Intoxicao por chumbo

Artigo

Dr. Marcelo Sadao

Introduo O chumbo foi um dos primeiros metais que o homem aprendeu a usar. H evidncias que j era utilizado na sia Menor em 4000 a.C. Por ser utilizado de forma to intensiva e por to longo tempo, a histria de sua intoxicao extensa. No entanto, foi Hipcrates o primeiro a ligar os sintomas da sua intoxicao a seu fator causal. Durante a Idade Mdia, a intoxicao por chumbo foi totalmente esquecida e somente no sculo XVI, apareceu novamente na literatura mdica, quando Paracelso descreveu a doena dos mineiros. A primeira descrio moderna de saturnismo foi realizada em 1839 por Tanqurel, com base em 1.200 casos. Seu estudo foi to complexo que desde ento, pouco foi acrescentado ao seu quadro clnico. Mesmo com amplo conhecimento de sua causa, apresentao clnica e preveno, esta patologia einad comum em todo mundo, principalmente nos pases em desenvolvimento. Os casos atuais de intoxicao so em geral, mais brandos do que os de 50 anos atrs. No entanto, as estatsticas demonstram apenas a ponta do iceberg e geralmente no consideram a intoxicao subclnica. O chumbo virtualmente onipresente no meio ambiente como resultado de sua ocorrncia natural e sua utilizao industrial. A ingesta diria mdia de um adulto de 0.1 a 2 mg. Os casos de toxicidade resultam tanto da exposio ambiental quanto da industrial. considerado uma doena crnica, s vezes com episdios sintomticos agudos que levam ao efeito crnico irreversivel. Como uma substncia txica persistente e acumulativa que pe em risco a sade, temos que ter um rigoroso programa, em casa e fora dela, de aderncia da higiene pessoal bsica e familiar. Toxicologia Toxicocintica do chumbo A maioria das intoxicaes por chumbo
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lenta e gradual devido sua exposio e acmulo frequentes. Seus compostos inorgnicos apresentam duas vias de absoro: 1. Respiratria: importante via na exposio ocupacional. 2. Digestiva: rota predominante. Apenas seus compostos orgnicos conseguem penetrar no organismo por via cutnea, por exemplo, o chumbo tetraetila, que penetra rapidamente no organismo pelos pulmes, pelo trato gastrointestinal e pela pele. Pela via respiratria, a absoro varia com a forma (fumos metlicos x partculas), a concentrao, e com as variaes patolgicas e fisiolgicas individuais. Aproximadamente 90% das partculas de chumbo inaladas do ar ambiente so absorvidas, seja como carbonato de chumbo ou por fagocitose. Estas partculas sero ento, depositadas nas regies nasofangea, traqueobrnquica e alveolar, de onde sero eliminadas pelo mecanismo mucociliar da laringe, ou sero engolidas e absorvidas, ou eliminadas pelo trato gastrointestinal (com exceo da regio alveolar). A absoro de chumbo pelo trato gastrointestinal de aproximadamente de 10% nos adultos, j que a maior parte do chumbo ingerido excretado in natura, mais o ndice de absoro pode chegar a 50% quando ingerido como soluo. Nas crianas esta absoro chega a 40% do total do chumbo ingerido com os alimentos. Cumpre ressaltar que a absoro de chumbo pela via digestiva depende principalmente de fatores dietticos, como o estado de jejum, a ingesto de protenas e da presena de clcio, ferro e fsforo. Uma deficincia desses nutrientes aumenta a absoro do chumbo e vice-versa, provavelmente pela competio destes minerais por um mesmo mecanismo de transporte. Estudos demonstram que h uma relao recproca entre o contedo de clcio da dieta e a

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absoro do chumbo. O chumbo do sangue representa menos que 2% do chumbo total do corpo, dos quais, 90% so ligados a protenas ou fraes destas (hemoglobina e protenas de baixo peso molecular) e menos de 5% esto localizados no plasma, ligados a albumina, a2 globulina ou como ons livres. Aps a absoro, distribudo pelo sangue, inicialmente nos tecidos moles, principalmente no epitlio tubular dos rins e fgado, onde parte excretada na bile, outra armazenada e uma terceira penetra na circulao na forma de fosfato de chumbo. Com o tempo, redistribuido e depositado nos ossos (95%), dentes e cabelo, provavelmente por seguir as rotas metablicas do clcio. Sua deposio nos ossos longos mostra gradientes de concentrao relacionados ao tempo de fixao e ao grau de exposio. O chumbo do esqueleto biologicamente inerte, mas sob certas condies (alteraes no equilbrio cido-base, infeces, cirurgias, uso de determinadas drogas) pode ser rapidamente mobilizado, levando ao reaparecimento de sintomas txicos, mesmo aps cessada a exposio. Nveis elevados de chumbo tambm podem ser encontrados na aorta, glndulas suprarenais, tireide e jejuno, ultrapassando ainda, a barreira cerebral, mas sendo encontrado no crebro em pe qu ena s c on ce ntr a e s, a cu mu lan do - se predominantemente na substncia cinzenta e nos gnglios da base. Pode tambm atravessar livremente a barreira placentria, igualando seus nveis no sangue da me e do feto. O chumbo tambm ser rapidamente distribuido entre as estruturas subcelulares, mas ligar-se- firmemente s mitocndrias em um importante fenmeno de distribuio e toxicidade intracelular. Sua reteno nos tecidos moles estabiliza-se na vida adulta e decresce com a idade. Todavia, continuar a se acumilar na aorta e nos ossos durante toda a vida. E, em havendo exposio ocupacional, elevar os seus nveis no fgado, ossos e pulmes. A excreo se d por diversas vias, mas somente a renal e a gastrointestinal so de maior importncia. Estima-se que pela urina so excretados at 80% do chumbo ingerido, enquanto que 15% so eliminados pelas fezes via bile e secreo pelo trato gastrointestinal. As rotas menores de excreo so a eliminao pela pele, atravs do suor e da descamao, queda de cabelos, pelas unhas e pelo

leite materno, somando cerca de 5%. Destes a sudorese possui importncia clnica, principalmente em climas quentes, onde a produo de suor acentuada. Devemos considerar tambm a presena do chumbo no leite materno nas mulheres em fase de amamentao, pois este pode estar presente em pequenas quantidades, dependendo dos nves de chumbo sanguneo da me. O chumbo pode ser encontrado nas fezes em abundncia, predominando aquele no absorvido na passagem pelo intestino. Sua excreo pela via digestiva ocorre tanto por secreo ativa, como por eliminao passiva pelas glndulas do trato gastrointestinal (salivares, pncreas e glndulas parietais intestinais), pela descamao do epitlio intestinal e por excreo biliar. A renal ocorre quase exclusivamente por filtrao glomerular. Quando aumenta a ingesto diria em indivduos saudveis, h um imediato aumento na secreo pela urina e fezes. Durante uma exposio ocupacional intermitente de aproximadamente seis meses, esse aumento da secreo urinria atinge patamares irregulares, supondo-se que a intensidade de exposio permaneceu inalterada. A determinao das concetraes do chumbo urinrio pode ser utilizada como teste de exposio ocupacional ao chumbo. A eliminao do organismo extremamente lenta, e pode ser dividida em trs compartimentos: 1. Sangue e alguns rgos parenquimatosos que possuem eliminao mais rpida, com meia vida biolgica em torno de duas a trs semanas; 2.Tecidos moles com metabolismo do chumbo mais lento, como a pele e msculos e parte do chumbo com troca mais rpida nos ossos, como a medula ssea e trabculas, possuem eliminao intermediria, com meia vida biolgica em torno de trs semanas; 3.Ossos densos e dentes possuem eliminao muito lenta, com uma meia vida biolgica de aproximadamente vinte anos. A descrio da toxicocintica do chumbo exige um modelo metablico complexo, mas ainda no h consenso sobre tal modelo. Toxicodinmica do chumbo O chumbo um mineral no essencial, txico que se acumula no organismo de forma lenta na maioria dos casos. Uma importante caracterstica de sua intoxicao, a reversibilidade das alteraes

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bioqumicas e funcionais induzidas. Esses efeitos so inicialmente devidos a sua interferncia com o funcionamento adequado das membranas celulares e das enzimas, causadas pela formao de complexos de chumbo e ligaes contendo enxofre, fsforo, nitrognio e oxignio. O sistema nervoso, a medula ssea e os rins, so os rgos crticos na exposio ao chumbo. Alteraes no sistema nervoso e desvios da sntese hmica so considerados seus efeitos txicos. Tal alterao na biossntese do sangue serve como um indicador metablico para a deteco precoce de exposio de sua exposio antes do aparecimento dos sintomas clnicos. Os desvios da sintese hmica so considerados resultados da ao txica sobre os glbulos vermelhos e clulas eritropoiticas na medula ssea, causando inibio da sntese da hemoglobina, reduo do tempo de vida dos eritrcitos e estimulao da eritropoiese. O chumbo altera a biossntese da hemoglobina em vrios nveis enzimticos, bem como a sntese da globina e a utilizao intracelular do ferro. H uma inibio da desidratase do cido daminolevulnico (ALA-D) dos processos de incorporao do ferro na protoporfirina IX (PPIX) com participao da sintetase hmica e da oxidase do coproporfirinognio. Os substratos, cido daminolevulnico(ALA),coproporfirinognio/ coproporfirina III (CPIII) e PPIX, dessas reaes enzimticas acumulam-se nos tecidos como efeito caracterstico do chumbo no organismo humano. Devido ao seu baixo peso molecular, cido daminolevulnico ultrapassa a barreira das membranas celulares elevando-se no soro, sendo excretado em quantidades crescentes na urina. A protorfirina no passa pelas membranas celulares, acumulando-se principalmente nos glbulos vermelhos, onde se encontra 90%, na forma de protoporfirinas eritrocitrias livres(FEP). Os 10% restantes compreendem o CPIII e algumas uroporfirinas. Devido a inibio da sintetase hmica, a PPIX no utilizada produz quelao nos ons de zinco e mangans. O complexo zinco-protoporfirina IX-globina (ZPP), formada nas clulas eritropoiticas e glbulos vermelhos aumenta rapidamente com a exposio ao chumbo. Na intoxicao por chumbo os nveis de cido ALA, CPIII na urina e das protoporfirinas nos glbulos vermelhos so elevados juntamente com nveis normais de porfobilinognio e uroporfirinognio na urina. O chumbo inibe o transporte intracelular do ferro e o seu uso nas clulas eritropoiticas, aumentando seus nveis nas clulas, no soro e na urina. O ferro no hemoglobnico (ferritina, hemossiderina) depositado nos glbulos vermelhos com mitocndrias danificadas e
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fragmentos contendo protenas de alto peso molecular, alm de RNA e polissacardeos que no so detectados nos glbulos normais. Estas formaes, devido a presena do RNA podem ser visualizadas pelo processo tintorial especfico para basfilos, chamados de eritrcitos pontilhados basofilicos. este fenmeno, assim como uma elevao dos reticulcitos podem ser parcialmente explicados pela inibio da ribonuclease induzida pelo chumbo. Possui ainda, outros efeitos sobre os glbulos vermelhos, como a inibio da atividade da ATPase na membrana, a perda de potssio e o nvel reduzido de glutationa, reduzindo sua expectativa de vida.Portanto, h um aumento na produo dessas clulas vermelhas, evidenciado pelo reticulcitos circulantes e pela hiperplasia de clulas eritropoiticas na medula ssea com alteraes atpicas (alteraes na hemoglobinao, acmulo do ferro no hemoglobnico e polissacardeos, retardamento na maturao). Estes efeitos sobre a medula ssea podem ser indicadores precoces de efeitos similares em outros rgos, por exemplo, na sntese do citocromo heptico P450, apresentando alteraes importantes, principalmente nas crianas que apresentam envenenamento agudo por chumbo. Outros efeitos podem ser causados pelo chumbo nos eletrlitos (sdio, potssio), no metabolismo, mineral (zinco, cobre, mangans, clcio, fsforo e ferro), no metabolismo dos lipdeos e carboidratos (inibindo enzimas que contenham-SH), no metabolismo do DNA e RNA, nas vitaminas (B1, B3, B12, C) na produo de alguns hormnios (tiroxina, hormnios da hipfise, catecolaminas) e no metabolismo dos aminocidos (triptofano). De todas as alteraes txicas produzidas pela intoxicao pelo chumbo, a encefalopatia a mais importante e grave, tanto em adultos, quanto em crianas. A exposio ao chumbo pode ter inicio j na fase intra-uterina do feto e continuar aumentando depois do nascimento, devido s diversas fontes citadas. A criana poder apresentar desvios de comportamento, dificuldade de compreenso, baixo Q.I. e retardamento mental, sendo frequentes a irritabilidade, o baixo rendimento escolar e a disfuno de percepo sensrio-motora. Os mecanismos que desencadeiam os efeitos neurotxicos, ainda no so conhecidos. Estudos mostram que h uma alterao no metabolismo dos carboidratos e uma sntese endgena anormal de nucleotdeos da piridina, do cido quinolnico no catabolismo do triptofano (uma elevao dos nveis do cido pirvico no soro e do cido quinolnico na urina).Supe-se que a sntese endgena de nucleotdeos de piridina, seja a maior fonte de Dinucleotdeo Adenina Nicotinamida (NAD) e

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durante o desenvolvimento do crebro. Portanto uma perturbao nessas reaes de fornecimento de energia, poderia ter um efeito danoso em um sistema nervoso imaturo. Outros mecanismos bioqumicos possveis para o efeito neurotxico do chumbo so, a inibio da respirao celular, o bloqueio dos grupos de neurnioSH e as alteraes no nveis de cido neuramnico no RNA. Outras alteraes morfolgicas poderiam ser encontradas na intoxicao por chumbo: degenerao segmentar das lminas de mielina: degenerao axonal; bloqueio pr-sinptico; distrbios nos vasos cerebrais e proliferao de clulas gliais nas massas cinzenta e branca. Tratamento Tratamento inespecifico O tratamento inicial da fase aguda da intoxicao envolve medidas gerais de suporte; importante prevenir a exposio continuada. As convulses so tratadas com diazepnicos adulto: 5 a 10mg EV a cada 10 a 15 minutos, caso seja necessrio; criana: 0.2 a 0.5 mg/kg inicial, repetindo a cada 5 minutos em caso de necessidade. Devem ser administrados lquidos e cristalides, mantendo um rigorosa monitorao eletroltica, assim como acompanhamento cardiolgico adequado. O edema cerebral deve ser tratado com Manitol na dose de 1.5g/kg a 20% EV por mais de 20 minutos e Dexametasona na dose de 1 a 2mg/kg/dia EV em doses divididas, mantendo a PCO2 em 25 a 30mmhg. Esse procedimento controla hiperventilao. A concentrao sanguinea de chumbo deve ser determinada previamente ao nicio do tratamento de quelao. Tratamento da ingesto aguda de chumbo a) Induo ao vmito: mais efetiva nos 30 primeiros minutos aps a ingesto, podendo ser usado o Xarope de Ipeca - adulto: 30ml: criana: 1 a 12 anos - 15ml. b) Carvo ativado: O FDA sugere 240 ml de diluente (soluo salina ou sorbitol) para 30g de carvo. Normalmente a dose de 30 a 100g no adulto e 15 a 30g na criana. Para crianas muito pequenas a dose de 1 a 2g/kg. c) Outros adsorventes: Bentonita e Alginato. Atuam por quelao ligando-se aos metais e retirando-os do organismo pela via intestinal. doses indicadas: 1 a 2g/dia.

Tratamento especfico Tratamentos orais para a intoxicao por chumbo consistem na utilizao de vitaminas, minerais e aminocidos, alm do uso de fibras, da Dpenicilamina, DMSA e BAL, como agentes quelantes. De um modo geral, o uso dos nutrientes visa a sua reposio, bem como uma ao desintoxicante e antioxidante altamente benfica ao organismo intoxicado. entre as vitaminas destacam-se o complexo B, principalmente a tiamina (B1), niacina (B3) e piridoxina (B6), o cido ascrbico e as vitaminas D e E. Os principais minerais utilizados so: clcio, ferro, zinco e selnio. E entre os aminocidos, a cistena e a metionina. De um modo geral, as vitaminas do complexo B funcionam como coenzimas, catalisando muitas reaes bioqumicas. No saturnismo, a tiamina demonstrou clinicamente ser muito eficiente na reduo dos nveis de chumbo no organismo, na dose de 200mg/dia. considerada tambm um antioxidante, principalmente se associada com a vitamina C e a cistena, alm de exercer um efeito imunoprotetor quando associada s vitaminas C, E, A, selnio e zinco. A niacina se converte no corpo nas formas ativas da coenzima NAD e NADP, envolvidas em mais de 50 reaes metablicas e importantes na sntese de ATP. Durante o processo neurotxico que culmina com a encefalopatia, causado pelo chumbo, h uma perturbao na sntese endgena desses nucleotdeos da piridina. Portanto, a reposio via vitamina B3, pode estar indicada nas doses entre 20 a 50mg/dia. ode ser sintetizada a partir do triptofano (60mg de triptofano d origem a 1 mg de nicotinamida). A piridoxina participa das reaes enzimticas que regularizam o metabolismo dos lipdeos, protdeos e glicdeos. precursora da hemoglobina e estabilizadora enzimtica do glicognio, gerando boa produo de ATP. imprescindvel para as converses de metionina em cistena e triptofano em serotonina. Assim como as demais vitaminas do complexo B, possui ao sobre o Sistema Nervoso Perifrico. usada nas doses de 50 a 100mg/dia. As vitaminas C e E, devem ser sempre utilizadas no saturnismo, podendo ser associadas ao betacaroteno devido sua potente ao antioxidante, inclusive no tecido pulmonar agredido pelo chumbo inalado. Esta associao tambm importante j que a vitamina C possui a capacidade de reduzir a vitamina

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e o betacaroteno oxidados. A vitamina E possui relevante ao de proteo e estabilizao das membranas celulares. O cido ascrbico estimula o sistema imune atravs de seu potencial antioxidante e tambm aumentando a exploso respiratria responsvel pela atividade fagoctica dos polimorfonucleares e macrfagos. Tambm desintoxicante, sendo importante ao funcionamento do sistema citocromo P450, como principal agente que inativa os xenobiticos que agridem nosso organismo, assim como os metais pesados (mercrio, chumbo, cdmio e alumnio). A vitamina C utilizada nas doses de 1 a 2g/dia, associada vitamina E nas doses de 400 a 600mg/dia. O betacaroteno pode ser utilizado na dose de at 30mg/dia. A vitamina D pode ser muito til, pois sabemos que o clcio antagoniza o chumbo, em sua absoro e tambm da deposio nos ossos. Portanto, sua administrao facilita a absoro do macromineral. doses indicadas: 200 a 400UI/dia. O clcio, assim como os demais minerais devem ser administrados preferencialmente quelados, aumentanto sua absoro. Doses indicadas: 800 a 1.200mg/dia. O zinco importantissimo no incremento do sistema imune, principalmente na diferenciao dos linfcitos e no estmulo leucognese medular. Participa da enzima Superxido Dismutase (SOD). antagonista do chumbo, utilizado na dose de 50 a 100mg/dia. Deve ser reposto aps a quelao com EDTA, devido sua espoliao, levando a sintomas de cansao e fadiga. A reposio do ferro, deve restringir-se aos estados carenciais, pois um agente pr-oxidante e gerador de radicais livres. Seus nveis no organismo podem estar diminuidos pela ao do chumbo, interferindo com a sua absoro e distribuio. usado em doses que variam at 30mg/dia de ferro elementar. O selnio possui conhecida ao protetora contra os metais txicos. auxilia na reduo dos nveis de chumbo orgnico, quando utilizado nas doses de 100 a 200mcg/dia. Possui reconhecida ao sobre o sistema imunolgico, bem como ao desintoxicante. Entre os aminoacidos, a L-cistena atua na eliminao dos radicis livres junto ao selnio e vitamina E, e na proteo das clulas hepticas e cerebrais contra o chumbo inalado. parte integrante da enzima Glutation Peroxidase. Os aminocidos sulfurados so importantes auxiliares nos processos de desintoxicao. Alm disso, vimos que o chumbo liga-se aos
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grupamentos SH, prejudicando a atividade enzimtica. utilizada nas doses de 500 a 1.000mg at 3 vezes ao dia, assim como a D, L-metionina. H restries na administrao da cistena em pacientes portadores de sndrome da fadiga crnica associada cndida, j que esta ltima cresce rapidamente em meios de cultura ricos em cistena. Sabemos que vrias fibras vegetais tambm possuem propriedades de quelar metais pesados, em especial a pectina. Doses indicadas: 1 a 3g/dia. Alguns autores preconizam tambm o uso da D-penicilamina na intoxicao por chumbo. um produto da degradao da penicilina, utilizada classicamente no tratamento da artrite reumatide, cistinria aguda e na doena de Wilson, possuindo afinidade com vrios minerais pesados. usada por via oral na dose de 250mg, 4 vezes ao dia, durante 5 dias. No tratamento crnico a dose no deve ultrapassar 40mg/kg/dia. Efeitos colaterais: leucopenia (netropenia), eosinofilia, trombocitopenia e urticria. Deve-se lembrar que o tratamento quelante oral pode promover a absoro gastrointestinal do chumbo, desta forma, deve ser evitada a exposio contnua. O DMSA foi aprovado pela FDA em 1991, para a intoxicao por chumbo quando sua concentrao no sangue excede 45mcg/dl. Forma quelados com metais pesados atravs de ligaes sulfricas e pode ser usado na dose de 30mg/kg/dia divididios em 3 doses por 5 dias, seguidos de 20mg/kg/dia, em 2 doses durante 14 2 dias. A dose peditrica de 10mg/kg ou 350mg/m via oral de 8 em 8 horas por 5 dias, reduzindo-se para 12 em 12 horas nas duas semanas seguintes. Alguns efeitos colaterais podem ser observados, tais como: nuseas, vmitos, rash cutneo, parestesias, trombocitose e eosinofilia, alm da anemia hemoltica que pode ocorrer em adultos. contra indicado na presea de insuficincia renal, gravidez ou lactncia, deficincia de cistena/cistina, alergia e nas deficincias de zinco, cobre, milibdnio e ferro. O Dimercaprol (BAL) administrado por via intramuscular na dose de 40mg/kg a cada 4 horas, durante as primeiras 48 horas e ento, a cada 6 horas por mais 48 horas e, finalmente, a cada 6 a 12 horas nos 7 dia subsequentes. contra indicado em crianas com alergia ao amendoim. seus efeitos colaterais incluem a urticria, hipertenso, febre e n e c r o s e t u b u l a r. P o d e s e r a s s o c i a d o a antihistamnicos. O DMPS (2,3 dimercapto -1propano cido sulfnico) a forma mais elaborada do dimercaprol. Possui capacidade de quelao sobre diversos metais, inclusive metais pesados. As doses recomendadas giram em torno de 5mg/kg (ampolas de 25mg), administradas durante 4 horas nas primeiras 24 horas.

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Porm, em casos severos, pode ser administrado lentamente por via intravenosa. contra-indicado na insuficincia renal, gravidez e lactncia, diabetes, alergia, deficincia de cistena/cistina e de oligoelementos. Dentre todos os tratamentos existentes para a intoxicao por chumbo, a quelao com EDTA (cido Etileno Diamino tetra-actico) o que melhores resultados apresenta, sendo considerado o tratamento de escolha principalmente nas intoxicaes graves. utilizado comumente na sua forma dissdica, clcica e recentemente na forma magnsica. Aparentemente, a forma misturada com o magnsio parece ter um potencial teraputico muito maior e permite manter a melhor solubilidade dos agentes quelantes a serem utilizados. No h evidncias de que o EDTA seja metabolizado no organismo. Aparentemente eliminado na forma ntegra. Sua vida mdia biolgica em humanos de cerca de 1 hora. Cerca de 95% do EDTA administrado, eliminado pela urina nas primeiras 24 horas, sendo o restante, excretado via gastrointestinal. A dose mdia de 1,5g de EDTA dissdico por infuso lenta (aproximadamente 10ml/4horas)

associado ao sulfato de magnsio 10%, para diminuio da irritabilidade local e por possuir a capacidade de ligar-se ao EDTA, devido frgil associao EDTA-NA, transformando-se em EDTA magnsico antes de ser introduzido no organismo, produzindo um agente quelante de ao superior ao EDTA dissdico. Pode ainda, ser associado vitamina C na dose de 0,5 a 1g (importante efeito antioxidante) e 1 ampola de 2ml de complexo B (ao como cofator de diferentes processos enzimticos que participam na formao do adenosintrifosfato, fonte principal das clulas dentro do organismo). Por consenso universal, inicia-se a quelao intensiva (1 fase-10 infuses) 2 vezes por semana e dependendo da resposta clnica dos pacientes submetidos a este tratamento, faz-se um perodo de manuteno (2 fase), que pode variar de 3 a 6 meses, com infuses semanais, quinzenais ou eventualmente mensais. importante o controle peridico da funo renal, mesmo sendo estabelecida a dose de at 3g de EDTA/dia, como segura. Dr. Marcelo Sadao Nakamura Fim da 1 parte.