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Linfomas no-hodgkin: aspectos clnicos, prognsticos e teraputicos na era do rituximabe

Autores Q Gisele W. B. Colleoni Q Riguel Jun Inaoka

infomas no-Hodgkin (LNH) constituem grupo heterogneo de neoplasias originadas da proliferao clonal de linfcitos B, T e clulas natural killer (NK). Clinicamente, os LNH caracterizam-se pela presena de massas tumorais comprometendo estruturas nodais (60 a 75% dos casos) ou extra-nodais (25 a 40% dos casos), com o comprometimento mais freqente de estmago, pele, cavidade oral, intestino delgado e sistema nervoso central (SNC), podendo ser acompanhados de fadiga e sintomas B (febre, emagrecimento e sudorese noturna).

Classificao A classificao da Organizao Mundial de Sade (OMS) para os LNH est descrita na tabela abaixo.
Tabela 1 Classificao da organizao Mundial de Sade para os LNH
NEOPLASIAS DE CLULAS B PRECURSORES DE CLULAS B Q Leucemia/linfoma de precursor B linfoblstico (leucemia linfoblstica aguda de precursor de clula B) NEOPLASIAS DE CLULAS B MADURAS (PERIFRICAS) Q Leucemia linfide crnica de clulas B/ linfoma linfoctico de pequenas clulas Q Leucemia pr-linfoctica B Q Linfoma linfoplasmocitide Q Linfoma de zona marginal esplnico (com ou sem linfcitos vilosos) Q Leucemia de clulas vilosas Q Mieloma mltiplo/plasmocitoma Q Linfoma da zona marginal extranodal do tipo MALT Q Linfoma da zona marginal nodal (com ou sem clulas B monocitides) Q Linfoma folicular Q Linfoma de clulas do manto Q Linfoma difuso de clulas B Q Linfoma mediastinal de grandes clulas B Q Linfoma de cavidade Q Linfoma de Burkitt/ leucemia de clula tipo Burkitt NEOPLASIAS DE CLULAS T E NK PRECURSORES DE CLULAS T Q Leucemia/linfoma de precursor T linfoblstico (leucemia linfoblstica aguda de precursor de clula T) NEOPLASIAS DE CLULAS T MADURAS (PERIFRICAS) Q Leucemia pr-linfoctica T Q Leucemia linfoctica granular de clulas T Q Leucemia agressiva de clulas NK Q Leucemia/linfoma de clulas T do adulto (HTLV-I+) Q Linfoma extranodal de clulas NK/T, tipo nasal Q Linfoma de clulas T tipo-enteropatia Q Linfoma de clulas T hepatoesplnico Q Linfoma de clulas T tipo paniculite subcutnea Q Micose fungide/sndrome de Szary Q Linfoma anaplsico de grandes clulas, tipo T/null, primrio de pele Q Linfoma de clulas T perifricas no caracterizado Q Linfoma de clulas T angioimunoblstico Q Linfoma anaplsico de grandes clulas, tipo T/null, tipo primariamente sistmico

Aspectos Epidemiolgicos Os LNH correspondem a 4% de todas as neoplasias humanas, e sua a incidncia vem aumentando em todo o mundo. Algumas das possveis causas do aumento da incidncia so: maior nmero de diagnsticos precoces de linfomas indolentes, aumento da populao de imunodeprimidos (secundariamente a transplantes de rgos e infeco pelo HIV) e envelhecimento da populao. A incidncia dos LNH pouco maior no sexo masculino do que no feminino, sendo a idade mediana para apresentao em torno de 50 anos. Em geral, a incidncia em caucasianos maior do que em negros ou asiticos. Aspectos Etiolgicos Muito se tm estudado a respeito dos fatores etiolgicos e/ou fatores de risco para o desenvolvimento dos LNH. Porm, na maioria dos casos, a doena de causa desconhecida. Existe maior incidncia de LNH em indivduos que manipulam solventes orgnicos como pintores, mecnicos, trabalhadores rurais, trabalhadores da indstria qumica, trabalhadores da indstria de petrleo, borracha e plsticos. H tambm maior incidncia em indivduos que manipulam substncias qumicas como organofosforados, benzeno, tetracloreto de carbono, preservantes de madeira e tintura de cabelo ou que se submeteram quimioterapia (QT) e radioterapia (RT) no passado. Alguns agentes infecciosos desempenham papel importante na patognese de determinados tipos de LNH. Maiores informaes no site.

Gisele W. B. Colleoni Professor Adjunto, Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP/EPM, CREMESP 63.016 Riguel Jun Inaoka Mdico (ps-graduando doutorado), Disciplina de Hematologia e Hemoterapia UNIFESP/EPM, CREMESP 109.647

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Quadro Clnico Do ponto de vista clnico, os LNH podem ser divididos em dois grandes grupos: indolentes e agressivos. Os chamados linfomas de baixo-grau ou indolentes so aqueles que apresentam evoluo lenta com linfadenomegalia no-dolorosa de crescimento progressivo, esplenomegalia e freqente comprometimento da medula ssea, resultando em citopenias no sangue perifrico. Costumam apresentar sobrevida de vrios anos mesmo sem tratamento. Os subtipos de linfoma indolente mais comumente encontrados so: os linfomas foliculares (LF) graus I e II (o linfoma folicular grau III deve ser tratado como o linfoma difuso de grandes clulas B), o linfoma linfoctico de pequenas clulas e o linfoma de zona marginal (nodal, extranodal ou esplnico). Os linfomas agressivos so aqueles que apresentam linfadenomegalia ou tumorao extra-nodal com evoluo rapidamente progressiva, podendo levar ao bito em semanas a meses se no forem rapidamente tratados. Os subtipos de linfoma agressivo mais comumente encontrados so: o linfoma difuso de grandes clulas B (LDGCB), o linfoma de clulas do manto, o linfoma de clulas T perifricas e o linfoma anaplsico de grandes clulas, tipo T/null. Diagnstico O diagnstico dos LNH se baseia na bipsia do linfonodo ou da massa tumoral extra-nodal, devendo o material ser examinado por patologista experiente que ir classi?car a doena de acordo com critrios morfolgicos e imuno-histoqumicos. O patologista faz a suspeita de LNH a partir da anlise inicial dos cortes histolgicos obtidos da bipsia de linfonodo, corados pelo mtodo de hematoxilina e eosina. A partir da, dever decidir um painel de anticorpos monoclonais que sero utilizados em diversas reaes de imunohistoqumica para identificar a presena de protenas no citoplasma ou ncleo das clulas tumorais capazes de definir: o tipo de tumor (linfoma ou carcinoma), o tipo de linfoma (LNH ou linfoma de Hodgkin), a origem celular do LNH (clulas B ou T), o subtipo de LNH. A puno aspirativa por agulha fina (PAAF) extrememente til no diagnstico diferencial de adenomegalias, principalmente na diferenciao de linfadenomegalias reacionais, doenas linfoproliferativas e metstase de carcinoma. Porm, a PAAF nunca pode substituir a bipsia de linfonodo no diagnstico e classificao dos LNH.
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Estadiamento Uma vez estabelecido o diagnstico, o paciente dever ser submetido ao estadiamento para determinao da extenso da doena. Para isso, dever ser realizado um exame fsico detalhado com caracterizao de tamanho, consistncia e aderncia a planos profundos dos linfonodos cervicais, axilares, submandibulares, infraclaviculares, epitrocleares, ilacos, poplteos e exame da cavidade oral, bem como palpao de bao e fgado, pesquisa de alteraes neurolgicas e leses de pele; exames de imagem, mais comumente, tomogra?a de trax, abdome e pelve; e bipsia de medula ssea (unilateral). Outros exames importantes que podem auxiliar na avaliao geral do paciente so: exame laboratorial completo envolvendo hemograma, funo renal, funo heptica e provas de atividade inflamatria: DHL, VHS e 2-microglobulina; sorologias para HIV (principalmente em linfoma difuso de grandes clulas e Burkitt), HTLV-I (linfomas de clulas T cutneos e presena de hipercalcemia), HCV (linfoma da zona amrginal esplnico) e HBV; e exame do lquor em linfomas com alto risco de infiltrao do SNC, como: LDGCB em estdio IVB, linfoma em pacientes HIV ou HTLV-I positivo, e linfomas comprometendo testculo, regies paravertebrais e seios paranasais. O mapeamento com glio e a tomografia por emisso de psitrons utilizando o radiotraador 18-fluordeoxiglicose (PET-FDG) tambm podem ser utilizados em algumas situaes. Feitos os exames, classificamos a extenso da doena, de acordo com os critrios de Ann Arbor (estdio I a IV) com A = ausncia de sintomas gerais; B = febre inexplicada, sudorese noturna, perda de > 10% do peso em 6 meses. Prognstico O tipo histolgico do LNH o principal determinante da sobrevida e potencial de cura desse grupo de doenas. Porm, algumas caractersticas detectadas ao diagnstico so capazes de prever a sobrevida aps tratamento inicial. Estas caractersticas foram agrupadas em um sistema de escore conhecido como ndice Prognstico Internacional (IPI), elaborado por instituies americanas e europias para linfomas agressivos tratados com esquema contendo doxorubicina. Para pacientes com LF, sub-tipo mais freqente de LNH indolente, apresentam um ndice prognstico especfico - FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index).

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Tratamento Linfomas agressivos: O linfoma difuso de grandes clulas B como modelo O surgimento dos anticorpos monoclonais modificou a abordagem dos pacientes com linfoma agressivo. O Groupe dEtude de Lymphome dAdultes (GELA) conduziu o primeiro estudo randomizado demonstrando o benefcio da adio do rituximabe, um anticorpo monoclonal IgG1 quimrico antiCD20, ao regime quimioterpico CHOP (RCHOP) em pacientes idosos (idade > 60 anos) com LDGCB ao diagnstico. Uma atualizao dos resultados deste estudo, aps 5 anos de seguimento, demonstrou que a melhora na resposta ao tratamento observada com a adio do rituximabe mantm-se ao longo do tempo (sobrevida global em 5 anos de 58% vs 45%, p = 0,0073). Trs outros estudos randomizados confirmaram este benefcio em determinados grupos de pacientes com LDGCB. Os estudos US Intergroup Trial e RICOVER-60 avaliaram o uso do rituximabe e quimioterapia em pacientes idosos, enquanto o estudo MInT avaliou o seu uso em pacientes jovens (<60 anos) com perfil de bom prognstico. Um estudo populacional realizado posteriormente tambm demonstrou o benefcio da adio do rituximabe quimioterapia em todos os pacientes com diagnstico novo de LDGCB na provncia de British Columbia, Canad. A abordagem de pacientes com LDGCB pode ser dividida em 3 situaes distintas: pacientes com doena localizada, pacientes com doena disseminada, e aqueles que apresentam recidiva aps remisso inicial. Doena localizada. A abordagem atual do paciente com LDGCB localizado (estdio I ou II) recomenda o uso de R-CHOP por 4 ciclos. Se o paciente estiver em remisso completa nesse ponto, deve ser submetido radioterapia (RT) de campos envolvidos ou 2 ciclos adicionais de R-CHOP, baseado na preferncia do paciente e localizao da doena. Em pacientes com grande massa tumoral bulky (>10cm em seu maior dimetro) com doena localizada, aconselhvel oferecer 6 ciclos de RCHOP, seguidos de RT em campos envolvidos. Doena disseminada. Na dcada de 70, o regime CHOP tornou-se popular nos Estados Unidos e foi consagrado como regime de tratamento padro para pacientes com linfoma agressivo. Entretanto, na dcada subseqente, o desenvolvimento de novos regimes de tratamento como

M-BACOD, MACOP-B e ProMACE/CytaBOM demonstraram resultados aparentemente muito melhores do que o CHOP. Estes regimes, ento chamados de terceira-gerao, pareceram representar um avano importante na terapia at que um grande estudo multicntico intergrupos realizado nos Estados Unidos (1993) demonstrou que esses regimes de tratamento no apresentavam nenhuma superioridade sobre o CHOP. Entretanto, a busca pela otimizao da terapia para o LDGCB prosseguiu e, na Alemanha, estudos multicntricos nacionais demonstraram que a adio de etoposide ao CHOP (CHOEP) melhora a resposta ao tratamento em pacientes jovens, e o CHOP administrado com intervalo de cada 14 dias (CHOP14) melhora a resposta em pacientes idosos. O estudo, porm, que trouxe maior impacto e mudou a prtica clnica de abordagem do paciente com LDGCB em todo o mundo foi aquele realizado pelo GELA, que comparou o regime CHOP ao mesmo regime com adio do rituximabe em pacientes idosos (ver acima), com melhora importante na taxa de resposta, sobrevida livre de progresso e sobrevida global com a adio do anticorpo monoclonal. A abordagem teraputica atual para pacientes com LDGCB disseminado fora do contexto de estudos clnicos o uso de R-CHOP, aps iniciar alopurinol (para preveno de sndrome de lise tumoral, especialmente em pacientes com grandes massas tumorais). Aps 4 ciclos, o paciente pode ser re-estadiado e, se estiver em remisso completa, deve receber 2 ciclos adicionais, e ento suspender o tratamento. Se o paciente apresentar massa bulky (> 10 cm e seu maior dimetro), a RT adjuvante pode ser considerada, se for possvel irradiar a regio comprometida com segurana. Pacientes que apresentam envolvimento de testculo, seios paranasais ou regio epidural ao diagnstico devem receber concomitantemente profilaxia com metotrexate intratecal. O transplante de clulas-tronco hematopoticas (TCTH) autlogas tm se mostrado uma terapia eficaz para pacientes com LDGCB. Apesar de haver controvrsias na interpretao dos resultados, o transplante parece beneficiar apenas pacientes de alto risco que atingiram remisso completa aps trmino da terapia padro de induo. Linfomas Indolentes: O linfoma folicular (LF) como modelo Pacientes com doena localizada devem ser tratados com RT local, pois nesse caso, a abordagem
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pode ter potencial curativo. O papel do tratamento adicional com quimioterapia e/ou rituximabe em doena localizada dever ser melhor definido pelos estudos clnicos que esto em andamento. Atualmente, o incio do tratamento em pacientes com LF indicado se houver sintomas B, grandes massas tumorais e/ou esplenomegalia com risco de compresso de estruturas adjacentes, citopenias por comprometimento da medula ssea ou por fenmenos auto-imunes secundrios (prpura trombocitopenica imunolgica, anemia hemoltica auto-imune), e em casos de rpida progresso da doena. Uma vez indicado o tratamento, podemos optar entre as vrias abordagens teraputicas disponveis. Nos LFs, a terapia de primeira linha recomendada o R-CHOP, baseado em dados recentes demonstrando maior taxa de resposta global, maior durao das respostas, e provvel melhora na sobrevida dos pacientes com esta abordagem. A opo de esquema baseado em agente alquilante queles baseados em fludarabina para LF a mais aceita atualmente devido maior dificuldade de obteno de clulas-tronco hematopoticas para uso posterior em pacientes tratados com fludarabina. Pacientes idosos e/ou com pior performance status continuam sendo candidatos monoterapia com clorambucil. A monoterapia com rituximabe pode ser apropriada para pacientes que optam por no receber quimioterapia. A terapia de manuteno com rituximabe deve ser oferecida por pelo menos 2 anos (375mg/m2 a cada 3 meses por 8 doses) baseado em resultados de estudos clnicos recentes que apiam este procedimento. Os TCTH autlogo ou alognico representam uma abordagem teraputica alternativa em LF. Algumas das limitaes do TCTH autlogo so: alta incidncia de recidiva da doena e risco de mielodisplasia secundria. Avanos futuros nesta rea devem envolver incorporao de anticorpos monoclonais nos regimes de condicionamento e no perodo ps-transplante, novas estratgias para purifico das clulas-tronco, e administrao de terapia adicional no perodo ps- transpante.

Seguimento e monitorao das recidivas O seguimento aps o trmino do tratamento dos LNH feito por meio de exame fsico, avaliao laboratorial e tomogra?as peridicas (ou PETFDG, se disponvel) para diagnstico precoce de eventuais recidivas. Nos LNH agressivos, as recidivas costumam ocorrer nos primeiros dois anos aps o trmino do tratamento, e a deteco precoce fundamental para a indicao de terapia potencialmente curativa com alta dose de quimioterpicos (ICE, DHAP) e TCTH autlogo nos pacientes mais jovens. Os pacientes com LNH indolentes podem apresentar padro de recidivas constantes e progressiva refratariedade ao tratamento, at evolurem para transformao histolgica e LNH refratrio de alto grau de malignidade. Perspectivas Avanos em exames de imagem, como o PETFDG, podero modificar a abordagem no estadiamento e re-estadiamento dos pacientes com LNH, a exemplo do que j vem ocorrendo em LDGCB. A melhor compreenso das alteraes genticas e perfis de expresso gnica associadas fisiopatogenia do LNH pode favorecer o desenvolvimento de terapias-alvo individualizadas. A quimioimunoterapia aumentou a possibilidade de cura em um nmero significante de pacientes com LDGCB, e este nmero deve continuar a crescer nos prximos anos. Apesar dos avanos no tratamento, at recentemente existiam poucas evidncias de aumento na sobrevida dos pacientes com LF. Com a associao do anticorpo monoclonal anti-CD20 quimioterapia, aparentemente houve uma mudana na histria natural dessa doena, traduzido no to esperado impacto na sobrevida global. Assim, alguns pontos necessitam de melhor definio nos prximos anos, em relao ao LF. Pacientes assintomticos devem continuar em conduta expectante ou devem ser tratados ao diagnstico? Qual a melhor escolha para tratamento de primeira linha? Qual o papel da terapia de manuteno? Em que situaes indicar o TCTH nessa doena?

Mais referncias no site www.dialogoroche.com.br

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