Faculdades Oswaldo Cruz Faculdade de Cincias Farmacuticas e Bioqumicas

Micardis Profs.: Mirta Gladis Mondino

Caroline Garcia I. Contesini Vanessa Regina Toledo Duz Gabriella Monte C. Ferreira Marcel Tavares 2 F.A 2010

4009017 4009056 4009215 4009062

SUMRIO
1. Introduo terica......................................................................................03 2. Informaes gerais....................................................................................05 3. Sntese industrial.......................................................................................06 4. Retrossntese (Sntons e Desconexo).....................................................07 5. IGF............................................................................................................09 6. Mecanismos envolvidos............................................................................11 7. Grupos funcionais.....................................................................................14 8. Sntese total.............................................................................................15 8.1. Mecanismo Geral.....................................................................................16 8.2. Mecanismo Total.....................................................................................19 9. Mecanismo de Ao..................................................................................26 10. Preo dos Reagentes...............................................................................28 11. Concluso................................................................................................39 12. Referncia Bibliogrfica............................................................................40 13. Anexos.....................................................................................................41

1. Introduo Terica
Hipertenso, usualmente chamada de presso alta, ter a presso arterial, sistematicamente, igual ou maior que 140x90 mmHg. A presso se eleva por vrios motivos, mas principalmente porque os vasos nos quais o sangue circula se contraem. A Hipertenso muito comum, acomete uma em cada quatro pessoas adultas. Assim, estima-se que atinja em torno de, no mnimo, 30% da populao brasileira adulta, chegando a mais de 50% aps os 60 anos. As graves conseqncias da presso alta podem ser evitadas, desde que os hipertensos conheam sua condio e mantenham-se em tratamento com adequado controle da presso. Os medicamentos para hipertenso so divididos em seis classes principais: diurticos, inibidores adrenrgicos, vasodilatadores diretos, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), bloqueadores dos canais de clcio e antagonistas do receptor AT2 da angiotensina II (AII). A combinao de frmacos freqentemente utilizada, j que a monoterapia inicial eficaz em apenas 40 a 50% dos casos. Telmisartan um medicamento anti-hipertensivo, isto , destinado ao tratamento da hipertenso arterial. O princpio ativo do telmisartan um bloqueador dos receptores de angiotensina II, tambm conhecido como ARB. Pode ser usado isoladamente ou em associao com outros agentes antihipertensivos. comercializado no Brasil pela empresa Boehringer Ingelheim, com o nome comercial de Micardis. Em pacientes hipertensos, telmisartan reduz a presso arterial diastlica e sistlica, sem afetar a freqncia cardaca. A eficcia anti-hipertensiva de telmisartan foi comparada a frmacos anti-hipertensivos tais como anlodipino, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida, losartana, lisinopril, ramipril e valsartana. Aps a interrupo abrupta da administrao de telmisartan, a presso arterial retorna gradualmente aos valores anteriores ao tratamento, ao fim de vrios dias, sem evidncias de efeito-rebote. Micardis no deve ser usado em crianas e adolescentes menores de 18 anos, pois h dados limitados sobre segurana e eficcia nesta faixa etria. No existem restries ou precaues especiais para o uso do produto em pacientes

com idade acima de 65 anos, desde que sigam corretamente as precaues e a orientao mdica. Como qualquer frmaco, o Telmisartan possui reaes adversas tais como: Infeces do trato urinrio (ex: cistite), infeces do trato respiratrio superior, alteraes psiquitricas, ansiedade, distrbios do sistema imune, distrbios visuais, vertigem, distrbios gastrintestinais, boca seca, dispepsia, desconforto estomacal, vmitos, urticria, dor no peito, mal-estar semelhante gripe, astenia (fraqueza), dentre outras reaes que podem haver.

2. Informaes Gerais
Nome comercial Micadis Nome IUPAC Acido 2-[4-[ [4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-2-propilbenzimidazol-1-il] metil]fenil] benzico Massa molar 514,6169 g/mol Formula Molecular C33H30N4O2 Formula estrutural

Carbonos Quirais No possui carbono Quiral. Tipo de sntese Sntese convergente

3. Sntese industrial

4. Retrossntese (Sntons e Desconexo)

5. IGF
IGF 1 :Nitro Amina IGF 2 :Amina Aminolcool Imina Imidazol IGF 3 :ster Acido carboxlico amina Imidazol IGF 4 :Alquila Haleto de alquila IGF 5 :Amina Secundria Amina terciria IGF 6 :ster Acido carboxlico

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6. Mecanismos envolvidos
Preferencialmente ocorre a hidrogenao do nitrognio ao invs da carbonila.

Ocorre uma acilao, em seguida uma nitrao e posteriormente uma hidrogenao.

Ocorre uma hidrlise bsica do ster para acido carboxlico para depois ocorrer o ataque do segundo reagente em meio catalisado por acido (PPA).

Ocorre um acoplamento de Ulmann (anlogo aos acoplamentos de Gilman, Helk e Suzuki) para realizar a hidrlise cida do ster e depois ocorrer uma alquilao com o terc-butoxido.

Ocorre uma bromao por substituio radicalar com NBS, pois de outro modo haveria grandes quantidades de Br2 e HBr que reagiram com o anel; o NBS libera o Bromo lentamente, priorizando o carbono benzlico.

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Ocorre uma alquilao do nitrognio utilizando-se o terc-butxido para retirar o hidrognio da amina; ocorre uma SN2, devido presena do solvente DMSO.

Ocorre uma hidrlise acida do ster para cido carboxlico.

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Estratgia para proteo de grupos funcionais Houve estratgia de proteo do grupo funcional ster pelo tBuOK, devido ao fato de que reagentes e a prpria molcula possam atacar o grupo funcional, com isso, realiza-se a proteo para que o rendimento no seja afetado por produtos indesejados. A proteo foi com intuito de que haja a retirada do hidrognio (prton) da amina para que ocorra a SN2.

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7. Grupos Funcionais
cido carboxlico

Amina

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8. Sntese total

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8.1. Mecanismo Geral

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8.2.Mecanismo Total

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9. Mecanismo de ao
O princpio ativo telmisartan um antagonista especfico dos receptores da angiotensina II (tipo AT1), agindo no controle da presso arterial. Ele desloca, com afinidade muito elevada, a angiotensina II de seus stios de ligao no receptor AT1, o qual responsvel pelas aes conhecidas da angiotensina II. O telmisartan eficaz por via oral e no apresenta qualquer atividade agonista parcial no receptor AT1 e liga-se seletivamente a esses receptores. Esta ligao de longa durao. Alm disso, no apresenta afinidade por outros receptores, incluindo AT2 e outros receptores AT menos caractersticos. caracterizado por uma cintica de declnio bi-exponencial, com um tempo de meia-vida terminal superior a 20 horas. No homem, uma dose de 80 mg de telmisartan inibe quase completamente os aumentos de presso arterial induzidos pela angiotensina II. Este efeito inibidor mantm-se durante 24 horas e pode ser detectado aps 48 horas. Aps a administrao de sua primeira dose, o incio da atividade anti-hipertensiva ocorre gradualmente nas trs primeiras horas. A reduo mxima da presso arterial normalmente obtida 4 semanas aps o incio da teraputica, mantendo-se durante o tratamento a longo prazo. O efeito anti-hipertensivo permanece constante durante 24 horas aps a administrao, incluindo as ltimas 4 horas antes da prxima dose, como foi demonstrado por medies ambulatoriais de presso arterial. Este fato confirmado por um pico consistente acima de 80% verificado aps doses de 40 e 80 mg de telmisartan, em estudos clnicos controlados com placebo. H uma aparente tendncia para uma relao entre a dose e o tempo de restabelecimento da presso sistlica basal. Com relao presso diastlica, os dados de referncia so inconsistentes. Sua absoro rpida, embora a quantidade absorvida varie. A biodisponibilidade absoluta mdia de cerca de 50%. Quando o telmisartan administrada com alimentos, a reduo da rea sob a curva de concentrao plasmtica / tempo (AUC) varia entre aproximadamente 6% (dose de 40 mg) e 19% (dose de 160 mg). Trs horas aps a administrao, as concentraes plasmticas so semelhantes, quer seja tomado em jejum, quer com alimentos.

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Aps a administrao oral e intravenosa, o telmisartan quase exclusivamente excretada pelas fezes, principalmente na forma de composto inalterado. A excreo urinria cumulativa inferior a 2% da dose.

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10. Preo dos Reagentes

Sntese Total

Metil 3-metil-4-nitrobenzoato

Metil 3-metil-4-nitrobenzoato CAS 24078-21-5 Quantidade: 250 mg Preo: US$ 100,00

nPrCOCl, C6H5Cl

nPrCOCl CAS 638-29-9 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 47,50 C6H5Cl CAS 108-90-7 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 42,20

HNO3/H2SO4

HNO3 CAS 7697-37-2 Quantidade: 500ml Preo: US$ 41,20 H2SO4 CAS 7664-93-9 Quantidade: 500 ml Preo: US$ 27,40

Pd/C, H2, MeOH

Pd/C CAS -----30

Quantidade: 10 g Preo: US$ 116,50 H2 CAS 1333-74-0 Quantidade: 56 L Preo: US$ 164,50 MeOH CAS 67-56-1 Quantidade: 1L Preo: US$ 25,00

AcOH

AcOH CAS 64-19-7 Quantidade: 500 ml Preo: US$ 31,40

NaOH, MeOH, H2O

NaOH CAS 1310-73-2 Quantidade: 500 g Preo: US$ 32,45 MeOH CAS 67-56-1 Quantidade: 1L Preo: US$ 25,00 H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preo: US$ 28,30 31

2-MeNH-C6H4-NH2, PPA

2-MeNH-C6H4-NH2 CAS 4760-34-3 Quantidade: 5 mL Preo: US$ 73,10 PPA CAS 4408-78-0 Quantidade: 100 g Preo: US$ 400,00

Metil-2-iodo-benzoato, 4-iodotolueno

Metil-2-iodo-benzoato CAS 610-97-9 Quantidade: 50 g Preo: US$ 174,00 4-iodotolueno CAS 624-31-7 Quantidade: 25 g Preo: US$ 32,20

tBuOK, DMSO

tBuOK CAS 75-65-0 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 42,60 DMSO CAS 67-68-5 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 139,00

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Cu

Cu CAS 7440-50-8 Quantidade: 17 g Preo: US$ 193,00

HCl, H2O

HCl CAS 7647-01-0 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 46,50 H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preo: US$ 28,30

(COCl)2, DCM (CH2Cl2)

(COCl)2 CAS 1663-67-8 Quantidade: 25 g Preo: US$ 105,00 DCM (CH2Cl2) CAS 75-09-2 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 29,00

tBuOK, THF

tBuOK CAS 75-65-0 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 42,60

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THF CAS 109-99-9 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 40,30

NBS, (PhCOO)2, CCl4

NBS CAS 128-08-5 Quantidade: 100 g Preo: US$ 22,70

(PhCOO)2 CAS 1153-05-5 Quantidade: 5 g Preo: US$ 67,59 CCl4 CAS 56-23-5 Quantidade: 100 mL Preco: US$ 83,80

CF3CO2H, DCM (CH2Cl2)

DCM (CH2Cl2) CAS 75-09-2 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 29,00 CF3CO2H CAS 76-05-1 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 58,30

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Sntese Industrial 1.PrCHO 2.CO 3. 2-metil-6-nitroanilina PrCHO CAS 123-72-8 Quantidade: 100 mL Preco: US$ 20,50 CO CAS 630-08-0 Quantidade: 50 L Preco: US$ 202,50 2-metil-6-nitroanilina CAS 570-24-1 Quantidade: 10 g Preco: US$ 65,30 HBr, H2O, EtOH HBr CAS 10035-10-6 Quantidade: 500 mL Preco: US$ 90,25 H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preco: US$ 28,30 EtOH CAS 64-17-5 Quantidade: 500 mL Preo: US$ 52,00

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 H2O2, H2O H2O2 CAS 7722-84-1 Quantidade: 500 mL Preco: US$ 66,60 H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preo: US$ 28,30 Na2(S2O4), H2O, EtOH Na2(S2O4) CAS 7775-14-6 Quantidade: 50 g Preo: US$ 23,20 H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preo: US$ 28,30 EtOH CAS 64-17-5 Quantidade: 500 mL Preo: US$ 52,00

PPh3, PdCl2,H2O, Dioxano PPh3 CAS 603-35-0 Quantidade: 25 g Preo: US$ 21,20 PdCl2 36

CAS 7647-10-1 Quantidade: 1 g Preco: US$ 77,30 H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preco: US$ 28,30 Dioxano CAS 123-91-1 Quantidade: 1 L Preo: US$ 79,60 N-metil-1,2-benzenodiamino (CH3NHC6H4NH2), Acido-4-metil-2-n-propil1H-benzemidazol-6-carboxilico N-metil-1,2-benzenodiamino CAS 4760-34-3 Quantidade: 100 g Preco: US$ 100,00 POCl3, NMP POCl3 CAS 10025-87-3 Quantidade: 25 mL Preo: US$ 37,20

NMP CAS 872-50-4 Quantidade: 500 mL Preo: US$ 75,35 H2O, EtOH 37

H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preo: US$ 28,30 EtOH CAS 64-17-5 Quantidade: 500 mL Preo: US$ 52,00

NaOH, H2O NaOH CAS 1310-73-2 Quantidade: 500 g Preo: US$ 32,45

H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preo: US$ 28,30 Acido-4-metilfenil-brico, Acido-2-Bromobenzico, MeOH Acido-4-metilfenil-borico CAS 5720-05-8 Quantidade: 25 g Preo: US$ 48,00 Acido-2-Bromobenzico CAS 88-65-3 Quantidade: 25 g Preo: US$ 26,70 MeOH 38

CAS 67-56-1 Quantidade: 1L Preo: US$ 25,00 1.SOCl2, 2. Carbonato de sdio anidro (Na2CO3), Pd(PPh3)4, MeOH, PhMe 3.NBS, CCl4, (PhCO2)2 SOCl2 CAS 7719-09-7 Quantidade: 500 mL Preo: US$ 71,70

Carbonato de sodio anidro (Na2CO3) CAS 497-19-8 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 193,70 MeOH CAS 67-56-1 Quantidade: 1L Preo: US$ 25,00 PhMe CAS 108-88-3 Quantidade: 1 L Preo: US$ 43,80 Pd(PPh3)4 CAS 14221-01-3 Quantidade: 5 g Preo: US$ 85,00 NBS CAS 128-08-5 39

Quantidade: 100 g Preo: US$ 22,70 CCl4 CAS 56-23-5 Quantidade: 100 mL Preo: US$ 83,80 (PhCO2)2 CAS 94-36-0 Quantidade: 250 g Preo: US$ 89,25 1.MeCN 2. KOH 3.KOH, MeCN 4.AcOH, H2O MeCN CAS 75-05-8 Quantidade: 1 L Preo: US$ 115,50

KOH CAS 1310-58-3 Quantidade: 100 g Preo: US$ 30,30 AcOH CAS 64-19-7 Quantidade: 500 mL Preo: US$ 32,60 H2O CAS 7732-18-5 Quantidade: 1 L Preo: US$ 28,30 40

10. Concluso
Ambas as snteses demonstradas necessitam de vrias etapas e possuem diversos mecanismos, tornando-as difceis e muitas vezes de pouco rendimento. Tal fato, juntamente com o custo elevado dos reagentes, leva-nos a concluir que a aquisio do produto MICARDIS (Telmisartan) pronto com o custo de $124,00 cada 10 mg do produto informado mais rentvel do que a sintetizao do mesmo.

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11. Bibliografia

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