tEMa dE rEViSiN

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

las funciones cognitivas en la esquizofrenia: desarrollo histrico, paradigmas actuales y reas afectadas
riCArdo BustAmAnte-Quiroz1

10

rESUMEN
Aunque los dficits cognitivos en la esquizofrenia fueron observados desde las primeras descripciones del trastorno su estudio permaneci relegado hasta las ltimas dcadas en que, bajo los paradigmas de la neuropsicologa clnica y la psicologa cognitiva, y reforzado por los avances en las tcnicas de imagen cerebral volvi a ocupar un lugar importante en la investigacin. Actualmente se ha acumulado abundante evidencia de que la esquizofrenia se asocia con un significativo deterioro en las funciones cognitivas, el cual persiste an luego de haber remitido los sntomas positivos y negativos, siendo los dficits ms pronunciados en atencin, memoria y funciones ejecutivas. En este primer artculo se revisa el desarrollo histrico del estudio de las funciones cognitivas en esquizofrenia, los paradigmas sobre los que se han basado las investigaciones y los dficits ms frecuentemente reportados. Palabras clave: Esquizofrenia, Cognicin, Memoria de trabajo, Funciones ejecutivas.

SUMMarY
Although cognitive deficits in schizophrenia were observed from the first clinical descriptions of this disorder, its study has remained relegated until the last decades, in which the paradigms of clinical neuropsychology and cognitive psychology became to occupy an important place in research at the same time that advances in brain imaging techniques have evolved. Currently, abundant evidence has accumulated in the sense that schizophrenia is associated with a significant deterioration of cognitive function, which persists even after the positive and negative symptoms have improved. The most pronounced deficits are in attention, memory and executive functions. In this first article it is reviewed the historical development of the study of cognitive functions in schizophrenia, the paradigms on which investigations have been based and the most frequently reported clinical deficits. Key words: Schizophrenia, cognition, working memory, executive functions.

iNtrodUCCiN
El estudio de las funciones cognitivas de los pacientes esquizofrnicos ha suscitado un renovado inters en los ltimos veinte aos despus de haber permanecido en un segundo plano durante cerca de ocho dcadas. A pesar que en las primeras descripciones sistematizadas que se hicieron de este trastorno por Morel(1) y Kraepelin(2), hace ms de un siglo, se haba concedido significativa importancia a los dficits cognitivos, estos fueron paulatinamente subvalorados en posteriores descripciones clnicas de otros investigadores, que los consideraron secundarios a los sntomas psicticos y a las alteraciones conductuales que pasaron a constituirse en las principales manifestaciones tomadas como objeto de estudio en el trastorno. A partir de la segunda mitad del siglo XX, los dficits cognitivos de la esquizofrenia comienzan a ser tomados en cuenta nuevamente como objeto de estudios clnicos y experimentales sustentados en la neuropsicologa clnica, desarrollada por Luria, y en, el entonces novedoso, enfoque de la psicologa cognitiva, consolidada por

1. Profesor, Departamento Acadmico de Psiquiatra, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Per.

las funCiones Cognitivas en la esquizofRenia

Neisser, postulndose inclusive modelos cognitivos que intentaban explicar la esencia de este trastorno como una alteracin primaria del procesamiento de la informacin. (3) Desde entonces, se ha desarrollado una vasta produccin de investigaciones referentes al estado de los procesos cognitivos en los pacientes esquizofrnicos, comprobndose de manera consistente la presencia de un dficit cognitivo primario como parte fundamental de este trastorno, el cual compromete en mayor o menor grado todos los procesos cognitivos de los pacientes, y es ms acentuado en la atencin, la memoria y las funciones ejecutivas. El desarrollo de los estudios sobre la neurocognicin en esquizofrenia ha sido tambin reforzado por el significativo avance en el campo de las neurociencias bsicas y el uso de modernas tecnologas que no eran accesibles hasta hace pocas dcadas. Campos cientficos diversos como la biologa celular, la experimentacin en modelos animales, la gentica molecular, los estudios de familias y los modernos registros funcionales cerebrales en imgenes han aportado numerosas evidencias que permiten ahora tener una perspectiva mucho ms cientfica de este complejo trastorno. Todo ello ha llevado a establecer correlaciones entre los procesos cognitivos y los substratos anatomofuncionales que han aportado explicaciones racionales para el entendimiento del trastorno, a partir de las cuales se han formulado hiptesis fisiopatognicas que cada vez parecen ms slidamente fundamentadas. En este mbito, la teora de un neurodesarrollo defectuoso, de origen multifactorial, que determinara una encefalopata temprana, crnica y estable, parece ser hoy la teora que cuenta con el mayor respaldo de los hallazgos en las investigaciones realizadas.(4,5) Las fuertes evidencias del sustrato neurobiolgico de la esquizofrenia por un neurodesarrollo defectuoso no hacen difcil comprender la posibilidad de que muchos (o todos) los procesos mentales de los pacientes estn alterados en forma primaria y persisten an luego de remitidos los sntomas positivos y negativos. Aunque no ha sido posible encontrar un sustrato neuroanatmico homogneo en los estudios realizados, los hallazgos indicaran fundamentalmente alteraciones estructurales o funcionales a nivel de las cortezas prefrontal, temporal media e hipocmpica y de los circuitos subcorticales lmbicos-dienceflicos-prefrontales,(6-8) regiones todas ellas implicadas en el procesamiento cognitivo. As, a pesar de que de manera tradicional se ha dado principal importancia a los sntomas esquizofrnicos positivos, negativos y desorganizados,(9) ahora es posible proponer que las manifestaciones cognitivas cons-

tituyen un nivel de patologa primario y central, presente desde etapas anteriores a la aparicin de los sntomas clsicos(6,10) y que puede, inclusive, explicar gran parte del cortejo sintomatolgico de la esquizofrenia, provocar la cronicidad y condicionar la desadaptacin social y laboral en la mayora de estos pacientes.(11-14) En el presente trabajo se hace una breve revisin del desarrollo histrico del enfoque cognitivo en esquizofrenia, se describen los paradigmas sobre los que este desarrollo ha evolucionado en las ltimas dcadas y se presentan los hallazgos ms relevantes de los estudios de los procesos cognitivos realizados en pacientes esquizofrnicos.

dESarrollo HiStriCo dEl ENFoQUE CoGNitiVo EN la ESQUiZoFrENia la demencia precoz

Los dficits cognitivos en la esquizofrenia ya haban sido descritos en forma temprana. Morel, en 1860, desarroll su hiptesis de la degeneracin aplicable a las enfermedades mentales y denomin dmence prcoce a un cuadro presente en personas jvenes que a primera vista parecan tener perspectivas de curacin pero que luego de un atento examen se notaba que el desenlace final sera el idiotismo o la demencia con una brusca inmovilizacin de todas sus facultades.(1) En 1896, Kraepelin, en la quinta edicin de su Tratado de Psiquiatra, agrup las descripciones que haban hecho Hecker y Kahlbaum sobre la hebefrenia y catatonia, respectivamente consideradas por los mencionados autores como enfermedades cerebrales y las incluy como sndromes, junto a la dementia paranoide, dentro de una categora ms amplia a la que llam dementia praecox y a la que caracteriz como un trastorno metablico del cerebro de inicio temprano y con progresivo deterioro intelectual hacia una demencia permanente, acompaado a menudo por sntomas alucinatorios y delirios.(2,15,16) Para Kraepelin, al inicio de la dementia praecox, la orientacin, la memoria y la percepcin podan estar relativamente conservadas, pero, sin embargo, otras funciones, como la atencin, la inteligencia y la capacidad de planificar y organizar sus actividades las hoy llamadas funciones ejecutivas estaban comprometidas. Sealaba que los pacientes con este trastorno estaban distrados y desatentos, eran incapaces de mantener sus pensamientos en la mente (lo que correspondera a la memoria de trabajo) y su capacidad intelectual estaba disminuida en grado significativo. Consideraba que el signo neuropsicolgico ms comn entre los pacientes era el dficit de la atencin, lo que poda alterar, por consiguiente, los dems
11

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

procesos. En sus primeras descripciones, el inters principal de Kraepelin fue por los signos cognitivos ms que por los sntomas psicticos y conductuales; sin embargo, en las ediciones posteriores de su Tratado (1907, 1919), a pesar de seguir considerando al dficit cognitivo como un signo fundamental, se orient a considerar que el fenmeno principal del trastorno radicaba en la deficiencia en los procesos volitivos y emocionales probablemente secundarios a degeneracin neuronal en la corteza frontal.(17)

los sntomas de primer orden y los enfoques fenomenolgicos

Pocos aos ms tarde, K. Schneider vari significativamente el enfoque terico del trastorno. Si bien Bleuler haba restado inters al deterioro cognitivo anotado por Kraepelin, haba conservado la importancia que diera este a la validacin clnica del trastorno basada en manifestaciones observables (signos) que podan ser ponderadas o medibles. Schneider, por el contrario, reorient el anlisis esencial del trastorno hacia una perspectiva fenomenolgica descriptiva, segn la cual las vivencias (subjetivas) del paciente pasaban a ser las manifestaciones ms importantes a ser tomadas en cuenta, en su forma mas no en su contenido, el cual consideraba incomprensible. De esta manera, Schneider describi como los sntomas de primer orden a aquellos trastornos sensorioperceptivos y del pensamiento manifestados por los pacientes (pensamiento sonoro, alucinaciones auditivas dialogantes o que comentan los actos del sujeto, pasividad del yo, enajenacin del pensamiento y percepciones delirantes), dejando en una segunda categora a los trastornos del afecto y del juicio, abulia, apata e ideas delirantes. Con Schneider comienza a pasar a un plano menos importante la observacin de que los dficits cognitivos estuvieran afectados primariamente en la esquizofrenia o que constituyesen caractersticas fundamentales de esta y se va consolidando la idea de considerar a la esquizofrenia como un trastorno funcional (un trastorno de la mente) carente, hasta entonces, de un sustrato anatomofisiolgico que la explique.(19) Las posiciones fenomenolgicas descriptivas de Schneider influyeron significativamente en la psiquiatra de la primera mitad del siglo XX, conjuntamente con la psicopatologa de Jaspers, la fenomenologa existencial de Biswanger y el auge de las teoras freudianas, mientras persista la ausencia de hallazgos neuroanatmicos o neurofisiolgicos que demostraran cambios cerebrales en los pacientes psiquitricos. El concepto de la esquizofrenia como una enfermedad de la mente influy inclusive en las primeras clasificaciones psiquitricas internacionales con clara influencia psicodinmica (DSM-I y DSM-II) y an en la segunda mitad del siglo pasado, bajo la influencia de Adolph Meyer, se lleg a considerar a la esquizofrenia como un trastorno reactivo, aunque reconociendo la importancia de una posible predisposicin biolgica.

la esquizofrenia y las cuatro a

Lamentablemente las observaciones clnicas de Kraepelin no fueron de la mano con los hallazgos anatomo-patolgicos que se hubiera podido esperar en una poca en que la investigacin histolgica del cerebro comenzaba a florecer. Luego de los hallazgos morfolgicos en las llamadas demencia senil y parlisis general progresiva, las descripciones histolgicas de Alzheimer sobre las placas seniles y las descripciones de Golgi y Cajal de la arquitectura neuronal que les vali el Premio Nobel en 1906, se hubiera esperado tambin un pronto hallazgo anatomopatolgico que sustentaran las propuestas de Kraepelin. Sin embargo, esta asociacin no fue encontrada, los hallazgos anatomopatolgicos post-mortem de personas con dementia praecox no parecan diferir sustancialmente de los normales, por lo que la descripcin en cuanto al proceso degenerativo cerebral qued en un plano hipottico, que pronto fue replanteada por otros psiquiatras.(1) As, E. Bleuler, en 1911, al describir el trastorno cuestion el nfasis dado por Kraepelin al dficit atencional, comienzo precoz y curso desfavorable, relegando las alteraciones cognitivas por considerarlas secundarias a los otros sntomas. Para Bleuler, todas las funciones intelectuales inicialmente podan seguir funcionando por completo y solo un porcentaje menor de pacientes iba al deterioro. Descart el trmino de dementia praecox y lo reemplaz por el de esquizofrenia (mente escindida) y reorient la descripcin hacia lo que l denomin sntomas fundamentales presentes en todos los pacientes: asociaciones inconexas, afecto aplanado, ambivalencia y autismo (conocidos luego como las cuatro A de Bleuler). Consider a las alucinaciones y delirios como secundarios o accesorios a los sntomas fundamentales, los que podan diferir de unos pacientes a otros. Con esta descripcin, Bleuler puso las bases para lo que posteriormente seran descritos como sntomas negativos y sntomas positivos y, aunque no prest igual importancia que Kraepelin a los sntomas cognitivos y su evolucin, reconoci que una restitucin total del funcionamiento previo a la enfermedad era poco probable.(17,18)

12

las funCiones Cognitivas en la esquizofRenia

los estudios de neurologa conductual

A pesar del claro predominio de las corrientes femonenolgicas y psicodinmicas, existieron esfuerzos por demostrar una relacin entre la esquizofrenia y la alteracin cerebral. Algunos enfoques neurospiscolgicos comenzaron a apoyarse en la concepcin localizacionista funcional de Hughlings-Jackson (1835-1911), que en el siglo XIX, introdujo el concepto de la jerarqua de las funciones cerebrales, segn la cual sera necesaria la tarea concertada de varias reas cerebrales y cada una con su trabajo singular cooperara para la produccin de una funcin especfica. Hughlings-Jackson retom los conceptos de sntomas positivos y negativos acuado por Reynolds aos antes y propuso que los sntomas positivos, como los delirios y las alucinaciones, representaban un fenmeno de liberacin por la prdida de un regulador cortical superior, y que los sntomas negativos, tales como la abulia y el afecto aplanado, eran debidos a la prdida generalizada de los centros superiores; de esta manera, hipotetiza la posibilidad de un compromiso neurolgico bsico.(20) Desde la neuropsicologa clsica, Hunt y Cofer, en 1944, realizaron estudios experimentales y notaron que el cociente intelectual de los pacientes esquizofrnicos era ms bajo que el de los controles normales, lo que sugera algn proceso deteriorante en estos pacientes, y Rapaport, en 1945, inform sobre deterioros en el juicio, la concentracin, la habilidad de planeamiento y la anticipacin, fallas en la memoria y en la formacin de conceptos.(21) Aunque varios otros estudios aportaban datos semejantes durante los aos cuarenta y cincuenta, las influencias conceptuales mencionadas, por un lado, y la ineficiencia de otros modelos psicolgicos (conductismo, psicoanlisis, gestalt) para plantear hiptesis slidas por otro, contribuyeron a minimizar la importancia de los dficits cognitivos de la esquizofrenia, los cuales siguieron siendo considerados como secundarios al deterioro social o al curso deteriorante que se le adjudicaba a este.

cacin de pruebas neuropsicolgicas estandarizadas cada vez ms especficas. El descubrimiento de los primeros neurolpticos permiti desarrollar la teora dopaminrgica de la esquizofrenia que, aunque hoy superada, constituy el primer modelo biolgico fisiopatognico sustentado cientficamente y reorient el inters al estudio de los procesos cerebrales. Luego, la introduccin de la microscopa electrnica de alta resolucin, la tomografa axial computarizada (TAC) y la resonancia magntica (RM) permitieron conocer alteraciones estructurales en el cerebro de pacientes esquizofrnicos. Ms tarde, los estudios de imagen funcional como el flujo regional cerebral mediante tomografa por emisin de fotn nico (en ingles Single photon emission computed tomography - SPECT) representaron instrumentos valiosos que comenzaron a dar luces sobre alteraciones histolgicas, anatmicas y funcionales que constituyeron el sustrato biolgico largamente buscado.(22,23) En 1980, la descripcin por Crow de los tipos I y II de esquizofrenia, que retom los conceptos de sntomas positivos y negativos sustentados por Reynolds y Hughlings -Jackson, constituy un intento actualizado de conceptualizar a la esquizofrenia como una enfermedad del cerebro, con base en hallazgos clnicos, farmacoteraputicos y de imgenes. Crow caracteriz a la esquizofrenia de tipo I como aquella en la que predominaban los sntomas positivos, con exceso o distorsin de las funciones normales (desorganizacin conceptual, conducta alucinatoria, excitacin, grandiosidad, suspicacia y, hostilidad) mientras que en la esquizofrenia de tipo II predominaban los sntomas negativos, con disminucin o prdida de las funciones normales (aplanamiento afectivo, retraimiento emocional, aislamiento social, hipoactividad motora, abulia y pobreza del lenguaje). Esta descripcin clnica fue acompaada por descripciones de TAC en las que se observaba diferencias entre ambos tipos de esquizofrenia, mientras que el tipo I no difera de los controles normales en el tipo II se observaba aumento en el tamao de los ventrculos laterales y atrofia cortical. Otras diferencias que fueron descritas en los tipos I y II de esquizofrenia fueron: inicio ms tardo, curso reversible y buena respuesta a neurolpticos en el tipo I, mientras que en el tipo II el inicio era ms temprano, el curso crnico y deteriorante y la respuesta a neurolpticos era pobre. Los sntomas positivos fueron atribuidos a una hiperactividad dopaminrgica sobre los receptores D2 en regiones crtico-estriatales,

13

la era de la psiquiatra biolgica

Entre 1960 y 1980, la orientacin del estudio de la esquizofrenia dio un vuelco importante impulsada, en el lado biolgico por el descubrimiento de los primeros antipsicticos, el avance de la microscopa electrnica y el desarrollo de las tcnicas de imgenes, y por el lado psicolgico por la aplicacin de las teoras de la psicologa cognitiva con sus modelos del procesamiento de informacin en serie y distribuido en paralelo, adems del desarrollo y apli-

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

Tabla 1. Hitos en el estudio del dficit cognoscitivo en la esquizofrenia

El enfoque cognitivo a fines del siglo XX

En la ltima dcada del siglo XX, la constatacin de los dficits cognitivos y su correlato anatomofuncional ha sido frecuentemente reportada en la literatura cientfica. Si bien no existen dudas sobre el compromiso mencionado, en cambio los hallazgos especficos sobre campos cognitivos alterados y localizaciones cerebrales no han sido siempre homogneos, ms bien se ha notado mucha discrepancia en cuanto a su interpretacin. Esto parece originarse, por un lado, debido a una falta de consenso en cuanto a modelos neurocognitivos y a las pruebas utilizadas, y, por otro lado, a la gran heterogeneidad del trastorno estudiado. Sin embargo, pese a las evidencias existentes, los dficits cognitivos no son considerados como criterios para el diagnstico de esquizofrenia en los manuales de clasificacin psiquitrica (DSM-IV, CIE-10), los que mantienen los criterios tradicionales. Esto puede explicarse por la tendencia de estos manuales de dar mayor importancia a la confiabilidad del diagnstico que a la validez de este, siendo el caso que en esquizofrenia los sntomas positivos, negativos y desorganizados tendran mayor confiabilidad al momento de la evaluacin diagnstica, la que no acostumbra incluir protocolos de evaluacin neurocognitiva. Recientemente se ha propuesto una modificacin para el Criterio B de esquizofrenia en el DSM-V que incluya el deterioro cognitivo conjuntamente con la disfuncin social y ocupacional;(30,31) asimismo, se propugna por la inclusin de este criterio en la siguiente Clasificacin Internacional de Enfermedades de la OMS.(32) Abundando en lo anterior, una razn por la que los rendimientos cognitivos no hayan sido considerados como criterios de investigacin para el diagnstico de esquizofrenia radica en que la psicopatologa ha sido tradicionalmente descrita y definida, durante el ltimo siglo, en trminos descriptivos fenomenolgicos y conductuales y no sobre mtodos analticos experimentales. En 1978, Cromwel sugiri que la psicopatologa de la esquizofrenia haba sido descrita bsicamente en trminos de las manifestaciones que implican desviaciones de las normas y expectativas de la sociedad, que pueden ser consideradas intolerables o amenazantes, y hacen pasar desapercibidas a aquellas que no lo son. Esto habra hecho que la va principal para tratar de entender a la esquizofrenia hayan sido los sntomas considerados intolerables o amenazantes, no porque desde un punto de vista diagnstico, pronstico o teraputico hayan sido considerados realmente ms importantes sino por ser

1860 Morel 1896 Kraepelin 1911 Breuler 1930 Schneider 1940 Jaspers 1959 Broadbent 1979 Frith 1980 Crow 1995 Andreasen

Proceso degenerativo en jvenes Dementia praecox Defecto fundamental afectivo y volitivo Trastorno funcional, sntomas de primer orden Privilegia la fenomenologa Filtro defectuoso en el procesamiento de la informacin Dficit en la capacidad selectiva de la conciencia Esquizofrenia tipos I y II Dismetra cognitiva en el circuito cortico-tlamo-cerebeloso

1989 Weinberger Hiptesis de neurodesarrollo

14

mientras que los sntomas negativos se relacionaron con dao estructural. Los estudios neuropsicolgicos en estos pacientes tambin diferan en cuanto a resultados: mientras que los pacientes del tipo I se acercaban ms al patrn de pacientes con epilepsia de lbulo temporal izquierdo y signos de liberacin prefrontal, los pacientes de tipo II tenan rendimientos parecidos a pacientes con sndrome apato-ablico por dao prefrontal.(25,26) Estudios posteriores validaron la presencia de estos dos tipos de sndromes en pacientes esquizofrnicos pero sin ser ambos excluyentes en un mismo paciente.(27-29) Es ms, al hacer estudios longitudinales del curso del trastorno se encontr que la mayora de pacientes presentaba sintomatologa mixta. Tambin se pudo comprobar que tanto los hallazgos de neuroimgenes como los rendimientos en las pruebas neuropsicolgicas podan estar alterados en ambos sndromes. A partir de entonces, se han realizado una gran cantidad de investigaciones orientadas a esclarecer con mayor precisin los substratos neurobiolgicos que subyacen a estas presentaciones clnicas, incluso se ha descrito un tercer sndrome desorganizado, en el que predomina la conducta errtica y el lenguaje desorganizado.(9,28)

las funCiones Cognitivas en la esquizofRenia

ms visibles y peligrosos para el paciente y la sociedad. Este autor se preguntaba, entonces, si despus de casi un siglo que este tipo de enfoque psicopatolgico no haba dado muchas luces no sera mejor cambiar el objetivo de estudio hacia aquellos dficits aparentemente sutiles e inofensivos, pero que posiblemente dieran la clave para una mejor comprensin del trastorno.(33)

podan diferenciarse fiablemente de las heterogneas poblaciones de pacientes con dao cerebral basndose en las puntuaciones en estas pruebas.(17) A pesar de que los mencionados hallazgos abrieron la posibilidad que la esquizofrenia fuera considerada como una enfermedad cerebral que produjera un dao cognitivo primario, las variables como la cronicidad, la institucionalizacin, la medicacin y la sintomatologa psiquitrica continuaron siendo esgrimidas como determinantes del dficit cognitivo. A partir de la segunda mitad de dcada de los ochenta, la aplicacin de las tcnicas de imgenes funcionales cerebrales como el SPECT y la resonancia magntica funcional, en forma simultnea con pruebas neuropsicolgicas en pacientes con pocos aos de enfermedad, e incluso en pacientes en primer episodio nunca medicados, arrojaron resultados que confirmaban que las alteraciones cognitivas se correspondan con cambios funcionales en reas cerebrales, especialmente en la regin prefrontal.(8,22,23) Con los hallazgos de los estudios de imagen funcional cambi el sentido con que se aplicaban las pruebas neuropsicolgicas a los pacientes esquizofrnicos, pues mientras que la bateras neuropsicolgicas clsicas manejaban el estereotipo localizacionista de la comprobacin anatmica del dao cerebral estructural, muy ligada a la neurologa tradicional, la evidencia de alteraciones funcionales, aun sin lesin estructural que podan ser registradas en imgenes, obligaba a replantear los mtodos de evaluacin cognitiva y a buscar mayor especificidad en la identificacin de las funciones comprometidas, as como en las preservadas. Pruebas clsicas, como el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) y el test de Stroop, demostraron ser muy tiles en la deteccin de los dficits en la memoria de trabajo y en la atencin selectiva y se correlacionaron de forma significativa con disfuncin en la corteza prefrontal dorsolateral y en el cngulo anterior, respectivamente; adems, pueden utilizarse como elementos de entrenamiento en la rehabilitacin cognitiva.(35-38) El desarrollo posterior del enfoque neuropsicolgico de la esquizofrenia se dirigi a la bsqueda de mtodos de evaluacin que fueran ms flexibles, breves y especficos para valorar las diferentes funciones cognitivas.(39) Adems, se fueron diseando pruebas para medir cada funcin, con el cuidado de controlar y evitar la interferencia entre las funciones que se estudiaban. Actualmente se cuenta con mtodos breves de exploracin neuropsicolgica que han sido validadas en poblaciones de pacientes y controles que permiten detectar alteraciones cognitivas en reas de atencin, memoria, funciones ejecutivas y habilidades visoconstructivas(40,41) (Tabla 2).

ParadiGMaS CoNtEMPorNEoS EN El EStUdio dE la NEUroCoGNiCiN EN ESQUiZoFrENia

Los paradigmas sobre los que se ha basado la investigacin neurocognitiva en esquizofrenia en las ltimas tres dcadas han sido principalmente dos: la neuropsicologa clnica y la psicologa cognitiva.

la neuropsicologa clnica
Los estudios de neuropsicologa clnica en pacientes esquizofrnicos fueron desarrollados, como hemos descrito, de manera corriente a lo largo del siglo pasado, pero a pesar de la consistencia de los resultados neurocognitivos, estos permanecieron subvalorados por mucho tiempo. Se pensaba que los dficits presentados en las pruebas neuropsicolgicas formales eran secundarios al deterioro de la motivacin, a la grave alteracin del juicio de realidad o al trastorno del proceso del pensamiento. Inclusive, luego de la introduccin de los neurolpticos se pens que estos medicamentos podan contribuir o incluso originar el dficit. La aplicacin temprana de pruebas neuropsicolgicas en el estudio de la esquizofrenia se us, por consiguiente, como un instrumento de diagnstico diferencial por los psiquiatras para descartar una posible causa orgnica para la sintomatologa psictica que se pensaba que de algn modo en la esquizofrenia era relacionada a la mente pero no al cerebro. En la dcada de los setenta, ya con cierto amparo de los estudios de TAC que destacaban las primeras evidencias de alteraciones morfolgicas en cerebros de pacientes esquizofrnicos, la investigacin neuropsicolgica pudo detectar dficits neuropsicolgicos comparando el desempeo entre sujetos sanos, pacientes con esquizofrenia, con dao cerebral y con otra patologa psiquitrica, mediante la utilizacin de bateras neuropsicolgicas amplias, como la de Luria-Nebraska, la Halstead-Reitan y la escala de inteligencia de Wechsller. En estos estudios se encontr que el rendimiento de los pacientes esquizofrnicos siempre era menor que el de los controles sanos, que los pacientes con cuadros agudos rendan mejor que aquellos con cuadros crnicos y que estos ltimos no

15

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

Recientemente, el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos ha llevado a cabo el proyecto MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia), a travs del que se ha validado una batera neuropsicolgica breve y especfica para la evaluacin de pacientes con esquizofrenia, con el fin de tener un instrumento estndar que pueda ser utilizado tanto en la prctica clnica, como en las investigaciones orientadas a probar frmacos diseados para el tratamiento del dficit cognitivo en estos pacientes.(42,43) Sin embargo, en varios estudios neuropsicolgicos de aos recientes se ha considerado que an existen presupuestos tericos errneos en este campo, como que las pruebas tengan que ser especficas de funciones cognitivas o de reas cerebrales. Por ello, se ha planteado que estas pruebas no deben estar solo orientadas a la identificacin de procesos mentales y las reas cerebrales tiles para corroborar el diagnstico, sino que deberan tambin estar dirigidas a esclarecer aspectos que puedan ser de mayor utilidad para la planificacin del tratamiento y la rehabilitacin. As, en los ltimos aos, la investigacin neuropsicolgica se ha afinado mucho ms hacia la distincin de la predominancia del tipo de dficit aplicada a distintas variables, como los marcadores del tipo clnico del trastorno, la prediccin del curso, los estadios prodrmicos, la vulnerabilidad en grupos de riesgo, la relacin con la frmacoterapia, con la psicoterapia y con el rendimiento social, as como su diferenciacin de otros trastornos mentales.(17)

la psicologa cognitiva
La revalorizacin del estudio de las funciones cognitivas en pacientes esquizofrnicos est muy ligada al desarrollo de los postulados de la psicologa cognitiva, surgida en la dcada de los sesenta como corriente alternativa a los paradigmas psicoanaltico y conductista (ideolgico uno y seudoexperimental el otro), que haban imperado hasta entonces en la psicologa y cuyos aportes al estudio de la esquizofrenia haban sido casi nulos. En 1967, Neisser utiliz el trmino cognicin para referirse a todos los procesos mediante los cuales una entrada (input) sensorial es transformada, reducida, elaborada, almacenada, recuperada y utilizada.(44) La psicologa cognitiva surgi como alternativa a la concepcin conductista de la mente como caja negra inaccesible. Los psiclogos cognitivos, a diferencia de los conductistas clsicos que se basaban en la observacin y descripcin de la conducta como resultado de estmulos externos, sealaron que es la percepcin la que modela la conducta, y es esta ltima en s misma un proceso constructivo, que no slo depende de la informacin intrnseca del estmulo sino tambin de la estructura mental de quien la percibe. De esta manera, concedieron igual importancia a las caractersticas intrnsecas del estmulo, al procesamiento de este y a las representaciones internas (mentales) en el cerebro.(45)

16

El modelo del procesamiento de la informacin

Los psiclogos cognitivos basaron su atencin en la naturaleza de las representaciones internas y trataron de describir como se procesa y se representa la informacin. En un primer perodo de este desarrollo paradigmtico predomin la hiptesis computacional o metfora de la computadora, segn la cual la mente vena a ser un sistema representacional que funciona como una computadora que procesa y manipula informacin. Esta comparacin del procesamiento de la informacin como una hiptesis computacional estaba referida, inicialmente, al procesamiento en serie clsico de las primeras computadoras, en el que tiene que darse un proceso secuencial como requisito previo para la continuacin de otro. Es decir, plantea un anlisis abstracto y en serie de los procesos cognitivos, que implica que algunos procesos dirigen a otros jerrquicamente y que el sistema cognitivo en su conjunto tiene una organizacin modular, o sea partes o subunidades que estn ms o menos separadas unas de otras, existiendo un procesador central que estara a cargo del control del sistema.(45)

Tabla 2. Bateras neuropsicolgicas breves para la exploracin cognitiva en esquizofrenia.

Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS; Keefe y col, 2004)

Desarrollado especficamente para esquizofrenia. 30 a 45 minutos. Evala memoria verbal, memoria de trabajo, velocidad psicomotora, atencin, funciones ejecutivas y fluencia verbal. Tiene formas alternativas para realizar medidas repetidas.

Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry (SCIP; Purdon, 2005) Evaluacin sobre los dficit cognitivos presentes en las psicosis y las patologas afectivas. 10 a 15 minutos. Subtests de memoria de trabajo, aprendizaje verbal, recuerdo diferido, velocidad psicomotora y fluidez verbal. Tres formas paralelas que permiten realizar nuevas medidas en repetidas evaluaciones.

las funCiones Cognitivas en la esquizofRenia

El primer modelo que utilizaba el paradigma computacional para explicar el origen del trastorno en la esquizofrenia fue el de Broadbent, en 1959, quien propuso la existencia de un filtro defectuoso incapaz de procesar adecuadamente el ingreso de los estmulos que, por tanto, generaba una sobrecarga en las siguientes fases del proceso. A partir de entonces, muchos investigadores utilizaron el modelo del procesamiento de informacin para investigar los dficits cognitivos en la esquizofrenia.(3,33,46) Segn este modelo, los sntomas de la esquizofrenia se podran explicar por una alteracin en uno o varios estadios en el procesamiento de la informacin, en una compleja red de procesos psicolgicos internos, los cuales estaran primariamente controlados por un procesador central. As, existiran caractersticas estructurales fijas en el sistema cognitivo humano, que podran identificarse con las fases o etapas por las que va pasando la informacin, las cuales son en cierto modo invariables. Adems existiran procesos, fijos unos y de libre uso otros, que constituiran las distintas estrategias o mecanismos a los que recurre el individuo siempre que hace uso de la informacin o del conocimiento. La alteracin tanto de las estructuras como de los procesos explicara la conducta esquizofrnica.(3,34) Muchos modelos basados en esta hiptesis fueron propuestos, pero, tal vez, el ms relevante en este perodo fue el propuesto por Frith, en 1979, para el que los sntomas de la esquizofrenia podan ser interpretados como resultado de un defecto en el mecanismo que controla y limita los contenidos de la conciencia. El defecto poda, as, ser entendido como un exceso en la propia actividad de la conciencia que determina un deficiente mecanismo de filtro de los estmulos. Segn Frith, normalmente la mayora de fases para el procesamiento de la informacin compleja que es requerida para inclusive actos simples de percepcin, lenguaje y pensamiento est por debajo del nivel de conciencia (se procesa automticamente), mientras que en los pacientes esquizofrnicos algunos de estos procesos, o el resultado de estos, que no son en s mismos anormales, se vuelven conscientes. Esta autoconciencia excesiva dara lugar a que el paciente se percatase de las interpretaciones ambiguas y mltiples de los eventos y encuentre difcil seleccionar y ejecutar un curso apropiado de la accin. Esto podra explicar los tpicos sntomas de la esquizofrenia (alucinaciones y delusiones) y muchas de las anormalidades cognitivas especficas encontradas en estos pacientes al ser invadida la conciencia por procesos automticos normalmente preconcientes.(46) Los modelos de procesamiento de informacin diferan de los modelos neuropsicolgicos precedentes en que fueron planteados como un paradigma abstracto. Los psiclogos

cognitivos de este perodo no buscaban una base morfolgica cerebral para explicar sus hiptesis, se basaban puramente en sus propias inferencias realizadas basndose en hallazgos de laboratorio experimental, estaban ms interesados en la lgica de los procesos mentales que en los correlatos cerebrales subyacentes que, si bien nunca fueron nunca rechazados, tampoco fueron objeto de su atencin.(47) El modelo del procesamiento de la informacin abarc, en el estudio de pacientes esquizofrnicos, los procesos de atencin, tiempo de reaccin, procesamiento automtico y controlado, percepcin, memoria explcita e implcita, lenguaje y funciones ejecutivas, y encontr dficits variables en todos ellos. Sin embargo, este enfoque en serie y secuencial pronto result insuficiente para explicar alteraciones que parecan suceder simultneamente en el tiempo y cuyo estudio requera de un modelo menos rgido que tuviera en cuenta una base material y no puramente abstracta. Por otro lado, ya en los aos setenta, el desarrollo de la psicologa cognitiva estaba acompaado de un avance muy significativo en las tcnicas de neuroimagen que permitan que por primera vez fuera posible el estudio directo de las representaciones internas en el cerebro; exista la posibilidad de que los procesos cognitivos no tuvieran que ser solo evaluados indirectamente.(48)

17

El modelo conexionista
Ante la insuficiencia del modelo de procesamiento de informacin en serie, la psicologa cognitiva desarroll, en los aos ochenta, el modelo conexionista que planteaba el procesamiento de la informacin distribuida en paralelo basndose en los modelos neuronales de transmisin de seales. De esta forma, el conexionismo trataba de correlacionar las teoras cognitivas abstractas del procesamiento de la informacin con presupuestos materialistas basados en la funcionalidad neuronal, postulando que la mente no es sino un nombre para la actividad del procesamiento de la informacin por el cerebro; es decir, asienta sobre una base material y adopta, por tanto, una hiptesis neuronal o metfora del cerebro. Los modelos conexionistas, si bien se basaron en modelos de conexiones neuronales clsicas, no fueron siempre necesariamente modelos reales sino tambin recurrieron a idealizaciones expresadas en modelos matemticos o computacionales. Discreparon del modelo del procesamiento en serie y le negaron importancia a la existencia de un procesador central y negaron una necesaria relacin jerrquica entre neuronas; ms bien asumieron que estas podan cambiar sus funciones de acuerdo al estmulo. Negaron tambin la modularidad del sistema y sostuvieron que en cada acto cognitivo los sistemas neurales y cogni-

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

18

tivos trabajan como unidades enteras y no como sistemas de componentes cooperantes. As, los modelos conexionistas significaron un paso adelante en la comprensin de la funcionalidad cerebral para explicar procesos cognitivos que podan suceder simultneamente y que podan involucrar a la vez diferentes zonas cerebrales.(49) Como antecedente significativo, en 1948, Norbert Wiener, en su obra Ciberntica,(50) haba planteado una interesante idea sobre la psicopatologa en la que propona que los trastornos mentales funcionales podan ser considerados como enfermedades fundamentales de la memoria, de la informacin circulante almacenada por el cerebro en estado activo y de la permeabilidad prolongada de la sinapsis. Propona que las personas en algunos momentos de su vida podan estar expuestas a una modalidad compleja de comportamiento de notable similitud a sistemas fsicos complejos diseados para un determinado nivel de fallos, pero que se descompensaban cuando superaban su punto crtico, y se produca un catastrfico atasco del trfico de seales. Wiener sealaba que esta sobrecarga poda producirse de diversas maneras, ya sea por un exceso en la cantidad de trfico, por una eliminacin fsica de los canales por los que discurre el trfico o por la ocupacin excesiva de estos canales por parte de sistemas de trfico adversos, como podran ser recuerdos circulantes que hayan aumentado al extremo de convertirse en preocupaciones patolgicas. As, llegado el momento en que el trfico normal no dispona de suficiente espacio se poda producir la alienacin mental. Estas ideas precursoras de Wiener pueden considerarse como el intento de una explicacin conexionista de la psicopatologa en una poca en que an predominaban las computadoras en serie secuencial. Actualmente ambos modelos han demostrado ser tiles y no excluyentes para la comprensin del deterioro cognitivo. Los estudios de imgenes cerebrales, por ejemplo, han demostrado que en ciertos procesos, como la atencin y la funcin ejecutiva, predomina una disfuncin ms especfica de algunas zonas cerebrales, fundamentalmente en la corteza prefrontal, mientras que en los procesos de memoria, parecen estar comprometidos amplias zonas corticales temporales e hipocmpicas y circuitos subcorticales tlamo-estriados-prefrontales.

simultneamente procesos de atencin y memoria a corto plazo, permite mantener de forma transitoria representaciones mentales por un periodo corto de tiempo mientras se procesa la informacin necesaria para realizar una accin y dirigir la conducta. Un ejemplo simple de cmo funciona la memoria de trabajo es mantener en la memoria un nmero telefnico mientras se digita el mismo, o deletrear en forma inversa una palabra. Viene a ser propiamente un sistema de memoria online que consta de un ejecutivo central, para el control del procesamiento consciente, y de dos subsistemas que, actuando en paralelo, almacenan temporalmente informacin fonolgica y visuoespacial para ser manipulada en forma inmediata.(51,52) La neuropsicologa clnica y los estudios de imagen cerebral han confirmado la participacin de estructuras prefrontales dorsolaterales, temporales y occipitales en el funcionamiento de este sistema: mientras que las estructuras prefrontales (ejecutivo central) seran las responsables del control atencional, las regiones posteriores se encargaran del almacenamiento temporal de la informacin auditiva y visual. Se ha comprobado que este sistema de memoria de trabajo se encuentra particularmente afectado en la esquizofrenia.(22,53-55) As, tanto los paradigmas de la neuropsicologa clnica como los de la psicologa cognitiva, apoyndose progresiva y necesariamente en el desarrollo de las tcnicas de imagen cerebral, estn dando cuerpo ahora a una neurociencia cognitiva con slidas bases cientficas que ha aportado significativos avances en la comprensin del trastorno esquizofrnico. Como un ejemplo de lo anterior, se puede mencionar los trabajos de Frith y Friston quienes ante la evolucin de los modelos cognitivos y su correlato anatomofuncional por imgenes cerebrales han ido incorporando en las hiptesis iniciales, basadas en el modelo del procesamiento de la informacin, elementos claramente conexionistas sustentados en imgenes cerebrales. Sealan que una neuropsicologa de la esquizofrenia requiere en primer lugar que los signos y sntomas sean entendidos en trminos de procesos psicolgicos subyacentes, y en segundo lugar que estos procesos subyacentes estn relacionados a sistemas cerebrales. Indican que el inicio espontneo de una accin dependera de sistemas cerebrales que conectan la corteza prefrontal con los ganglios basales, mientras que el control interno de la accin espontnea dependera de las conexiones entre la corteza prefrontal y el hipocampo, va la corteza parahipocmpica y la corteza cingulada. Proponen que en la esquizofrenia existe un sndrome de desconexin, en el que los sntomas negativos reflejaran un defecto en el inicio de la accin espontnea, mientras que los sntomas positivos reflejaran un defecto en el control interno o monitoreo de la accin.(56-61)

El concepto de memoria de trabajo

Un eslabn que permiti un lenguaje comn entre el modelo conexionista, la neuropsicologa clnica y la imagen funcional cerebral fue el concepto de memoria de trabajo o memoria operativa (working memory), acuado y desarrollado por Baddeley y Hitch, en 1974. Este concepto fue descrito como un sistema de memoria que, al involucrar

las funCiones Cognitivas en la esquizofRenia

FUNCioNES CoGNitiVaS EN la ESQUiZoFrENia

La investigacin sobre las funciones cognitivas en la esquizofrenia en las ltimas dcadas ha arrojado resultados que indican un dficit prcticamente en todas las funciones evaluadas. Estos dficits han sido interpretados como el resultado de un compromiso cerebral difuso y heterogneo ms que por la falla en un proceso cognitivo simple que subyazca a todos los dems procesos complejos. En un primer estudio de metaanlisis realizado en 1998 sobre 204 investigaciones controladas en las que se utilizaron 22 pruebas neuropsicolgicas, se encontraron invariablemente diferencias significativas en los rendimientos de atencin verbal y auditiva, memoria verbal (global y selectiva) y memoria no verbal, lenguaje, funcin ejecutiva, habilidad espacial, inteligencia general, rendimiento motor unilateral y bilateral y transferencia tctil interhemisfrica.(10) Estos resultados indicaban que la esquizofrenia se caracterizaba por un deterioro cognitivo generalizado con grados variables de dficits en todos los campos de las habilidades cognitivas al ser exploradas por pruebas estandarizadas. Posteriormente, se ha generado una abundante bibliografa sobre los dficits cognitivos en la esquizofrenia, que incluye pacientes de diferentes subtipos del trastorno, en momentos distintos de la evolucin de la enfermedad, medicados y nunca medicados(29,62,63), en la que se ha encontrado invariablemente rendimientos inferiores a los controles sanos y a pacientes con otros trastornos psicticos o afectivos.(64) Aunque, como se ha dicho, hay evidencia de fallas cognitivas en todos los procesos mentales los ms consistentes y frecuentemente reportados han sido los dficits en atencin, memoria y funciones ejecutivas.

cia excesiva para estmulos irrelevantes que entorpece el procesamiento.(46,61) Desde la psiquiatra biolgica, se ha propuesto que esta falta de inhibicin de estmulos irrelevantes estara mediada por una hiperactividad inhibitoria de circuitos dopaminrgicos subcorticales mesolmbicos, que podran ser bloqueada por accin de los frmacos antipsicticos,(65) aunque estudios ms recientes encuentran fallas ms complejas en la modulacin de dopamina, acetilcolina y glutamato a nivel subcortical.(58,60) Desde la perspectiva de la neurociencia cognitiva ahora se sabe que la atencin no es una construccin unitaria, sino que engloba operaciones mediadas por varia procesos en diferentes reas cerebrales que incluyen principalmente los circuitos prefrontal (dorso-lateral)caudado-talmico y prefrontal (cingulado anterior)plido-talmico. Las evaluaciones neuropsicolgicas por su parte han dado como resultados reduccin en el tiempo de reaccin, fallas en seleccin y focalizacin de los estmulos, dificultad para priorizar informacin importante e ignorar estmulos irrelevantes, incapacidad para procesar grandes cantidades de datos, lentitud en capacidad de respuesta y mayor deficiencia en tareas de atencin sostenida; as mismo en los tests electrofisiolgicos se encuentra respuestas anormales a los estmulos con potenciales evocados, como la persistencia de la onda p50.(66-68) Las pruebas neuropsicolgicas que han mostrado mayor sensibilidad para la evaluacin de la atencin han sido los tests de rendimiento continuo (Continuous Performance Test - CAT) y la parte A del test de rastreo de nmeros (Trail Making Test - TMT) para la atencin sostenida y el test de Stroop para la atencin selectiva.(37,38) La psicologa experimental ha empleado pruebas de Backward-masking y Prepulse Inhibition para demostrar el dficit en la inhibicin de respuestas automticas.(69) Actualmente hay bastante evidencia que el mejor efecto de la medicacin antipsictica sobre el rendimiento cognitivo es su capacidad para mejorar la atencin sostenida, probablemente por su accin bloqueadora de los receptores dopaminrgicos D2-D4 hiperactivos en circuitos subcorticales. Sin embargo, los procesamientos ms complejos, como la atencin selectiva o la atencin dividida no parecen beneficiarse del mismo modo. As, parece que los procesos atencionales se ven ms afectados en la medida que el procesamiento de la informacin se hace ms complejo y requiere mayor control de la accin, lo cual implica probablemente a la corteza prefrontal dorsolateral y corteza cingulada.
19

atencin
Las descripciones tempranas de la fenomenologa de la esquizofrenia enfatizaron en el deterioro de la atencin, el que fue corroborado por varios estudios experimentales que llevaron a proponer teoras como la del filtro defectuoso en el procesamiento de la informacin; sin embargo, estos estudios no lograron aislar un estado particular de procesamiento que estuviera alterado en la esquizofrenia, ms bien arribaron a la idea de que el dficit atencional involucraba una limitacin general en la asignacin de los recursos para el procesamiento. El enfoque de la psicologa cognitiva considera actualmente que el defecto podra ser entendido como un exceso en la propia actividad de la conciencia que determina un deficiente mecanismo de filtro de los estmulos, lo que produce una autoconcien-

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

Tabla 3. Sumario de alteraciones de la atencin en esquizofrenia

Reduccin en el tiempo de reaccin. Fallas en seleccin y focalizacin de un estmulo. Dificultad para priorizar informacin importante e ignorar estmulos irrelevantes. Incapacidad para procesar grandes cantidades de datos Lentitud en la capacidad de respuesta. Dificultad para inhibir respuestas automticas

Estudios ms recientes realizados en grupos homogneos, incluso de primer episodio, han corroborado las fallas primarias en la memoria, pero muchas de ellas dependientes del estadio clnico: se encuentra, por ejemplo que los dficits en aprendizaje verbal mejoran con el tratamiento siendo menor el compromiso durante la remisin clnica, mientras que la memoria semntica no muestra cambios, lo cual indicara que sera un marcador de rasgo cognitivo primario.(74) En pacientes de primer episodio el defecto se encuentra en aprendizaje serial pero no en recuerdo con clave ni en reconocimiento.(75,76) Aunque otros estudios sostienen que los dficits en memoria verbal en esquizofrenia se presentan en forma significativa tambin en recuerdo con clave y en reconocimiento y estaran relacionados a alteraciones de la corteza temporal medial, al revisar su metodologa se encuentra que los grupos de pacientes estudiados han sido generalmente pacientes sintomticos o crnicos.(21,70, 71) Esto corroborara las apreciaciones acerca de que los dficits de memoria en pacientes esquizofrnicos son ms severos en estadios sintomticos y en cursos crnicos, mientras que en los pacientes con mejor evolucin los dficits podran atribuirse en forma secundaria a fallas atencionales o de estrategias ejecutivas de recuerdo.(77, 78) Desde una perspectiva neuropsicolgica este perfil cognitivo estara relacionado a una disfuncin ejecutiva dependiente de circuitos fronto-hipocmpicos, lo cual tambin ha sido corroborado en estudios de neuroimgenes en donde se ha encontrado, por un lado, una reduccin bilateral de la corteza dorsolateral prefrontal y del hipocampo en imgenes de RM en pacientes nunca medicados,(54) y por otro una hipoactividad en regin frontal inferior izquierda ante tareas de memoria verbal y registro simultneo de SPECT.(79) Este mismo perfil ha sido hallado en estudios posteriores, demostrndose una reduccin en el volumen del hipocampo y una menor activacin durante tareas de codificacin y reconocimiento de palabras, tanto en pacientes jvenes en tratamiento con antipsicticos atpicos como en pacientes crnicos.(80-82) Otros estudios han privilegiado la interpretacin de los resultados como una falla principal en los procesos de memoria de trabajo (working memory) considerando que los trastornos de memoria no pueden considerarse aisladamente sino que deberan verse en el contexto de un amplio dficit cognitivo que involucrara una serie de procesos y por lo tanto varios circuitos corticales y subcorticales con una disfuncin predominante en los circuitos fronto-hipocmpico-temporales.(83)

Memoria
20

La bibliografa del dficit de memoria en esquizofrenia es abundante, heterognea en cuanto a modelos tericos y terminologa, y muchas veces contradictoria en sus resultados, aunque involucra a casi todos los procesos de memoria descritos. La memoria declarativa (explcita) ha sido siempre la que se ha encontrado afectada mientras que la memoria procedimental (implcita) se ha mantenido en similar rendimiento que en los controles. Aunque tanto la memoria verbal como la visual estn comprometidas se ha incidido ms sobre las fallas en la memoria verbal, encontrndose ms alteraciones en los procesos de aprendizaje, recuerdo y evocacin, y menos en los procesos de reconocimiento, lo que ha llevado a plantear un modelo similar a los deterioros observados en pacientes con disfuncin en el lbulo temporal medio.(70,71) Las pruebas neuropsicolgicas que han mostrado mayor sensibilidad para evaluar los procesos de memoria verbal en esquizofrenia son el Test de aprendizaje verbal de California y el Test de aprendizaje auditivo verbal de Rey.(29) En un metaanlisis realizado en 1999 por Alleman y col. sobre 70 investigaciones se encontr que el dficit mnsico era significativo, heterogneo y estable, y no estaba influenciado por factores como la severidad de la patologa o la duracin de la enfermedad.(72) Sin embargo, la literatura temprana sobre dficit de memoria verbal en esquizofrenia inclua trabajos realizados con muestras heterogneas de pacientes crnicos o con sntomas activos, lo cual impeda obtener conclusiones vlidas pues estos hallazgos podan ser estadio-dependientes. Adems varios de estos estudios haban sido hechos en pacientes recibiendo medicacin con efecto anticolinrgico, cuya efecto negativo sobre los procesos de aprendizaje estn bien demostrado.(73)

las funCiones Cognitivas en la esquizofRenia

Tabla 4. Alteraciones de la memoria en la esquizofrenia

Involucra casi todos los procesos de memoria declarativa (explcita). Ms pronunciada en la memoria verbal que en la memoria visual. Falla principal en la memoria de trabajo. Dficit en la memoria inmediata. Falla primaria en el aprendizaje verbal y el recuerdo libre. Fallas menores en la memoria de reconocimiento. Preservacin de la memoria procedimental (implcita).

precisa de los comportamientos y las conductas, la flexibilidad en el trabajo cognoscitivo y su organizacin en el tiempo y en el espacio para obtener resultados eficaces en la resolucin de problemas.(88) Injoque-Ricle y Burin las agrupan en tres componentes separados, pero integrados entre s: control atencional (atencin selectiva y sostenida), flexibilidad cognitiva (memoria de trabajo, cambio atencional y automonitoreo) y establecimiento de metas (iniciacin, planificacin, resolucin de problemas y conducta estratgica).(89) El estudio de las FE ha sido hasta ahora el que ms resultados consistentes han dado para entender el dficit cognitivo de la esquizofrenia. Los pacientes esquizofrnicos han mostrado consistentemente fallas en la capacidad de inhibicin de respuestas, en la planificacin y la organizacin de tareas y en recuperarse de los errores cometidos, han presentado mayor frecuencia de perseveraciones tanto en las tareas conceptuales como psicomotrices, y tienen problemas para reiniciar su conducta cuando esta es interrumpida, fallas relacionadas todas ellas con funciones del crtex prefrontal. Otra funcin relacionada con la corteza prefrontal que tambin presenta fallas en los pacientes esquizofrnicos es la capacidad de representar y mantener la informacin sobre el contexto. Esta capacidad es necesaria para guiar la conducta de manera apropiada y parece ser controlada por la memoria de trabajo. Debido a que esta involucra simultneamente el almacenamiento temporal y el procesamiento de la informacin, algunos autores presumen que este sera el componente ejecutivo o procesador central invocado por los tericos del procesamiento de la informacin para asignar los recursos adecuados durante la realizacin de tareas complejas, nuevas o duales y asignar recursos cognitivos adicionales para ayudar en el mantenimiento de material en algn almacn de memoria de corto plazo(90-92). Dentro de este contexto, las pruebas para evaluar la memoria de trabajo en esquizofrenia se han convertido en un paradigma para corroborar la disfuncin prefrontal en este trastorno, las cuales aplicadas simultneamente con estudios de imgenes cerebrales funcionales han demostrado consistentemente una hipofuncin metablica en regiones prefrontales dorsolaterales de estos pacientes, especialmente en los que predominan los sntomas negativos. Las pruebas neuropsicolgicas ms utilizadas han sido el test de Wisconsin, el test de Stroop, el Trail Making Test (B) y la Torre de Hanoi.(35-38) La fluidez verbal tambin es considerada como una FE, pues implica la utilizacin de una estrategia de recuerdo

En cuanto a la memoria visoespacial existe un menor nmero de investigaciones pero la mayora de ellas ha reportado fallas en forma consistente utilizando diferentes pruebas neuropsicolgicas. En estudios que ha utilizado, por ejemplo, la prueba de la Figura Compleja de Rey las mayores fallas registradas son por omisin siendo pocas las perseveraciones e intrusiones. Aparentemente la presencia de perseveraciones estara ms relacionada con muestras de pacientes con mayor deterioro, mientras que las intrusiones se observan en pacientes sintomticos con cuadros alucinatorios y delirantes por la interferencia de los sntomas positivos.(78,84-86) Es posible que este proceso est mediado por la llamada agenda visoespacial de la memoria de trabajo(51) encargada de representar y mantener la informacin temporalmente, y que se ha asociado tambin a la corteza prefrontal dorso lateral pero del hemisferio derecho.

21

Funciones ejecutivas
Las funciones ejecutivas (FE) son una construccin conceptual de la neuropsicologa cognitiva utilizada para describir una serie de procesos llamados antao funciones mentales superiores y que desde los postulados de Luria se consideraban tenan su asiento neurolgico en la corteza prefrontal. Lezak las define como las habilidades que permiten realizar de manera eficaz conductas con un propsito, dirigidas a una meta.(87) Para Pineda constituyen un conjunto de habilidades cognoscitivas que permiten la anticipacin y el establecimiento de metas, el diseo de planes y programas, el inicio de las actividades y de las operaciones mentales, la autorregulacin y la monitorizacin de las tareas, la seleccin

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

Tabla 5. Sumario de las alteraciones en funcin ejecutiva en esquizofrenia

Dficit en el control atencional. Fallas en la capacidad de inhibir respuestas. Fallas en la planificacin y organizacin de tareas. Fallas en recuperarse de errores cometidos. Mayor frecuencia de perseveraciones, tanto en tareas conceptuales como motrices Falla en reiniciar la conducta cuando esta es interrumpida. Disminucin en la fluidez verbal fontica y semntica.

encuentran con el mismo perfil en todos los grupos estudiados. Variables como los subtipos de la enfermedad, el tiempo de evolucin, la cronicidad, la institucionalizacin o el tipo de tratamiento recibido pueden modificar los perfiles neuropsicolgicos. En la actualidad, las investigaciones buscan identificar patrones desde los primeros episodios de la enfermedad y, aun, en estadios prodrmicos, a fin de disear estrategias de intervencin teraputica.(42,43)

rEFErENCiaS BiBlioGrFiCaS
1. Pichot P. Un siglo de Psiquiatra. Editions Roger Dacosta, Pars, 1983. 2. Kraepelin E. La Demencia Precoz. Editorial Polemos, Buenos Aires, 2008. 3. Ruiz-Vargas JM. Esquizofrenia: un enfoque cognitivo. Alianza Editorial, Madrid, 1987. 4. Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:660-669. 5. Andreasen NC. Understanding the causes of schizophrenia. N England J Med 1999;340:645-647. 6. Braff D L, Heaton R, Kuck J, Cullum M, Moranville J, Grant I, Zisook S. The generalized deficits in outpatiens with chronic schizophrenia with heterogeneous Wisconsin Card Sorting Test results. Arch Gen Psychiatry 1991;48:891-898. 7. Frith CD. Functional imaging and cognitive abnormalities. Lancet 1995;346:615-620. 8. Mohamed S, Paulsen JS, OLeary D, Arndt S, Andreasen N. Generalized cognitive deficits in schizophrenia: a study of first-episode patients. Arch Gen Psychiatry 1999;56:749-754. 9. Liddle PF. Schizophrenia syndromes, cognitive perfomance and neurological dysfunction. Psychol Med 1987;16:49-57. 10. Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998;12:426-445. 11. Dickerson F, Boronow JJ, Ringel N, Parente F. Neurocognitive deficits and social functioning in outpatients with schizophrenia. Schizophrenia Research 1996;21(2):75-83. 12. Dickerson F, Boronow JJ, Ringel N, Parente F. Social functioning and neurocognitive deficits in outpatients with schizophrenia: A 2-year follow-up. Schizophrenia Research 1999; 37:13-20. 13. Addington J, Addington D. Neurocognitive and social functioning in schizophrenia: a 2.5 year follow-up. Schizophr Res 2000;44(1):47-56. 14. Kurtz MM, Moberg PJ, Ragland JD, Gur RC, Gur RE. Symptoms versus neurocognitive test performance as predictors of psychosocial status in schizophrenia: a 1- and 4-year prospective study. Schizophrenia Bulletin 2005;31(1):167-174. 15. Zambrano M. Aspectos histricos y conceptuales de la esquizofrenia. Arch Per Psiq y S Mental 1997;1:109-117. 16. Navarro-Mateu F, Martnez S, Van Os J, Barca D. La hiptesis del neurodesarrollo en las psicosis funcionales. Actas Esp Psiquiatr 1999;27(4):264-272. 17. Cuesta MJ, Peralta V, Zarzuela A. Neuropsicologa y esquizofrenia. ANALES Sis San Navarra 2000;23(Supl. 1):51-62. 18. Bleuler E. Demencia precoz. Editorial Paids, Buenos Aires, 1960. 19. Carpenter WT, Stephens JH. A attempted integration of information relevant to schizophrenia subtypes. Schizophrenia Bulletin 1979;5:490-506. 20. Berrios GE. Positive and negative symptoms and Jacson. A conceptual history. Arch Gen Psychiatry 1985;42:95-97. 21. Goldberg TE, Gold JM. Neurocognitive functioning in patients with schizophrenia. An overview. En: Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. ACNP, 2000 (CD).

22

para recuperar informacin del almacn de memoria a largo plazo. Las tareas de fluidez verbal fontica implican generar el mayor nmero palabras a travs de una clave fontica (se utilizan la letras F, A y S), mientras que la fluidez semntica se evala a travs de la generacin de elementos por categoras semnticas (animales, frutas). Mientras que la tarea de fluidez fontica supone un mayor esfuerzo de recuerdo y est involucrada directamente la iniciacin de la accin, a travs de una estrategia ejecutiva, la tarea de fluidez semntica, al incorporar una clave de recuerdo, puede ser ms til para evaluar la indemnidad de la memoria semntica, ms relacionada con el lbulo temporal. En pacientes esquizofrnicos se encuentran dficits tanto en la fluidez fontica como en la semntica, aunque son ms pronunciados en la primera. Los estudios de neuroimgenes han vinculado estas tareas con el lbulo frontal izquierdo y con circuitos frontohipocmpicos. Existen hiptesis de que las fallas prominentes en fluencia semntica en la esquizofrenia, encontradas en otros estudios realizados en pacientes crnicos y en pacientes sintomticos delirantes estaran relacionadas con una mayor incapacidad para acceder al almacn semntico, ya sea por un proceso disfuncional deteriorante de los circuitos frontotemporales, en el caso de los pacientes crnicos, o por la interferencia de los sntomas psicticos y una desorganizacin temporal del almacn semntico, en los pacientes agudos.(62,93,94) Finalmente, es necesario reiterar que si bien las investigaciones han demostrado fallas consistentes en los dominios cognitivos mencionados, estas no siempre se

las funCiones Cognitivas en la esquizofRenia

22. Weinberger DR, Berman KF, Zec RF. Psychologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia: I. Regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:114-124. 23. Andreasen NC. Brain imaging: applications in psychiatry. Science 1988;239:1381-1388. 24. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Br J Psychiatry 1980;137:383-386. 25. Meltzer H, Sommers AA, Luchins DJ. The effect of neuroleptics and other psychotropic drugs on negative symptoms in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1986;6:329-338. 26. Kay SR. Positive and negative syndromes in schizophrenia as a function of chronicity. Acta Psychiatric Scand 1986;74:507518. 27. Crow TJ, McMillan JF, Johnson, AL, et al. The Northwick Psrk Study of First Episodes of Schizophrenia, II: a randomized controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment. Br J Psychiatry 1986;148:120-127. 28. Andreasen NC. Positive and negative symptoms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1990;47:615-621. 29. Zakzanis KK. Neuropsychological correlates of positive vs. negative schizophrenic symptomatology. Schizophrenia Res 1998;29:227-233. 30. Lewis R. Should cognitive deficit be a diagnostic criterion for schizophrenia? J Psychiatry Neurosci 2004;29(2):102-113. 31. Keefe RSE, Fenton WS. How should DSM-V criteria for schizophrenia include cognitive impairment? Schizophr Bull 2007; 33(4):912-20. 32. Keefe RSE. Should cognitive impairment be included in the diagnostic criteria for schizophrenia? World Psychiatry 2008; 7(1):22-28. 33. Cronwel RL. Attention and information processing: a formulation for understanding schizophrenia. En: The Nature of Schizophrenia. Wynne LC, Cronwel RL, Mathyse S (Eds). Wiley, Nueva York, 1978. 34. Ruiz-Vargas JM. Procesamiento de informacin en la esquizofrenia: hacia una explicacin alternativa. Estudios de Psicologa 1985;22:33-51. 35. Green MF, Ganzell S, Satz P, Vaclav JF. Wisconsin Card Sorting Test performance in schizophrenia: remediation of a stubborn deficit. Am J Psychiatry 1992;149:62-7. 36. Everett J, Lavoie K, Gagnon JF, Gosselin N. Performance of patients with schizophrenia on the Wisconsin Card Sorting Test (WCST). J Psychiatry Neurosci 2001;26(2):123-30. 37. Carter CS, Mintun M, Nichols T, Cohen JD. Anterior cingulate gyrus dysfunction and selective attention deficits in schizophrenia [O-15]-H2O PET study during single-trial Stroop task performance. Am J Psychiatry 1997;154:1670-1675. 38. Nordahl TE, Carter CS, Salo RE, Kraft L, Baldo J, Salamat S, Robertson L, Kusubov N. Anterior cingulate metabolism correlates with Stroop errors in paranoid schizophrenia patients. Neuropsychopharmacology 2001;25(1):139-148. 39. Taylor MA, Abrams R. Cognitive impairment in schizophrenia. Am J Psychiatry 1984;141:196-201. 40. Keefe RSE, Goldberg TE, Harvey PD, Gold JM, Poe MP, Coughenour L. The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery. Schizophrenia Research 2004; 68(2-3):283-297. 41. Pino O, Guilera G, Rojo J, Gmez-Benito J, Bernardo M, Crespo-Facorro B, et al. Spanish version of the Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry (SCIP-S): Psychometric properties of a brief scale for cognitive evaluation in schizophrenia.. Schizophrenia Research 2008;99(1):139-148. 42. Green MF, Kern RS, Heaton RK. Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: implications for MATRICS. Schizophrenia Research 2004;72:41-51. 43. Green MF, Nuechterlein K, Gold JM, Barch DM, Cohen J, Essock S et al. Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia: The NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria. Biol Psychiatry 2004;56:301-307.

44. Neisser U. Psicologa Cognoscitiva. Trillas, Mxico, 1999. 45. Best JB. Psicologa Cognitiva. Thomson-Paraninfo, Madrid, 2001. 46. Frith CD. Consciousness, information processing and schizophrenia. Br J Psychiatry 1979;134:225-235. 47. Len-Carrin J. Manual de Psicologa Humana. Siglo XXI, Madrid, 1995. 48. Kandel ER, Schwartz JH y Jessell TM. Neurociencia y Conducta. Prentice Hall, Madrid, 1997. 49. Len-Carrin J. Redes neurales artificiales y la teora neuropsicolgica de Luria. Revista Espaola de Neuropsicologa 2002;4(2-3):168-178. 50. Wiener N. Ciberntica, o el control y comunicacin en animales y mquinas. Tusquet Editore, Barcelona, 1985. 51. Baddeley A. Memoria Humana: Teora y Prctica. Mc Graw Hill, Madrid, 1999. 52. Baddeley A. Working memory: looking back and looking forward. Nature Reviews/Neuroscience 2003;4:829-839. 53. Spindler KA, Sullivan EV, Menon V. Deficits in multiple systems of working memory in schizophrenia. Schizophrenia Res 1997;27:1-10. 54. Bertolino A, Callicott JH, Elman I. Regionally specific neuronal pathology in untreated patiens with schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Biol Psychiatry 1998;43:641-648. 55. MacDonald III AW, Carter CS, Kerns JG, Ursu S, Barch DM, Holmes AJ et al. Specificity of prefrontal dysfunction and context processing deficits to schizophrenia in never-medicated patients with first-episode psychosis. Am J Psychiatry 2005; 162(3):475-484. 56. Frith CD, Done DJ. Towards a neuropsychology of schizophrenia. Br J Psychiatry 1988;153:437-443. 57. Frith CD. La esquizofrenia: un enfoque neuropsicolgico cognitivo. Editorial Ariel, Barcelona, 1995. 58. Friston KJ. Schizophrenia and the disconnection hypothesis. Acta Psychiatr Scand 1999;99(Suppl 395):68-79. 59. Frith CD, Blakemore SJ, Wolpert DM. Explaining the symptoms of schizophrenia: abnormalities in the awareness of action. Brain Research Reviews 2000;31:57-363. 60. Friston KJ. Disconnection and cognitive dysmetria in schizophrenia. Am J Psychiatry 2005;162:429-432. 61. Stephan KE, Friston KJ, Frith CD. Dysconnection in schizophrenia: from abnormal synaptic plasticity to failures of selfmonitoring. Schizophrenia Bulletin 2009;35(3):509-527. 62. Green MF (Ed). Schizophrenia from a neurocognitive perspective. Probing the impenetrable darkness. Allyn and Bacon, Boston, 1998. 63. Sharma T, Harvey P. Cognition in Schizophrenia. Impairments, importance and treatment strategies. Oxford University Press, New York, 2000. 64. Rojo E, Tabars R (Eds). Manual prctico de cognicin en la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Ars Mdica, Barcelona, 2007. 65. Carulla M, Obiols J. Esquizofrenia: aspectos neuroqumicos y neuroanatmicos. En: Navarro JF (Cood). Bases Biolgicas de las Psicopatologas. Editorial Pirmide, Madrid, 2000. pp 21-46. 66. Cadenhead KS, Braff DL. Information processing ad attention in schizophrenia: clinical and functional correlates and treatment of cognitive impairment. En: Sharma T, Harvey P. Cognition in schizophrenia. Impairments, importance and treatment strategies. Oxford University Press, New York, 2000. pp 92-106. 67. Cadenhead KS, Butler R, Perry W, Sprock J, Braff DL. Information processing deficits of schizophrenia patients: relationship to clinical symptoms, gender and medication status. Schizophrenia Research 1997;28:51-62. 68. Espert R, Navarro JF, Gadea M. Neuropsicologa de la esquizofrenia. En: Navarro JF (Cood). Bases Biolgicas de las Psicopatologas. Editorial Pirmide, Madrid, 2000. pp 47-68. 69. Weike A, Bauer U, Hamm A. Effective neuroleptic medication removes prepulse inhibition deficits in schizophrenia patients.

23

Revista PeRuana de PsiquiatRa 2010;1(1)

24

Biol Psychiatry 2000;47:61-70. 70. Feinstein A, Goldberg, T, Nowlin B, et al. Types and characteristics of remote memory impairment in schizophrenia. Schizophrenia Res 1998;30:155-163. 71. Rushe TM, Woodruff PWR, Murray RM, Morris RG. Episodic memory and learning in patients with chronic schizophrenia. Schizophrenia Res 1999;35:85-96. 72. Aleman A, Hijman R, de Haan EHF, Kahn RS. Memory impairment in schizophrenia: a meta-analysis. Am J Psychiatry 1999;156:1358-1366. 73. Tracy J, Mattson R, King C, Bundick T, Celenza MA, Glosser G. A comparison of memory for verbal and non-verbal material in schizophrenia. Schizophrenia Research 2001;50:199-211. 74. Albus M, Hubmann W, Scherer J, Dreikorn B, Hecht S, Zobizack N, Mohr F. A prospective 2-year follow-up study of neurocognitive functioning in patients with first-episode schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002;252:262-267. 75. Lussier I, Stip E. Memory and attention deficits in drug naive patients with schizophrenia. Schizophrenia Res 2001;48:4555. 76. Riley EM, McGovern D, Mockler D, Doku V, Ceallaig S, Fannon DG, Teenakoon L, Santamaria M, Soni W, Morris RG, Sharma T. Neuropsychological functioning in first episode psychosis-evidence of specific deficits. Schizophrenia Research 2000;43:47-55. 77. Heaton R, Paulsen JS, McAdams LA, Kuck J, Zisook S, Braff D, Harris J, Jeste DV. Neuropsychological deficits in schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1994;51:469-476. 78. Silverstein SM, Osborn LM, Palumbo DR. Rey-Osterrieth Complex Figure Test performance in acute, chronic and remitted schizophrenia patients. Journal of Clinical Psychology 1998; 54:985-994. 79. Nohara S, Suzuki M, Kurachi M et al. Neural correlates of memory organization deficits in schizophrenia: a single photon emission computed tomography study with 99mTc-ethylcysteinate dimer during a verbal learning task. Schizophrenia Res 2000;42:209-222. 80. Nelson MD, Saykin AJ, Flashman LA, Riordan HJ. Hippocampal volume reduction in schizophrenia as assessed by magnetic resonance imaging. Arch Gen Psychiatry 1998;55:433-440. 81. Zorrilla LT, Jeste DV, Brown GG. Functional MRI and novel picture-learning among older patients with chronic schizophrenia: abnormal correlations between recognition memory

and medial temporal brain response. Am J Geriatr Psychiatry 2002;10:52-61. 82. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Tawo Y, Kockler M, Kuhn KU, Maier W, Schild HH, Heun R. Reduced hippocampal activation during encodingand recognition of words in schizophrenia patients. Am J Psychiatry 2003;160:1305-1312. 83. Danion JM, Peretti S, Gras-Vincendon A, Singer L. Memory disorders in schizophrenia. Encephale 1998;18(2):315-328. 84. Hijman R, Hulshoff Pol HE, Gispen-de Wied CC, van Oel C, Cahn W, van der Linden J, Kahn RS. Verbal and visual memory deficits in schizophrenia. Schizophrenia Research 1998;29: 47. 85. Tracy J, Monaco C, Giovannetti, Abraham G, Josiassen R. Anticholinergicity and cognitive processing in chronic schizophrenia. Biological Psychology 2001;56:1-22. 86. Faustman W0, Moses Jr JA, Fleming Ficek SK, Winegarden B, Benton AL. Visuoperceptual test performance in schizophrenia: evaluating the component processes of visual memory. Schizophrenia Research 2001;48:369-370. 87. Lezak MD. Neuropsychological assessment. Oxford, New York, 1995. 88. Pineda DA. La funcin ejecutiva y sus trastornos. Revista de Neurologa 2000;30(8):764-768. 89. Injoque Ricle I, Burin D. Validez y fiabilidad de la prueba de Torre de Londres para nios: un estudio preliminar. Revista Argentina de Neuropsicologa 2008;11:21-31. 90. Cohen JD, Servan-Schreiber D. Context, cortex and dopamine: a connectionistic approach to behavior and biology in schizophrenia. Psychol Rev 1992;99:45-77. 91. Cohen JD, Servan-Schreiber D. A theory of dopamine function and its role in cognitive deficits in schizophrenia. Schizophr Bull 1993;19:85-104. 92. Pardo V. Trastornos cognitivos en la esquizofrenia I: estudios cognitivos en pacientes esquizofrnicos: puesta al da. Rev Psiquiatr Urug 2005;69(1):71-83. 93. Frith CD, Friston KJ, Herold S, Silbersweig D, Fletcher P, Cahill C. Regional brain activity in chronic schizophrenia patients during the performance of a verbal fluency task. Br J Psychiatry 1995;167:343-349. 94. Rossel SL, Rabe-Hesketh S, Shapleske J, David AS. Is semantic fluency differentially impaired in schizophrenia patients with delusions? Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 1999;21:629-642.