhos4. O propsito desse estudo4 foi determinar o efeito do alendronato (FosamaxMerck) na integrao de implantes dentais nos ossos longos de coelhos. A

instalao dos implantes em titnio foi realizada em fmures e tbias de 20 coelhos brancos, totalizando 79 implantes instalados. Uma semana antes da colocao dos implantes, 10 coelhos eram escolhidos para receber doses semanais de 10 mg de alendronato durante as seis semanas seguintes instalao dos implantes. Outros 10 coelhos fizeram parte do grupo-controle que no receberam o medicamento. Torque de remoo de implantes foi utilizado como meio biomecnico (Tohinichi Mfg Co, Ltd, Tquio, Japo) para avaliar osseointegrao aps seis semanas da instalao dos implantes e exames radiogrficos tambm foram realizados. Os dados de torque de remoo no mostraram nenhuma diferena estatstica entre o grupo-teste e o grupo-controle em fmures e tbias. Porm, uma diferena estatstica era notada no torque de remoo dos implantes entre os stios fmur e tbia em ambos os grupos. Como concluso, os autores observaram que a administrao oral de alendronato em coelhos no teve nenhum efeito significante no torque de remoo de implantes avaliado seis semanas aps instalao em fmures e tbias. Porm, deve ser notado que a maioria dos implantes de tbias foram bicorticalizados, considerando que o mesmo no ocorreu nos implantes instalados nos fmures. Os resultados comprovaram evidncias de que o uso sistmico de alendronato no interfere com a mineralizao e osseointegrao dos implantes dentro de um modelo animal4.

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Narai e Nagahata18, em 2003, promoveram um estudo dos efeitos do alendronato no torque de remoo dos implantes em ratos com osteoporose induzida. Nesse estudo, o torque de remoo do implante de titnio comercialmente puro que foi implantado simultaneamente com incio do tratamento para osteoporose foi comparado ao grupo sem tratamento. Vinte e oito dias aps a cirurgia de ovariectomia, o grupo-teste passou a receber doses de alendronato de sdio subcutneo e simultaneamente o implante de titnio foi colocado no fmur. Aps 30 dias, os resultados foram analisados, e indicaram valores de 10.11.6 Ncm para o grupo de ratas osteoporticas, e de 6,4+-1,0 Ncm para o grupo que no havia recebido alendronato de sdio, demonstrando que o torque de remoo foi significantemente mais alto no grupo tratado com bisfosfonato. Os resultados sugeriram que a colocao do implante junto com o tratamento da osteoporose com bisfosfonatos possvel em ratos ovariectomizados. No houve diferena entre o grupo tratado com alendronato de sdio e o grupo-controle saudvel sem osteoporose induzida. A proposta do trabalho de Duarte e Nociti16, em 2004, foi verificar se a osteoporose induzida pela deficincia de estrgeno poderia afetar o tecido sseo ao redor de implantes de titnio, utilizando para isso um modelo de ratas ovariectomizadas. Embora relatos de casos clnicos no tenham demonstrado que a osteoporose interfere no sucesso da osseointegrao56, os resultados deste estudo foram conclusivos em demonstrar que o tecido sseo negativamente afetado pela deficincia de estrgeno16. Os autores16 avaliaram atravs de anlise histomtrica: 1) a influncia da deficincia de estrgeno induzida (DEI) sobre o tecido sseo ao redor de implantes de titnio e na perda ssea proveniente da periodontite induzida (PI) em ratas ovariectomizadas (OVX); 2) a influncia da terapia de reposio estrognica (TRE), da calcitonina (CT) e do alendronato (ALD) sobre o tecido sseo ao redor de implantes de titnio e na perda ssea proveniente da PI em OVX; 3) o efeito residual da TRE e do ALD; 4) o efeito da deficincia de estrgeno relacionada idade (DERI),

comparativamente a DEI, sobre o tecido sseo ao redor de implantes de titnio. Os resultados demonstraram um efeito negativo da DEI no tecido sseo preexistente e neoformado ao redor dos implantes de titnio e na perda ssea

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decorrente da PI. A TRE contnua e o ALD (contnuo-C e interrompido-I) demonstraram-se capazes de prevenir a influncia negativa da deficincia de estrgeno endgeno ao redor dos implantes. Somente o ALD (C/I) apresentou efeito positivo na preveno da progresso da perda ssea decorrente da PI. A DEI apresentou impacto negativo no osso preexistente ao redor dos implantes de titnio. Assim, os autores puderam concluir que a terapia com alendronato mostrou-se efetivo para prevenir a influncia negativa da deficincia de estrgeno na densidade ssea e na cicatrizao ssea ao redor dos implantes em ratas ovariectomizadas16. Giro et al.52, em 2008, avaliaram em um ensaio clnico randomizado o torque de remoo de implantes em tbias de 66 ratas ovariectomizadas que faziam o uso de bisfosfonatos. Os animais foram inicialmente submetidos instalao de implantes e aps 60 dias foram randomizados em cinco grupos (controle, sham, ovariectomizados, ovariectomizados com reposio hormonal e ovariectomizados com uso de alendronato). Trs meses aps a ovariectomizao os animais foram sacrificados e foram realizadas anlise histomtrica e biomecnica da rea de contato entre implante e osso e densidade ssea das reas perimplantares. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com alendronato apresentou altos valores e foi estatisticamente diferente dos outros grupos em todas as reas avaliadas. Tambm se observou que o efeito dessa droga foi mais intenso em osso esponjoso. O estudo concluiu que ratas ovariectomizadas, com privao de estrgenos, foram afetadas negativamente na densidade ssea em osso esponjoso nas regies ao redor dos implantes osseointegrados. O acmulo de alendronato nos maxilares mostrou-se maior do que em ossos longos e demonstrou que o uso desta medicao mostrou-se benfica na sobrevida dos implantes em pacientes com osteoporose. Em um estudo retrospectivo7 pesquisou-se sobre tratamento com bisfosfonatos e o risco de falhas na instalao de implantes e enxertos sseos. Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirrgicos odontolgicos. O tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos, sendo tomados at o momento presente. Desses pacientes, 95% eram do sexo feminino, 30 desses pacientes receberam tambm enxertos sseos, 34 pacientes utilizaram alendronato, seis risedronato, dois ibandronato. Requisitos para perda de implante, sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista ssea foram

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examinados, bem como indcios de ONMAB. Resultados: cinco implantes falharam, dando uma taxa de sucesso de 95%, o que comparvel ao normal taxa de sucesso de 96,5% pelo mesmo operador. Nenhum paciente apresentou sinais de osteonecrose da mandbula. Concluso: os pacientes que tomam bisfosfonatos por via oral no apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos sseos do que os outros pacientes. O estudo retrospectivo de Fugazzoto39 avaliou a cicatrizao no primeiro e segundo ano aps a instalao dos implantes colocados em pacientes fazendo uso de bisfosfonatos orais com ou sem extrao concomitante. Entre janeiro e dezembro de 2005, 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35 mg/semana) tiveram a instalao de 43 implantes imediatamente aps extrao ou em reas edntulas. Da sexta semana at o sexto ms ps-operatrio, radiografias foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e caractersticas clnicas de sucesso de osseointegrao, segundo Albrecktsson57. Como resultado observouse que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma mdia de tempo de uso de 3,3 anos. E apenas um paciente apresentou exposio ssea seguida da exodontia e instalao do implante com sinais e sintomas j na primeira semana ps-operatrio. Todos os outros implantes estavam estveis. Aps o primeiro e o segundo ano todos os implantes estavam com funo e prteses estveis. O objetivo do estudo de Altuntal e Gvener2 foi avaliar o efeito inibitrio da reabsoro ssea ps-extrao dentria em ratos Wistar com o uso de alendronato administrado subcutaneamente ps-extrao numa concentrao de 0,25 mg/kg/dia. Os nveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade osteoblstica. Histopatologicamente avaliou-se os nmeros de osteoclastos, osteoblastos, canais de havers, nmero e tamanho de lacunas reabsortivas e formao osteide. A espessura da parede vestbulo-lingual foi medida e observouse que nos ratos tratados com alendronato a reduo dessa parede foi significativamente menor do que no grupo tratado com soluo salina, bem como nveis de excreo de clcio diminudo e a supresso pronunciada do nmero de osteoclastos. Nesse grupo percebeu-se tambm que os nveis de fosfatase alcalina diminuram tanto em duas como em quatro semanas ps-extrao. A diminuio dos nveis de fosfatase alcalina revela uma diminuio acentuada da remodelao ssea nos grupos tratados com alendronato. A administrao sistmica de alendronato

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preveniu a perda ssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%, medida altamente significante. Em 2007, os mesmos autores3, em um estudo experimental, investigaram atravs de mtodos bioqumicos e histopatolgicos, o efeito do alendronato sobre enxertos sseos autgenos em fmures de 56 ratos Wistar, em que um dos grupos era diariamente tratado com injees subcutneas de alendronato (0,25 mg/kg/). O segundo grupo foi tratado com soluo salina nos mesmos perodos. Exames de sangue avaliaram os nveis de clcio, fosfato e hormnio paratireide. Os ratos foram sacrificados em duas, quatro e 12 semanas ps-enxertos para a avaliao dos resultados. O nmero de osteoclastos e o tamanho das lacunas de reabsoro foram avaliados histopatologicamente. Pelos resultados observou-se que o grupo que recebeu alendronato teve o nmero de osteoclastos diminudos, bem como as lacunas de reabsoro, sugerindo que houve supresso significativa da reabsoro dos enxertos naquele grupo tratado com alendronato. Os autores concluram, portanto, que o alendronato de sdio, por ser um potente inibidor da atividade osteoclstica, capaz de reduzir a reabsoro ssea em enxertos sseos autgenos. Alguns estudos tm avaliado a ao do alendronato como inibidor local de reabsoro ssea alveolar nos leitos cirrgicos aps cirurgias periodontais, cirurgias de enxertos sseos e cicatrizao dos seus defeitos aps exodontias58,59,60. Para verificao do potencial deste medicamento, os autores citados esto utilizando exames para anlises radiogrficas, histolgicas e histomorfomtricas. Uma pesquisa realizada por Meraw e Reeve6 observou o osso perifrico aps cirurgia de instalao de implantes revestidos com alendronato de sdio com o objetivo de avaliar o efeito da droga na regenerao ssea. Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes maquinados, e cada um dos grupos foi dividido para a comparao, com e sem o uso do alendronato de sdio. Na ocasio, 48 implantes foram colocados imediatamente aps extraes dentrias de pr-molares em ces de caa. Os resultados indicaram que o alendronato promoveu uma taxa de formao ssea maior e mais rpida. A aplicao local de alendronato resulta em aumento significante da quantidade de osso na periferia dos implantes.

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A porcentagem do osso perimplantar foi superior em ambos os mdulos revestidos por alendronato de sdio. Entretanto, o fator mais influente na anlise qualitativa do osso perifrico foi o tipo de superfcie do implante. Os implantes maquinados demonstraram maior quantidade de osso por rea do que os implantes de hidrxiapatita6. Kaynak et al.58, em 2000, verificaram histopatologicamente se a

administrao de residronato poderia ser efetiva na reduo da reabsoro do osso alveolar associada a retalhos mucoperiostais em ratos. Aps a elevao do retalho na regio de molares inferiores, tanto na rea vestibular como na lingual, uma esponja embebida em aminobisfosfonato foi aplicada no osso exposto. A avaliao histolgica em microscpio de luz foi baseada na existncia de infiltrado de clulas inflamatrias, componentes fibrticos e fibras colgenas, bem como o nmero e morfologia dos osteoclastos no septo interdental e a existncia de lacunas de reabsoro. O sacrifcio dos animais ocorreu aps 21 dias do experimento, os cortes histolgicos foram realizados no sentido msio-distal e corados com hematoxilina e eosina. Os resultados sugeriram que a aplicao local de aminobisfosfonatos pode ser usada como terapia adjunta para reduzir a reabsoro de osso aps cirurgia. Um estudo de Srisubut61, em 2007, teve como objetivo investigar histologicamente se a liberao local de alendronato (Fozamax) aumentaria a formao ssea quando enxertado vidro bioativo (Biogram) em defeitos sseos criados em mandbulas de 26 ratos. O grupo controle recebeu soluo salina em conjunto com o vidro bioativo e o grupo teste recebeu 20 mg de alendronato dissolvido em 1 ml de soluo salina. Todos os animais foram sacrificados quatro semanas aps e o nmero de osteoclastos e a formao ssea foram avaliados e comparados. Nos resultados observou-se que a formao ssea no grupo-teste foi significativamente maior do que o grupo-controle, entretanto, no houve diferena estatstica significativa na comparao de nmeros de osteoclastos. Isso se deu provavelmente, segundo os autores, devido concentrao local de alendronato no ter sido suficiente para danificar as clulas osteoclsticas e causar assim sua lise. Yaffee et al.60 relataram que uma dose nica de bisfosfonato aplicada localmente pode alcanar uma distribuio adequada sobre a rea ssea enxertada devido afinidade desse com os minerais sseos. Jaime62, em 2005, analisou a influncia do alendronato sdico tpico sobre o reparo de defeitos sseos em calvria de ratas ovariectomizadas. Foram utilizadas

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24 ratas, que sofreram ovariectomia ou falsa-ovariectomia (cirurgia sham) aos trs meses de idade e foram submetidas cirurgia para confeco do defeito de oito mm de dimetro em calvria aos quatro meses. Os defeitos foram preenchidos com esponja de colgeno reabsorvvel embebida em soluo de alendronato sdico na concentrao de 20mg/mL ou em soluo fisiolgica (controle). Aps o sacrifcio, as calotas cranianas foram removidas, descalcificadas, submetidas ao preparo histolgico de rotina e anlises histolgica e histomorfomtrica. No foram encontradas diferenas significativas com relao formao ssea entre os grupos, aps a anlise histomorfomtrica. Histologicamente, todos os grupos apresentaram-se muito semelhantes, com escassa formao ssea nas bordas da leso, que estava preenchida por tecido conjuntivo fibroso. Dentro das condies experimentais utilizadas, pde-se concluir que a ovariectomia e/ou aplicao tpica de alendronato sdico no influenciaram o reparo sseo de defeitos de tamanho crtico em calota de ratas. Para explicar o fato de no se encontrar diferena estatisticamente significativa, pode-se levantar a hiptese da ineficincia da dose utilizada e/ou ineficincia da esponja de colgeno como carreador para o medicamento no perodo em questo. Yaffe et al.60 analisaram o efeito do alendronato com aplicao tpica e sistmica na reabsoro do osso alveolar aps cirurgia com retalho mucoperiosteal na mandbula de ratos e relataram um fenmeno cicatricial regional acelerado, comeando com uma atividade acelerada de reabsoro (menos tempo de durao) seguida por um processo lento de regenerao do osso. Os autores observaram que os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclstica de reabsoro ssea, atravs de um mecanismo ainda no compreendido totalmente. Foram realizadas anlises radiogrfica e histolgica com cortes vestbulo-linguais. Seus resultados mostraram que trs aplicaes tpicas com doses de 0,15, 0,75, 1,5 mg/mL no inibiam a reabsoro ssea aps cirurgia, enquanto trs administraes intravenosas de 0.5 mg/Kg do peso corporal reduziram significativamente a reabsoro ssea. Os autores concluram que o alendronato pode ser empregado em periodontia e implantodontia, reduzindo a reabsoro ssea ps-cirrgica com administrao sistmica. Yaffe et al.59 avaliaram os efeitos da administrao local de alendronato a 20% na reabsoro ssea associada cirurgia com retalho mucoperiosteal. Aps a elevao do retalho na regio de molares na mandbula do rato, uma esponja

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gelatinosa embebida com o medicamento foi aplicada localmente na superfcie exposta do osso no lado direito, e do lado esquerdo o mesmo procedimento foi realizado com aplicao de soro fisiolgico. Os espcimes foram submetidos anlise radiogrfica digital por tons de cinza e histolgica com cortes vestbulolinguais. Os resultados mostraram que a aplicao local de alendronato reduziu significativamente a atividade de reabsoro do osso alveolar, comparando com o grupo-controle, sugerindo que os aminobisfosfonatos podem ser usados como uma terapia adjunta para a reduo da reabsoro ssea aps cirurgias. A concentrao do alendronato de sdio para a utilizao local um fator determinante para que ocorra sua absoro pelo tecido e a sua eficcia na modulao da reabsoro ssea. Segundo estudos, a concentrao mais eficaz foi 20% (200 g/mL)59.

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3 DISCUSSO

A osteoporose induzida pela deficincia de estrgeno. Por ser uma doena sistmica do metabolismo sseo, pode ser um fator prejudicial para o processo de osseointegrao. Este processo patolgico poderia ainda resultar em um osso alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV), que apresenta grande risco para o sucesso de implantes dentais16. O trabalho de Liberman et al.63, empregando alendronato em mulheres psmenopausa, durante um perodo de trs anos, mostrou um aumento da densidade mineral ssea de 8,8% na coluna lombar e 5,9% no colo do fmur, impedindo a perda na densidade dos ossos do antebrao. A frequncia aumentada de pacientes osteoporticos fazendo uso de bisfosfonatos com necessidades de reabilitao oral com implantes dentais requer uma compreenso maior pela comunidade odontolgica de como esta droga, em especfico, os bisfosfonatos, afetam a osseointegrao dos implantes dentais4. Em geral, o processo curativo parece acontecer desimpedido, mas prolongado. Uma compreenso clara do metabolismo sseo bem como a farmacologia dos bisfosfonatos necessria para se tomar decises de tratamentos com implantes orais64. Atualmente, muito se tem pesquisado sobre substncias que possam aumentar o contato osso e o implante, melhorando assim a osseointegrao, tanto na superfcie do implante quanto na modulao da reparao ssea65,66. O alendronato, que uma medicao utilizada por via sistmica no tratamento da osteoporose, aumenta o volume sseo pela supresso de osteclastos67,68. Atentos atividade de modulao da reparao ssea desse medicamento, muitos pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de osseointegrao. O alendronato, na implantodontia tem sido aplicado de forma sistmica18,65,67, ou na forma de aplicao local69. Grande parte dos trabalhos demonstrou haver maior e mais rpida formao ssea quando se associa esse medicamento (sistmico ou local) aos implantes dentais6,65,70,18, no apresentando qualquer efeito prejudicial sobre a osseiontegrao4. Da mesma forma, o

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alendronato pode auxiliar na reparao de perdas sseas periodontais ou perimplantares6,67,70. A despeito das interaes benficas dos bisfosfonatos sobre o metabolismo sseo, dvidas ainda permanecem sobre o fato de se compreender o papel da reabsoro ssea necessria e fisiolgica dentro do processo de remodelamento sseo. Esse processo importante para a remoo de micro-danos do osso danificado e velho para a sua substituio por um tecido novo. Fugazzoto et al.39, em 2007, salientaram que os bisfosfonatos apresentam um potencial supressor do turnover sseo, inibindo angiognese, produzindo hipermineralizao ssea, prejudicando assim as propriedades reparativas do osso. Isso mostra que existem riscos associados ao desempenho dos

procedimentos cirrgicos orais, particularmente implante e colocao de enxerto sseo em pacientes que esto a tomar bisfosfonatos, principalmente pelo fato da possibilidade do aparecimento da ONMAB40,41,42,43. A ONMAB uma importante complicao oral associada ao uso dos BFs que, apesar de ter sido descrita recentemente, j mostra vrios casos relatados na literatura. Esta necrose ssea tem mostrado um comportamento indolente, de difcil controle, podendo levar exposio ssea crnica e a quadros infecciosos persistentes. Desta forma, os cirurgies-dentistas e mdicos devem estar familiarizados com esta alterao e ter ateno especial no tratamento de todos os pacientes que fazem uso crnico dos bisfosfonatos, tendo em vista que os mesmos alteram o remodelamento e reparo sseo51. Apesar de vrios trabalhos mostrarem uma baixa incidncia da ONMAB, acredita-se que estes nmeros podero aumentar, tendo em vista que cada vez mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos bisfosfonatos cumulativo e persistente no tecido sseo. At o presente momento, o maior nmero de casos relatados em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos endovenosos, em protocolos de tratamento oncolgico. Isso ocorre porque a potncia relativa do bisfosfonato usado maior. Acredita-se, entretanto, que medida que os pacientes utilizam o bisfosfonato oral por um longo perodo de tempo, passaro a ter um risco maior de desenvolver ONMAB9. Alm disso, a ao dos bisfosfonatos sobre o metabolismo sseo a principal responsvel pelas leses. A incluso de informaes mais especficas

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sobre essa complicao potencial na bula dos medicamentos, bem como o alerta aos profissionais envolvidos so atitudes importantes que no podem ser negligenciadas13. O laboratrio Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatrios para os profissionais da rea da sade, alertando sobre a osteonecrose mandibular, condio observada em pacientes com cncer submetidos a procedimentos dentrios invasivos, enquanto recebem o tratamento com bisfosfonatos

intravenosos. A ONMAB pode causar danos aos maxilares graves e irreversveis. Bisfosfonatos administrados por via oral no foram objeto das precaues do laboratrio. No entanto, a FDA observou que tem havido relatos de anedticas ONMAB em associao com bisfosfonatos administrados por via oral para osteoporose. De acordo com Lin et al.43, os bisfosfonatos podem permanecer no osso por 12 anos aps a terapia ter sido descontinuada. Essa propriedade dos bisfosfonatos faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo aps a interrupo do medicamento. Portanto, pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem participar de um rigoroso protocolo de preveno de ONMAB35,45. O tratamento da ONMAB bastante complexo e diversos protocolos teraputicos vm sendo descritos na literatura com ndices variveis de sucesso. Assim, pensando nesta forma de osteonecrose, a preveno fundamental, pois a maior parte dos casos desencadeada por algum fator traumtico, quadros infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral, infeco, exposio e necrose ssea. O protocolo preventivo deve incluir avaliao clnica e imagenolgica oral antes do tratamento com bisfosfonatos ser iniciado, para eliminar focos de infeco, seguido de consultas odontolgicas peridicas para eliminar possveis fatores traumticos, monitoramento do nvel do metabolismo sseo pelo CTx e orientao dos pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB24. O cirurgio-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usurios crnicos de bisfosfonatos e prevenir as complicaes decorrentes do uso desta droga. Os oncologistas, por outro lado, devem solicitar aos pacientes que faam avaliao odontolgica prvia e mantenham sade oral9. Segundo Carvalho64, o dentista no deve ficar alheio a essa condio mdica que poder trazer consequncias indesejveis no ps-operatrio de

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procedimentos cirrgicos que envolvem os tecidos sseos, entre estes os implantes dentrios. Marx et al.35 concluram que a preveno de osteonecrose em pacientes que tomam bisfosfonatos no completamente possvel, mas procedimentos preventivos no-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua incidncia. Wong e Rabie71,72 sugeriram que usurios de bisfosfonatos de uso oral por longo prazo devem ser tratados com cautela, embora mais estudos sejam necessrios. Uma declarao oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem deixar de usar bisfosfonatos trs meses antes do procedimento cirrgico e permanecer sem o uso da medicao por mais trs meses, se possvel, especialmente se vm utilizando bisfosfonatos por mais de trs anos. As cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos, principalmente o endovenoso, tendo sempre prioridade os

tratamentos preventivos. Caso alguma interveno cirrgica seja indispensvel, o paciente dever ser alertado das complicaes ps-operatrias64. O tipo de bisfosfonato, a via de administrao, bem como a durao do tratamento com essas drogas parece ter relao direta com a incidncia de ONMAB.

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4 CONCLUSES

Inmeras pesquisas sobre o uso de bisfosfonatos vm alertando profissionais sobre o risco de desenvolvimento de osteonecrose na cavidade oral. Entretanto, embora esse seja um importante problema clnico, no se deve desprezar os benefcios dessas drogas. Os bisfosfonatos podem proporcionar grandes vantagens em cirurgias reconstrutivas maxilofaciais, prevenindo a reabsoro ssea4. Os bisfosfonatos possuem diferenas quanto estrutura qumica, potncia, via de administrao, dosagem e indicaes. Por isso, importante manter-se atento sobre novas pesquisas e descobertas para cada droga especfica4,7,37. A abordagem de qualquer paciente deve obedecer a uma rotina semiolgica e diagnstica, implicando em uma formao profissional que integre em sua rotina a abordagem de todos os aspectos das medicaes e complicaes sistmicas relacionadas ao paciente. Finalmente, uma tentativa foi feita para identificar as relaes entre o uso de bisfosfonatos na Odontologia e que questes que permanecem sem respostas devero ser abordadas por futuras pesquisas para definir protocolos clnicos previsveis e reproduzveis para o uso dessa droga.

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