Guia de Farmacodinámica

UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA
INSTITUTO DE CIENCIAS BIOMEDICAS
PROGRAMA DE FARMACOLOGIA MOLECULAR Y CLINICA

PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y
FARMACOLOGIA CLINICA

GUIA DE ESTUDIOS

BASES GENERALES DE LA TERAPIA
FARMACOLOGICA

TERCER AO DE MEDICINA 2004

Profesor encargado de Curso
Dr. Juan Diego Maya
e-mail: jmaya@machi.med.uchile.cl
http://es.geocities.com/farma_uch_2003/

2
PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
DEFINICIN Y CONCEPTOS GENERALES
La farmacodinamia tiene que ver con los efectos del frmaco en el organismo. Estudia la
relacin entre la concentracin del frmaco y sus efectos bioqumicos y fisiolgicos y los
mecanismos por los cuales se producen estos efectos. Para la mayora de los frmacos es
necesario conocer el sitio y el mecanismo de accin a nivel del rgano, sistema funcional o
tejido. A menudo el mecanismo de accin puede describirse en trminos bioqumicos o
moleculares. La mayora de los frmacos ejerce sus efectos en varios rganos o tejidos y
tienen efectos tanto deseados como no deseados. Existe una relacin dosis-respuesta
para los efectos deseados y no deseados. La farmacodinamia analiza la accin
farmacolgica en trminos de interacciones qumicas o fsicas entre el frmaco y la clula
"blanco". Este anlisis permite sentar las bases para el empleo teraputico racional de
cada frmaco y para el desarrollo de nuevos y mejores agentes teraputicos.
OBJETIVOS GENERALES
Al trmino de esta unidad el alumno deber ser capaz de:
Describir el mecanismo de accin general de los frmacos.
Sealar los eventos desencadenados por la interaccin frmaco-receptor.
Identificar las interacciones que pueden producirse al administrar dos o ms frmacos.
Analizar la influencia de los distintos factores que modifican la relacin dosis-respuesta
de un frmaco.
Evaluar la importancia de dirigir la terapia farmacolgica hacia cada paciente en
particular.
OBJETIVOS DE ENTRADA
La comprensin de los principios de la farmacodinamia requiere conocimientos bsicos
de bioqumica, biologa molecular y fisiologa. Se recomienda revisar los siguientes
conceptos:
Estructura y funcin de los receptores
Clasificacin de los diferentes tipos de receptores
Mecanismos de transduccin de seales
Ley de accin de masas
Cintica enzimtica de Michaelis Menten.
Regulacin de receptores

Los objetivos de esta unidad se alcanzarn a travs de la clase expositiva y las clases
interactivas sobre interacciones frmaco-receptor, interacciones frmaco-frmaco y
variaciones en la respuesta a los frmacos.

1
PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
Dr. SERGIO MORA
Programa de Farmacologa M&C
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
"Ios formocos pofenfes
ocupon cierfos recepfores
especficos sobre Io
superficie de Io ceIuIo, Ios
cuoIes se encuenfron en uno
pequeo froccion de Io
superficie fofoI de Io
ceIuIo" (A.J. CIork, I933).
Uno reoccion que fiene Iuqor en
uno minscuIo porfe de Io
superficie deI cuerpo
(recepfor), ofecfo su
fofoIidod.
Como uctun Ios frmucos? Como uctun Ios frmucos?
FARMACODINAMIA FARMACODINAMIA
Estudio de los efectos fisiolgicos y bioqumicos
de los frmacos y los mecanismos por los cuales
se producen.
El efecto farmacolgico es el resultado de la
interaccin qumica o fsica entre el frmaco y la
clula blanco.
Los efectos pueden ser deseados (teraputicos)
o no deseados (reacciones adversas).
Existe una relacin dosis-respuesta para cada
tipo de efecto.
2
Frmucos EstructuruImente Frmucos EstructuruImente
Inespecficos: Inespecficos:
La accin biolgica no depende de la estructura
qumica, sino que de las propiedades fisicoqumicas del
frmaco (solubilidad, pKa, poder xido reductor, etc.)
Actan en dosis relativamente altas.
Frmacos con estructuras qumicas muy variadas
provocan reacciones biolgicas semejantes.
Pequeas variaciones en sus estructuras no provocan
alteraciones importantes de su accin biolgica.
Ejemplos: etanol, fenol, anestsicos generales,
bicarbonato, agentes quelantes.
Frmucos EstructuruImente Frmucos EstructuruImente
Especficos: Especficos:
La accin biolgica depende de la estructura qumica.
Actan en dosis relativamente bajas.
Presentan caractersticas estructurales comunes y la
estructura fundamental est presente en todos ellos.
Pequeas variaciones en sus estructuras pueden
provocan alteraciones importantes de su accin
biolgica, llevando a compuestos anlogos o
antagonistas.
Poseen especificidad biolgica, ejercen mayor efecto en
un tejido que en otros.
Ejemplos: casi todos.
EvoIucin Histricu deI Concepto de EvoIucin Histricu deI Concepto de
Receptor Receptor
John Langley (1905)
Nicotina y curare
Sustancia Receptiva
Paul Ehrlich (1910):
Quimioreceptores
Los frmacos no actuan si no se
fijan
Toxicidad selectiva
Indice Teraputico:
Dtoxica/Dteraputica
3
Acciones
Deseadas
FARMACO
Captacin y transduccin
de la seal
Modulacin de la funcin
Acciones Txicas
Selectivas
Acciones
No Deseadas
EFECTO ADVERSO EFECTO TERAPEUTICO
Mecunismos MoIecuIures: Mecunismos MoIecuIures:
Receptores Receptores
Macromolculas con la cual se
une el frmaco para iniciar sus
efectos.
Protenas estructurales
inmersas en la membrana
plasmtica cuya funcin es
interactuar con ligandos
endgenos: hormonas,
neurotransmisores, factores de
crecimiento y autacoides.
Receptores citoplasmticos
(solubles) o factores de
transcripcin): hormonas y
vitaminas.
F F R R E E
RESPUESTA
IOLOSICA
FIu|o de iones
Fuctores de
trunscripcin
Activucin o inucti-
vucin de enzimus
Sntesis proteicu
Liberucin de NT
Reconocimiento Acoplamiento Transduccin
Amplificacin
Interuccin Frmuco Receptor Interuccin Frmuco Receptor
4
TIPOS DE RECEPTORES TIPOS DE RECEPTORES
CLASE I (rpidos)
Ligados a un canal inico
Determinan respuestas muy rpidas (mseg).
Pueden contener 4 o 5 dominios transmembranosos.
Ejs.: Colinrgicos nicotnicos, GABA, glicina.
CLASE II (lentos)
Acoplados a protena G.
Determinan respuestas mas lentas.
Modulan la seal que acta en los de clase I.
Contienen 7 dominios transmembranosos.
Ejs.: R. Colinrgicos muscarnicos, adrenrgicos, etc.
FumiIius de Receptores I FumiIius de Receptores I
B. CANALES IONICOS C. CON ACTIVIDAD ENZIMATICA
FumiIius de Receptores II FumiIius de Receptores II
A. ACOPLADOS A PROTEINA G: Utilizan nucletidos de guanina
Neurotransmisores y hormonas.
5
FumiIius de Receptores III FumiIius de Receptores III
D. FACTORES DE TRANSCRIPCION: Hormonas esteroidales, tiroideas, etc.
-
Si
+
Sistemus de Trunsduccin Sistemus de Trunsduccin
Ss
0TP 0DP 0TP 0DP
ADENIL-
CICLASA
ATP AMPc
PKA
Sistemus de Trunsduccin Sistemus de Trunsduccin
Gp
GTP GDP
PLC
+
PIP2 IP3
PKC
PIP2 DAG
Ca++
6
Teoriu Teoriu de Iu Ocupucin de Iu Ocupucin
(A CIurk, 19Z0) (A CIurk, 19Z0)
La interaccin requiere: afinidad del receptor por el
frmaco y especificidad qumica.
La intensidad del efecto farmacolgico es funcin de
la fraccin de receptores ocupada por el frmaco.
La fraccin de receptores ocupada por el frmaco
depende de la concentracin de frmaco y del nmero
total de receptores.
El efecto mximo ocurre cuando todos los receptores
se encuentran ocupados.
Cinticu de Iu Interuccin Frmuco Cinticu de Iu Interuccin Frmuco- -
Receptor Receptor
KD es la cantidad de frmaco necesaria para provocar el 50%
del efecto mximo (dosis activa 50 o DA50).
En trminos de efecto:
Teoriu Teoriu de Receptores II de Receptores II
(Modificuciones de (Modificuciones de Ariens Ariens y y Stephenson Stephenson ) )
La interaccin frmaco receptor comprende dos fases:
formacin del complejo FR y produccin del efecto.
Adems de afinidad, el frmaco debe tener capacidad
para producir el efecto biolgico (eficacia o actividad
intrnseca).
La eficacia ( ) tiene valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para
los agonistas completos, es igual a 0 para los
antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para los
agonistas parciales.
7
Teoru de Ios Estudos Teoru de Ios Estudos
ConformucionuIes ConformucionuIes
Agonista Total: Afinidad solo por RA
Agonista Parcial: Afinidad RA > Afinidad RI
Antagonista: Afinidad RA = Afinidad RI
Agonista Inverso: Afinidad RA < Afinidad RI
Receptores de Reservu Receptores de Reservu
Un frmaco con una eficacia muy alta podra
alcanzar el efecto mximo sin necesidad de
ocupar todos los receptores.
La fraccin no ocupada se conoce como
receptores de reserva. Su existencia se
demuestra con bloqueadores irreversibles.
Un frmaco de baja eficacia (agonista parcial), no
es capaz de alcanzar el efecto mximo aunque
ocupe todos los receptores
RELACION DOSIS RESPUESTA
8
Eficuciu y Potenciu Eficuciu y Potenciu
Eficacia:
Altura de la curva dosis
respuesta al alcanzar el Emax.
Capacidad de un frmaco para
producir un efecto.
Potencia:
Posicin lateral, de izquierda a
derecha, de la curva dosis-
respuesta.
Depende de la afinidad del
frmaco por su receptor.
Cantidad de frmaco necesaria
para producir un efecto
determinado.
Es influenciada por la
absorcin, distribucin y
eliminacin.
Focfores que modificon eI efecfo Focfores que modificon eI efecfo
de un formoco de un formoco
Downregulation
Upregulation
Interacciones entre frmacos
Interacciones Farmacocinticas
Interacciones Farmacodinmicas
Variaciones del efecto
Grupales
Interindividuales
Intraindividuales
RequIucion RequIucion de Receptores de Receptores
Desensibilizacin (downregulation).
Supersensibilidad (upregulation).
Se producen por algunos de los siguientes
mecanismos:
Cambios en la afinidad
Cambios en la sntesis de receptores
Cambios en la degradacin de receptores
9
Interucciones entre Interucciones entre Furmucos Furmucos
Interaccin Farmacolgica:
Una respuesta farmacolgica que no puede ser explicada por
la accin de un solo frmaco y que se debe mas bien a dos o
mas frmacos actuando simultneamente
Tipos de Interaccines
Farmacocinticas
Farmacodinmicas
Consecuencias
Efecto aditivo o sumacin
Sinergia o potenciacin
Antagonismo
ANTASONISMO ANTASONISMO
Antagonismo Farmacolgico: Agonista y antagonista
se combinan con el mismo receptor. El antagonista
tiene afinidad por el receptor pero carece o tiene muy
poca actividad intrnseca
Antagonismo Competitivo (reversible): El antagonismo es
completamente superado aumentando la dosis del agonista.
Da origen a curvas dosis-respuesta paralelas con el mismo
Emax.
Antagonismo no competitivo (irreversible): La adicin de
mayores cantidades del agonista no restablece el efecto total,
por ejemplo, cuando el agonista y el antagonista actuan sobre
diferentes sitios de un mismo receptor, o cuando el
antagonista de fija en forma intensa al receptor.
ANTASONISMO II ANTASONISMO II
Antagonismo fisiolgico o funcional
El agonista y el antagonista actan sobre receptores
diferentes localizados en un mismo sistema efector. Se
presenta como un antagonismo no competitivo.
Antagonismo qumico
El antagonista reacciona con el agonista
neutralizndolo e impidiendo su accin.
12
CLASE INTERACTIVA 1
INTERACCION FARMACO RECEPTOR
Analizar la cintica de la interaccin frmaco-receptor, de acuerdo a la Teora
de la Ocupacin de Clark y posteriores modificaciones.
Analizar formas de representacin grfica de la relacin dosis-respuesta.
Revisar y discutir la importancia de los siguientes conceptos:
o Afinidad y especificidad
o Actividad intrnseca o eficacia
o Agonistas completos y agonistas parciales
o Antagonistas
o Receptores de reserva
Definir y discutir la importancia de los siguientes parmetros
farmacodinmicos:
o Constante de disociacin (Kd)
o Efecto mximo (E
max
)
o Dosis efectiva 50 (DE
50
)
o Potencia
Analizar grficamente la relacin dosis-respuesta de frmacos que posean
diferentes potencias y eficacias.
Discutir los mecanismos que determinan cambios en las respuestas de los
receptores.
Analizar las ventajas de la bsqueda y uso de frmacos que actan
selectivamente en subtipos de receptores.
INTERACCIONES FARMACO-FARMACO
Clasificar los tipos de interaccin que pueden producirse al administrar dos o
ms frmacos simultneamente. Segn efecto y segn mecanismo.
Analizar los conceptos de sinergismo y antagonismo.
Discutir ejemplos de interacciones farmacocinticas.
13
Clasificar los tipos de antagonismo entre frmacos.
Analizar las interacciones farmacodinmicas sobre la base de curvas dosis
respuesta en que se muestren: sinergismo, antagonismo competitivo,
antagonismo no competitivo, agonista vs agonista parcial, etc.
Discutir las consecuencias clnicas de las interacciones farmacolgicas
1
3 CLASE INTERACTIVA
DE FARMACOLOGIA
INTERACCION FARMACO-RECEPTOR
INTERACCION ENTRE FARMACOS
3 MEDICINA 2004
RELACION DOSIS RESPUESTA
EFICACIA DE LOS FARMACOS
2
FARMACOS CON DIFERENTE POTENCIA
REGULACION DE RECEPTORES
Desensibilizacin
Desacoplamiento de protena G
Secuestro de receptores
Homloga
Heterloga
Downregulation
Fase temprana: menor capacidad para unir ligando,
sin cambio en nmero ni expresin de receptores.
Fase tarda: downregulation del RNAm del receptor,
con menor expresin
Upregulation
Aumento de RNAm por aumento de actividad
transcripcional
INTERACCIONES FARMACOCINETICAS
Absorcin
Interacciones Fsico qumicas
Motilidad Gastrointestinal
Cambios en la flora bacteriana
Cambios en la funcin de la mucosa GI
Distribucin
Cambios en el flujo sanguneo
Unin a protenas plasmticas
Competencia por transportadores
Biotransformacin
Cambios de actividad enzimatica: induccin e inhibicin
Excrecin
Cambios de pH urinario
Competencia por transportadores
3
Antagonismo competitivo
Antagonismo no competitivo
Agonista completo vs. Agonista parcial
Familia de curvas de un agonista completo (A) en presencia de
concentraciones fijas de un agonista parcial (B).

A
= 1

B
= 0,25
4
Relacin dosis-respuesta gradual
Curvas dosis-respuesta que ilustran diferentes potencias y distintas eficacias.

12
CLASE INTERACTIVA 2
VARIACIONES EN LA RESPUESTA A LOS FARMACOS
Clasificar los distintos tipos de variaciones o fluctuaciones en la respuesta
farmacolgica.
Identificar los distintos factores que determinan variabilidad en la respuesta
farmacologa.
Describir como afectan la respuesta farmacolgica la talla o morfotipo, edad,
constitucin gentica y ciertos estados fisiopatolgicos.
Explicar el concepto de cronofarmacologa.
Discutir la bioequivalencia de diferentes preparados farmacuticos.
Describir los mecanismos que dan cuenta de variabilidad intraindividual originadas por
contacto previo con el frmaco: Tolerancia y Taquifilaxia.
Describir una curva dosis-efecto en trminos poblacionales.
Distinguir entre una relacin gradual y una "todo o nada".
Evaluar el margen de seguridad teraputico de un frmaco a partir de los efectos
teraputicos y txicos que produce en una poblacin.

1
4 CLASE INTERACTIVA DE
FARMACOLOGIA
VARIACION EN LA
RESPUESTA A FARMACOS
3 MEDICINA 2004
CLASIFICACIN DE LAS
FLUCTUACIONES
Cualitativas
Cuantitativas
-interespecies
-interraciales e intertnicas
-interindividuales
-intraindividuales
FUENTES DE VARIABILIDAD
INTERINDIVIDUAL
Talla y Morfotipo
Edad
Constitucin Gentica
Estados Fisiopatolgicos
Cronofarmacologa
Diferente biodisponibilidad farmacutica
Interacciones por Polifarmacia
2
Variabilidad segn edad
Correlacin entre la edad y el aumento de la vida media
plasmtica del diazepam.
Variabilidad individual: Polimorfismo gentico
A) Concentracin plasmtica 3 horas despus de dosis oral nica de aspirina.
B) Concentracin plasmtica 6 hrs despus de dosis oral nica de isoniacida.
VARIABILIDAD INTRAINDIVIDUAL
ORIGINADA EN CONTACTO PREVIO
CON EL FRMACO
TOLERANCIA
-Metablica
-Tisular
TAQUIFILAXIS
HABITUACIN a los efectos de psicotrpicos
3
CURVAS DOSIS - EFECTO EN
POBLACIONES
EFECTOS FARMACOLGICOS
-PARAMTRICOS (continuos)
-NO PARMETRICOS (todo o nada)
DOSIS ACTIVAS, TXICAS Y LETALES
MARGEN DE SEGURIDAD TERAPEUTICO (MST)
MST = DT
0
DA
100
INDICE TERAPUTICO
IT = DL
50
/ DA
50
Curvas de dosis-efecto cuantal
Distribucin de frecuencia de las dosis de frmaco necesarias para producir
un efecto especfico.
22
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA

DEFINICIN
La Farmacologa Clnica estudia las propiedades y comportamiento de los
frmacos cuando son administrados a un ser humano concreto, sano o enfermo.
Aunque algunos efectos farmacolgicos solo pueden ser estudiados en forma
adecuada en seres humanos, por razones ticas, tcnica o legales, la seleccin
del medicamento debe basarse, al menos en parte, en una valoracin que utilice
modelos animales.
Dentro de la farmacologa clnica debemos distinguir: la farmacoterapia o
farmacologa teraputica, que estudia el uso de los frmacos con el objeto de
evitar o tratar enfermedades, establece pautas de tratamiento racional, incluyendo
esquemas de dosificacin de medicamentos; y la toxicologa, que estudia los
efectos nocivos o txicos de los medicamentos, as como los mecanismos y las
circunstancias que favorecen su aparicin.
OBJETIVOS GENERALES
Conocer los principios generales que regulan la accin de los frmacos en el
ser humano.
Evaluar los beneficios y riesgos implcitos en la prescripcin de un
medicamento.
Distinguir entre efectos colaterales y efectos adversos de los frmacos.
Analizar los fundamentos del uso racional de medicamentos.
Los objetivos de esta unidad se alcanzarn a travs de:
Clase expositiva
Caso clnico Variabilidad en la respuesta a medicamentos y problemas
relacionados con la medicacin

1
Juan Diego Maya A. Juan Diego Maya A. 1 1
FARMACOLOGIA CLINICA FARMACOLOGIA CLINICA
INTRODUCCION A LA INTRODUCCION A LA
TERAPEUTICA RACIONAL TERAPEUTICA RACIONAL
DECISIN TERAPUTICA DECISIN TERAPUTICA
Evidencia medica y cientfica vlida Evidencia medica y cientfica vlida
Medicina basada en la evidencia Medicina basada en la evidencia
Ensayos clnicos Ensayos clnicos
Calidad Calidad
Alcance Alcance
Aplicabilidad Aplicabilidad
Factores del paciente Factores del paciente
Caractersticas fisiolgicas Caractersticas fisiolgicas - - creencias personales creencias personales
Factores del mdico Factores del mdico
Valores personales Valores personales - - experiencia experiencia
Restricciones Restricciones
Sistemas de salud y seguridad social Sistemas de salud y seguridad social
PRESCRIPCION RACIONAL PRESCRIPCION RACIONAL
Prescribir un procedimiento diagnostico, un Prescribir un procedimiento diagnostico, un
medicamento, procedimiento quirrgico o de medicamento, procedimiento quirrgico o de
rehabilitacin que maximice el efecto clnico, rehabilitacin que maximice el efecto clnico,
el estado funcional y la satisfaccin del el estado funcional y la satisfaccin del
paciente (mxima eficacia, mnimo riesgo y paciente (mxima eficacia, mnimo riesgo y
toxicidad) con el mnimo de costos, toxicidad) con el mnimo de costos,
considerando al paciente como un ser considerando al paciente como un ser
diferente y nico diferente y nico
2
SITUACION DEL PROBLEMA SITUACION DEL PROBLEMA
Cerca de 2/3 de las consultas medicas terminan con Cerca de 2/3 de las consultas medicas terminan con
una receta una receta
El paciente hospitalizado recibe en promedio 10 El paciente hospitalizado recibe en promedio 10- -15 15
drogas al da drogas al da
El paciente anciano puede recibir cerca de un 30 El paciente anciano puede recibir cerca de un 30- -
40% de recetas, aunque solo es un 10% de la 40% de recetas, aunque solo es un 10% de la
poblacin poblacin
La mitad de las consultas por cuadros gripales La mitad de las consultas por cuadros gripales
reciben antibiticos reciben antibiticos
Las reacciones adversas a medicamentos puede ser Las reacciones adversas a medicamentos puede ser
una causa importante de muerte una causa importante de muerte intrahospitalaria intrahospitalaria, ,
ademas audmentan ademas audmentan los costos de los costos de hospitalizacion hospitalizacion
SITUACION DEL PROBLEMA SITUACION DEL PROBLEMA
Errores en prescripcin 4/1000 Errores en prescripcin 4/1000
No reconocimiento de funcin heptica o renal anormal No reconocimiento de funcin heptica o renal anormal
No determina historia previa de alergias No determina historia previa de alergias
Uso de nombre incorrecto del frmaco Uso de nombre incorrecto del frmaco
Uso de presentacin incorrecta Uso de presentacin incorrecta
Uso de abreviaturas irreconocibles Uso de abreviaturas irreconocibles
Calculo incorrecto de la dosis Calculo incorrecto de la dosis
Enfoque teraputico racional Enfoque teraputico racional
Elaboracin de un diagnstico preciso Elaboracin de un diagnstico preciso
Entender la fisiopatologa de la enfermedad y las Entender la fisiopatologa de la enfermedad y las
oportunidades para las intervenciones teraputicas oportunidades para las intervenciones teraputicas
Elegir las metas teraputicas ms apropiadas Elegir las metas teraputicas ms apropiadas
Considere la posibilidad de medidas no Considere la posibilidad de medidas no faramcologicas faramcologicas
Revisar el men de las opciones Revisar el men de las opciones farmacoteraputicas farmacoteraputicas
(grupos de (grupos de faramcos faramcos con eficacia conocida con eficacia conocida
Seleccionar la droga y la dosis especifica para el paciente Seleccionar la droga y la dosis especifica para el paciente
Eficacia, seguridad, conveniencia y costo Eficacia, seguridad, conveniencia y costo
Escriba la receta claramente e Escriba la receta claramente e intruya intruya detalladamente al detalladamente al
paeinte paeinte
Receta como Receta como simbolo relacion simbolo relacion MD MD - - PTe PTe
Supervisar el tratamiento para garantizar el cumplimiento Supervisar el tratamiento para garantizar el cumplimiento
3
Presentacin Presentacin
del paciente del paciente
8|ntomas 8|ntomas
6aracts 6aracts de |a de |a
enfermedad enfermedad
6onsecuenc|as 6onsecuenc|as
potenc|a|es potenc|a|es
Expectat|vas Expectat|vas
de| pac|ente de| pac|ente
Proceso Proceso
teraputico teraputico
0|agnst|co 0|agnst|co
F|s|opato|og|a F|s|opato|og|a
Rev|sar Rev|sar
men de men de
drogas drogas
8e|ecc|n de 8e|ecc|n de
droga y dos|s droga y dos|s
opt|mas opt|mas
Estab|ecer Estab|ecer
metas metas
8uperv|s|n 8uperv|s|n
de| de|
tratam|ento tratam|ento
Consecuencia de la Consecuencia de la
intervencin intervencin
Resu|tado func|ona|: Resu|tado func|ona|:
Hejor|a de |os s|ntomas Hejor|a de |os s|ntomas
Resu|tado 6||n|co Resu|tado 6||n|co
Ef|cac|a Ef|cac|a
Tox|c|dad Tox|c|dad
A|erg|a A|erg|a
Horb|||dad Horb|||dad
Horta||dad Horta||dad
8at|sfacc|n de| pac|ente 8at|sfacc|n de| pac|ente
6ostos 6ostos
0|rectos 0|rectos
|nd|rectos |nd|rectos
Enfoque teraputico racional Enfoque teraputico racional
Conoce la farmacocintica y Conoce la farmacocintica y farmacodinamica farmacodinamica del del
frmaco prescrito? frmaco prescrito?
Entiende que muchos pacientes requieren Entiende que muchos pacientes requieren
consideraciones especiales al momento de prescribir consideraciones especiales al momento de prescribir
frmacos? frmacos?
Es capaz de diferenciar los sntomas por toxicidad Es capaz de diferenciar los sntomas por toxicidad
de los ocasionados por la enfermedad? de los ocasionados por la enfermedad?
Es capaz de predecir interacciones adversas entre Es capaz de predecir interacciones adversas entre
frmacos frmacos
Entiende la legislacin y regulaciones en la Entiende la legislacin y regulaciones en la
prescripcin de frmacos? prescripcin de frmacos?
El paciente como un ente individual El paciente como un ente individual
Falacia Falacia: Todos los pacientes son semejantes : Todos los pacientes son semejantes
y reaccionan similarmente al mismo frmaco y reaccionan similarmente al mismo frmaco
Receta de cocina: 2 Receta de cocina: 2 comps comps (1 (1 grm grm)de )de
paracetamol para dolor de muela paracetamol para dolor de muela
Amplio margen de seguridad y en la mayora Amplio margen de seguridad y en la mayora
funciona pues el 75% de la poblacin responde funciona pues el 75% de la poblacin responde
favorablemente favorablemente
Un paciente desnutrido y alcohlico con enfermedad Un paciente desnutrido y alcohlico con enfermedad
heptica se podra intoxicar con la misma dosis heptica se podra intoxicar con la misma dosis
Cada paciente es diferente y nico en su Cada paciente es diferente y nico en su
respuesta a una droga particular y representa respuesta a una droga particular y representa
un desafo nico para el mdico que practica un desafo nico para el mdico que practica
una teraputica racional una teraputica racional
4
Fuentes de variabilidad individual Fuentes de variabilidad individual
Farmacocintica Farmacocintica
Farmacodinmica Farmacodinmica
Edad Edad
Embarazo y lactancia Embarazo y lactancia
Fenotipo Fenotipo farmacogentico farmacogentico
Funcin renal y heptica Funcin renal y heptica
Uso concurrente de otros Uso concurrente de otros framcos framcos
Presencia de otras enfermedades concurrentes Presencia de otras enfermedades concurrentes
Reacciones previas al mismo grupo de Reacciones previas al mismo grupo de
medicamentos medicamentos - - alergia alergia
Fuentes de informacin Fuentes de informacin
farmacolgica farmacolgica
Aptitud para evaluar la calidad y Aptitud para evaluar la calidad y
aplicabilidad de la informacin obtenida al aplicabilidad de la informacin obtenida al
paciente paciente
Fuentes sesgadas e incompletas Fuentes sesgadas e incompletas
Paper Paper individual individual
Experiencia personal Experiencia personal
Vademcum y propaganda Vademcum y propaganda
no hay datos comparativos de eficacia, seguridad o no hay datos comparativos de eficacia, seguridad o
costo costo
Textos de farmacologa Textos de farmacologa
descripcin de principios bsicos, enfoque descripcin de principios bsicos, enfoque
critico de categoras y prototipos, enfoque critico de categoras y prototipos, enfoque
teraputico superficial teraputico superficial
Compendios farmacolgicos Compendios farmacolgicos
AMA drug AMA drug evaluations evaluations
Seminarios y congresos Seminarios y congresos
Estado del arte Estado del arte
5
Revistas medicas Revistas medicas
Clinical pharmacology Clinical pharmacology and and therapeutics therapeutics
Drugs Drugs
New England Journal of New England Journal of Medicine Medicine
Annals of internal Annals of internal medicine medicine
JAMA JAMA
Archives Archives of internal of internal medicine medicine
British British medical medical journal journal
Lancet Lancet
Postgraduate Postgraduate medicine medicine
www www. .medletter medletter. .com com
Desarrollo de nuevos medicamentos Desarrollo de nuevos medicamentos
Estudios preclnicos Estudios preclnicos
Estudios in Estudios in vitro vitro y en animales y en animales
Bsqueda de actividad biolgica particular, eleccin de blancos Bsqueda de actividad biolgica particular, eleccin de blancos
teraputicos, perfil farmacocintico, Identificacin de metaboli teraputicos, perfil farmacocintico, Identificacin de metabolitos tos
Estudios clnicos Estudios clnicos
Fase 1 Fase 1
En voluntarios sanos: Determina seguridad, efectos biolgicos, En voluntarios sanos: Determina seguridad, efectos biolgicos,
cintica cintica
Fase 2 Fase 2
Grupos pequeos y selectos de pacientes: Eficacia teraputica, Grupos pequeos y selectos de pacientes: Eficacia teraputica,
rango de dosis, cintica metabolismo rango de dosis, cintica metabolismo
Fase 3 Fase 3
Muestra grande de pacientes: Seguridad y eficacia Muestra grande de pacientes: Seguridad y eficacia
Vigilancia Vigilancia postmercadeo postmercadeo
En pacientes que reciben la droga: reacciones adversas, patrones En pacientes que reciben la droga: reacciones adversas, patrones de de
uso y nuevas indicaciones uso y nuevas indicaciones
T
o
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ic
id
a
d

a

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o

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a
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Individualizacin de la teraputica: Individualizacin de la teraputica:
Factores que influyen en la decisin teraputica Factores que influyen en la decisin teraputica
Edad: Edad:
peditrico peditrico - - adulto adulto - - anciano anciano
Fuentes de variacin en la respuesta
6
Nios Nios
No son adultos en miniatura No son adultos en miniatura
Vias de eliminacin inmaduras o Vias de eliminacin inmaduras o
cambiantes (RN cambiantes (RN -- --> Adolescentes) > Adolescentes)
Parmetros cinticos diferentes a los Parmetros cinticos diferentes a los
adultos adultos
Generalmente pocos datos disponibles Generalmente pocos datos disponibles
y menor experiencia clnica y menor experiencia clnica
Ancianos Ancianos
Mltiples enfermedades, mltiples Mltiples enfermedades, mltiples
medicaciones medicaciones
Mayor riesgo de RAM Mayor riesgo de RAM
Farmacocintica y dinmica alteradas Farmacocintica y dinmica alteradas
Mas cuidado en individualizacin Mas cuidado en individualizacin
Establecer diagnostico Establecer diagnostico
Antecedentes de medicamentos recetados y no Antecedentes de medicamentos recetados y no
recetados recetados
Conocimiento Conocimiento farmocolgico farmocolgico mas estricto mas estricto
Mayor frecuencia en monitoreo teraputico Mayor frecuencia en monitoreo teraputico
Edad: Edad:
peditrico peditrico - - adulto adulto - - anciano anciano
Estado fisiolgico: Estado fisiolgico:
embarazo embarazo - - lactancia lactancia
Funcin renal o heptica Funcin renal o heptica
Fenotipo Fenotipo farmacogentico farmacogentico
7
Caso Caso
3 pacientes jvenes sanos son sometidos a 3 pacientes jvenes sanos son sometidos a
ciruga abdominal u ortopdica. En cada caso, se ciruga abdominal u ortopdica. En cada caso, se
indujo la anestesia con indujo la anestesia con tiopental tiopental, relajacin , relajacin
muscular con muscular con succinilcolina succinilcolina, para facilitar la , para facilitar la
intubacin y anestesia de mantenimiento con intubacin y anestesia de mantenimiento con
oxgeno, oxgeno, halotano halotano y y pancuronio pancuronio. . Extubacin Extubacin
asistida con asistida con neostigmina neostigmina. El primer paciente no . El primer paciente no
tiene tiene ningun ningun problema. El segundo, permaneci problema. El segundo, permaneci
flacido flacido luego de la luego de la succinilcolina succinilcolina y permaneci y permaneci
paralizado aun despus de 12 horas de terminada paralizado aun despus de 12 horas de terminada
la operacin. El tercero presenta taquicardia y la operacin. El tercero presenta taquicardia y
cianosis, temperatura de 41C y acidosis cianosis, temperatura de 41C y acidosis
Edad: Edad:
peditrico peditrico - - adulto adulto - -
anciano anciano
Funcin renal o Funcin renal o
heptica heptica
Fenotipo Fenotipo
farmacogentico farmacogentico
Uso concurrente de Uso concurrente de
drogas drogas
Farmacutica Farmacutica
CASO CASO
Un paciente con infarto miocrdico y paro Un paciente con infarto miocrdico y paro
cardaco, recibe en la UCI adrenalina 5 mL, cardaco, recibe en la UCI adrenalina 5 mL,
50 50 mEq mEq de bicarbonato 8% y cloruro de de bicarbonato 8% y cloruro de
calcio 10%, en ese orden. La va intravenosa calcio 10%, en ese orden. La va intravenosa
subclavia se tap con un contenido lechoso subclavia se tap con un contenido lechoso
que fue empujado por el mdico y la va I.V. que fue empujado por el mdico y la va I.V.
se destap se destap
8
Edad: Edad:
anciano anciano
heptica heptica
Fenotipo Fenotipo
drogas drogas
Cintica Cintica
CASO CASO
A una enfermera de 23 aos, junto con el A una enfermera de 23 aos, junto con el
resto del personal involucrado en la atencin resto del personal involucrado en la atencin
de un paciente con meningitis de un paciente con meningitis
meningococcica meningococcica se le administro de forma se le administro de forma
profilctica profilctica rifampicina rifampicina por 4 das. Dicha por 4 das. Dicha
enfermera, estaba usando anticonceptivos de enfermera, estaba usando anticonceptivos de
baja dosis durante 4 aos de forma exitosa, baja dosis durante 4 aos de forma exitosa,
pero en el siguiente ciclo de ovulacin quedo pero en el siguiente ciclo de ovulacin quedo
en embarazo a pesar de ser cumplida con el en embarazo a pesar de ser cumplida con el
anticonceptivo anticonceptivo
Edad: Edad:
anciano anciano
heptica heptica
Fenotipo Fenotipo
drogas drogas
Cintica Cintica
Dinmica Dinmica
Enfermedades Enfermedades
concurrentes concurrentes
Reacciones a Reacciones a
frmacos y alergias frmacos y alergias
9
Reacciones adversas a Reacciones adversas a
medicamentos medicamentos
Consecuencia indeseada de la Consecuencia indeseada de la
administracin de un frmaco administracin de un frmaco
Cualquier respuesta producida por un Cualquier respuesta producida por un
frmaco de carcter nocivo, no intencionado frmaco de carcter nocivo, no intencionado
e indeseado y que ocurre a las dosis e indeseado y que ocurre a las dosis
requeridas para profilaxis, diagnostico o requeridas para profilaxis, diagnostico o
tratamiento tratamiento
Incidencia de casos severos:10% aprox. Incidencia de casos severos:10% aprox.
Factores de riesgo Factores de riesgo
Edad extrema Edad extrema
mujer mujer
historia previa de reaccin adversa o alergia historia previa de reaccin adversa o alergia
Farmacogentica Farmacogentica
Va de administracin Va de administracin
Farmacovigilancia Farmacovigilancia
Sistema de registro notificacin y anlisis de Sistema de registro notificacin y anlisis de
RAM RAM
Tipos de RAM Tipos de RAM
Tipo A Tipo A
Intrnseco al efecto de Intrnseco al efecto de
la droga la droga
Extensin directa de Extensin directa de
su accin o de sus su accin o de sus
metabolitos metabolitos
Depende de las Depende de las
propiedades de la propiedades de la
droga y de la dosis droga y de la dosis
Predecible y Predecible y
prevenibles prevenibles
Alta morbilidad Alta morbilidad
Tipo B Tipo B
Depende de las Depende de las
propiedades del propiedades del
paciente paciente
Gentica Gentica
Inmunologa Inmunologa
Independiente de la Independiente de la
dosis dosis
Difcil de reproducir en Difcil de reproducir en
animales animales
Poco frecuentes Poco frecuentes
Alta mortalidad Alta mortalidad
Poco prevenibles e Poco prevenibles e
impredecibles impredecibles
10
Evaluacin de la posibilidad de RAM Evaluacin de la posibilidad de RAM
Considerar Considerar
Reportes previos en la literatura Reportes previos en la literatura
Tiempo de inicio luego de la administracin Tiempo de inicio luego de la administracin
del frmaco del frmaco
Ausencia de otras posibles causas Ausencia de otras posibles causas
Respuestas previas similares Respuestas previas similares
Mejora al retirar el frmaco Mejora al retirar el frmaco
Recurrencia con el mismo frmaco Recurrencia con el mismo frmaco
Alergia Alergia
No relacin con el efecto txico o teraputico No relacin con el efecto txico o teraputico
No relacin con la dosis No relacin con la dosis
Patrn comn de compromiso orgnico Patrn comn de compromiso orgnico
Aparicin retardada luego de la primera Aparicin retardada luego de la primera
exposicin poco frecuente el primer episodio exposicin poco frecuente el primer episodio
es impredecible es impredecible
Al repetir, aparece mas rpido y severo Al repetir, aparece mas rpido y severo
Desensibilizacin Desensibilizacin
33

LA DOSIS NO ES LA MISMA PARA TODOS
Los mdicos y pacientes deben ver ms all de las recomendaciones de las casas farmacuticas.

Cuando comenc a prescribir PROZAC hace 10
aos, encontr que la mitad de mis pacientes responda
bien, mientras que la otra mitad no. Una mujer se volvi
psictica a los 5 das de iniciado el tratamiento. Otra
desarroll ataques de pnico tan severos que no poda
trabajar. Aunque les prescrib la dosis mnima
recomendada de 20 mg al da, fue mucho ms de lo que
ellas podan tolerar. Entonces, en la biblioteca mdica
encontr un estudio que me impact. Demostraba que
an antes de aprobarse oficialmente el PROZAC por la
FDA, el 54 por ciento de los pacientes deprimidos
requeran slo 5 mg. No me extraa ahora por qu
muchos de mis pacientes reaccionaban tan mal.
Estaban recibiendo 4 veces ms droga de lo necesario.
Para m est claro que el enfoque de la receta de
cocina en la prescripcin desafa tanto a la ciencia
mdica como al sentido comn. Las personas
responden distintamente a los frmacos, dependiendo
del peso, edad y la habilidad innata para procesar los
medicamentos de la misma manera en que difieren en
las forma de procesar el caf o el alcohol. Esto explica
por qu algunos pacientes requieren 80 mg de Prozac al
da mientras que otros requieren tan solo 2,5 mg. Sin
embargo, los patrones estandar que usamos para
prescribir ignoran estas variaciones. Aunque el 45% de
las mujeres pueden aliviar el dolor menstrual con 200
mg de ibuprofeno de venta libre, los doctores
frecuentemente recetan 400 o 600 mg. Las dosis
recomendadas en los vademecum y a menudo
empleadas de esta forma por los mdicos para muchos
frmacos para la presin arterial (Adalat, Enalten,
Grifopril, Bajaten) estn igualmente infladas y aunque
una dosis determinada de muchos frmacos producir
niveles en sangre mayores en una persona anciana que
en un adulto joven, los ancianos reciben la misma dosis
de Lipitor (para el colesterol), Alergan (para las
alergias), Celebra (para la artritis) y muchas otras.
Quizs esto explica por qu ms de la mitad de las
personas que toman frmacos para el colesterol alto o la
presin alta, suspende sus medicamentos antes de un
ao.
Las consecuencias para los pacientes pueden ser
muy serias. Las reacciones a frmacos son una causa
importante de muerte en Estados Unidos, incluso mayor
que el SIDA, los accidentes de trnsito y las
infecciones. Hay ms de 2 millones de reacciones
adversas serias y cerca de 106.000 fallecimientos
relacionados con frmacos en los hospitales de EEUU
cada ao. La mayora de las reacciones adversas se
presentan a las dosis recomendadas por el fabricante y
que el mdico prescribe. Sin embargo, estos no son
riesgos imprevistos. Los estudios clnicos que efectan
los fabricantes para ensayar drogas nuevas son
frecuentemente muy pequeos o de muy corta duracin
para identificar las dosis efectivas ms bajas. E
inclusive cuando dichos estudios hallan estas dosis
bajas para algunas personas, los fabricantes excluyen
estos hallazgos de la informacin disponible en el
rtulo del empaque. A los fabricantes les conviene
enfatizar sobre la eficacia y los frmacos son ms
efectivos a dosis altas, aun cuando las dosis mayores
tienden a aumentar el riesgo. Los doctores por su parte,
prefieren los frmacos que son ms simples y rpidos de
prescribir. Si un frmaco requiere una dosificacin bien
meditada para ajustarse a las diferencias del paciente y
otra est estandarizada, se puede adivinar cul va a
prescribir el mdico.
Hasta tanto no desarrollemos un mejor sistema de
ensayo y rotulacin de los productos farmacolgicos, el
uso tal y como se recomienda por el fabricante, no
garantiza su seguridad. Pero existen pasos que UD.
puede tomar para protegerse y an continuar tomando
su medicamento. Uno es vigilar su propia sensibilidad
al frmaco y mantener informado a su mdico. Los
doctores casi siempre preguntan si tiene alergias (los
cuales son relativamente raros) pero no si ha
experimentado efectos secundarios. De la misma
manera, si usted es extremadamente sensible al caf,
alcohol o medicamentos, o si en su familia hay
sensibilidad a frmacos, una dosis estndar inicial
podra ser demasiada para usted. Si su enfermedad no
es aguda, solictele a su mdico iniciar con una dosis
baja. Si es ineficaz, el mdico fcilmente la puede
aumentar. Pero no cambie usted mismo las dosis. De
todas formas considere que no basta una baja dosis.
Porque esta dosis debe estar comprobada en estudios
cientficos o por el contrario va a desperdiciar tiempo
valioso e incluso producirse dao a si mismo.
El problema tambin involucra las dosis altas que
requieren algunas personas. Los saltos en las dosis
recomendadas por los fabricantes son demasiado
grandes para algunas personas. El Viagra se dosifica de
25 a 50 mg y de 50 a 100 mg; es decir, cada paso
equivale a un incremento del 100 por ciento.
Demasiado creo yo, para un pequeo porcentaje de
personas. Conoc una vez a un paciente a quien 40 mg
de Prozac no le bastaban, la dosis estandar ms alta era
de 60 mg, pero a esta dosis presentaba nuseas,
insomnio y temblor. Naturalmente el paciente dej de
tomar la droga. La solucin fue obvia, luego de
sugerirle 50 mg, la toler muy bien.
El punto no es que las dosis bajas son mejores que
las dosis altas. Es que las dosis individualizadas son
mejores que las estandares. Piense de la siguiente
forma: ningn diseador de modas espera que Ally
MacBeal, Shaquille ONeal, una abuelita de 96 aos y
un nio de 6 aos se vistan con la misma talla. Pero as
es como se prescribe el Claritine. Si dejamos de asumir
que todos van a tolerar la misma dosis, podremos salvar
miles de vidas al ao.
34

La dosis no es la misma para todos
o
Por qu la variabilidad en la concentracin de teofilina?

El Dr. Spok justo regresaba de su clase de
teraputica, cuando encontr varios mensajes en el
buzn de voz de su celular. Se sent en su escritorio
exhausto y se relaj por unos instantes. Aunque la
docencia es gratificante, tambin es mentalmente
agotadora, pensaba el Dr. Spok. Sus estudiantes
esperan mucho de l y l hace su mejor esfuerzo para
no defraudarlos. Tom el celular y revis
pacientemente cada uno de los mensajes. Uno era de
su esposa, que le contaba que su visita al dentista haba
sido tan dolorosa como se la haba imaginado. Otro
mensaje era de la secretaria docente, solicitndole la
asistencia a una reunin del programa el prximo
martes en la tarde, y el ltimo mensaje era de un
antiguo amigo de la Universidad, de cuando eran
estudiantes de medicina.
Hola compadre, tanto tiempo!, Deca la
grabacin, hace como un siglo que nos vimos en el
congreso de teraputica experimental. Espero que la
vida te siga tratando bien. Oye, la razn de mi llamado
es que necesito tu ayuda con un estudio clnico que
estoy haciendo ya que eres el experto en teraputica.
Si estas interesado en colaborar en el estudio me
puedes llamar. Voy a estar en la oficina hasta las 7:30
de la noche, as que llmame y hablamos, Carlos.
Spok sonri. Que ser de este amigo,
Pens. Hace un buen rato que no lo veo. As
que marc el nmero de telfono y al tercer timbrazo,
le contestaron:
Alo?, Departamento de Farmacologa Clnica.
Si, dice Dr. Spok-, me comunica con el
Dr. Miquel por favor.
Con l habla, con quin hablo yo?.
Hablas con Spok hombre!, Cmo te va?,
Cmo est la familia?, Hace ya tanto tiempo!.
Que bueno que llamaste hombre!.
Y as conversaron como si fuera una semana que no se
vean, conversaron de la familia, los viejos tiempos, y
de lo que estaban haciendo hasta que la conversacin
cay en el estudio clnico del Dr. Carlos Miquel:
Mira, este es el cuento: estoy haciendo un
estudio sobre teofilina en pacientes con asma.
Bsicamente, los mdicos que participan han tenido
dificultades para ajustar las dosis de teofilina.
Distintos pacientes responden de forma diferente a la
misma dosis de teofilina: algunos responden bien y se
controla su asma, pero otros no responden bien y su
asma permanece incontrolada o, justo para empeorar el
cuadro, experimentan efectos adversos txicos. La
pregunta es por qu gente distinta responde
diferentemente a la teofilina?. Mis colegas y yo
creemos que hay ciertas caractersticas en los pacientes
que pueden predecir la forma cmo un paciente va a
responder a la teofilina. As que estamos efectuando
un ensayo clnico sobre la dosificacin de la teofilina y
tratando de identificar los factores predictivos. Cuando
un paciente ingresa al hospital con el diagnstico de
asma no controlada, elaboramos una ficha clnica
detallada y empezamos la administracin de teofilina
por va endovenosa a una velocidad de infusin de 0,5
mg por kilo de peso y por hora durante 24 horas y
vigilamos cuidadosamente a cada paciente durante este
tiempo para ver si mejora de su asma. A las 24 horas
sacamos una muestra de sangre para determinar la
concentracin sangunea de teofilina al final del
perodo de infusin. Este estudio lleva ya 13 meses de
empezado y hasta el momento hemos reclutado 144
pacientes de todo tipo.
Parece un estudio genial, Carlos, y
ciertamente estas trabajando con un aspecto muy
importante de la terapia. Interrumpi Spok.
Pero todava no veo en qu puedo ayudarte.
Para all iba, dijo el Dr. Miquel-,
tenemos una cantidad enorme de datos y hemos tenido
dificultad para ordenarlos. Para una misma dosis
intravenosa, observamos concentraciones que van de 8
a 31 microgramos por ml. Algunos pacientes
responden bien, pero otros no. Hemos tratado de
identificar los factores que estn relacionados con la
concentracin sangunea, pero los datos nos abruman.
Aqu es donde necesitamos tu apoyo. Podras ver los
datos y ayudarnos a componer el mono
Por supuesto que s dijo Dr. Spok. Mndame
los datos y ver que puedo hacer.
Bien, te los envo por correo expreso.

Preguntas para pensar
1. Cul es el problema cientfico?. Cmo puede formular el problema con una hiptesis cientfica?.
2. Describa cada etapa de un ensayo clnico. Qu informacin puede obtenerse de cada etapa?
Pista: Buscar en Internet informacin sobre ensayos clnicos. Un buen punto de partida es el sitio de La FDA ensayos
clnicos en: http://www.fda.gov/cder/learn/cderlearn/default.htm.
Este sitio es gratuito pero hay que registrarse y requiere de 90 minutos para navegarlo completamente. Otra
alternativa es: http://www.fda.gov/cder/handbook/develop.htm

Actividades grupales.
1. Usted debe asumir el papel del Dr. Spok, experto en teraputica. En el seminario recibir las tarjetas con los datos
de los pacientes y con ellos, deber identificar :
a. Los factores que influyen sobre las concentraciones sanguneas de teofilina.
b. b.- El rango teraputico de las concentraciones sanguneas de teofilina.
2. Qu resultados le va a entregar el Dr. Miquel?
3. De qu manera los resultados influyen en el desarrollo de un rgimen de dosificacin individualizado?
35
MODELO GENERAL DE RAZONAMIENTO PARA EL USO DE MEDICAMENTOS EN
LA SOLUCIN DE PROBLEMAS DE SALUD

Paso 1 Defina el problema
Paso 2 Elabore el modelo fisiopatolgico que estara involucrado en el cuadro clnico
Paso 3 Especifique los objetivos del tratamiento (objetivo teraputicos)
Paso 4 Seleccione las estrategias teraputicas. Considere la posibilidad de recurrir a
una estrategia no farmacolgica. En caso que decida una teraputica
farmacolgica, siga con el paso siguiente
Paso 5 Seleccione el/los grupos de frmacos que por su farmacodinamia pueden
revertir las alteraciones y que hayan demostrado ser eficaces en ensayos
clnicos
Paso 6 Seleccione un frmaco de cada grupo teniendo en cuenta la informacin que
posea sobre la relacin Eficacia/Seguridad/Conveniencia/Costo del
medicamento
Paso 7 Determine un orden de prioridad para los frmacos seleccionados
Paso8 Verifique que el frmaco elegido sea adecuado para el cuadro clnico que
quiere resolver. Si no es el ms adecuado plantee una propuesta alternativa
Paso 9 Defina el esquema de dosificacin que va a usar en este caso (dosis,
intervalo, duracin del tratamiento y va de administracin)
Paso 10 Escriba la receta con letra clara y legible
Paso 11 Detalle las instrucciones, informacin y alertas sobre este medicamento al
paciente
Paso 12 Decida la fecha en la que el paciente tiene que verlo de nuevo, los parmetros
que va a monitorear y la forma como va a hacerlo
Paso 13 Cuando el paciente vuelve a la consulta, evale la respuesta al tratamiento y
decida si debe a) suspender, b)modificar o c)continuar el tratamiento

CRITERIOS PARA SELECCIONAR UN MEDICAMENTO

EFICACIA de un tratamiento se define como la capacidad para modificar favorablemente
un sntoma, el curso clnico o el pronstico de una enfermedad. La eficacia se mide en
ensayos clnicos controlados en los que se compara el curso clnico de diferentes grupos
de pacientes tratados con distintas modalidades teraputicas.

SEGURIDAD se define como la posibilidad de producir RAM o toxicidad. Todos los
grupos farmacolgicos tienen efectos indeseados, de los que la mayora no son ms que
una consecuencia directa de su mecanismo de accin.

CONVENIENCIA tiene relacin con las caractersticas de cada paciente. En la prctica,
es la posibilidad de administrar un frmaco a un paciente determinado: farmacocintica,
interacciones, contraindicaciones.

COSTO corresponde al valor monetario del tratamiento.
36
TALLER: PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA MEDICACION (PRM)

OBJETIVO: Identificar y resolver PRM

ACTIVIDADES: En cada uno de los ejemplos que se presenta usted deber identificar y
clasificar el PRM correspondiente, establecer sus causas, la manera de resolverlo y, si es
posible, prevenirlo en el futuro.

1. A una nia de 2 aos de edad con un primer episodio de otitis aguda se le prescribe
una suspensin de amoxicilina en dosis de 125 mg tres veces al da durante 10 das.
Tras la segunda dosis, la nia presenta erupciones en la espalda, el pecho y ambos
brazos.
2. Un ejecutivo de 55 aos ha sido tratado por una lcera gstrica con ranitidina en dosis
de 150 mg por va oral dos veces al da durante las ltimas 6 semanas. Contina
presentando "molestias gstricas" despus de cenar y por la noche antes de
acostarse. Es el tercer tratamiento que ha tomado a lo largo del ao.
3. Una mujer de 22 aos, embarazada, con acn vulgar, acude a la farmacia con una
prescripcin de isotretinona en dosis de 20 mg dos veces al da durante dos semanas.
4. A una mujer de 19 aos se le prescribe amoxicilina en dosis de 500 mg tres veces al
da durante 10 das por una infeccin respiratoria. En la actualidad est tomando
anticonceptivos.
5. A un nio de 5 aos con una infeccin respiratoria se le prescribe amoxicilina en dosis
de 250 mg tres veces al da durante 3 das.
6. A una mujer de 75 aos con artrosis se le prescribe paracetamol en dosis de 2
comprimidos de 500 mg cada 4 horas, para el dolor.
7. Un ejecutivo de 55 aos ha sido tratado con xito de su primer episodio de lcera
duodenal con el empleo de ranitidina en dosis de 150 mg por va oral dos veces al da
PRM6: El paciente usa un medicamento
que le provoca RAM.

PRM5: El paciente usa una dosificacin
excesiva (toxicidad).
Seguridad Preocupaciones
PRM4: El paciente usa una dosificacin
insuficiente.

indicado, pero seleccionado
inadecuadamente
Efectividad Expectativas
que no necesita.

PRM1: El paciente no usa el
medicamento que necesita.
Indicacin Conocimiento
PROBLEMAS RELACIONADOS
CON LA MEDICACION
REQUISITOS DE
LA MEDICACION
NECESIDADES
DEL PACIENTE
37
durante las 6 ltimas semanas y contina presentando molestias gstricas. El paciente
es consumidor excesivo de caf y tabaco.
8. Un varn de 45 aos con una hipertensin no controlada ha estado presentando
sntomas de congestin nasal. Un amigo le ha recomendado que tome dos
comprimidos de clorhidrato de pseudoefedrina tres veces al da para aliviar los
sntomas.
9. Una mujer de 32 aos ha estado tomando prednisona en dosis de 20 mg diarios
durante los ltimos 6 meses por unos sntomas artrticos debidos a un lupus
eritematoso sistmico, y se le indica que tome 10 mg durante otros 2 das y suspenda
luego la medicacin.
10. Un varn de 24 aos con un primer episodio de alergia estacional ha estado tomando
clorfeniramina en dosis de 4 mg tres veces al da para controlar la secrecin nasal, los
estornudos y el prurito ocular. El paciente refiere una intensa fatiga, alteraciones
visuales, sequedad de la boca y somnolencia desde que empez a tomar el
antihistamnico.
11. Una ejecutiva de 55 aos se queja de tos intensa. Presenta ligero enrojecimiento de
la garganta sin fiebre. La historia clnica muestra que recientemente se le ha prescrito
enalapril y hidroclorotiazida para tratar una hipertensin moderada.
12. Un paciente asmtico de 50 aos est siendo tratado desde hace 1 ao con
inhalaciones de salbutamol. Hace unas semanas se le diagnostic hipertensin arterial
inicindose tratamiento con 1 tableta de atenolol al da.
13. Nio de 3 aos presenta un ataque grave de asma. Se observa mucha dificultad
respiratoria, poca tos y temperatura de 37,5. Se le prescribe salbutamol en jarabe, 1
cucharadita 4 veces al da.
14. Paciente de 18 aos con tos seca persistente posterior a un resfriado. Se le prescribe
un comprimido de noscapina 3 veces al da. Se le indican 60 comprimidos.
15. A don Jos F. de 53 aos que ha empezado a presentar recientemente episodios de
angina una o dos veces al mes al realizar actividades fsicas muy intensas se le
prescribe nitroglicerina en parches transdrmicos que debe aplicar diariamente segn
las necesidades.
16. A Rosita G. de 2 aos de edad con un primer episodio de otitis aguda se le prescribe
una suspensin de amoxicilina en dosis de 125 mg tres veces al da durante 10 das.
Tras la segunda dosis, la nia presenta erupciones en la espalda, el pecho y ambos
brazos.
17. A Juanito G. de 2 aos con un primer episodio de otitis media aguda se le prescribe
amoxicilina/clavulanato potsico en comprimidos masticables, tres veces al da
durante 10 das. El nio no puede masticar ni deglutir estos comprimidos.
18. A Marcelita P. de 5 aos con una infeccin respiratoria aguda se le prescribe
amoxicilina en dosis de 250 mg tres veces al da durante 3 das.
19. A Sandra H. de 10 aos, sufre un primer episodio de faringitis y se le prescribe
fenoximetilpenicilina (penicilina V) en dosis de 250 mg tres veces al da durante 3
semanas.
20. A Margarita F. de 19 aos se le prescribe amoxicilina en dosis de 500 mg tres veces al
da durante 10 das por una infeccin respiratoria. En la actualidad est tomando
noretindrona/mestranol con fines anticonceptivos.
21. Jorge F. de 24 aos est afectado con un primer episodio de alergia estacional para lo
cual ha estado tomando clorfeniramina en dosis de 4 mg tres veces al da para
controlar la secrecin nasal, los estornudos y el prurito ocular. El paciente refiere una
38
intensa fatiga, alteraciones visuales, sequedad de la boca y somnolencia desde que
empez a tomar el antihistamnico.
22. A Marisa D. de 2 aos de edad con un primer episodio de otitis media aguda se le
prescribe amoxicilina/clavulanato potsico en suspensin, 5 ml tres veces al da
durante 10 das. A la nia no le gusta el sabor de pltano y se niega a tomar la
medicacin.
23. Daniela N. de 14 aos ha sufrido un esguince de tobillo mientras jugaba bsquetbol l
da anterior y ha tomado paracetamol adulto 3 veces al da. Ha experimentado un
escaso alivio del dolor y contina sintindose incmoda.
39
AUTOEVALUACION DE LA UNIDAD DE FARMACODINAMIA
1. Mencione los cuatro mecanismos bsicos de sealizacin de transmembrana
mediante los cuales un agonista (endgeno o exgeno) puede evidenciar su accin en
el nivel intracelular:
a. __________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
b. __________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
c. __________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
d. __________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
2. Seale el mecanismo de accin del muscimol (agonista selectivo de receptores
GABAA) y del baclofeno ( agonista selectivo de GABAB) al interactuar con receptores
acoplados a canales inicos:
a. Investigue el mecanismo de la accin de una Benzodiazepina tipo Diazepam:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________

3. Mediante algunos ejemplos, seale usted la repercusin clnica derivada de los
avances en el conocimiento ntimo de la accin molecular de los frmacos:
a. En el diseo de nuevos frmacos:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
b. En el conocimiento de algunas patologas:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
4. Definir los siguientes conceptos:
a. Afinidad:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
b. Actividad intrnseca:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________

40
c. Potencia:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
d. Agonista completo:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
e. Agonista parcial:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
f. Antagonista competitivo:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
g. Antagonista no competitivo:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
h. Efecto mximo:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
i. Dosis efectiva 50:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
5. Describa un procedimiento experimental que permita demostrar la existencia de los
receptores de reserva:
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
_______________________________________________________________
6. Explique qu tipo de interaccin se produce al administrar conjuntamente dosis
equivalentes de un frmaco A con eficacia = 1 y un frmaco B con eficacia = 0,5.
7. Indique 3 condiciones que debe cumplir la interaccin frmaco-receptor para aplicar la
teora de ocupacin de Clark.
8. Analice las siguientes observaciones e intente una explicacin:
a. Un paciente que est siendo tratado en forma continua con un agonista beta
adrenrgico (salbutamol) puede requerir un aumento de dosis para mantener el
efecto deseado.
b. En otro paciente tratado crnicamente con un antagonista beta adrenrgico
(atenolol) puede observase un aumento de la presin arterial si se retira
sbitamente el frmaco.

9. Se estudi el efecto de 3 frmacos agonistas (A, B y C) sobre la contraccin de tiras
aisladas de aorta de rata. Se obtuvieron los siguientes resultados:

41
Frmaco A
(mol/L)
Contraccin
(mm)
Frmaco B
(mol/L)
Contraccin
(mm)
Frmaco C
(mol/L)
Contraccin
(mm)
10
-8
0
10
-6

0
10
-6

1
10
-7

1
10
-5
1
10
-5
2
10
-6

3
10
-4
3
10
-4
4
10
-5

9
10
-3
9
10
-3
5
10
-4

11
10
-2
11
10
-2
6
10
-3

11
10
-1
11
10
-1
6
a. Represente grficamente los resultados obtenidos.
b. Determine en forma aproximada las DE50 de cada frmaco.
c. Compare potencia y eficacia de los frmacos.
10. Averigue que agonistas ejercen su efecto a travs de la siguiente secuencia de
eventos:
Agonista Receptor Protena G Fosfolipasa C Diacilglicerol

IP3
11. Trate de explicar los mecanismos que explican los cambios en el nmero y actividad
de receptores.
12. Analice la ventaja del uso de frmacos dirigidos especficamente a cada subtipo de
receptores.
13. Relacione las tres fuentes ms importantes de variabilidad en la respuesta a los
frmacos:
_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________
_______________________________________________________________

42
14. Seale los diferentes tipos de interacciones que se pueden producir entre dos o ms
frmacos.
15. Seale los posibles mecanismos de interacciones farmacocinticas que potencian el
efecto de un frmaco.
16. Seale las consecuencias clnicas de las interacciones farmacolgicas.
17. Discuta desde el punto de vista farmacogentico las siguientes respuestas
individuales a la administracin de los frmacos:

a. Susceptibilidad a la acenocumarol:
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________

b. Resistencia a la warfarina:
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________

c. Hipertermia maligna con halotano:
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________

d. Anemia hemoltica inducida por sulfonamidas:
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________

18. A continuacin se tabulan los resultados obtenidos de una experiencia realizada en
ratones, mediante la cual se determin la frecuencia de produccin de hipnosis (efecto
teraputico) y/o muerte efecto txico, a medida que se aumentaba la dosis de la
sustancia ensayada. Los compuestos investigados fueron el aprobarbital y el
fenobarbital, dos hipnticos barbitricos. La frecuencia fue expresada en porcentaje
de la poblacin total.

43
% Hipnosis Muerte % Dosis
(mg/kg Aprobarbital Fenobarbital
Dosis
(mg/kg) Aprobarbital Fenobarbital
20 5 0 280 0 7
40 22 0 320 20 31
60 52 0 360 54 66
80 80 5 400 85 92
100 95 42 420 96 98
120 100 96 440 100 100
140 100 100
Con base en los resultados anteriores:
a. Construya para cada barbitrico sus curvas de eficacia y mortalidad:

100 100

50 50

Dosis (mg/kg) Dosis (mg/kg)
b. A partir de estas grficas, determine para cada hipntico los siguientes valores (en
mg/kg)
Dosis eficaz 50 (DE50):___________________________________________
Dosis eficaz 99 (DE99):___________________________________________
Dosis eficaz 100 (DE100):_________________________________________
Dosis letal 50 (DL50):____________________________________________
Dosis letal I (DLI):_______________________________________________
Dosis letal 0 (DL0):______________________________________________

c. Teniendo en cuenta estas dosis, calcule usted:
Indice teraputico:________________________________________________
Indice Absoluto de Seguridad:______________________________________
Margen Estandar Seguridad:________________________________________

d. Concluya respecto a la repercusin teraputica de estos ndices:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
e. Con base en todos los datos anteriores, determine el hipntico ms:
Eficaz:________________________________________________________
Txico:________________________________________________________
Seguro:________________________________________________________
UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA
INSTITUTO DE CIENCIAS BIOMEDICAS
PROGRAMA DE FARMACOLOGIA MOLECULAR Y CLINICA

PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA Y
FARMACOLOGIA CLINICA

GUIA DE ESTUDIOS

BASES GENERALES DE LA TERAPIA
FARMACOLOGICA

TERCER AO DE MEDICINA 2004

Profesor encargado de Curso
Dr. Juan Diego Maya
e-mail: jmaya@machi.med.uchile.cl
http://es.geocities.com/farma_uch_2003/

2
PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
DEFINICIN Y CONCEPTOS GENERALES
La farmacodinamia tiene que ver con los efectos del frmaco en el organismo. Estudia la
relacin entre la concentracin del frmaco y sus efectos bioqumicos y fisiolgicos y los
mecanismos por los cuales se producen estos efectos. Para la mayora de los frmacos es
necesario conocer el sitio y el mecanismo de accin a nivel del rgano, sistema funcional o
tejido. A menudo el mecanismo de accin puede describirse en trminos bioqumicos o
moleculares. La mayora de los frmacos ejerce sus efectos en varios rganos o tejidos y
tienen efectos tanto deseados como no deseados. Existe una relacin dosis-respuesta
para los efectos deseados y no deseados. La farmacodinamia analiza la accin
farmacolgica en trminos de interacciones qumicas o fsicas entre el frmaco y la clula
"blanco". Este anlisis permite sentar las bases para el empleo teraputico racional de
cada frmaco y para el desarrollo de nuevos y mejores agentes teraputicos.
OBJETIVOS GENERALES
Describir el mecanismo de accin general de los frmacos.
Sealar los eventos desencadenados por la interaccin frmaco-receptor.
Identificar las interacciones que pueden producirse al administrar dos o ms frmacos.
Analizar la influencia de los distintos factores que modifican la relacin dosis-respuesta
de un frmaco.
Evaluar la importancia de dirigir la terapia farmacolgica hacia cada paciente en
particular.
OBJETIVOS DE ENTRADA
La comprensin de los principios de la farmacodinamia requiere conocimientos bsicos
de bioqumica, biologa molecular y fisiologa. Se recomienda revisar los siguientes
conceptos:
Estructura y funcin de los receptores
Clasificacin de los diferentes tipos de receptores
Mecanismos de transduccin de seales
Ley de accin de masas
Cintica enzimtica de Michaelis Menten.

Los objetivos de esta unidad se alcanzarn a travs de la clase expositiva y las clases
interactivas sobre interacciones frmaco-receptor, interacciones frmaco-frmaco y
variaciones en la respuesta a los frmacos.

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