Introduccin

El hierro tiene varias funciones en el cuerpo que se relacionan con el metabolismo del oxgeno y especialmente en el transporte de ste por la hemoglobina. Dentro del cuerpo el hierro existe en dos estados de oxidacin: ferroso (Fe 2+) frrico (Fe 3+). Debido a que el hierro tiene una afinidad para los tomos electronegativos como el oxgeno, nitrgeno y sulfuro, estos tomos se encuentran en los centros de unin del hierro en las macromolculas. Bajo condiciones de pH neutro o alcalino, el hierro se encuentra en su estado Fe3+ y en un pH cido el estado de Fe 2+ es favorecido. Cuando el hierro se encuentra en su estado Fe 3+ va a formar grandes complejos con aniones de agua y perxido. Estos complejos grandes tienen poca solubilidad y su agregacin lleva a consecuencias patolgicas. Es ms, el hierro puede unirse e interferir con la estructura y funcin de varias macromolculas y es por esta razn que el organismo debe protegerse contra los efectos deletreos del hierro. Este es el papel que asumen varias de las protenas ligadoras de hierro (ver abajo). Aparte de su importancia como un grupo prosttico de la hemoglobina y un grupo pequeo de enzimas (p. ej. Citocromo redox y la clase P450 de citocromo detoxificantes), el hem es importante p orque un nmero de enfermedades genticas estn asociadas a deficiencias de las enzimas utilizadas en su biosntesis. Algunos de estos desordenes pueden ser fcilmente diagnosticados porque promueven la aparicin del cido aminolevulnico, (ALA) y otros intermediarios anormales del hem que tienen color y que aparecen en la circulacin, la orina y en otros tejidos tales como los dientes y los huesos. Algunos desrdenes asociados a la biosntesis del hem son ms insidiosos como las varias porfirias de las cuales una lista se puede encontrar abajo y en la Pgina de Errores Congnitos. Regreso al inicio

Metabolismo del Hierro

El hierro est asociado con protenas a travs de su incorporacin a la protoporfirina IX a travs de su unin con otros ligandos. Cuando la forma ferrosa del hierro y la protoporfirina IX forman un complejo se denomina a esta estructura como hem. Hay un gran nmero de protenas que contienen hem que estn involucradas en el transporte del oxgeno (hemoglobina), almacenamie nto de oxgeno (mioglobina) y catlisis enzimtica tales como la sintasa del xido ntrico (NOS) y la sintasa de prostaglandinas (ciclooxigenasa) . Existen tambin varias protenas que contienen hierro pero no hem como por ejemplo las protenas de hierro -

sulfuro de la fosforilacin oxidativa y las protenas del transporte y almacenamiento del hierro; transferina y ferritina, respectivamente. El hierro que se consume en la dieta se encuentra como hierro libre o hierro hem. El hierro libre es reducido de hierro frrico (Fe 3+) a ferroso (Fe 2+) en la superficie luminal de los enterocitos intestinales y luego es transportado dentro de las clulas a travs de la accin de un transportador metlico divalente, DMT1. Cuando el hierro hem es absorbido, el hierro es liberado dentro de los enterocitos. El hierro es transportado a travs de la membrana basolateral de los enterocitos intestinales, a travs de la accin de la protena de transporte IREG1 (IREG1 = hierro gen regulado por 1, tambin llamada ferroportina), la oxidacin de la siguiente forma ferrosa a la forma de hierro catalizada por hefaestina o la relacin ceruloplasmina enzima (ambos de los cuales son de cobre que contienen ferroxidases). Una vez en la circulacin, el hierro se una a la transferrina y atraviesa a travs de la circulacin portal al hgado. El hgado es el principal sitio de almacenamiento de hierro. El sitio principal de utilizacin del hierro es la mdul a sea en donde es utilizado en la sntesis del hem.

Hierro de la dieta en forma de hierro no hemo o hierro heme es absorbe en el duodeno. El hierro no hem o se produce principalmente en el estado frrico en el el intestino y se reduce al estado ferroso a travs de la accin de la ferrireductases. En el duodeno, esta reduccin se lleva a cabo principalmente por duodenal citocromo b (DCYTB). Hay cepillo intestinal adicionales ferrireductases frontera ya que se ha demostrado en ratones que la prdida de DCYTB se no altera la absorcin de hierro. El hierro ferroso es retomado en duodenal enterocitos a travs de la accin del transportador de metales divalentes 1 (DMT1). DMT1 es un miembro de la familia soluto protena portadora y, por tanto, tambin conocido como SLC11A2. El hierro hemo es absorbido a travs de la accin de la hemo protena transportadora 1 (HCP1). Una vez en el enterocito el hemo se degrada a travs de la la accin de la hemoxigenasa soltar el hierro ferroso. El hierro ferroso se puede almacenar en el enterocito unido a la ferritina o liberados a la circulacin a t ravs de la accin de ferroportina (tambin llamado IREG1). El hierro es transportado en la sangre unido a la transferrina, pero lo hace slo en el estado de hierro por lo que durante el transporte a travs de ferroportina, el hierro ferroso se oxida por l a ferroxidasa identificado como hefaestina. La transferrina es sintetizada en el hgado y es la protena del suero responsable del transporte del hierro. Aun cuando varios metales se pueden unir a la transferrina, el hierro frrico (Fe 3+) mantiene la afin idad ms alta por la transferrina. La forma ferrosa del hierro no se une a la transferrina. La transferrina tiene la capacidad de unirse a dos moles de hierro. Las clulas ingresan el hierro transportado a travs de una interaccin de sus receptores en su superficie celular y la transferrina. La internalizacin de los complejos hierro-transferrina-receptor se inicia luego de la fosforilacin de los receptores por la PKC. Luego de la internalizacin, el hierro es liberado debido a la naturaleza cida de los lisosomas. El receptor de la transferrina es posteriormente reciclado nuevamente a la superficie celular
HEPATOCYTE IMAGEN

El sitio principal de almacenamiento celular de hierro es el hgado, el especficamente en los hepatocitos. De hierro unido a transferrina ha sido tomado de la de sangre por los hepatocitos, debido a la unin de la transferrina a la transferrina receptor. Libre de hierro (llamado hierro no vinculados transferrina, NTBI) en el plasma puede tambin ser absorbidos por los hepatocitos a travs de la accin de DMT1. Sin embargo, la forma de hierro predomina en la sangre y el primero debe ser reducido por ferrireductases antes de la Transporte DMT1. Despus de la transferrina

vinculante, el receptor de la transferrina es internalizado a travs de endocitosis mediada por receptor. El entorno cido de la endosoma resultados en la liberacin de hierro frrico de la t ransferrina. El hierro frrico se reduce en el endosoma a la forma ferrosa a travs de la accin de un endosmica ferrireductase, lo ms probable STEAP3 (seis antgeno epitelial de membrana de la protena de la prstata 3). La plancha de hierro se transporta fuera de la endosoma a travs de DMT1 la accin y, a continuacin se pueden almacenar en el hepatocito unido a la ferritina como en los enterocitos intestinales. El de la transferrina complejos de receptor de transferrina se reciclan de nuevo a la superficie de en el hepatocito y la transferrina se libera a la sangre donde se puede enlazar ms hierro frrico en la circulacin. El hierro ferroso es liberado de los hepatocitos a la circulacin a travs de la accin de la ferroportina. Cuando en la circulac in el hierro ferroso se oxida a la forma de hierro por el ferroxidasa de plasma conocido como ceruloplasmina. El hierro frrico puede ser obligado por treansferrin y entregado a otros tejidos del cuerpo La ferritina es la principal protena utilizada para el almacenamiento intracelular de hierro. Ferritina sin hierro de la envolvente se conoce como apo-ferritina. Apo-ferritina es una gran polmero de 24 subunidades polipeptdicas. Esta estructura de multimrica de apo -ferritina es capaz de unir hasta 2.000 tomos de hierro en forma de fosfato frrico. La mayora de hierro almacenado intracelularmente se encuentra en el hgado, msculo esqueltico y clulas reticuloendotelial. Si se supera la capacidad de almacenamiento de la ferritina, voluntad de hierro de depsito junto a la ferritina-complejos de hierro en la clula. Histolgicamente estos depsitos de hierro amorfo denominado hemosiderina . Hemosiderina se compone de ferritina, ferritina desnaturalizados, y otros materiales y su estructura molecular est mal definidos. El hierro presente en hemosiderina no est fcilmente disponible en la celda y, por tanto, no puede suministrar hierro a la clula cuando es necesario. Hemosiderina se encuentra con mayor frecuencia en los macrfagos y es hemorrgico siguien tes ms abundantes eventos. En humanos aproximadamente el 70% del hierro total del cuerpo se encuentra en la hemoglobina. Debido al almacenamiento y reciclaje del hierro, una cantidad sumamente baja (1 2 mg) se necesita diariamente a travs de la dieta. Cualquier exceso de hierro diettico no es absorbido o almacenado en los enterocitos intestinales. Nuestro conocimiento acerca de la regulacin de la absorcin, reciclaje y liberacin del hierro de los almacenes intracelulares se ha expandido recientemente con el descubrimiento de las acciones de la protena reguladora del hierro heptica hepcidina . La hepcidina fue inicialmente descrita como un pptido de 25 amino cidos parecida a los pptidos antimicrobianos ricos en cistena. Evidencia reciente ha demostrado que la hepcidina funciona al inhibir la presentacin de uno o ms de los transportadores de hierro (p. ej. DMT1 e Ireg1) en las membranas intestinales. Una dieta rica en hierro viene acompaada de niveles incrementados de mRNA de hepcidina e igualmente los niveles decaen en una dieta baja en hierro. Esto ocurre de manera simultnea a los cambios recprocos en los niveles de los transportadores. Ya sea que la hepcidina regula la expresin gnica o la localizacin de los

transportadores, estos fenmenos no se han llegado a entender completamente.

La regulacin del uso del hierro en el cuerpo es principalmente controlada a travs de la regulacin de la traduccin de mRNA hierro -dependiente. La descripcin de este proceso puede encontrarse en la pgina Sntesis de Protenas. El receptor de transferrina y los mRNA de la ferritina contienen estructuras en forma de aro conocidas como elementos sensibles al hierr o, IREs. Estos IREs son reconocidos por una protena ligadora de hierro que contiene un centro de hierro -sulfuro similar al que se encuentra en la enzima aconitasa del ciclo del cido tricarboxlico TCA cycle. Otros IREs que contienen mRNAs incluyen esos que codifican la enzima que sintetiza la protorfirina en los eritrocitos, ALA sintasa (ver abajo), aconitasa mitocondrial e Ireg1 (ferroportina). Regreso al inicio

Aspectos Clnicos del Metabolismo Anormal del Hierro

El hierro puede unirse y formar complejos con varias macromolculas, lo cual puede conllevar a una alteracin de las actividades normales de los complejos afectados. El exceso de hierro intracelular puede resultar en la formacin y depsito de hemosiderina que puede conllevar a disfuncin y dao celular. Por ende, las consecuencias del consumo y almacenamiento excesivo del hierro pueden tener severas consecuencias. Sin embargo, se debe considerar tambin que reducir el consumo de hierro puede tener consecuencias adversas. Notablemente, los niveles reducidos de hierro afecta negativamente el transporte de oxgeno en los glbulos rojos. Los defectos en el metabolismo del hierro pueden ser el resultado de una defectuosa absorcin intestinal, prdida excesiva de hierro hem ya sea debido a sangrado como tambin en mutaciones en los elementos sensibles al hierro de los mRNAs reguladas por el hierro. La hemocromatosis se define como un desorden en el metabolismo del hierro que se caracteriza por una absorcin excesiva de hierro, saturacin de las protenas ligadoras de hierro y el depsito de hemosiderina en los tejidos. Los tejidos principalmente afectados son el hgado, pncreas y piel. El depsito de hierro en el hgado conlleva a la cirrosis y a diabetes en el pncreas. El depsito en exceso de hierro causa pigmentacin bronce en los rganos y en la piel. De hecho, la piel con pigmentacin bronce que se observa en la hemocromatosis, junto con la diabetes resultante, lleva a la designacin de esta condicin como diabetes de bronce .

La causa principal de la hemocromatosis es la herencia de un alelo autosmico recesivo. El locus que causa la hemocromatosis ha sido designado como HFE1 y es un gen del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase- 1 ubicado en el cromosoma 6. Este gen codifica una protena de cadena con tres dominios similares a la inmunoglobulina. Esta protena de cadena se asocia con la microglobulina- 2. Se ha demostrado que el HFE1 normal forma un complejo con el receptor de la transferrina y al hacerlo se piensa que regula la taza de ingreso del hierro a las clulas. Una mutacin en el HFE1, por ende, resulta en una mayor captacin y almacenamiento del hierro. La mayora de pacientes con hemocromatosis hereditaria han heredado una mutacin en el HFE1 que resulta en una substitucin de Cys 282 por Tyr (C282Y). Esta mutacin causa una prdida en la conformacin de uno de los dominios de inmunoglobulina en el HFE1. Otra mutacin en el HFE1 causa un cambio de His 63 a Asp (H63D). Existen varias causas adicionales de la sobrecarga de hierro aunque ninguna es tan comn como la hemocromatosis clsica. Hay por lo menos cuatro locus genticos adicionales que cuando estn defectuoso s conllevan a la hemocromatosis, dos de las cuales son formas juveniles identificadas como tipo 2A y 2B y dos formas adicionales identificadas como tipo 3 y tipo 4. Ver la pgina de hemocromatosis para ms informacin. El sndrome de GRACIL (GRACIL= retardo en el crecimiento, aminoaciduria, colestasis, exceso de hierro, acidosis lctica, muerte temprana) es un desorden letal neonatal muy raro que es causado por defectos en el gen BCS1L ubicado en el cromosoma 2q33. BCS1L son las siglas para BCS1-like que es el homlogo humano de un gen de la levadura identificado como BCS1. El BCS1L codifica a un miembro de la familia AAA de las ATPasas que es necesario para el ensamblaje del complejo III de la oxidacin fosforilativa. Defectos en el BCSL1 tambin son responsables para el sndrome de Bj rnstad. La anemia a causa de la deficiencia de hierro se caracteriza por glbulos rojos microcticos (pequeos) e hipocrmicos (pigmentos escasos). El consumo reducido o la prdida excesiva de hierro resulta en una disminucin de la protena globina en los glbulos rojos debido a que el hem controla la sntesis de la globina (ver la pgina Sntesis de Protenas para ms detalles). La causa ms comn de la anemia por deficiencia de hierro es el exceso de flujo menstrual o sangrado gastrointestinal (GI). Las causas del sangrado GI pueden incluir el uso de medicamentos que llevan a la ulceracin o erosin de la mucosa gstrica, lcera pptica, tumores gstricos, hernia hiatal o la gastritis asociada con el consumo de alcohol crnico. El tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro se basa en primero determinar la causa y la fuente del exceso de sangrado. La

administracin oral de sulfato ferroso e s comnmente utilizada para suplementar la prdida de hierro, sin embargo, la terapia de hierro intravenosa puede ser utilizada en algunos casos. La anemia por deficiencia de hierro severa puede necesitar la transfusin de paquetes de glbulos rojos. Regreso al inicio

Sntesis del Porfobilingeno y el Hem

La primera reaccin en la biosntesis del hem toma lugar en la mitocondria e involucra la condensacin de 1 glicina y 1 succinilCoA a travs de la enzima con piridoxal fosfato, cido -aminolevulnico sintasa (ALAS). El cido -aminolevulnico (ALA) es tambin conocido como cido 5-aminolevulnico. Esta reaccin es la reaccin que limita la velocidad de la biosntesis del hem y a su vez es la reaccin ms regulada (ver Regulacin abajo). Existen dos formas de ALAS. ALAS1 es considerada un gen de mantencin y se expresa en todas las clulas. ALAS2 es una enzima especfica de los eritrocitos y se expresa slo en los hgados fetales y en la mdula sea en los adultos. El gen ALAS1 se localiza en el cromosoma 3, mientras que el gen de ALAS2 se ubica en el cromosoma X. Deficiencias del ALAS2 resulta en un desorden conocido como anemia sideroblstica ligada al X, XLSA. Los sideroblastos son eritroblastos con organelos que contienen hierro pero no hem, llamados siderosomas. La XLSA tambin se la ha denominado anemia sideroblstica congnita, anemia sideroblstica hereditaria, anemia hereditaria cargada de hierro, anemia hipocrmica ligada al X, anemia h ipocrmica hereditaria y anemia hereditaria. Luego de la sntesis mitocondrial, el ALA es transportado al citosol donde la ALA dehidratasa (tambin conocida como porfobilingeno sintasa) dimeriza a 2 molculas de ALA para producir un compuesto de anillo de pirrol, porfobilingeno. El siguiente paso en la va involucra una condensacin cabeza-cola de cuatro molculas de porfobilingeno para producir un intermediario lineal tetrapirrol, hidroximetilbilano. La enzima requerida para esta condensacin se denomin a porfobilingeno deaminasa (PBG deaminasa). A esta enzima tambin se la conoce como hidroximetilbilano sintasa o uroporfiringeno I sintasa. El hidroximetilbilano tiene dos destinos principales. El ms importante es regulado por una conversin enzimtica a uroporfiringeno III, el siguiente intermediario en la trayectoria de la produccin del hem. Este paso es mediado por una holoenzima compuesta de uroporfiringeno sintasa y una protena conocida como uroporfiringeno III co -sintasa. El hidroximetilbilano tambin puede formar un compuesto cclico y formar uroporfiringeno I sin intervencin enzimtica. En la figura a continuacin, colocar el cursor sobre los nombres de los intermediarios para ver sus estructuras. Hacer "click" en los nombres

de las enzimas para ir a una pgina de descripcin de la porfiria causada por la deficiencia de esa misma enzima.

Va de la Biosntesis del Hem : PBG = porfobilingeno (porphobilinogen); ALA = cido -aminolevulnico ( -aminolevulinic acid)

En el citosol, los substitutos de acetato del uroporfiringeno (uroporfiringeno III normal uroporfiringeno I anormal) son todos descarboxilados por la enzima uroporfiringeno decarboxilasa. Los productos de esta reaccin tienen grupos de metil en lugar del acetato y se conocen como coproporfiringenos, siendo el coproporfiringeno III el intermediario ms importante de la sntesis del hem. El coproporfiringeno III es transportado al interior de la mitocondria donde 2 residuos de propionato son descarbo xilados, produciendo 2 anillos de pirrol con sustituyentes de vinilo. El producto incoloro es protoporfiringeno IX. En la mitocondria el protoporfiringeno IX es convertido a protoporfirina IX (la estructura se observa abajo) a travs de la protoporfiringeno IX oxidasa. La reaccin llevada a acabo por la oxidasa requiere oxgeno molecular y resulta en la prdida de 6 protones y 6 electrones, lo cual produce un sistema de anillo completamente conjugado y es responsable del color rojo tan caracterstico de los hemes. La reaccin final en la sntesis del heme tambin toma lugar en la mitocondria e involucra la insercin de un tomo de hierro al sistema de anillo, generando un heme b. La enzima que cataliza esa reaccin se conoce como ferroquetalasa.

Protoporfirina IX

Las enzimas ferrochetalasa, ALA sintasa y ALA dehidratasa (una enzima que contiene sulfidrilos) son altamente sensibles a la inhibicin por un metal pesado txico. De hecho, una de las caractersticas de la intoxicacin por plomo es un incremento de ALA en la circulacin en la ausencia de un incremento de porfobilingeno. Adems del heme b encontrado en la hemoglobina, existen tres diferentes formas del heme que se encuentran en los citocromos tales como los que estn involucrados en los procesos de la fosforilacin oxidativa. Los citocromos del tipo c contienen un hierro protoporfirina IX modificado conocido como hem c. En el hem c las cadenas laterales de 2 vinilo (C=C) estn covalentemente unidas a los residuos de sulfidril cistena de la apoprotena. Solamente los citocromos del tipo c contienen un hem covalentemente unido. El hem a tambin es un hierro protoporfirina IX modificado. El hem a se encuentra en los citocromos del tipo a y en las plantas verdes cloroflicas.

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Regulacin de la Biosntesis del Hem

Aunque el heme se sintetiza prcticamente en todos los tejidos, su sntesis ocurre principalmente en los glbulos rojos (85%) y en los hepatocitos (en donde se completa casi todo el resto de la sntesis del

heme). Las diferencias entre estos dos tejidos y su necesidad por el heme resultan en que existan diferentes mecanismos de regulacin para la biosntesis del heme. En los hepatocitos, el heme es requerido para su incorporacin en los citocromos, en particular la clase P450 de citocromos que son importantes para la detoxificacin adems de varios citocromos de la va de la fosforilacin oxidativa que contienen heme. El pas o que limita la velocidad de la reaccin en la biosntesis del heme heptica ocurre en el paso catalizado por la ALA sintasa, el cual es el paso de cometimiento en la sntesis del heme. El producto de la oxidacin del Fe 3+ se llama hemina . La hemina acta como un inhibidor de la ALA sintasa a travs de un mecanismo de retroalimentacin. La hemina tambin inhibe el transporte de la ALA sintasa desde el citosol (en donde es sintetizada) hacia la mitocondria (su sitio de accin) y tambin rep rime la sntesis de esta enzima. En los glbulos rojos todo el heme es sintetizado para ser incorporado en la hemoglobina lo cual slo ocurre durante la diferenciacin cuando se da la sntesis de hemoglobina. Cuando los glbulos rojos maduran, la sntesis tanto del heme como la hemoglobina cesa. El heme (y la hemoglobina) deben sobrevivir el mismo tiempo que los glbulos rojos (normalmente 120 das). En los reticulocitos (eritrocitos inmaduros) el heme estimula la sntesis de protenas. El mecanismo de regulacin de sntesis proteca heme -dependiente se describe en la seccin de Sntesis de Protenas. Adicionalmente, el control de la biosntesis del heme en los eritrocitos ocurre en varios sitios aparte de al nivel de la ALA sintasa. El control se atribuye a la ferroquetalasa, la enzima responsable para la insercin del hierro a la protoporfirina IX y en la porfobilingeno deaminasa. Regreso al inicio

Metabolismo del Heme

El repositorio ms grande del heme en el cuerpo humano se encuentra en los glbulos rojos, los cuales tiene un ciclo de vida de alrededor de 120 das. Por ende, existe una destruccin y produccin de 6g/da de hemoglobina lo cual presenta 2 problemas. Prim eramente, el anillo de porfirina es hidrofbico y por ende debe primero hacerse soluble y luego excretado. Segundo, el hierro debe ser conservado para la nueva sntesis del heme. Normalmente los glbulos rojos senescentes y el heme de otras fuentes son tomados por clulas del sistema retculoendotelial. La globina es reciclada o convertida a aminocidos, los cuales son reciclados o catabolizados como se requiera. El heme es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retculo endoplasmtico , la heme oxigenasa. El paso de oxidacin requiere del heme como substrato y cualquier hemina (Fe 3+) es reducida a heme, antes de su oxidacin por la

heme oxigenasa. La oxidacin ocurre en un carbn especfico produciendo el tetrapirrol normal biliverdina , hierro frrico (Fe 3+) y monxido de carbono (CO). Esta es la nica reaccin del cuerpo que se conoce que produce CO. La mayora del CO es excretado a travs de los pulmones y por ende la cantidad de CO liberada es una medida directa de la actividad de la heme oxigenasa en un individuo. En la siguiente reaccin un segundo metileno entre los anillos III y IV se reduce a travs de la biliverdina reductasa, produciendo bilirrubina. La bilirrubina es menos extensamente conjugada que la biliverdina, causando un cambio en el color de la molcula de azul -verde (biliverdina) a amarillo rojo (bilirrubina). Los cambios catablicos en la estructura de los tetrapirroles son responsables del cambio progresivo en el color de un hematoma, o magulladura, en el cual el tejid o daado cambia de un color azul oscuro inicial a un color rojo -amarillo y finalmente a un color amarillo antes de que todo el pigmento sea transportado fuera del tejido afectado. En la periferia la bilirrubina aumenta y es transportada al hgado en asociacin con la albmina y es aqu donde el resto de las reacciones catablicas toman lugar.

Va de degradacin del heme a bilirrubina. Los sustituyentes M= metil, P= proprinico, V= vinilo

En los hepatocitos, la bilirrubina -UDP-glucuroniltransferasa (bilirrubina-UGT) aade 2 equivalentes de cido glucurnico a la bilirrubina para producir un derivado ms hidrosoluble, bilirrubina diglucuronida. El incremento en la solubilidad en agua del tetrapirrol facilita su excrecin con el resto de la bilis como pigmentos biliares. El gen de la UDP glucuroniltransferasa (UGT) (UGT1A) est ubicado en el cromosoma 2q37. Varias de las enzimas UGT1A, incluyendo la bilirrubina -UGT (identificada como UGT1A1), estn codificadas por el complejo de genes UGT1A. La regin 5' del complejo UGT1A contiene 13 primeros exones arreglados en forma secuencial, incluyendo 4 seudo exones. Estos exones arreglados en forma secuencial estn identificados como 1A1, 1A2, 1A3, etc. Los exones 2, 3, 4 y 5 estn ubicados en la regin 3' del UGT1A. Todas las isoformas del UGT contienen el mismo dominio en el C -terminal codificado por los exones 2 al 5. Cada primer exn tiene su propio elemento promotor. Los 9 primeros exones viables son independientemente procesados "spliced" a los exones comu nes 2 al 5 para generar 9 transcriptos UGT1A con exclusivas terminaciones 5' e idnticas terminaciones 3'. La regin del N -terminal codificada por un nico primer exn determina la especificidad del sustrato aceptante, mientras que la regin del C-terminal de 246- amino cidos codificada por los 34 exones comunes especifica las interacciones con el sustrato del donante comn, UDP- cido glucurnico. La isoforma de la bilirrubina -UGT (UGT1A1) consiste de 533 amino cidos.

Bilirrubina diglucoronida

En individuos con niveles anormalmente altos de lisis de glbulos rojos o daos hepticos con obstruccin del conducto biliar, la bilirrubina y sus precursores se acumulan en la circulacin. Esto resulta en

hiperbilirrubinemia , la causa de la pigmentacin amarille nta anormal en los ojos y los tejidos, conocida como ictericia . En individuos normales, la bilirrubina intestinal sirve de sustrato para las bacterias y produce los productos finales de porfirina, urobilingenos y urobilinas, que se encuentran en las heces. La bilirrubina y sus productos catablicos conjuntamente se conocen como pigmentos biliares.

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Aspectos Clnicos del Metabolismo del Heme

Los problemas clnicos asociados con el metabolismo del heme son de dos tipos. Los desrdenes que aparecen de defectos en las enzimas de la biosntesis del heme, se denominan las porfirias (ver la Tabla abajo y la pgina de las Porfirias) y la causa en elevaciones sricas y en la orina de intermediarios de la sntesis del heme. Los desrdenes heredados relacionados con el metabolismo de la bilirrubina conllevan a la hiperbilirrubinemia (ver la pgina de Bilirrubinemias). El exceso en la circulacin y acumulacin de bilirrubina (hiperbilirrubinemia) resulta en una decoloracin amarilla -anaranjada en los tejidos y es ms evidente como una decoloracin ictrica (amarillo) de la esclera de los ojos. La toxicidad por bilirrubina (encefalopata por bilirrubina) puede ser fatal en neonatos. La encefalopata por bilirrubina se caracteriza por una decoloracin amarillenta en los ganglios basales en los bebs con ictericia severa y fue primero descrita hace un siglo y el trmino de "kernicterus" fue utilizado para describir estos cambios fsicos. Un incremento en la bilirrubina plasmtica sobre los 20mg/dL se considera peligroso en los neonatos. Sin embargo, diferencias individuales en la sensibilidad de la bilirrubina puede resultar en kernicterus a niveles ms bajos. El kernicterus ocurre en infantes con hiperbilirrubinemia severa no conjugada y en jvenes con niveles sangu neos elevados de bilirrubina no conjugada. Lo ltimo es el resultado de deficiencias heredadas de la enzima responsable de la conjugacin del la bilirrubina al cido glucornico, bilirrubina UDP glucuronil transferasa (bilirrubina -UGT). Se ha demostrado que la bilirrubina inhibe la sntesis de ADN, desacopla la fosforilacin oxidativa e inhibe la actividad de la ATPasa mitocondrial en el cerebro. La bilirrubina tambin inhibe una variedad de diferentes clases de enzimas incluyendo las dehidrogenasas, las p rotenas del transporte de electrones, hidroliasas, y enzimas para la sntesis de RNA, sntesis proteica y el metabolismo de carbohidratos. Todos estos efectos txicos asociados a la bilirrubina son abolidos al unirse con la albmina. De hecho, la albmina juega un papel vital en la eliminacin de la bilirrubina del cuerpo, al mantener el compuesto en solucin y transportarlo desde el lugar de su produccin (principalmente la mdula sea y el bazo) a su lugar de excrecin que es el hgado. Varios desrdenes heredados del metabolismo de la bilirrubina han sido identificados. El sndrome de Gilbert y los sndromes de Crigler-Najiar

resultan de una hiperbilirrubinemia no conjugada predominante. El sndrome de Dubin-Johnson y el sndrome de Rotor resultan de una hiperbilirrubinemia conjugada. Una vez conjugada al glucuronato, la bilirrubina es soluble en agua y por lo tanto las hiperbilirrubinemias conjugadas son menos severas en trminos de sintomatologa en comparacin a las hiperbilirrubinemias no conjugadas. Las porfirias son desrdenes hereditarios y defectos adquiridos en la sntesis del heme. Estos desrdenes se clasifican como eritroides o hepticos, dependiendo del sitio principal donde se expresa el def ecto enzimtico. Ocho diferentes clases de porfirias han sido clasificadas abarcando los defectos en cada una de las enzimas de la sntesis del heme. Los defectos en la uroporfiringeno decarboxilasa (UROD) heptica resulta en una porfiria cutnea tarda ti po I (PCT I), mientras que deficiencias en las formas no hepticas del UROD resultan en PCT tipo II (PCT II). El PCT es la clase ms frecuente de porfiria. Es importante notar que no se ha identificado ninguna porfiria resultante de un defecto en el ALAS de mantencin (ALAS1). La forma ms comn de porfiria heptica es una porfiria aguda intermitente, AIP la cual es causada por un defecto en el porfobilingeno deaminasa, (PBG deaminasa). Esta enzima es tambin conocida como hidroximetilbilano sintasa o rara mente uroporfiringeno I sintasa. Todas las porfirias conllevan a la excrecin de productos derivados biosintticos del heme que tornan a la orina de un color rojo y cuando son depositados en los dientes los vuelve de color marrn rojizo. La acumulacin de estos productos derivados en la piel, la vuelve extremadamente sensible a la luz solar lo que causa ulceracin y cicatrices desfigurantes. Un incremento en el crecimiento del cabello (hipertricosis) es tambin sntoma de las porfirias que conducen a la apariencia de pelos delgados sobre toda la cara y en las extremidades. Este ltimo sntoma se presta para la descripc in del sndrome del hombre lobo ("werewolf sindrome") que hace presencia en muchos de los pacientes con porfiria

Porfiria

Defecto Enzimtico Clase Eritroide

Sntoma Primario

Anemia sideroblstica ligada al X, XLSA

cido -aminolevulnico sintasa 2, ALAS2

acumulacin progresiva de hierro, fatal si no se trata fotosensibilidad

Porfiria eritropoytica congnita, CEP Protoporfiria eritropoytica, EPP

uroporfiringeno III cosintasa ferroquetalasa

fotosensibilidad

Clase Heptica
Porfiria deficiente ALA dehidratasa, ADP ALA dehidratasa: tambin conocida como porfobilingeno sintasa PBG deaminasa: tambin conocida como neurovisceral

Porfiria aguda intermitente, AIP

neurovisceral

hidroximetilbilano sintasa o raramente uroporfiringeno I sintasa coproporfiringeno oxidasa neurovisceral, alguna fotosensibilidad neurovisceral, alguna fotosensibilidad

Coproporfiria hereditaria, HCP

Porfiria variante, VP

protoporfiringeno oxidasa

Porfiria cutnea tarda tipo I, PCT tipo I, tambin llamada tipo PCT espordica Porfiria cutnea tarda tipo II, PCT tipo II, tambin llamada tipo familiar PCT, tambin puede ser denominada porfiria hepatoeritropoytica, HEP

uroporfiringeno decarboxilasa heptica

fotosensibilidad

uroporfiringeno decarboxilasa en tejidos no hepticos

fotosensibilidad, alguna neurovisceral

http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/heme-porphyrin-sp.html