Compilado de Ion para Cuartos Limpios

APPLICATION NOTE
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Cleanroom Standards and Classifications

Cleanroom technology has developed into a specialist field with its own technical journals, its own conferences and exhibitions, and its own language of technical terms and classifications. This application note covers relevant standards and attempts to clarify the myriad classification systems. Cleanroom Standards
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The main cleanroom standards of interest in New Zealand are as follows: AS 1386:1989 This standard in seven parts has been widely used in New Zealand as a reference for design, operation and validation of cleanrooms. FED-STD-209E:1992 Until recently, this standard was used throughout the US and by auditors from the US. It was cancelled in November 2001 in favour of ISO 14644, but its classification system will undoubtedly be used for years to come. ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments (8 parts) ISO 14698 Biocontamination control (3 parts) These 11 documents will make up a set of global cleanroom standards. They are still being developed, with some already released and most of the others available in draft form. Ref
ISO 14644-1 ISO 14644-2 ISO 14644-3 ISO 14644-4 ISO 14644-5 ISO 14644-6 ISO 14644-7 ISO 14644-8 ISO 14698-1 ISO 14698-2 ISO 14698-3
Title
Classification of Air Cleanliness Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1 Metrology and test methods Design, construction and start-up Operations Vocabulary Separative devices (clean air hoods, glove boxes, isolators, mini-environments) Classification of airborne molecular contamination General principles Evaluation and interpretation of biocontamination data Measurement of the efficiency of cleaning processes
Status
Released May 1999 Released Apr 2000 Draft under discussion Released Apr 2001 Draft Available Draft Available
Draft Available Draft Available Draft Available
May 2003
Air Care Technology Ltd
Cleanroom Classifications Cleanrooms are classified according to the concentration of airborne particles. The following table shows the ISO 14644-1 classification for the main particle sizes of interest together with comparable AS1386 and FED-STD-209E classifications. ISO Class
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Max concentration (particles/m3 of air) for particles equal to or greater than size shown 0.1m 0.3m 0.5m 5m
10 100 1000 10000 100000 1000000 10 102 1020 10200 102000 4 35 352 3520 35200 352000 3520000 35200000
FED-STD-209E Class
AS1386 Class
29 293 2930 29300 293000
1 10 100 1000 10000 100000
0.035 0.35 3.5 35 350 3500
ISO classes 1-4 are mainly applicable to the semi-conductor industry and we are not aware of any such cleanrooms in New Zealand. Classes 5, 7 and 8 are most common. The airborne particle concentration in a cleanroom is highly dependent on the occupancy of the room because occupants are major particle sources. So the classification of the cleanroom must be defined at one or more of the rooms occupancy states, viz. as-built, at rest, or operational. For example, a cleanroom may be class 7 (= class 10000 = class 350) in the operational state and class 5 (= class 100 = class 3.5) in the at rest state. Good Manufacturing Practice (GMP) There are two methods by which cleanrooms and semi-clean rooms have been specified in New Zealand. For the Food Industry, MAF have traditionally specified the air filters required. For example air filtration of EU5 or better for processing areas is specified in the Meat Industry Agreed Standard 2 Design and Construction (1). This may be appropriate for low-level clean spaces, but is not ideal. The filtration efficiency is only one factor determining the cleanliness of the space the airflow, the room construction, the room pressurisation and the operations in the room are also important factors. Furthermore, unless the air filters are well manufactured and properly installed, a significant proportion of air can bypass the installed filters. The other method is to specify the air quality using a cleanroom classification system as described above. The Australian Therapeutic Goods Association use the AS1386 classification. For example, in the code of GMP for medicinal products (2), the general requirement is Class 7000 which is extrapolated from AS1386. This requirement is commonly used in New Zealand for food processing areas. Also commonly used in New Zealand is the UK (European) Orange Guide (3) which defines 4 grades of cleanrooms for manufacture of sterile medicinal products according to air quality in both the at rest and in operation states.
May 2003
Orange Guide Grade

A B C D
At rest In operation 3 Max permitted particles /m equal to or larger than 0.5m 5m 0.5m 5m
3 500 3 500 350 000 3 500 000 0 0 2 000 20 000 3 500 0 350 000 2 000 3 500 000 20 000 Not defined
Max permitted viable microorganisms /m3

<1 10 100 200
Beware of using grades for cleanrooms! Although the definitions above are commonly used, other codes for GMP such as TGA (4) and MAF ACVM (5) define grades A to D slightly differently. References (1) Industry Agreed Standard 2 Design and Construction, Animal Products Group, New Zealand Food Safety Authority. Section 5.3 ( available on-line at http://www.nzfsa.govt.nz/meatdoc/meatman/manual-2v ) (2) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 11. (3) Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors, (known as The Orange Guide) Medicines Control Agency, The Stationery Office, London, 1997. Annex 1. (4) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 56. (5) ACVM (Agricultural Compounds & Veterinary Medicines) Guideline for Good Manufacturing Practice, Ministry of Agriculture and Forestry, Wellington, NZ, 1999, Annex 1. ( available on-line at http://www.nzfsa.govt.nz/acvm/publications/standardsguidelines )
May 2003
Ultra-clean environments for the biopharma industry
ISO cleanroom classifications
ISO standards for controlled environments Adoption of ISO standards makes national standards such as AS 1386 redundant. The ISO standards shown below are complemented by ISO-14698, dealing with bio-contamination control and monitoring. ISO-14644-1 Classification by Airborne Particles ISO-14644-3 Measurement & Testing ISO-14644-5 Cleanroom Operations ISO-14644-7 Separative Enclosures ISO-14644-2 Monitoring for Compliance ISO-14644-4 Design, Construction and Start-up ISO-14644-6 Terms, Definitions & Units ISO-14644-8 Molecular Contamination
ISO air cleanliness classifications Class limits (particles/m3) Maximum concentration limits (particles/m3) for particles particle sizes Classification number shown 0.3 m 0.5 m 1 m 5 m (N) 0.1 m 0.2 m ISO Class 1 10 2 10 4 ISO Class 2 100 24 102 35 8 ISO Class 3 1000 237 1020 352 83 ISO Class 4 10000 2370 10200 3520 832 29 ISO Class 5 100000 23700 102000 35200 8320 293 ISO Class 6 1000000 237000 352000 83200 2930 ISO Class 7 3520000 832000 29300 ISO Class 8 35200000 8320000 293000 ISO Class 9 Note: Uncertainties related to the measurement process require that data with no more than three (3) significant figures be used in determining the classification level. EU CGMP classifications Maximum concentration limits (particles/m3) for particles sizes shown Grade At rest (b) In operation 0.5m 5.0m 0.5m 5.0 m 3500 0 3500 0 A B (a) 3500 0 350000 2000 C (a) 350000 2000 3500000 20000 D (a) 3500000 20000 not defined (c) not defined (c) Notes:
(a) For B, C and D, the number of air changes should be related to the size of the room and the equipment and personnel present. The HVAC system should be provided with appropriate filters, e.g. HEPA for Grades A, B and C. (b)The maximum permitted number of particles in the "at rest" condition correspond approximately to the US Federal Standard 209E & the ISO classifications as follows: Grades A and B Class 100, M 3.5, ISO 5; grade C Class 10 000, M 5.5, ISO 7 and Grade D Class 100 000, M 6.5, ISO 8. (c) The requirement and classification limit for the area will depend on the nature of the operations carried out.
Cross-reference to AS 1386 and other standards Standard ISO 14644-1 3 4 AS 1386 0.035 0.35 BS 5295 C D Federal Standard 209E 1 10 EU CGMP -
Classification 5 6 3.5 35 E/F G/H 100 1,000 A/B -
7 350 J 10,000 C
8 3,500 K 100,000 D
Vilair-AAF Pty Ltd 20 Tucks Road Seven Hills NSW 2147 ABN: 88 094 594 402
Tel: (02) 8811 3703 Fax: (02) 8811 3799 Web: www.vilair-aaf.com.au e-mail: info@vilair-aaf.com.au
CLASSIFICATION OF CLEANROOMS
Cleanrooms are classified by the cleanliness of their air. The method most easily understood and most universally applied is the one suggested in the earlier versions (A to D) of Federal Standard 209 of the USA. In this old standard the number of particles equal to and greater than 0.5 ? m is measured in one cubic foot of air and this count used to classify the room. The most recent 209E version has also accepted a metric nomenclature. In the UK the British Standard 5295, published in 1989, is also used to classify cleanrooms. This standard is about to be superseded by BS EN ISO 14644-1.
Federal Standard 209

This standard was first published in 1963 in the USA and titled "Cleanroom and Work Station Requirements, Controlled Environments". It was revised in 1966 (209A), 1973 (209B), 1987 (C), 1988 (D) and 1992 (E). It is available from: Institute of Environmental Sciences and Technology 940 East Northwest Highway Mount Prospect Illinois, 60056 USA Tel: 0101 708 255 1561 Fax: 0101 708 255 1699 e-mail: iest@iest.org: The cleanroom classifications given in the earlier 209 A to D versions are shown in Table 1. Table 1: Federal Standard 209D Class Limits MEASURED PARTICLE SIZE (MICROMETERS) 0.1 0.2 0.3 0.5 35 7.5 3 1 350 75 30 10 NA 750 300 100 NA NA NA 1,000 NA NA NA 10,000 NA NA NA 100,000
CLASS 1 10 100 1,000 10,000 100,000
5.0 NA NA NA 7 70 700
In the new 209E published in 1992 the airborne concentrations in the room are given in metric units, i.e per m3 and the classifications of the room defined as the logarithm of the airborne concentration of particles ? 0.5 ? m 3 e.g. a Class M3 room has a particle limit for particles ?0.5 ? m of 1000/m . This is shown in Table 2.
Moorfield Associates Moorfield House Plumley Moor Road Plumley; Cheshire United Kingdom; WA16 9RS
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Cleanroom Standards
Table 2: Federal Standard 209E Airborne Particulate Cleanliness Classes
Class Name
0.1? m Volume Units
0.2? m Volume Units (m3 ) 75.7 265 757 2 650 7 570 26 500 75 700 ------(ft 3 ) 2.14 7.50 21.4 75.0 214 750 2 140 -------
Class Limits 0.3? m Volume Units (m3 ) 30.9 106 309 1 060 3 090 10 600 30 900 ------(ft 3 ) 0.875 3.00 8.75 30.0 87.5 300 875 -------
0.5? m Volume Units (m3 ) 10.0 35.3 100 353 1 000 3 530 10 000 35 300 100 000 353 000 1 000 000 3 350 000 10 000 000 (ft 3 ) 0.283 1.00 2.83 10.0 28.3 100 283 1 000 2 830 10 000 28 300 100 000 283 000
5? m Volume Units (m3 ) -------247 618 2 470 6 180 24 700 61 800 (ft 3 ) -------7.00 17.5 70.0 175 700 1 750
SI M1 M 1.5 M2 M 2.5 M3 M 3.5 M4 M 4.5 M5 M 5.5 M6 M 6.5 M7
English 1 10 100 1 000 10 000 100 000
(m3 ) 350 1 240 3 500 12 400 35 000 ---------
(ft 3 ) 9.91 35.0 99.1 350 991 ---------
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British Standard 5295:1989

This standard is available from: B S I Standards 389 Chiswick High Road London W44 AL Tel 0181 996 9000 Fax 0181 996 7400
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Because of the imminent publication of EN ISO 14644-1 parts of this British Standard have a limited life. Parts will be superseded by the ISO standards as they appear as an EN standard. The British Standard is in five parts. These are: Part 0 - General introduction and terms and definitions for cleanrooms and clean air devices. (4 pages) Part 1 - Specification for cleanrooms and clean air devices. (14 pages) Part 2 - Method for specifying the design, construction and commissioning of cleanroom and clean air devices. (14 pages) Part 3 - Guide to operational procedures and disciplines applicable to cleanrooms and clean air devices. (6 pages) Part 4 - Specification for monitoring cleanrooms and clean air devices to prove continued compliance with BS 5295. (10 pages) Part 1 of the standard contains ten classes of environmental cleanliness. Shown in Table 3 are the classes given in the standard. All classes have particle counts specified for at least two particle size ranges to provide adequate confidence over the range of particle size relevant to each class. Table 3 BS 5295 Environmental cleanliness classes
Maximum permitted number of particles per m3 (equal to, or greater than, stated size) 0.3 ? m 0.5 ? m 5 ?m 10 ? m 25 ? m Maximum floor area per sampling position for cleanrooms (m2) 10 10 10 25 25 25 25 50 50 50 Minimum pressure difference* Between Between classified classified area areas and and adjacent unclassified areas of lower areas classification (Pa) (Pa) 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 10 10 10 NA
Class of environmental cleanliness
C D E F G H J K L M
100 1 000 10 000 NS 100 000 NS NS NS NS NS
35 350 3 500 3 500 35 000 35 000 350 000 3 500 000 NS NS
0 0 0 0 200 200 2 000 20 000 200 000 NS
NS NS NS NS 0 0 450 4 500 45 000 450 000
NS NS NS NS NS NS 0 500 5 000 50 000
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BS EN ISO Standard
Because of the large number of cleanroom standards produced by individual countries it is very desirable that one world-wide standard of cleanroom classification is produced. The first ISO standard on cleanrooms has been published (June 1999) as 14644-1 Classification of Air Cleanliness. It is about to be adopted as a European standard and hence a standard for all countries in the EU. This standard is available from standard organisations throughout the world and in the UK is available from the BSI. Shown in Table 4 is the classification that has been adopted. Table 4. Selected ISO 209 airborne particulate cleanliness classes for cleanrooms and clean zones. Classification numbers numbers (N) Maximum concentration limits (particles/m3 of air) for particles equal to and larger than the considered sizes shown below 0.1? m ISO 1 ISO 2 ISO 3 ISO 4 ISO 5 ISO 6 ISO 7 ISO 8 ISO 9 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 0.2? m 2 24 237 2 370 23 700 237 000 10 102 1 020 10 200 102 000 4 35 352 3 520 35 200 352 000 3 520 000 35 200 000 8 83 832 8 320 83 200 832 000 8 320 000 29 293 2 930 29 300 293 000 0.3? m 0.5? m 1? m 5.0? m
The table is derived from the following formula:
0.1 Cn = 10 N ? ? ? ?D ? ? ?
where:
2 .08
Cn represents the maximum permitted concentration ( in particles/m3 of air ) of airborne particles that are equal to or larger than the considered particle size. Cn is rounded to the nearest whole number. N is the ISO classification number, which shall not exceed the value of 9. Intermediate ISO classification numbers may be specified, with 0.1 the smallest permitted increment of N. D is the considered particle size in ? m. 0.1 is a constant with a dimension of ? m. Table 4 shows a crossover to the old FS 209 classes e.g. ISO 5 is equivalent to the old FS 209 Class 100. The occupancy state is defined in this standard as follows: As built: the condition where the installation is complete with all services connected and functioning but with no production equipment, materials, or personnel present.
Moorfield Associates Moorfield House Plumley Moor Road Plumley; Cheshire United Kingdom; WA16 9RS Tel: +44 (0) 1565 722609 Fax: +44 (0) 1565 722758 Moorfield 2001 www.moorfield.co.uk sales@moorfield.co.uk
At-rest: The condition where the installation is complete with equipment installed and operating in a manner agreed between the customer and supplier, but with no personnel present. Operational: The condition where the installation is functioning in the specified manner, with the specified number of personnel present and working in the manner agreed upon. The standard also gives a method by which the performance of a cleanroom may be verified i.e. sampling locations, sample volume etc. These are similar to FS 209. It also includes a method for specifying a room using particles outside the size range given in the table 4. Smaller particles (ultrafine) will be of particular use to the semiconductor industry and the large (?5? m macroparticles) will be of use in industries such as parts of the medical device industry, where small particles are of no practical importance. Fibres can also be used. The method employed with macroparticles is to use the format: M(a; b);c where a is the maximum permitted concentration/m3 b is the equivalent diameter. c is the specified measurement method. An example would be: M(1 000; 10? m to 20? m); cascade impactor followed by microscopic sizing and counting.
Pharmaceutical Cleanroom Classification

EU GGMP The most recent set of standards for use in Europe came into operation on the 1st of January 1997. This is contained in a Revision of the Annexe to the EU Guide to Good Manufacturing PracticeManufacture of Sterile Medicinal Products. The following is an extract of the information in the standard that is relevant to the design of cleanrooms : For the manufacture of sterile medicinal products four grades are given. The airborne particulate classification for these grades is given in the following table.
maximum permitted number of particles/m3 equal to or above Grade at rest (b) 0,5? m A B(a) C(a) D(a) Notes: (a) In order to reach the B, C and D air grades, the number of air changes should be related to the size of the room and the equipment and personnel present in the room. The air system should be provided with appropriate filters such as HEPA for grades A, B and C.
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in operation 5? m 3 500 3 500 350 000 0 0 2 000 20 000 0,5? m 3 500 350 000 3 500 000 not defined (c) 5,0? m 0 2 000 20000 not defined (c)
3 500 000
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(b) The guidance given for the maximum permitted number of particles in the at rest condition corresponds approximately to the US Federal Standard 209E and the ISO classifications as follows: grades A and B correspond with class 100, M 3.5, ISO 5; grade C with class 10 000, M 5.5, ISO 7 and grade D with class 100 000, M 6.5, ISO 8. (c) The requirement and limit for this area will depend on the nature of the operations carried out.
The particulate conditions given in the table for the at rest state should be achieved in the unmanned state after a short clean up period of 15-20 minutes (guidance value), after completion of operations. The particulate conditions for grade A in operation given in the table should be maintained in the zone immediately surrounding the product whenever the product or open container is exp osed to the environment. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate conformity with particulate standards at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself. Examp les of operations to be carried out in the various grades are given in the table below. (see also par. 11 and 12). Grade A C D Grade A C D Examples of operations for terminally sterilised products. (see par. 11) Filling of products, when unusually at risk. Preparation of solutions, when unusually at risk. Filling of products. Preparation of solutions and components for subsequent filling. Examples of operations for aseptic preparations. (see par. 12) Aseptic preparation and filling. Preparation of solutions to be filtered.. Handling of components after washing.
Additional microbiological monitoring is also required outside production operations, e.g. after validation of systems, cleaning and sanitisation. Recommended limits for microbial contamination (a) air sample cfu/m3 settle plates (diam. 90 mm), cfu/4 hours(b) contact plates (diam.55 mm), cfu/plate ?1 5 25 50 glove print. 5 fingers.cfu/glove
GRADE
A B C D
?1 10 100 200
?1 5 50 100
?1 5 -
Notes: (a) These are average values. (b) Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours. (c) Appropriate alert and action limits should be set for the results of particulate and microbiological monitoring. If these limits are exceeded operating procedures should prescribe corrective action. Isolator and Blow Fill Technology (extract only) The air classification required for the background environment depends on the design of the isolator and its application. It should be controlled and for aseptic processing be at least grade D.
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Blow/fill/seal equipment used for aseptic production which is fitted with an effective grade A air shower may be installed in at least a grade C environment, provided that grade A/B clothing is used. The environment should comply with the viable and non viable limits at rest and the viable limit only when in operation. Blow/fill/seal equipment used for the production of products for terminal sterilisation should be installed in at least a grade D environment.
Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. This document is produced by the FDA in the USA and published in 1987. Two areas are defined. The critical area is where the sterilized dosage form, containers, and closures are exposed to the environment. The controlled area is where unsterilized product, in-process materials, and container/closures are prepared. The environmental requirements for these two areas given in the Guide are as follows: Critical areas Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations is of acceptable particulate quality when it has a per-cubic -foot particle count of no more than 100 in a size range of 0.5 micron and larger (Class 100) when measured not more than one foot away from the work site, and upstream of the air flow, during filling/closing operations. The agency recognizes that some powder filling operations may generate high levels of powder particulates which, by their nature, do not pose a risk of product contamination. It may not, in these cases, be feasible to measure air quality within the one foot distance and still differentiate "background noise" levels of powder particles from air contaminants which can impeach product quality. In these instances, it is nonetheless important to sample the air in a manner which, to the extent possible, characterizes the true level of extrinsic particulate contamination to which the product is exposed. Air in critical areas should be supplied at the point of use as HEPA filtered laminar flow air, having a velocity sufficient to sweep particulate matter away from the filling/closing area. Normally, a velocity of 90 feet per minute, plus or minus 20%, is adequate, although higher velocities may be needed where the operations generate high levels of particulates or where equipment configuration disrupts laminar flow. Air should also be of a high microbial quality. An incidence of no more than one colony forming unit per 10 cubic feet is considered as attainable and desirable. Critical areas should have a positive pressure differential relative to adjacent less clean areas; a pressure differential of 0.05 inch of water is acceptable. Controlled areas Air in controlled areas is generally of acceptable particulate quality if it has a percubic-foot particle count of not more than 100,000 in a size range of 0.5 micron and larger (Class 100,000) when measured in the vicinity of the exposed articles during periods of activity. With regard to microbial quality, an incidence of no more than 25 colony forming units per 10 cubic feet is acceptable. In order to maintain air quality in controlled areas, it is important to achieve a sufficient air flow and a positive pressure differential relative to adjacent uncontrolled areas. In this regard, an air flow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour and, in general, a pressure differential of at least 0.05 inch of water (with all doors closed), are acceptable. When doors are open, outward airflow should be sufficient to minimize ingress of contamination.
Tel: +44 (0) 1565 722609 Fax: +44 (0) 1565 722758
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Comparison of Various Standards

Shown in Table 5 is a comparison of the classes given in the standards discussed above. Table 5: A comparison of international standards. Country and standard Date of current issue U.S.A. 209D 1988 U.S.A. 209E 1992 Britain BS 5295 1989 Australia AS 1386 1989 France AFNOR X44101 1972 Germany VD I.2083 1990 onwards 0 1 2 3 4 5 6 ISO standard 1997
1 10 100 1 000 10 000 100 000
M1.5 M2.5 M3.5 M4.5 M5.5 M6.5
C D E or F G or H J K
0.035 0.35 3.5 35 350 3500
4 000 400 000 4 000 000
3 4 5 6 7 8
The above information has been extracted from the handbook Cleanroom Technology written by Bill Whyte.
Tel: +44 (0) 1565 722609 Fax: +44 (0) 1565 722758
Moorfield 2001
CLASI FI CACI ONDELAI REESTANDARESCLASESSALASLI M P I ASTESTS

LimitesdelasClasesdelFederalStandard209D Clase Tamao 1 10 100 1.000 10.000 100.000 P articulas/ pi >=0.2m >=0.3m >=0.5m >=5.0m 7.5 3 1 NA 75 30 10 NA 750 300 100 NA NA NA 1.000 7 NA NA 10.000 70 NA NA 100.000 700
3
>=0.1m 35 350 NA NA NA NA
LmitesdelasClasesdelFederalStandard209E LimitesdelaClase >=0.2m >=0.3m VolumeUnits pi

3
N ombredelaClase SI English M 1 M 1.51 M 2 M 2.510 M 3 M 3.5100 M 4 M 4.51.000 M 5 M 5.510.000 M 6 M 6.5100000 M 7 m

3
>=0.1m m 9.91 35 99.1 350 991
>=0,5m
3 3
>=5.0m
3
pi
350 1.240 3.500 12.400 35.000
75.7 265 757 2.650 7.570 26.500 75.700
2.14 7.50 21.4 75.0 214 750 2140
30.9 106 309 1.060 3.090 10.600 30.900
pi m 0.875 10.0 3.00 35.3 8.75 100 30.0 353 87.5 1.000 300 3.530 875 10.000 35.300 100.000 353.000 1.000.000 3.350.000 10.000.000
pi 0.283 1.00 2.83 10.0 28.3 100 283 1.000 2.830 10.000 28.300 100.000 283.000
247 618 2.470 6.180 24.700 61.800
LmitesdelasClasesdelEstndarI SO146441 N merodela ClasificacinI SO ISOClase1 ISOClase2 ISOClase3 ISOClase4 ISOClase5 ISOClase6 ISOClase7 ISOClase8 ISOClase9
3 Lmitesm ximosdeconcentracin(P articulas/ m deaire)departiculas" iguales a" y" mayoresque" lostamaosm ostradosabajo >=0.1m >=0.2m >=0.3m >=0.5m >=1m >=5.0m 10 2 100 24 10 4 1.000 237 102 35 8 10.000 2.370 1.020 352 83 100.000 23.700 10.200 3.520 832 29 1.000.000 237.000 102.000 35.200 8.320 293 352.000 83.200 2.930 3.520.000 832.000 29.300 35.200.000 8.320.000 293.000
ComparacinentrelasclasesequivalentesdelFederalStandard209ydelaI SO146441 ClaseI SO146441 FederalStandard Clase3 Clase1 Clase4 Clase10 Clase5 Clase100 Clase6 Clase7 Clase1.000 Clase10.000 Clase8 Clase100.000
ClasificacindelA ireenlaUninEuropea,guaparaBuenasP rcticasdeFabricacin

3 N umerom ximodepartculaspermitidasxm igualesaosobre Grado endescanso enoperacin >=0.5m >=5.0m >=0.5m >=5.0m A 350 0 3.500 0 B 3.500 0 350.000 2.000 C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 D 3.500.000 20.000notdefined notdefined
N ote GradoAyBcorrespondeaclase100,M3.5,ISO5 GradoCcorrespondeaclase10000,M5.5,ISO7 GradoDcorrespondeaclase100000,M6.5,ISO8
ClasificacindecontaminacindeSalasLimpias Sustancia Qumica Compuestosorgnicos Salesinorgnicas Vapor Mist Fume Humo Energa Biolgica Bacteria Hongos Esporas Polen Virus Celulasdepielhumana Trmica Luz Electromagnetica(EMI) Electrosttica(ESD) Radiacin Electrica
Fsica Polvo Suciedad Arenilla Fibra Lint Cenizavolatil
P articulasenelaireexterior N umerodeP articulas/ m enelaireexterior TamaoenMicrones Sucio Normal Limpio >0.1 10.000.000.000 3.000.000.000 500.000.000 >0.3 300.000.000 90.000.000 20.000.000 >0.5 30.000.000 7.000.000 1.000.000
3
CalendariodetestsOBLI GA TORI OSparademostrarelcumplimientocontinuodesalaslimpias P armetro ConteodePartculas Diferenciapresinaire FlujodeAire Clase <=ISO5 >ISO5 TodaslasClases TodaslasClases M ximoI ntervalodeTiempo 6Meses 12Meses 12Meses 12Meses
CalendariodetestsOP CI ON A LESparademostrarelcumplimientocontinuodesalaslimpias P armetro InstalledFilterLeakage Fugas ContainmentLeakage Recovery AirflowVisualization Clase Todas Todas Todas Todas M ximoI ntervalodeTiempo 24Meses 24Meses 24Meses 24Meses
ComparacindeestndaresI nternacionales P asyEstndar InglaterraBS AustraliaAS Francia 5295 1386 AFNORNFX 44101 Fechadeemisin 1992 1989 1989 1981 C 0,035 D 0,35 EorF 3,5 4000 GorH 35 J 350 400000 K 3500 4000000
USA209D
USA209E
Alemania VDI2083
ISO
1988 1M1.5 10M2.5 100M3.5 1000M4.5 10000M5.5 100000M6.5
1990 1 2 3 4 5 6 3 4 5 6 7 8
1999
EUGGM P 2002LmitesrecomendadosdeContaminacinM icrobiana contact PlatesDiam GlovePrint 55mm 5fingers 3 cfu/m cfu/glove <1 <1 5 5 25 50
Grade A B C D
AirSample 3 cfu/m <1 10 100 200
SettlePlates Diam90mm 3 cfu/m <1 5 50 100
ClasificacindelA ireporlaOrganizacinM undialdelaSalud(W HO)2002 N meroM ximoP ermitido/ m P artculas 0.5m 5.0m A (LA F) 350 0 B 3.500 0 C 350.000 2 D 3.500.000 20 Grado N ote GradoAyBcorrespondeaclase100,M3.5,ISO5 GradoCcorrespondeaclase10000,M5.5,ISO7 GradoDcorrespondeaclase100000,M6.5,ISO8
3
M icro organismos <1 5 100 500
ClasificacindelA ireporel" ScheduleM "

3 N meroM ximoP ermitidodepartculas/ m igualom ayor Grado endescanso enoperacin 0.5m 5.0m 0.5m 5.0m A 352 29 3.520 293 B 3.520 293 352.000 2.930 C 352.000 2.930 3.520.000 29.300 D 3.520.000 29.300 notdefined notdefined
TiposdeOperacionesparapreparacionesaspticas. Grade A B C D TypesofOpeartionsforA septicP reparations Preparacinaspticayrelleno BackgroundroomconditionsforactivitiesrequiringGradeA PreparaciondeSolucionesparaserfiltradas Manipuleodecomponentesdespusdellavado
TiposdeOperacionesparaproductosesterilizadosterminales Grade A C D TypesofOpeartionsforTerminallySterilisedP roducts Rellenodeproductos,nousualmenteriesgosos Placementoffillingandsealingmachines,preparationofsolutions,whenunusuallyatrisk. Fillingofproductswhenunusuallyatrisk moulding, blowing (preforming) opearions of plastic containers, Preparation of solutions andcomponentsforsubsequentfilling
M onitoreoambientaldeSalasLimpias Sl.N o 1 2 3 4 5 6 Test Frecuencia Monitoreodepartculasensuspensin 6meses TestdeintegridaddelfiltroHEPA Anualmente Clculodelatasadecambiosdeaire 6meses DiferencialesdePresindeAire Diaria TemperaturayHumedad Diaria Monitoreo microbiolgico por placas/o muestras en reas Diaria,ymenor frecuenciaen aspticas otrasreas
ClasificacindelA ireporlaUSFDA ,directricesparaproductoscondrogasestriles LmitesMicrobiolgicos <0.5m ClasificacindeArea <0.5m 3 3 3 cfu/m Lmpia Partculas/ft Partculas/m cfu/ft 100 100 3.500<1 <3 1000 1000 35.000<2 <7 10000 10000 350.000<3 <18 100000 100000 3.500.000<25 <88
RequerimientosespecialesparaI SOClase3SalasLmpias CalidaddelA ire I ngr.A ireFresco Vibracin Ruido Temperatura Humedad VariacinM agntica CargaEsttica
3 TotalHidrocarbonos<1ppmNa<0.1g/m 0.5m/minxmdereadesalalimpa <0.1(Edificio)<0.01(Equipamiento)rms <55dbA 0.1C <2% <1mG <50v
CleanroomI ndustryDesignThumbRule I SOClase Velocidaddel Cambiosde % de A ireanivel A irepor cobertura mesaenFP M Hora Cielocon filtroHEP A Riguroso 70130 >750 100 Riguroso 70130 >750 100 Riguroso 70130 >750 100 Riguroso 70110 500600 100 Riguroso 7090 150400 100 Intermedio 2540 60100 3340 Intermedio 1015 2540 1015 Menosriguroso 35 1015 510 Controles
1 2 3 4 5 6 7 8
>=5.0m pi 7.00 17.5 70.0 175 700 1.750

3
Tecnologia Industrial
El criterio de diseo de una sala limpia farmacutica

The design criteria of a pharmaceutical clean room
Emilio Moia Foster Wheeler
clase; la ltima norma publicada fue la aplicable a los productos estriles para los cuales ya existan unas lneas a seguir de la FDA de fecha 1987, revisada en junio de 1991 (Frmacos estriles producidos por procesos aspticos de junio de 1987, reimpresas en junio de 1991). En el dominio internacional, el Comit de la ISO decidi redactar una norma internacional sobre salas limpias, cuya misin era establecer los criterios que deban regir las salas limpias sin hacer referencia especfica a un campo particular (esto quiere decir que son igualmente vlidas para la industria farmacutica). Los trabajos sobre las normas siguen en progreso: algunas de ellas ya estn casi terminadas, preparadas para su publicacin bajo la forma de proyecto final y despus como norma ISO. La relacin de las normas ISO es la siguiente: - ISO 14644-1: Classification of air cleanliness (Clasificacin de la limpieza del aire). Publicada en mayo de 1999. - ISO 14644-2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with - ISO 14644-I (Especificaciones de prueba y control para demostrar el continuo cum-
1. Introduccin Las normas han sido actualizadas o publicadas hace dos aos: las relativas a las buenas prcticas de fabricacin de la Comunidad Europea (EECGMP) se actualizaron en el 97 y figuraban en el anexo 1, (volumen 4: Buenas Prcticas de Fabricacin) dedicado a productos estriles. Entre los aos 97 y 98, el ISPE (International Society of Pharmaceutical Engineers) public las lneas a seguir sobre instalaciones farmacuticas, constituidas por los libros, llamados Baseline, que se indican a continuacin: Baseline Volumen 1: Productos qumicos-farmacuticos a granel (bulk) junio de 1996. Baseline Volumen 2: Dosificacin de formas slidas de orales febrero de 1998. Baseline Volumen 3: Instalaciones de fabricacin estriles enero de 1999. Estas normas se han publicado incorporando comentarios de la FDA. Es interesante hacer notar que el ISPE public inicialmente las normas para productos qumicos a granel y, consecuentemente, para los slidos de administracin oral porque eran las dos tipologas de planta que carecan, en su diseo, de norma de aplicacin de cualquier
En el diseo de una planta de HVAC (Heated and Ventilated Air Conditioned) para una instalacin farmacutica deben considerarse varios aspectos, a saber: la proteccin del producto, la proteccin del personal y la proteccin del medio ambiente. Adems de estas consideraciones, otro aspecto importante a considerar son las normas, internacionales o europeas, que regulan el proceso farmacutico. El alcance de este trabajo es explicar el propsito de un sistema de HVAC en una instalacin farmacutica considerando las normas que lo regulan mostrando algunos esquemas funcionales. The design of an HVAC plant for a pharmaceutical facility should take into account several aspect that are, the protection of the product, the protection of operators and the protection of the environmental. Beside of them an important aspect to consider are the standard, international or European ones, that govern the Pharma process. The scope of this paper is to explain the target of the HVAC plant for a pharmaceutical facility considering the governing standard and giving some functional example.
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plimiento de la norma ISO 14644-I). Versin del proyecto final. - ISO 14644-3: Metrology and test method (Metrologa y mtodo de prueba). Versin del proyecto del Comit. - ISO 14644-4: Design, construction and start-up (Diseo, construccin y puesta en marcha). Versin del borrador final. - ISO 14644-5: Operations (Operaciones). Borrador. - ISO 14644-6: Terms and definitions (Trminos y definiciones). Borrador. - ISO 14644-7: Enhanced clean devices (Dispositivos de limpieza). Borrador.
2. Propsito de una planta de HVAC
En una instalacin farmacutica deben considerarse tres aspectos principales: la proteccin del producto, la proteccin del personal y la proteccin del medio ambiente. La planta de HVAC debe ser diseada teniendo en cuenta estos tres aspectos: a continuacin se incluyen tres tablas que explican el papel que desempea la planta de HVAC. En todos los sistemas de acondicionamiento de aire, el sistema de filtracin a seleccionar, debe prever la retencin apropiada de las partculas proce-
dentes del exterior. El riesgo de contaminacin cruzada debe ser necesariamente evaluado para disear correctamente la planta de HVAC. En caso de no existir riesgo o de que los productos puedan tolerar este tipo de contaminacin cruzada con otros productos, la planta de recirculacin de aire debe disearse con un sistema de filtracin adecuado. Si los productos no muestran tolerancia a la contaminacin cruzada con otros productos, el aire no debe retornar a estos espacios, aunque tengan filtros tipo HEPA; la planta de HVAC debe considerar un aire totalmente fresco. El sistema HVAC deber ser de evacuacin total en caso de que en la misma sala se manipulen dos o ms tipos de productos diferentes, y en distintas campaas. El sistema de evacuacin total evita as la posibilidad de contaminacin cruzada del producto que se est manipulando con el polvo del producto manipulado con anterioridad. En caso de salas con distintos niveles de temperatura, por requerimientos del proceso, la planta de HVAC debe subdividirse en sistemas ms pequeos. Despus de la explicacin del concepto de proteccin del medio ambiente, es interesante describir con el mismo ejemplo lo que se entiende por Control de la direccin del flujo de aire, segn se indica en la Tabla II titulada Proteccin del operador. A continuacin se dan las cifras usadas en la Norma ISO ISO-14644-4 Diseo, construccin y puesta en funcionamiento de instalaciones de salas limpias al objeto de
Tabla I.Proteccin del producto: propsito de la planta HVAC
Contaminacin de la superficie interna
Contaminacin desde el exterior
Control de la contaContaminacin debiminacin debida al da al producto en el operador y de otras proceso (contaminafuentes contaminancin cruzada)(2) tes internas
Control de flujo de aire (evitar cualquier retroceso de caudal de aire Control de la configuradesde el suelo al techo cin del flujo de aire Control de la presin Control del modelo de o por las paredes en (1)Flujo de aire local de la sala flujo de aire (1) vertical debida, p.ej., a unidireccional corrientes de aire (LAF) a 0,45 m/s caliente de tipo convectivo)
Diseo del sistema de Control de las condicioDiseo y situacin del filtracin (prefiltracin nes termohigromtripunto de y filtracin cas, T, % H.R. para el aspiracin final, HEPA) confort del operador Evacuacin local cuando se identifica la fuente de Tipo de planta de HVAC contaminacin (recirculada o directa)
Situacin de la toma de admisin de aire, considerando la direccin del viento y el punto de evacuacin
(1) El control del modelo del flujo de aire implica la seleccin del difusor y su colocacin con la rejilla de retorno para evitar que el aire contaminado sea devuelto a una zona de actividad crtica.
(2) Concepto de contaminacin cruzada. La contaminacin cruzada puede tener su origen en el entorno interno o en el exterior.
56
Tabla II. Proteccin del operador: Propsito de la planta de HVAC Evitar cualquier concentracin peligrosa de gases que pudiera causar graves problemas para la salud del operador
Contaminacin debida al producto
Contaminacin debida al producto (desde el punto de vista del mantenimiento)
la columna de la izquierda) y las medidas apropiadas para reducir al mnimo su impacto (en la de la derecha).
2.2. Conceptos de control de la contaminacin
Prever un sistema de seguridad Tipo de planta de HVAC (recir- Control de la direccin del flujo para cambiar los componentes culacin o directa) de aire del sistema HVAC Control de la fuente de contaClculo de dilucin del contamiminacin local posicionando la nante en la sala para mantener campana de aspiracin conecuna concentracin inferior a tada al sistema de evacuacin TLV-TWA de polvo. Barrera fsica entre el operador y el lugar de trabajo: los aisladores.
explicar los conceptos de Perturbacin del flujo de aire unidireccional, y control de la contaminacin.
2.1. Perturbacin del flujo de aire unidireccional
lencias en las proximidades de los lugares donde se desarrolla una actividad sensible a la contaminacin. La figura 1 muestra la influencia de los obstculos fsicos (en
Figura 1 Influencia del personal y de los objetos sobre el flujo de aire unidireccional
Para seleccionar la tcnica apropiada en caso de un determinado problema de control de la contaminacin, las figuras 1 y 2 muestran varios conceptos distintos de control de la contaminacin que deben ser considerados. La transferencia de contaminantes a una zona de proteccin de un proceso y/o de personal puede evitarse utilizando medidas de tipo aerodinmico. Si es necesario, debe considerarse igualmente la evacuacin de las zonas de proceso para evitar la contaminacin del medio ambiente exterior.
En las salas limpias con flujo de aire unidireccional, deben considerarse requisitos aerodinmicos bsicos en el diseo de los obstculos fsicos, como son los equipos de proceso, los procedimientos de trabajo, movimientos del personal y manipulacin de los productos, a fin de evitar serias turbuTabla III.. Proteccin del medio ambiente: Propsito de la planta de HVAC
Evitar la descarga de cualquier contaminante que pudiera perjudicar el medio ambiente
Prever la adecuada eficacia del filtro del sistema de evacuacin de aire
Si es necesario, prever un filtro de carbn activo
marzo/abril 00
57
Simposio 1989).
R3
celebrado
en
En trminos generales, una diferencia de presin entre una sala limpia y el aire ambiente de 15 Pa es suficiente para eliminar la migracin de partculas. Cuando hay dos espacios contiguos, el espacio que deba ser ms limpio tiene que mantenerse a una diferencia de presin aproximada de 15 Pa con respecto a la zona contigua; anlogos incrementos de diferencia de presin son aplicables a cada una de las salas sucesivas. El mximo valor de presin esttica debe ser 45 Pa para evitar problemas mecnicos con la estructura de obra civil (falsos techos y resistencia de las paredes divisorias). La alta presin puede crear tambin ruido cuando se producen fugas de aire a alta velocidad en la sala limpia a travs de muchas pequeas aberturas. El gradiente de presin en exceso de 25 Pa puede dificultar la apertura y cierre de las puertas. 3. Presin en la sala
Figura 2. Conceptos de control de la contaminacin utilizando medidas aerodinamicas
lor de partculas 1.000 veces superior ( > = 0,01 (m) (experiencia presentada por Donald L. Tolliver de Motorola, en el
En caso de dos salas del mismo nivel de limpieza y contiguas, la diferencia de presin podra ser 7 Pa en lugar de 15 Pa, si-
Un parmetro importante que tiene su influencia en la clase de limpieza del aire y, consecuentemente, en la calidad del producto farmacutico, es el control de la presin esttica en la sala. Para comprender las razones por las que es tan importante controlar la presin en la sala, podemos referirnos al grfico que se muestra a continuacin en el que la presin en la sala se compara con la concentracin de partculas; en el perodo diurno, la sobrepresin es menor (5 Pa) que durante la noche, que es, aproximadamente, 17 Pa, creando una va-
Figura 3.
58
Tabla IV. PAS EE.UU. NORMA 209 B 209 D 209 E IES-RP-CC012.1 FDA-GMP AO 1973 1988 1992 1993 1987 (reimpresa en 1991) 1989 1991 1997 Anexo 1 p, Pa 12 ----12 12
Cuando hablamos de norma, tenemos que segregar la norma vlida para la industria farmacutica, conocida como Buenas Prcticas de Fabricacin, de la norma generalmente vlida para cualquier tipo de sala limpia, que es la FS 209E, y la ISO 14644 para salas limpias. Las normas existentes para instalaciones farmacuticas se refieren casi exclusivamente al proceso de los formas estriles, en lugar de serlo para el proceso de otros productos no estriles, convirtindose en una prescripcin importante basada en la experiencia acumulada por los tcnologos farmacuticos; los criterios para las formas no estriles fueron vlidos hasta que el ISPE, con los comentarios de la FDA, desarroll las lneas a seguir para instalaciones farmacuticas no estriles, forma de dosificacin de productos slidos de administracin oral. Este tipo de lneas a seguir no constituyen una norma, aunque en la primera parte de las mismas se dice que se sugiere encarecidamente seguir los criterios explicados para facilitar as la aprobacin de la FDA. Volviendo a los productos estriles, la gran diferencia entre la norma europea y la FDA es que la norma europea hace referencia a los productos estriles, en forma finalmente estril y asptica, mientras que la FDA se refiere slo a la forma asptica. Adems, la norma europea considera las dos posibles condiciones de ocupacin, en reposo y en trabajo, a diferencia de la FDA que considera nicamente la condicin operacional. A continuacin en la Tabla V, se muestra una tabla comparativa entre las GMPs europeas y estadounidenses. En la Tabla VI se muestra un ejemplo de las actividades farmacuticas que se llevan a cabo en salas con distintos grados de limpieza para EEC-GMP y FDA GMP.
REINO UNIDO ALEMANIA EUROPA
BS 5295 VDI 2083: parte 2 EEC-GMP
15-25 12 10(15Pa
tuando la sala ms crtica a mayor presin que la otra. En las salas consideradas crticas, se prev un sistema de control de presin con registros automticos: esto es necesario cuando se instalan en la va de evacuacin filtros cerrados con la rejilla de retorno/ evacuacin. El valor de referencia del gradiente de presin ha sido asentido y reflejado en las normas para salas limpias como se indica a continuacin, en la Tabla IV. La presurizacin de una sala se realiza equilibrando los caudales de aire de suministro y retorno para que haya una sobrepresin o una infrapresin; la diferencia entre los caudales de aire de suministro y retorno constituye la fuga encontrada en la sala. Esta fuga tiene lugar por las puertas, escotillas u otras aberturas (la boca del tnel de esterilizacin, o aberturas en las cintas transportadoras); se puede estimar el caudal de fugas aplicando la siguiente frmula: Q = A . aAp siendo: - Q: caudal de fuga, m3/s - A: rea de fuga, m2 - (p: presin diferencial, Pa
- A: coeficiente de descarga, 0,87 Como valor de referencia para la fuga de aire a travs de una puerta con una diferencia de presin de 15 Pa se consideran 35 m3/h por grieta lineal de puerta. En caso de manipular un producto txico, es necesario considerar un concepto de presin distinto: en lugar de un gradiente de presin desde la sala de inferior clase a las zonas circundantes; la EEC-GMP, anexo 1 dice as en el punto 29: Debe prestarse particular atencin a la proteccin de la zona de mayor riesgo, es decir, al entorno ambiental inmediato al que estn expuestos un producto y los componentes limpios que entran en contacto con l. Las distintas recomendaciones relativas a los suministros de aire y a las diferencias de presin pueden requerir modificacin cuando se hace necesario almacenar algunos materiales, por ejemplo, materiales o productos patgenos, muy txicos, radiactivos, peligrosos para la salud o bacterianos. 4. Norma El diseo de la planta de HVAC impone conocer la norma existente que regula una planta farmacutica.
marzo/abril 00
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Tabla V. Comparacin entre EEC-GMP 1997 y FDA-GMP 1987 (Rev. 1)

Grado Parmetro FDA-GMP 1987 (Rev. 1991) EEC-GMP edicin 1997 En reposo 3.500/m3 a 0,5 m a 5,0 m En operacin 3.500/m3 a a 5,0 m
- calidad aceptable de las partculas A (EEC-GMP) Area crtica (FDA-GMP) - donde - cuando - calidad microbiana del aire - tipo de flujo - velocidad del aire - eficiencia del filtro - gradiente de presin - calidad aceptable de las partculas - donde - cuando
Cl. 100 a 0,5 m
A un pie (1 ft) del lugar de trabajo aguas arriba del flujo de aire. Durante las operaciones cerradas de llenado. 4 cfu/m3 Laminar 0,45 m/s +/- 20% Filtros HEPA (99,97% a 0,3 m) + 12.5 Pa
< 1 cfu/m3 Laminar 0,45 m/s +/- 20% HEPA apropiados + 10-15 Pa segn las salas de distintos grados 3.500/m3 a 0,5 m a 5,0 m 350.000/m3 a 0,5 m 2.000 a 5,0 m
B (EEC-GMP)
- calidad microbiana del aire - tipo de flujo
Condicin inatendida tras un corto perodo de limpieza de 15-20 minutos despus de terminar las operaciones. 10 cfu/m3 Para conseguir la clase de limpieza deseada, el nmero de renovaciones de aire debe relacionarse con el volumen de la sala y los equipos y personal presentes en ella. HEPA apropiados + 10-15 Pa segn las salas de distintos grados Cl. 100.000 a 0,5 m En las proximidades de los artculos expuestos Durante perodos de actividad. 350.000/m3 a 0,5 m 3.500.000/m3 a 0,5 m 2.000/m3 a 0,5 m 20.000 a 5,0 m
- velocidad del aire - eficiencia del filtro - gradiente de presin - calidad aceptable de las partculas - donde - cuando
C (EEC-GMP) Area controlada (FDA-GMP)
88 cfu/ m3 20 vol/h como mnimo
Condicin inatendida tras un corto perodo de limpieza de 15-20 minutos despus de terminar las operaciones. 200 cfu/m3 Para conseguir la clase de limpieza deseada, el nmero de renovaciones de aire debe rela cionarse con el volumen de la sala y los equipos y personal presentes en ella. HEPA apropiados + 10-15 Pa segn las salas de distintos grados 3.500.000/m3 a 0.5 m No definida. 20.000/m3 a 0.5 m No definida. Condicin inatendida tras un corto perodo de limpieza de 15-20 minutos despus de terminar las operaciones. 200 cfu/m3 Para conseguir la clase de limpieza, el nmero de reno vaciones de aire debe relacionarse con el volumen de la sala y los equipos y personal presentes en ella. No requerida + 10-15 Pa segn las salas de distintos grados
D (EEC-GMP)
- velocidad del aire - eficiencia del filtro - gradiente de presin - calidad aceptable de las partculas - donde - cuando
Filtros HEPA (99,97% a 0,3 mm) + 12.5 Pa
- velocidad del aire - eficiencia del filtro - gradiente de presin
60
Las dos grandes novedades de que se informa en la norma europea es el concepto de aislador (isolator) y las tecnologas de llenado/cierre y soplado. Adems hay algunos cambios de los que se ha informado en la revisin de 1997 de EEC-GMP sobre la revisin previa de 1992, a saber: - El valor fijo de 20 v/h de las renovaciones de aire por hora ha sido sustituido por una expresin ms flexible: Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el nmero de renovaciones de aire debe estar relacionado con la dimensin de la sala y los equipos y personal presentes en ella; el sistema de aire debe tener filtros apropiados como los HEPA para los grados A, B y C. El filtro HEPA no se menciona para el grado D.
Tabla VII. FDA-GMP
Tabla VI. EEC-GMP Grado Productos estriles Ejemplo de operacin A C C D Llenado del producto, en caso de riesgo accidental Preparacin de soluciones, en caso de riesgo accidental Llenado de productos Preparacin de soluciones componentes para posterior llenado Grado Proceso asptico Ejemplo de operacin Preparacin llenado y asptica Accin de llenado Preparacin de la solucin a filtrar Manipulacin de componentes despus del lavado
A B C D
Actualmente la ISO 14644-1 es la nica ya publicada. Est dedicada a especificar el valor lmite de la posible concentracin de partculas en suspensin para una determinada clase de limpieza del aire. Se corresponde con la FS209E. En la Tabla VIII se muestra una comparacin entre la ISO 14644-1 y la FS209E.
Areas crticas
Operacin: manipulacin de materiales/productos estriles antes y durante las operaciones cerra das/de llenado. Operacin: preparacin de productos no estriles, en materiales de proceso y contenedores.
Areas controladas
- La clasificacin del grado de limpieza del aire es objeto de referencia no slo en FS209E, sino tambin en la nueva norma ISO 14644-1: clarificacin de la limpieza del aire. - La velocidad del aire en caso de flujo unidireccional es 0,45 m/s (20% sin distincin alguna entre flujo horizontal o vertical. - La clase de limpieza en condiciones de reposo debe alcanzarse en un perodo corto de limpieza de 15 a 20 minutos. Por lo que respecta a la norma generalmente vlida para todo tipo de salas limpias, la organizacin ISO ha decidido preparar la norma internacional para salas limpias.
Al realizar una comparacin entre las dos tablas, FS209E e ISO 14644-1 y la tabla EECGMP, se observa que mientras la EEC-GMP prev una contaje de de partculas de 5,0 m en la clase 100 (M 3,5), la FS209E seala no aplicable, y la ISO 14644-1 prev 29 partculas. Lo
Tabla VIII. US FS 209E 0,5 m Clase de limpieza del aire 100 M 3,5 10.000 M 5,5 100.000 M 6.5 3.530 35.300 3.530.000 5,0 m
que inmediatamente se aprecia es que en la norma ISO clase ISO 5 se permite un contaje de 29 partculas de 5 m, en tanto que en la EEC-GMP se indica : esto tiene sentido porque la norma ISO considera que estas partculas grandes tienden a depositarse a lo largo de la superficie interna de la tubera y, por tanto, podran liberarse en caso de movimientos bruscos de sta. Adems, el muestreo de determinacin del de las partculas requiere un perodo muy largo y es razonable la duda que se suscita sobre la necesidad real de hacer este esfuerzo adicional para obtener informacin sobre partculas tan grandes. En relacin con este punto, ya ha mostrado algunas dudas la Asociacin de Medicamentos Parenterales (PDA) (Anon.: Comentarios de la PDA sobre la Gua de la UE para la buenas prcticas de fabricacin; Anexo sobre la fabricacin de productos mdicos estriles. Journal of Pharmaceutical Science & Technology de la PDA, 50 (1996) 3, 138143).
ISO 14644-1 Clase de limpieza del aire ISO 5 ISO 7 ISO 8
0,5 m
5,0 m
* n.a. 2.470 24.700
3.520 352.000 3.520.000
29 2.930 29.300
* n.a. = no aplicable
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5. Criterios de diseo de la planta de HVAC
En esta parte se sealan algunos aspectos prcticos para el diseo de una planta de HVAC.
5.1. Condiciones externas
En el capitulo Flujo de aire alrededor del edificio del manual FUNDAMENTALS de ASHRAE se explica un mtodo para calcular la dispersin del contaminante, y se estima el valor C para compararlo con el permitido. En este capitulo del manual de ASHRAE se hacen algunas sugerencias para colocar el sistema de evacuacin y la admisin de aire fresco considerando el efecto del viento sobre el edificio. Otro parmetro importante es la presin que ejerce el viento sobre el edificio; esta presin podra influir en los caudales de entrada y salida de aire y, consecuentemente, sobre la presin que ejerce en la sala si las aberturas de entrada/evacuacin de la planta de HVAC no estuvieran correctamente situadas. En la Tabla IX que sigue se dan algunas cifras para mostrar las fuerzas del viento (normalmente no se tienen en cuenta en el diseo). Estos valores se derivan de la norma australiana AS 2252 para Biohazard Benches, as como de la AS 1170 Parte 2.
5.2. Condiciones internas
bajen (por ejemplo, en la sala limpia el operador usar ropa muy ajustada y, por tanto, deber haber en ella una temperatura menor que en las zonas generales donde los trabajadores llevan ropa ligera). Para el personal que realiza trabajos ligeros y lleva prendas como batas o protectores del calzado, es comn una temperatura de 20 a 25C. Cuando se requieren prendas especiales sueltas en la sala limpia, incluidas las coberturas de la cabeza y de los pies, la temperatura especificada se reduce frecuentemente a un valor entre 18 y 22C. Para la comodidad del personal suele ser aceptable una humedad de entre el 30% y el 55%. Los niveles de baja humedad pueden presentar riesgo de deshidratacin del personal. La comodidad de ste depende del nivel de temperatura y del de trabajo sin olvidar los buenos mtodos utilizados. Adems, debern seleccionarse las condiciones termohigromtricas de modo que se tengan en cuenta los requisitos del proceso; este tipo de criterio es especialmente vlido para el control de la humedad. El proceso del producto podra requerir las condiciones interiores apropiadas para un proceso en seco, pero esto no puede adecuarse a la comodidad del trabajo, como la baja humedad relativa (2530%) para la fabricacin de productos higroscpicos. Por otra parte, hay que considerar que en una sala limpia pueden proliferar rpidamente organismos perjudiciales
Cuando se nos solicita que diseemos una planta de HVAC para una instalacin farmacutica, tenemos necesariamente que considerar las condiciones externas, en cuanto a temperatura, H.R., viento, etc., para disponer de una planta de HVAC que pueda mantener las condiciones interiores (temperatura, H.R., presin, contaminacin) cualesquiera que sean las externas. Por lo que respecta a la temperatura y la humedad relativa., es mejor, generalmente, considerar los datos ASHRAE con las frecuencias de 1% en verano y 99% en invierno para que el nivel de riesgos sea mnimo (los porcentajes se refieren a las horas durante el invierno y el verano en que las condiciones externas son ms severas que las indicadas). La localizacin de los puntos de admisin y evacuacin del aire tiene que disearse considerando la direccin del viento y la dilucin de los contaminantes evacuados a fin de evitar cualquier recirculacin de estos ltimos. La emisin de una mezcla de efluentes propiamente dicha con el aire atmosfrico para formar un campo de concentracin C alrededor del edificio. La admisin de aire fresco situada en este campo aspira el aire concentrado C, y este aire as aspirado se dice que est contaminado si C excede de una concentracin permisible especificada.
La planta de HVAC se disear para alcanzar la temperatura y humedad relativa necesarias para asegurar la comodidad del personal, considerando que ste llevar diferentes tipos de ropa segn los lugares en los que traTabla IX. Velocidad media m/s 1,3 5,4 brisa suave 10,7 brisa fresca 17 viento entre moderado y fuerte
Clculo de la presin dinmica Pa 1 18 70 176
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si se permite que la humedad relativa sea superior al 55%. Una humedad insuficiente en el aire puede tambin ser causa de electricidad esttica; normalmente, la humedad se mantiene por encima del 25% para limitar sus efectos.
5.3. Cantidad de flujo de aire
te frmula para calcular la cantidad de flujo de aire que mantiene bajo el lmite de clase la concentracin de partculas en suspensin: La frmula que se aplica es la siguiente: G C = Coe-Rt + (1-e-Rt) VR Siendo: - G: relacin de partculas generadas: partculas/min. - V: volumen de la sala: m3 - R: cambios de aire: V/min. - T: tiempo : min. - Co: concentracin inicial: partculas/m3 - C: concentracin final: partculas/m3 Esta frmula proporciona dos clases de informacin: a) El tiempo de recuperacin (que es el requerido por la instalacin para pasar de una determinada concentracin de partculas en suspensin a otra ms limpia) y: b) El nivel de clase de la sala en condiciones constantes, despus de transcurrido totalmente el tiempo de recuperacin. Esta segunda informacin se obtiene haciendo t muy largo (infinito) con lo que la frmula se transforma en la siguiente: G C = VR Las frmulas anteriores se refieren al caso de mezclas de aire perfectas, lo que no es real. Para el caso real hay que aplicar un factor corrector, que depende de la posicin de los dispositivos de alimentacin y retorno, y que vara entre 0,85 y 6. Volviendo a las frmulas, podemos ver que la limpieza depende de la generacin de contaminantes en la sala, es decir, de los equipos farmacuticos y del personal. Las personas que se mueven por la sala limpia con prendas
como blusas o batas de laboratorio generan una media aproximada de 2 x 106 partculas de 0,5 m/min, unas 300.000 partculas de 5,0 m/min y aproximadamente 160 partculas transportadoras de bacterias por minuto. Si las personas usan ropa bien diseada (batas, botas hasta la rodilla, capuchas, etc.) hechas de tejido fuerte, la reduccin de partculas 0,5 m, 5,0 m y de las transportadoras de bacterias ser aproximadamente del 50%, 88% y 92%, respectivamente. No es mucha la informacin de que se dispone sobre la generacin de partculas desde los equipos utilizados en la sala limpia, pero pueden representar cientos de millones de partculas 0,5 m por minuto. 6. Conclusin En la introduccin se ha dicho que la exposicin se iba a orientar hacia la planta de HVAC: despus de esta presentacin tcnica, parece evidente la importancia que tiene esta planta de HVAC. Es posible llegar a un grado de acabado muy bueno de la sala utilizando materiales excelentes, pero si el equipo de HVAC no puede mantener los parmetros crticos (presin, caudal, clase de contaminacin, temperatura y humedad relativa) no se alcanzar el propsito pretendido. Para ello, es fundamental la experiencia del ingeniero y su conocimiento de la actual GMP y de las normas. Este primer aspecto es esencial si se considera que no basta el simple conocimiento si no se traslada a una solucin prctica.
Antes de explicar el concepto implcito en la definicin de cantidad de flujo de aire, de las renovaciones de aire por hora, es necesario hacer una breve introduccin sobre la configuracin del flujo de aire. El flujo de aire en una sala limpia se describe muy frecuentemente por el tipo de modelo empleado. La seleccin de una configuracin de flujo de aire debe basarse en los requisitos de limpieza y en la disposicin de los equipos del proceso. La configuracin del flujo de aire en una sala limpia puede ser unidireccional, no unidireccional o mixta. La configuracin del flujo de aire en una sala limpia clase M3.5 (Clase 100) ISO 5 (segn ISO-146441) o ms limpia es tpicamente unidireccional, en tanto que en salas limpias clase M4.5 (Clase 1000) ISO 6 (segn ISO-146441) o menos limpias se utiliza un flujo de aire no unidireccional y mixto. En el flujo de aire unidireccional, la velocidad de ste es 0,45 m/s +/- 20%; en el no unidireccional, la cantidad de flujo de aire se calcula segn la experiencia. El valor mnimo es 20 V/h. Establecida la clase de limpieza requerida, deben definirse los cambios de aire teniendo en cuenta la fuente de contaminacin, que son el personal y los equipos. En caso de que se conozca la proporcin de contaminantes generados en la sala limpia, y en el caso realista de que no se introduzcan contaminantes desde la planta de HVAC (debido al filtro HEPA) se utilizar la siguien-
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Scientia et Technica Ao XIV, No 38, Junio de 2008. Universidad Tecnolgica de Pereira. ISSN 0122-1701
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METODOLOGA PARA EL DISEO DE CUARTOS LIMPIOS

Methodology for Cleanrooms Design
RESUMEN Este documento expone los conceptos bsicos que se deben tener en cuenta en el desarrollo de cuartos limpios, presenta temas como clasificacin de cuartos limpios, segn normas tcnicas europeas y americana, clases de cuartos limpios, se hace nfasis en las aplicaciones en la industria, consideraciones de diseo fundamentales como presurizacin, tiempos de recuperacin, humedad temperatura, tipos de contaminacin PALABRAS CLAVES: Aire, Cuarto limpio, Filtro HEPA, Partculas. ABSTRACT This document exposes basic concepts that should be kept in mind when developing Cleanrooms. It presents subjects such as Cleanrooms classification, according to American and European standards for Clean rooms design. It emphasizes on industrial applications, fundamental design considerations, such as pressurization, recovery time, moisture, temperature, kinds of contamination. KEYWORDS: Air Cleanroom, HEPA Filter, ULPA Filter
JUAN CARLOS CASTAO SNCHEZ. Ingeniero Mecnico.
Asistente de Investigacin, Facultad de Ingeniera Mecnica, Universidad Tecnolgica de Pereira Casancho_2@ hotmail.com
CARLOS ALBERTO OROZCO HINCAPI. Ingeniero Mecnico,
M. Sc., Profesor Titular, Facultad de Ingeniera Mecnica, Universidad Tecnolgica de Pereira corozco@utp.edu.co Proyecto Colciencias Jvenes Investigadores 2006, Contrato UTP 5094.
1.
INTRODUCCIN 2. CLASIFICACION DE LOS CUARTOS LIMPIOS
En 1945 la necesidad de hacer pruebas a filtros en las mscaras de gas contra partculas y materiales biolgicos llevo al desarrollo de contadores de partculas dispersas en el ambiente. El paso final, el desarrollo del filtro HEPA se dio en los lavatorios SANDIA para la comisin de energa atmica despus de la segunda guerra mundial. Partculas nucleares que habran sido mortales para el personal fueron aisladas en reas de procesos con filtros HEPA mientras se permita el aire circular en ellos. Willis Whitfield fue pionero en el campo de limpieza para realizar trabajo limpio en espacios reducidos. Finalmente la era espacial con sus requerimientos de limpieza promovi la tecnologa de control de contaminacin. En los aos 60s se escribieron documentos como FED STD 209, NASA SP-5045, Contamination Control Handbook , NASA SP-4074, Clean Room Technology, NASA SP-5045, contamination control principles y AF-TO-00-25-203, Contamination control of aerospace facilities, US Air Force. Estos documentos contienen principios que an hoy son relevantes. La ISO/TC209 14644-1 es la designacin internacional de la limpieza de un cuarto limpio e incorpora las unidades mtricas utilizadas en otras partes del mundo.[6] Por lo dicho es fundamental contar con un sistema certificado de acondicionamiento de aire y ventilacin, que garantice un ambiente seguro para el paciente, los trabajadores y los visitantes. Este artculo presenta los criterios para la clasificacin de los cuartos limpios, sus aplicaciones, como efectuar el control de partculas y las consideraciones y metodologa o pasos a seguir en el diseo racional de los mismos.
Fecha de Recepcin: 25 de Enero de 2008 Fecha de Aceptacin: 11 de Marzo de 2008
2.1 Definicin De Cuartos Limpios: La norma Federal Standard 209E, define un cuarto limpio como una habitacin en la cual, la concentracin de partculas en el aire es controlada para limites especficos. La norma Britnica BS 5295 define un cuarto limpio como una habitacin con control de contaminacin de partculas, elaborada y utilizada de manera tal que se minimice la introduccin, generacin y retencin de partculas en el interior del cuarto, y en el cual la temperatura, humedad, patrones de flujo de aire, movimiento del aire y presin son controlados. Otros parmetros relevantes como temperatura, humedad y presin son controlados segn especificaciones [7] y en la ISO 14644-1 como: Un cuarto en el cual la concentracin de partculas en el aire es controlada, y la cual es elaborada y utilizada de manera que se minimice la introduccin, generacin y retencin de partculas en el interior del cuarto y en el cual otras partculas y parmetros relevantes, como temperatura, humedad y presin son controlados como sea necesario [4] 2.2 Clasificacin De Cuartos Limpios. Los cuartos limpios son clasificados de acuerdo a la limpieza del aire. El mtodo ms aplicado es que se indica en las versiones de la US FEDERAL STANDARD 209 hasta la edicin E Tabla 1. La Tabla 1 muestra la clasificacin simplificada de clase de cuarto limpio de acuerdo con la US FEDERAL STANDARD 209E. El mtodo ms fcilmente entendible y universalmente aplicado es el sugerido por la norma Federal Standard 209E, en la cual el numero de partculas igual o superior a 0.5 micrones
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medidos en un pie cbico de aire, designa el numero de clase. Mximo # de Partculas en el aire (Partculas en cada m3 ).. Tamao de Partcula >0.5 m >1 m >5 m 4 35 352 3520 35.200 352.000 3.520.000 35.200.000
Clase ISO 1 2 3 4 5 6 7 8 9
8 83 832 8.320 83.200 832.000 8.320.000
29 293 2930 29.300 293.000
Tamao de partcula medida (m) (Partculas en cada m3 ) Class 0.2 0.1m 0.3m 0.5 m 5 m m 1 1.240 265 106 35.3 10 12.400 2.650 1.060 353 100 26.500 10.600 3.530 1000 35.300 247 10000 353.000 2.470 100000 3.350.000 24.700 4.1 Cuartos Limpios Para Diferentes Industrias. Entre ms susceptible sea el producto a ser contaminado,
Tabla 2 Clasificacin Norma ISO 14644-1 [3],[15] Tabla 2 Clasificacin Norma ISO 14644-1 [3],[15]
Tabla 1A . Clase Limite segn US Federal Standard 209E para cuartos limpios [15]
Por ejemplo un cuarto limpio de clase 100.000 limita la concentracin de partculas de aire igual o superior a 0.5 micrones a 100.000 partculas en un pie cbico de aire, en el sistema ingles la clase indica el nmero de partculas por pie cubico. Mximo # de Partculas en el aire (Partculas en cada m3 ).. Tamao de Partcula >0.1 m >0.2m >0.3 m 10 2 100 24 10 1000 237 102 10.000 2.370 1.020 100.000 23.700 10.200 1.000.000 237.000 102.000
ms estricto ser el estndar. La tabla siguiente muestra una seleccin de productos que ahora se estn fabricando en cuartos limpios, o que requieren facilidades de control de contaminacin. [7]. Muchas industrias e instituciones utilizan laboratorios y cuartos limpios. En la figura 1 se puede ver la demanda de cuartos limpios segn [9].
Comidas 3% Automotive 3% Aeroespacio 6% Proveedores de semiconductores 3% Medical Device 9% Electronica 7%
Hospitales 4%
Clase ISO 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Semiconductor 58%
Farmaceutica 7%
Figura 1. Distribucin de cuartos limpios de acuerdo al tipo de industria.
Clase
3
Tabla 1B . Clase y partculas por cada m
1 10
3. CLASE LIMITE DE CUARTOS LIMPIOS SEGN ISO14644-1 En la clasificacin estndar ISO 14644-1"Classification of Air Cleanliness" se basa en la formula. [15] 2 . 08 EC 1 N 0 .1
C
n
= 10
100
donde: Cn =Nmero mximo permitido de partculas por metro cbico igual o superior al tamao de partcula especificado, redondeado al nmero entero. N =Es el numero de clase de la ISO, el cual debe ser un mltiplo de 0.1 y debe ser 9 o menos. D =es el tamao de partcula en micrmetros. [3], [15] 4. APLICACIONES DE LOS CUARTOS LIMPIOS 100000 1000
10000
Tipo de Industria Circuitos integrados y de geometras de submicron. Productores de semiconductores que producen circuitos integrados con anchos de lneas inferiores a 2 (m) Manufactura de medicinas inyectables producidas de manera asptica. Tambin se requiere para cirugas de implante o transplante. Manufactura de equipo ptico de alta calidad. Ensamble y prueba de precisin de giroscopios. Ensamble de rodamientos miniatura. Ensamble de equipo hidrulico o neumtico, vlvulas de servo-control, dispositivos de medicin de tiempos y engranajes de alto grado. Trabajo general de ptica, ensamble de componentes electrnicos y ensamble
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hidrulico y neumtico. Tabla 3. Clases de cuartos limpios aplicables a la industria segn Federal Standard 209E 4.2 Consideraciones para la aplicacin 4.2.1 Hospitales. Los cuartos limpios en los hospitales son indispensables para el control de las bacterias que pueden generar infecciones en pacientes en terapia o recuperacin. Las infecciones en los hospitales se encuentran dentro de las diez causas ms importantes de muerte en los Estados Unidos. La mnima de pureza del aire que entra al quirfano es del aire que entra al quirfano es del 95%, con filtro de partculas hasta de 0.3 micrones. Un filtro adecuado para una sala de ciruga cuesta alrededor de $1 milln y medio de pesos, y una sala de ciruga requiere un banco de filtros, (prefiltro 33% y 66% o 95%, el filtro). La mayora de centros hospitalarios de Bogot adolecen de los sistemas de acondicionamiento de aire y ventilacin que cumplan con los valores de seguridad. [9] 4.2.2 Industria Farmacutica. Los dos normas mas usados concernientes a cuartos limpios para industria farmacutica son la European Union Guide to Good Manufacturing Practice (EU GGMP) y la Federal Drug Association (FDA) en Estados Unidos. [15] Las guas de la FDA, solamente especifican un mnimo de 230 cambios por hora para reas controladas sin concretarlo especficamente. Por ejemplo, un cuarto limpio ISO 7, se controla para permitir no ms de 10.000 partculas de 0.5 micras mas grandes por pie cbico de volumen de aire. El conteo de partculas en un cuarto limpio es peridicamente realizado para mantener el cuarto estril.[2] 4.3 CLASES DE CUARTOS LIMPIOS. Son cuartos limpios de flujo de aire turbulento y flujo de aire laminar. [7] 4.3.1 Cuartos de flujo de aire unidireccional. El flujo de aire laminar es utilizado cuando se requieren bajas concentraciones de partculas y bacterias en el aire. Este patrn de flujo de aire es en una direccin, usualmente horizontal o vertical Figura 2a a una velocidad uniforme entre 0.3 y 4.5 metros por segundo y a travs de todo el espacio. Clases 100 y ms bajas tienen arreglos de flujo de aire unidireccional o laminar.
pasos, o direccin de flujo no paralelo. El flujo convencional en cuartos de clase 1000, 10000, 100.000 tienen no unidireccional o arreglos mezclados. La figura 2b es un diagrama de un cuarto limpio simple ventilado convencionalmente. [7], [15]. Un cuarto de flujo de aire turbulento tpico como oficinas, almacenes, etc., tendra entre 2 y 10 cambios de aire por hora; Un cuarto limpio tendra entre 20 y 60. Este suministro de aire adicional se provee diluir hasta una concentracin aceptable [7]. 5. CONTROL DE PARTCULAS.
Figura 3. Flujo de aire vs Clase de Cuarto Limpio La Figura 3 muestra la relacin entre los requerimientos de flujo de aire de un cuarto limpio vs la clase del cuarto limpio como se especifica bajo la Federal Estndar 209E. Las curvas muestran el rango entre las condiciones ideales, las condiciones estndar y las comprometidas. [7]. En un cuarto de 8 pies de alto, una partcula en el rango de 50 micrones podra tomar 60 segundos para que se asiente, mientras una partcula de un micrn, podra tomar 15 horas para que se asiente. Los fundamentos del diseo de cuartos limpios son para controlar la concentracin de partculas aero-transportadas, que se controlan controlando las fuentes.[2] 5.1 Fuentes Externas. Estas fuentes incluyen polucin de aire en general, y tormentas de polvo. La contaminacin externa es traida sobre todo a travs del sistema de aire acondicionado. Esto puede ser fcilmente logrado supliendo ms aire del que se retorna, presurizando as el cuarto, la sobrepresin debe ser superior a 10 Pascales. 5.2 Fuentes Internas. La generacin interna es la que proviene de los elementos de construccin tales como paredes, pisos, cielo falso; de los equipos y lo ms importante, de los operadores. La generacin interna de los elementos de construccin puede minimizarse usando superficies duras, la generacin interna de los operadores puede minimizarse con el vestuario apropiado para cubrir el cuerpo y el vestuario de calle. [2]. Un operador de cuarto limpio tpicamente vestido generar, aproximadamente 10.000 partculas de 0.5 micras o mayores por hora por pie cbico (352800 partculas/h por metro cbico de volumen de aire). . 6. METODOLOGIA Y CONSIDERACIONES DE DISEO DE UN CUARTO LIMPIO.
Figura 2. Lneas de Flujo en Cuartos Limpios (a) unidireccional y (b) no-unidireccional 4.3.2 Flujo de aire turbulento. Es no unidireccional por tener velocidad variante, circulacin de mltiples
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Para disear sistemas de aire acondicionado para cuartos limpios, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos generales: A. Identificar el tipo de industria o aplicacin donde se va a realizar el proyecto. B. Definir el propsito del proyecto(prevencin de condensacin, estancamiento de material, etc) C. Identificar las condiciones internas de temperatura y humedad del espacio. D. Utilizar datos de temperatura de bulbo seco y humedad relativa o bulbo hmedo externas y disear para las condiciones ms extremas que se puedan presentar en un periodo no menor a 24 horas. E. Establecer niveles de control y tolerancias. F. Realizar un proceso exhaustivo para el clculo de cargas trmicas y humedad internas y externas. G. Condiciones de espacio (rea y volumen) H. Disear aplicando proceso de deshumidificacin mixta, acorde con referencias [2] y [14] y los criterios establecidos en las secciones siguientes. I. Seleccionar los equipos y componentes, acorde con criterios de [2] y [14] 6.1 Ventilacin y aire de reposicin. Los volmenes de ventilacin y aire de reposicin son dictados por la cantidad requerida para mantener la calidad del aire interior, reemplazar el aire y presurizacin del edificio esto asegura que el dixido de carbono y el oxigeno permanezcan en balance, que el formaldehdo y otros vapores generados por materiales de edificio y los muebles sean diluido, y que los cambios de aire ocurran con suficiente frecuencia para minimizar el riesgo de una alta concentracin de polucin en el aire al interior del edificio. [7] 6.2 Flujo de aire. De acuerdo con ASHRAE Handbook 1999, HVAC Applications, US Federal Standard 209E no especifica requerimientos de velocidad. La cifra de 90 fpm (0.45 m/s) an es ampliamente utilizada en cuartos limpios. El diseo de flujo de aire en cuartos limpios, sigue como se muestra en la Tabla 4. Clase ISO 8(100,000) ISO 7(100,000) ISO 6(100,000) ISO 5(100,000) ISO 4(100,000) ISO 3(100,000) Mejor que ISO 3 Tipo de Flujo N/M N/M N/M U/N/M U U U Velocidad (fpm) 1-8 10-15 25-40 40-80 50-90 60-90 60-100 Cambios Hora 5-48 60-90 150-240 240-480 300-540 360-540 360-600
flujo de aire unidireccional es de simplemente arreglar la velocidad del filtro a 90 fpm, y luego diferentes porcentajes de cubierta de cielorraso para diferentes niveles de clasificacin. 6.3 Presurizacin. Los cuartos en una instalacin limpia deben mantenerse a presiones estticas superiores o mayores a la atmosfrica para prevenir infiltracin por viento. Presiones diferenciales positivas deben mantenerse entre los cuartos para asegurar los flujos de aire desde el espacio mas limpio al espacio menos limpio. La nica excepcin para utilizar una presin diferencial negativa es cuando se esta lidiando con materiales especficos donde las agencias gubernamentales requieren que el cuarto este a una presin negativa. [7] Uno de los parmetros ms importantes en el diseo de HVAC para un cuarto limpio es el diferencial de presin en el cuarto. Los siguientes diferenciales de presin son utilizados a menudo. [9] Diferencial de presin Entre Cuartos Limpios Y espacio no limpio Entre cuartos limpios Y cuartos menos limpios in wc 0,05 (0,02-0,03) Pa 12,5 (5-7,5)
Tabla 5. Diferencial de presin entre cuartos limpios in wc= Pulgadas columna de agua. Pa= Pascales
Todas las guas recomiendan un diferencial de 0.05 in WC (12.5 Pa) a travs de puertas que separan cuartos con diferentes clasificaciones. 6.4 Tiempo de Recuperacin. El tiempo de recuperacin es inversamente proporcional a la rata de cambio aire. El tiempo de recuperacin de una clase superior (digamos desde ISO 8 a ISO 7) puede estimarse usando la siguiente frmula: 2 .5 EC 2 t= V Por ejemplo, el tiempo para que un ISO 7 se recupere desde una condicin de parada desde un nivel 100000 a un nivel operacional 100.00, asumiendo 30 cambios por hora es aproximadamente 0.083 horas es decir 5 min si la rata de cambio se dobla a 60, se requieren solamente 2.5 min. Si un cuarto ISO 6 debe recuperarse de una condicin ISO 8 con la misma rata de cambio de aire, se requiere el doble de tiempo. Sin embargo un ISO 6 tiene al menos el doble de cambios de aire y as, el tiempo de recuperacin es aproximadamente el mismo. Es notable que el tiempo de recuperacin para un zona ISO 5 es casi instantnea ya que toda la zona est cubierta por suministro de aire libre de partculas y no es un proceso de dilucin si no de desplazamiento. Es obvio que la mayora de los cuartos limpios se pueden recuperar en un tiempo razonablemente corto. [2] 6.5 Temperatura y Humedad. Se requiere control de temperatura para suministrar condiciones estables para
Tabla 4 Velocidad y cambios por hora para cuartos limpios. N=no unidireccional. U= unidireccional.
Todos los valores medidos deben posicionarse dentro del promedio medido con un, ms o menos 20%. El aprovechamiento comn en disear un cuarto limpio con
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los materiales, instrumentos y el confort del personal. Los requerimientos para el confort humano usualmente requieren temperaturas en el rango de 72F a 75F, ya que los trabajadores frecuentemente utilizan vestimentas para el cuarto limpio sobre su ropa habitual. El control de la humedad es necesario para prevenir corrosin, condensacin sobre superficies de trabajo, eliminar electricidad esttica y suministrar confort al personal. La zona de confort humano esta generalmente en el rango de 30% a 70% de humedad relativa. En muchas industrias, el control de la humedad es necesario para terminar un proceso particular con xito. Valores recomendados de Tbs y HR se debe consultar las fuentes citadas entre ellas Bry-air y [2] se citan estas pocas: Condiciones T HR (F) (%) 80 75 80 70 90 68 35 5-15 35-40 40 30 15 15-20 10-50
x = ( x0 s
g g ) exp( vt ) + s + v v
Cuando el tiempo t aumenta y el sistema alcanza el estado estacionario la concentracin final simplemente se g convierte en: EC 4 x = + s
v
v =
g (x s)
EC 5
Con la ecuacin anterior la rata de cambio de aire puede ser fcilmente calculada como una funcin de g, s, x. Ejemplo: Usando un ejemplo especfico de cuarto limpio como el mencionado ISO 7 ( x = 10.000 ) con filtros HEPA del 99.97 % ( s = 3 ), con una generacin interna tpica ( g = 5000 * 60 ), la rata de cambio de aire sera aproximadamente de 30 por hora.
v = 5000 * 60 = 30 (10 . 000 3 )
Aplicacin Farmacutica Empaque de penicilina Almacenamiento de cpsulas Jarabes para la tos Gotas para la tos Efervescentes Laminacin de vidrio Frabicacin explosivos
Siguiendo el mismo esquema, si la rata se incrementa a 50, el conteo de partculas real en el cuarto ser de aproximadamente 6003. (En realidad, la lectura del contador de partculas estar dispersa dentro de un cierto rango.)
x = 5000 * 60 + 3 = 6003 50
Tabla 4. Algunas aplicaciones estndar tpicas. T=temperatura. RH= humedad relativa
Porque la falla en un proceso se puede atar directamente al control del nivel de la humedad en el ambiente circundante, para esto es vital saber el tipo de acondicionamiento, como elegir los equipos y cmo utilizar con eficacia el equipo para controlar la humedad en el rea de proceso. 6.6 Controles de cuarto limpio. Aunque los Cuartos limpios ISO 1 hasta ISO 5 usan diseos de flujo unidireccional la mayora de los cuartos limpios farmacuticos dependen del principio de dilucin para controlar sus partculas. Para aire bien mezclado en cualquier momento dado la concentracin de partculas x, puede expresarse en la siguiente ecuacin, asumiendo que no hay infiltracin puesto que el cuarto est presurizado:
6.7 Efecto de la Filtracin. Una vez que se usen filtros farmacuticos estndar grado HEPA, el aire de suministro puede considerarse prcticamente libre de partculas. Por consiguiente un mejoramiento de la eficiencia de los filtros HEPA no ayuda a mejorar la limpieza de un cuarto limpio. 5000 * 60 x= + 0.0009 = 6000 50 En el mismo cuarto limpio cuando se usan filtros HEPA dobles como defienden algunos Ingenieros Farmacuticos (s = 0.0009), con la misma rata de cambio de aire (50) y una rata de generacin interna de (5000*60), la cuenta real de partculas sera mejorada del valor previo de 6003 a 6000, es decir una mejora insignificante. 6.8 Rata de Cambio de Aire Para un espacio tpico ISO 6 con una generacin interna tpica de 5000 partculas por minuto por pie cbico y aire de suministro a travs de filtros HEPA de 99.97 % para un espacio ISO 6 (clase 1000) requiere casi 10 veces ms que para un espacio ISO 7. Sin embargo, en la realidad no es as; por una cosa, muy pocos espacios farmacuticos son clasificados como ISO 6 (no hay clasificacin ISO 6 en EU/MCA). Para que esto pueda ser as hay una esclusa o una zona de transicin separando un cuarto de llenado asptico tpicamente una zona ISO 5 (y sus espacios adyacentes ISO 7) es absolutamente aceptable tener una zona de flujo unidireccional ISO 5 dentro de una cuarto ISO 7; no necesitan ser separados por una esclusa intermedia ISO 6 en este caso la generacin de partculas internas es muy pequea debido a la ausencia de operadores. Para ser conservativos, asuma g = 1000 * 60
dx = ( S X ) * V * dt + g * dt
Donde, s = concentracin de partculas en el aire de suministro en partculas por pie cbico. v = es la rata de flujo del aire de suministro en trminos del nmero de cambios por hora. g = es la generacin interna de partculas por pie cbico por hora. x = es la concentracin en el cuarto o aire de retorno en partculas por pie cbico. Asumiendo que la concentracin inicial en el cuarto es x0 y despreciando la variacin de g con el tiempo t, la ecuacin diferencial de arriba pude resolverse como: EC 3 dx = [( s x )vdt + gdt ]
192
por hora. Por consiguiente la rata de cambio de aire requerida sera:

v = g 1000 * 60 = = 60 . 1805 (x s) 1000 3
Cuando hay operadores presentes y el espacio debe ser validado como operacional, un cuarto ISO 6 requiere un nmero de cambios mucho ms alto que el de 60 discutido aqu. Los anlisis hasta aqu fueron basados nicamente en el principio de dilucin que es aplicado solamente a ISO 6 y superior. Para los espacios ISO 5 se aplica el principio de desplazamiento el cual vuelve irrelevante la ecuacin previa. Normalmente un espacio / zona ISO 5 est completamente cubierto por un cielo falso HEPA. Tpicamente tal espacio esta 100 % cubierto por filtros HEPA. Tambin los tamaos reales de los filtros son normalmente solo el 80 % del espacio del cielo falso nominal y la velocidad de cara de diseo para el filtro es 90 pies por minuto. Por consiguiente, el volumen de suministro de aire es tpicamente 72 cfm / pie2. Un espacio ISO 5 muy raramente tiene un cielo falso alto. Asumiendo un cielo falso de 9 pies ( 2.75 m ), este diseo dara 480 cambios por hora. Si la altura del cielo falso es solamente 8 pies ( 2.5 m ) la rata de cambio de aire se incrementara a 540. A la luz de este anlisis un espacio ISO 5 tpico tiene aproximadamente 500 cambios de aire por hora. 7. RECOMENDACIONES DE DISEO
estimar el tiempo de recuperacin usando: t = 2.5/v por recuperacin de clase. La mayora de los cuartos limpios deben recuperarse desde la parada, en menos de 10 min si son diseados apropiadamente. Los cambios de aire sugeridos para varias clases de cuartos limpios son basados solamente en la prctica comn. Se requiere investigacin exhaustiva para alcanzar los parmetros ptimos de diseo. 9. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
[1] Cuarto Limpio. [en lnea]. s.I., 16 de abril de 2007 [Citado en 200704-20] Disponible en: http://es.wikipedia.org/wiki/Cuarto_limpio [2] BOTERO Camilo. I.M. M.Sc Ingeniera Trmica. Climatizacin en cuartos limpios. Laboratorios Farmacuticos. Memorias seminario de cuartos limpios. Cali junio de 2005. [3] THE ENGINEERING TOOLBOX. Clean Rooms ISO Standard 14644 [en lnea], s.I., Noviembre de 2005. [Citado en 2007-03- 10] Disponible en: http://www.engineeringtoolbox.com/clean-roomsd_932.html [4] Clean Room Technology. [en lnea]. s.I., s.f. [citado en 2007-04-12] Disponible en: http://www.festo.com/INetDomino/files_01/Cleanroom_ Technology_Handbook.pdf [5] Hospital Isolation Suites [en linea ]. s.I., s.f. [citado en 2007-04-12] Disponibleen: http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [6] History of Contamination. [en lnea]. s.I., s.f. [citado en 2007-0321]. Disponible en: http://www.s2c2.co.uk/monitor/tcm39/history.html [7] MARINERANELA Abraham. Engineering Bath Group: Cleanroom Guidelines [en lnea]. Texas, Mxico. s.f. [citado en 2007-04-11] Disponible en: http://www.bathgroup.com/files/news8.pdf [8] ABBY BERG Hammond. CleanRooms: Six important things to know about preventing hospital infections [en lnea]. Kansas City, USA. Octubre 18 de 2006. [Citado en 2007-04-2] Disponible en: http://cr.pennnet.com/display_article/289198/15/ARTCL/none/none/Six -important-things-to-know-about-preventing-hospital-infections/ [9] MENDEZ Medardo, En hospitales: Una buena ventilacin puede determinar la supervivencia. En: Acaire. No.35 (Jun. 2005); Bogota. P.10-11.ISSN 0124-7158. [10] Cleanroom Applications. [en lnea].sI., s.f. [citado en 2007-04-12] http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [11] Laboratory Animal Facilities. [en lnea]. s.I, s.f. [citado en 200704-12]. http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [12] Biological Containment Laboratories. [en lnea]. s.I, s.f. [citado en 2007-04-16]. http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital [13] INTERPLANT S.A. Filtracin Ambiental. [en lnea] s.I., s.f. [citado en 2007-05-14. http://www.interplant.com.pe/FA.htm [14] OROZCO HINCAPIE, Carlos Alberto y Juan Carlos Castao Optimizacin Financiera de Sistemas de Aire Acondicionado para cuartos limpios. Scientia et Technica, ao XIV, No.39. Pereira, Colombia: UTP, 2008 [15] W. WHYTE. Cleanroom Technology. Fundamentals of Desing, Testing and Operation. England: Jhon Wiley & sons, ltda, Chapter 3, 2001, p 21-30.
El diseo de un cuarto limpio requiere consideracin cuidadosa del uso para que se pretenda, concentracin permisible de partculas, ubicacin, procesos de manufactura y por supuesto costos. El reto de HVAC es mantener costos bajos, cumpliendo especificaciones. El mejor lugar para controlar partculas es el punto de generacin. [2]. Del anlisis previo, es obvio que el modo ms efectivo de controlar la calidad del cuarto limpio es minimizar la generacin interna y suplir aire con filtracin HEPA para limitar la cuenta real de partculas al lmite especificado por un particular estndar ISO. Una rata alta de cambios de aire no puede ser sustituida usando filtros HEPA de eficiencia extremadamente alta. Esto sera un error fundamental en el diseo de un cuarto limpio 8. CONCLUSIONES
Existen tres fuentes de contaminacin principales de partculas: aire de suministro, aire de infiltracin y generacin interna. De esta ltima son los operarios y por tanto el vestuario apropiado y los procedimientos de operacin son crticos. Puede enfatizarse que filtros HEPA de mayor eficiencia no sirven para reducir la rata de cambio de aire de diseo, ni el numero de partculas. A menudo la condicin contraria si es posible. Mantener la presurizacin apropiada es importante para mantener la limpieza en el cuarto limpio y como regla prctica
APPLICATION NOTE
Cleanroom Standards and Classifications
Cleanroom technology has developed into a specialist field with its own technical journals, its own conferences and exhibitions, and its own language of technical terms and classifications. This application note covers relevant standards and attempts to clarify the myriad classification systems. Cleanroom Standards The main cleanroom standards of interest in New Zealand are as follows: AS 1386:1989 This standard in seven parts has been widely used in New Zealand as a reference for design, operation and validation of cleanrooms. FED-STD-209E:1992 Until recently, this standard was used throughout the US and by auditors from the US. It was cancelled in November 2001 in favour of ISO 14644, but its classification system will undoubtedly be used for years to come. ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments (8 parts) ISO 14698 Biocontamination control (3 parts) These 11 documents will make up a set of global cleanroom standards. They are still being developed, with some already released and most of the others available in draft form. Ref
ISO 14644-1 ISO 14644-2 ISO 14644-3 ISO 14644-4 ISO 14644-5 ISO 14644-6 ISO 14644-7 ISO 14644-8 ISO 14698-1 ISO 14698-2 ISO 14698-3
Title
Classification of Air Cleanliness Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1 Metrology and test methods Design, construction and start-up Operations Vocabulary Separative devices (clean air hoods, glove boxes, isolators, mini-environments) Classification of airborne molecular contamination General principles Evaluation and interpretation of biocontamination data Measurement of the efficiency of cleaning processes
Status
Released May 1999 Released Apr 2000 Draft under discussion Released Apr 2001 Draft Available Draft Available
Draft Available Draft Available Draft Available
More resources at www.GSFCC.org
Cleanroom Classifications Cleanrooms are classified according to the concentration of airborne particles. The following table shows the ISO 14644-1 classification for the main particle sizes of interest together with comparable AS1386 and FED-STD-209E classifications. ISO Class
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Max concentration (particles/m3 of air) for particles equal to or greater than size shown 0.1mm 0.3mm 0.5mm 5mm
10 100 1000 10000 100000 1000000 10 102 1020 10200 102000 4 35 352 3520 35200 352000 3520000 35200000
FED-STD-209E Class
AS1386 Class
29 293 2930 29300 293000
1 10 100 1000 10000 100000
0.035 0.35 3.5 35 350 3500
ISO classes 1-4 are mainly applicable to the semi-conductor industry and we are not aware of any such cleanrooms in New Zealand. Classes 5, 7 and 8 are most common. The airborne particle concentration in a cleanroom is highly dependent on the occupancy of the room because occupants are major particle sources. So the classification of the cleanroom must be defined at one or more of the rooms occupancy states, viz. as-built, at rest, or operational. For example, a cleanroom may be class 7 (= class 10000 = class 350) in the operational state and class 5 (= class 100 = class 3.5) in the at rest state. Good Manufacturing Practice (GMP) There are two methods by which cleanrooms and semi-clean rooms have been specified in New Zealand. For the Food Industry, MAF have traditionally specified the air filters required. For example air filtration of EU5 or better for processing areas is specified in the Meat Industry Agreed Standard 2 Design and Construction (1). This may be appropriate for low-level clean spaces, but is not ideal. The filtration efficiency is only one factor determining the cleanliness of the space the airflow, the room construction, the room pressurisation and the operations in the room are also important factors. Furthermore, unless the air filters are well manufactured and properly installed, a significant proportion of air can bypass the installed filters. The other method is to specify the air quality using a cleanroom classification system as described above. The Australian Therapeutic Goods Association use the AS1386 classification. For example, in the code of GMP for medicinal products (2), the general requirement is Class 7000 which is extrapolated from AS1386. This requirement is commonly used in New Zealand for food processing areas. Also commonly used in New Zealand is the UK (European) Orange Guide (3) which defines 4 grades of cleanrooms for manufacture of sterile medicinal products according to air quality in both the at rest and in operation states.
Orange Guide Grade

A B C D
At rest In operation 3 Max permitted particles /m equal to or larger than 0.5mm 5mm 0.5mm 5mm
3 500 3 500 350 000 3 500 000 0 0 2 000 20 000 3 500 0 350 000 2 000 3 500 000 20 000 Not defined
Max permitted viable micro organisms /m3

<1 10 100 200
Beware of using grades for cleanrooms! Although the definitions above are commonly used, other codes for GMP such as TGA (4) and MAF ACVM (5) define grades A to D slightly differently. References (1) Industry Agreed Standard 2 Design and Construction, Animal Products Group, New Zealand Food Safety Authority. Section 5.3
(2) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 11. (3) Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors, (known as The Orange Guide) Medicines Control Agency, The Stationery Office, London, 1997. Annex 1. (4) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 56. (5) ACVM (Agricultural Compounds & Veterinary Medicines) Guideline for Good Manufacturing Practice, Ministry of Agriculture and Forestry, Wellington, NZ, 1999, Annex 1.
Cleanroom Standards Table 1: FED-STD 209E

FED-STD 209 Cleanroom Classification CLASS NAME 0.1M VOLUME UNITS S.I. M1 M1.5 M2 M2.5 M3 M3.5 M4 M4.5 M5 M5.5 M6 M6.5 M7 100,000 10,000 1000 100 10 1 ENGLISH (M3) 350 1240 3500 12,400 35,000 (FT3) 9.91 35 99.1 350 991 0.2M VOLUME UNIT (M3) 75.7 265 757 2,650 7,570 26,500 75,000 (FT3) 2.14 7.5 21.4 75 214 750 2,140 0.3M VOLUME UNIT (M3) 30.9 16 309 1,060 3,090 10,600 30,900 (FT3) 0.875 3 8.75 30 87.5 300 875 0.5M VOLUME UNIT (M3) 10 35.3 100 353 1,000 3,530 10,000 35,300 100,000 353,000 1,000,000 3,530,000 10,000,000 (FT3) 0.283 1 2.83 10 28.3 100 283 1,000 2,830 10,000 28,300 100,000 283,300 247 618 2,470 6,180 24,700 61,800 7 17.5 70 175 700 17,500 5.0M VOLUME UNIT (M3) (FT3)
Table 2: ISO 14644-1
ISO 14644-1 Cleanroom Classification

ISO Classification Number 0.1M VOLUME UNITS (M3) (M3) (M3) (M3) (M3) (M3) 0.2M VOLUME UNIT 0.3M VOLUME UNIT 0.5M VOLUME UNIT 1.0M VOLUME UNIT 5.0M VOLUME UNIT
ISO 1 ISO 2 ISO 3 ISO 4 ISO 5 ISO 6 ISO 7 ISO 8 ISO 9
10 100 1,000 10,000 100,000 1,000,000
2 24 237 2,370 23,700 237,000 10 102 1,020 10,200 102,000 4 35 352 3,520 35,200 352,000 3,520,000 35,200,000 8 83 832 8,320 83,200 832,000 8,320,000 29 293 2,930 29,300 283,000
Table 3: FED-STD 209E
Recommended limits for microbial contamination (a) GRADE air sample cfu/m3 1 10 100 200 settle plates (diam. 90 mm), cfu/4 hours(b) 1 5 50 100 contact plates (diam.55 mm), cfu/plate 1 5 25 50 glove print. 5 fingers.cfu/glove 1 5 -
A B C D
The ISO contamination control standards

Hans H. Schicht, Dr. sc. techn. Dr. Hans Schicht Ltd. Contamination Control Consulting Langwisstrasse 5 CH-8126 Zumikon E-mail dr.hans.schicht@bluewin.ch Adapted by W. Whyte from a publication in European Journal of Parenteral Sciences 2003, Volume 8(2) pages 37-42, with their kind agreement The elaboration of international standards for cleanroom technology is a joint effort of ISO, the International Organization for Standardization and CEN, the European Committee for Standardization. This paper gives a brief review of the objectives and guidance principles for work of ISO/TC 209, the Technical Committee responsible for the development of these standards, and then their present status of development will be assessed. International cleanroom standards why? Until a decade ago, standardization and guidance work in cleanroom technology was handled almost exclusively by national bodies. This led ultimately to a grand total of more than 350 national standards and guidelines1, 2. For enterprises serving the world market via production facilities spanning the entire globe, this was a most inconvenient situation: for each site, a different set of rules had to be observed. This situation was no less unsatisfactory for the designers and builders of clean facilities: undesirable and counter-productive technical barriers to trade were to be overcome. An international family of contamination control standards is now emerging, and ready to serve globally minded industries. The benefits they offer are indeed welcome: internationally agreed definitions, quality determinations such as air cleanliness classification, basic criteria for design, construction, start-up and operation of cleanrooms, for measurement procedures and many other topics. As an important side effect, they will also help to eliminate technical barriers to trade. International standardisation objectives and procedures In the field of cleanroom technology, international harmonisation of standards is driven by two entities: on a European level by CEN, the European Committee for Standardization; on a totally global level by ISO, the International Organization for Standardization.
ISO, established in 1947, is a worldwide confederation of national standards bodies - one per nation - and it comprises at present 146 members3, both technically developed nations and nations in development. Of these, 94 are full members enjoying voting rights, the remaining member bodies being correspondent and subscriber members. The scope of activities covers all kinds of technical standardization except electrical engineering and electronics. Its objective is to promote standardization on a world wide basis: it aims at facilitating international exchange of goods and services, and at developing co-operation in the spheres of intellectual, scientific, technological and economic activity. ISO is independent from the various political and economical blocks in existence throughout the world. CEN, on the other hand, has been established in 1975 as a common organ of the European Community (now European Union EU) and the European Free Trade Association EFTA. Its objective is the elimination of technical barriers to trade between the CEN member nations through
harmonisation of the European technical standards. Its scope of work is identical with that of ISO. Presently, it embraces the 18 standardization bodies of the EU and EFTA nations plus those of the Czech Republic, Hungary, Malta and Slovakia. The other nations now applying for EU membership are expected, and indeed required, to join before long. ISO and CEN have harmonised their standardization activities to the widest possible extent through the Vienna Agreement on Technical Co-operation between ISO and CEN. It entered into force in 1991 and establishes procedures for the mutual recognition of standards developed within one or the other of the two organisations. What is the impact of this agreement on mutual recognition of standards? If ISO and CEN agree on the development of standards for a given technical field, the ISO and CEN approval procedures will be triggered in parallel. If through this procedure a standard is approved on ISO level, it will be published in the ISO collection of standards as International Standard. Each nation is then free to decide whether it wishes also to include it in its own national collection of standards. If the standard has also been approved during the parallel CEN voting, then all CEN nations are bindingly obliged to include this standard into their national standards collections as European Standards. Furthermore, all national standards conflicting with the European Standard thus adopted must be withdrawn, and no new national standards on the same subject may be elaborated henceforth. International cleanroom standards: the first steps The first step towards international harmonisation of standards in the field of contamination control technology took place in 1990: the establishment of the European Technical Committee CEN/TC 243: Cleanroom Technology. Its dynamic style and the speedy progress of work was recognised throughout the contamination control world, and soon paved the way for a proposal by the United States of America to upgrade these efforts to a truly international level. Thus, the International Technical Committee ISO/TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments was launched in 1993 - a mere three years after CEN/TC 243 had been created. Without much delay, a common approach to cleanroom technology standardization was agreed between ISO and CEN. As a consequence, the CEN activities were fully integrated into the ISO effort, so that the parallel approval procedures as established by the Vienna Agreement apply. This gives tremendous weight to the standards thus approved, as the inclusion into 20 national collections of standards is guaranteed right from the beginning. No better point of departure for broad international recognition can be imagined. Scope and guidance principles for work The ISO cleanroom standards are intended to cover all relevant aspects of contamination and biocontamination control technology. For their development, the following general guidance principles have been agreed: The series of standards to be developed shall address only subjects of general applicability to all cleanroom usage areas. Application-specific standardisation remains outside the brief of ISO/TC 209. The standards to be prepared should be target oriented and establish objectives to be met. As much freedom as possible should be granted regarding the path leading to the goal. The standards should promote and encourage progress, rather than impeding it. The standards should contribute to the elimination of technical barriers to trade, and promote understanding between nations. The standards should neither favour nor prejudice individual nations.
Target orientation ensures maximum freedom regarding the path how the target is reached, providing an automatic incentive for technical progress. Table 1: The working groups of ISO/TC 209 and their allotment of convenorship
Secretariat: Chairman: Working Group WG 1 WG 2 WG 3 WG 4 WG 5 WG 6 WG 7 WG 8 WG 9* * IEST/USA (on behalf of ANSI) Richard A. Matthews Short title Air cleanliness classification Biocontamination control Metrology and test methods Design, construction and start-up Operations Terms and definitions Clean air hoods, glove boxes, isolators, minienvironments Molecular contamination Surface cleanliness Convenorship BSI / United Kingdom BSI / United Kingdom JISC / Japan DIN / Germany ANSI / USA SNV / Switzerland ANSI / USA BSI / United Kingdom SNV / Switzerland
in formation
The individual standards are elaborated by internationally composed Working Groups (Table 1; the national standardization bodies entrusted with convenorship are identified in brackets). Each nation, as a rule, is represented by a single, highly competent professional. In their personal composition, the Working Groups should combine the expertise of designers, constructors and users. Membership should comprise not only the highly developed, but also the emerging nations: their role in cleanroom technology is constantly increasing. A broad base in competence and experience gained under most differing circumstances forms the background for the technical deliberations and ensures a high quality level of the determinations arrived at. This quality level is further enhanced by the requirement of consensus decisions on Working Group level. This serves to eliminate vague and prejudiced determinations from the drafts and this is a most important factor for ensuring future acceptance of the standard by the worlds community of professionals. Also furthering acceptance is, of course, the democratically transparent approval procedure established for the ISO and CEN standardization effort. The present status of international cleanroom standardisation Table 2 summarises the present state of development of the international cleanroom standards. Table 2: ISO/TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments: Standards in development
Document-No. ISO 14644-1 ISO 14644-2 ISO 14644-3 ISO 14644-4 ISO 14644-5 ISO 14644-6 Short Title Air cleanliness classification Specification for testing cleanrooms to prove continued compliance with ISO 14644-1 Metrology and test methods Design, construction and start-up Operations Terms and definitions Status 04.03 Std. 05.99 Std. 09.00 DIS 09.02 Std. 04.01 DIS 07.01 CD 06.01
ISO 14644-7 ISO 14644-8 ISO 14698-1
ISO 14698-2 ISO 14698-3
Clean air hoods, glove boxes, isolators, minienvironments Classification of molecular contamination Biocontamination control: General principles and measurement of biocontamination of air, surfaces, liquids and textiles Biocontamination control: Evaluation and interpretation of biocontamination data Biocontamination control: Measuring the efficiency of cleaning and disinfection processes for inert surfaces
DIS 02.01 CD 12.02 FDIS 04.03
FDIS 04.03 DIS 02.99
The standardization effort is split into two families of standards: the ISO 14644 series covering general contamination control topics; the ISO 14698 series on biocontamination control issues.
The column 'Status 04.03' in Table 2 identifies the actual state of approval of each work item on the 12th February 2003, the approval procedure being subdivided into three stages: an informal circulation as Committee Draft CD, with the objective of inviting technical comments from the nations actively involved in the ISO/TC 209 work; a first formal circulation as Draft International Standard DIS for the parallel ISO and CEN enquiry, inviting technical and editorial comments and requesting a generic statement on the merits of the draft by means of a preliminary vote; and finally the second formal circulation as Final Draft International Standard FDIS, for the parallel ISO and CEN voting leading if successful to approval and subsequent publication in the ISO and CEN collections of standards.
As is evident, three documents have already achieved the status of formally approved International and European Standards, and others are to follow soon. In addition to the work items listed in Table 2, work is soon to commence on an international standard devoted to the important issue of surface cleanliness, and an ad-hoc task force has recently been established by ISO/TC 209 for assessing whether the subject of cleanroom garments also merits the elaboration of an international standard. The impact of the ISO standards on contamination control practice What is the impact of the new ISO family of cleanroom technology standards upon industry? From DIS status onwards, these standards: are publicly and freely available and can be purchased through the national standardisation bodies and their outlets; can be used as reference documents and as base documents for projects and for customer/supplier agreements; are considered to represent the state-of-the-art in any legal dispute.
Therefore, from DIS status onwards, these international standards merit priority over national standards and over guidelines and recommended practices elaborated by professional societies. With 9 international cleanroom standards now in the DIS stage and beyond, a comprehensive collection of guidance documents is already available to serve industry.
Air cleanliness classification according to ISO 14644-1 It had been common practice throughout industry to classify cleanrooms according to U.S. Federal Standard 209 E4. This standard has, however, been officially withdrawn, on 29 November 2001, by the General Services Administration of the U.S. Government. Its nominated replacements are ISO 14644-15 for air cleanliness classification and ISO 14644-27 for proving continued compliance of a cleanroom with ISO 14644-1. This event definitely marks the breakthrough of the ISO air cleanliness classification scheme. The air cleanliness classification scheme according to ISO 14644-1 is distinguished by a mathematically coherent approach and based upon a formula: Cn = 10N (0,1/D)2,08 where Cn N D 0,1 = = = = maximum number concentration of particles per m3 with diameter the considered particle diameter, rounded to a maximum of 3 digits; ISO classification number; considered particle diameter; the reference diameter, a constant with the dimension m.
Table 3 shows the ISO class limits in tabular form. Table 3: Air cleanliness class limits according to ISO 14644-1 in tabular form
ISO Maximum concentration limits classifica(particles/m3 of air) tion number for particles of the considered sizes shown below 0,1 m 0,2 m 0,3 m 0,5 m 1 m 5 m
ISO Class 1 ISO Class 2 ISO Class 3 ISO Class 4 ISO Class 5 ISO Class 6 ISO Class 7 ISO Class 8 ISO Class 9
10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000
2 24 237 2 370 23 700 237 000
10 102 1 020 10 200 102 000
4 35 352 3 520 35 200 352 000 3 520 000 35 200 000
8 83 832 8 320 83 200 832 000 8 320 000
29 293 2 930 29 300 293 000
With the selection of 0,1 m as the reference particle diameter for air cleanliness classification purposes a very straightforward denomination scheme results - thus overcoming elegantly the principal drawback of the metric air cleanliness classes according to the now defunct U.S. Federal Standard 209E. Simple, single-digit class denominations now correspond with the traditional classes of said standard: ISO 5, for example, replaces class 100 (U.S. metric class M 3.5), and ISO 8 substitutes class 100 000 (U.S. metric class M 6.5). The range of particle diameters for air cleanliness classification extends from 0,1 to 5 m. Thus, it is focussed upon the detection capabilities of the discrete-particle counter which has been
identified as the reference test method for demonstrating compliance with ISO 14644-1. These tests shall be conducted with calibrated instruments. The exponent 2,08 of the correlation between particle concentration and particle diameter ensures the best possible coincidence with the particle concentrations according to U.S. Federal Standard 209E at that standard's reference particle diameter of 0,5 m. Thus, a harmonious connection to previous generations of standards is assured, and reclassification of existing cleanrooms according to the ISO determinations is very straightforward. Class limits must be met with the rigours of the 95 % upper confidence limit. The remaining parts of the ISO 14644 series - an overview The following compilation is intended as a highly concentrated insight into the contents of the remaining standards of the ISO 14644 series on general cleanroom technology. ISO 14644-26 establishes the minimum requirements for reclassification and requalification work as well as the minimum time intervals between subsequent reclassifications. Periodical reclassifications are recommended in intervals of 6 months for areas classified ISO Class 5 or better, and 12 months for all other classified areas. The interval between reclassifications can be extended in case of continuous performance monitoring of the installation. ISO/DIS 14644-37 provides most welcome guidance for the acceptance and qualification tests of physical parameters as well as for the corresponding measuring activities related to process monitoring. It covers a total of 14 measurement tasks (Table 4) such as particle counting, air velocity measurements, filter integrity tests, flow visualisation and the measurement of recovery times. In addition, the minimum performance requirement for the test instruments are specified systematically. Table 4: Measuring parameters covered by ISO/DIS 14644-3
Annex no. Measuring parameter B. 1 B. 2 B. 3 B. 4 B. 5 B. 6 B. 7 B. 8 B. 9 B. 10 B. 11 B. 12 B. 13 B. 14 Airborne particle count for classification and test measurement of cleanrooms and separative devices Airborne particle count for ultrafine particles Airborne particle count for macroparticles Airflow test Air pressure difference test Installed filter system leakage test Airflow visualisation Airflow direction test Temperature test Humidity test Electrostatic and ion generator test Particle deposition test Recovery test Containment leak test
ISO 14644-48 offers, for example, very comprehensive guidance for approval and qualification of cleanrooms. Another highlight of ISO 14644-4 is a systematic compilation of all the determinations having to be agreed between customer and supplier during design and development of a cleanroom system. It is condensed into a comprehensive checklist covering 12 subject areas with a grand total of 151 items! If the design activities are cross-checked with its help, it is almost impossible that something of importance has been overseen!
ISO/DIS 14644-59 addresses the operational aspects of cleanrooms with a focus on the principal hazards: cleanroom clothing, personnel, stationary equipment, materials as well as portable and mobile equipment, and cleanroom cleaning. A specific Annex is devoted to each of these risk areas; education and training is identified as a key factor in controlling the hazards capable of prejudicing cleanroom operation. ISO/CD 14644-610 is devoted to terms and definitions. In this document, all terms and definition used in the other standards prepared under the auspices of ISO/TC 209 will be compiled. For this reason, this standard can only be finalised when work on all these other standards has been terminated. This fact causes no problems for the readability of these other standards: presently, each of them contains a compilation of the definitions relevant for it. ISO/DIS 14644-711 addresses the generic and application-neutral requirements on clean air hoods, gloveboxes, isolators and mini-environments. Guidance is limited to issues not covered in ISO/DIS 14644-3 and ISO 14644-4, for example isolator-specific measurement tasks such as integrity testing of containments and glove-sleeve systems. This draft is presently being readied for the formal FDIS vote. ISO/CD 14644-812 addresses molecular contamination, i.e. the contamination risks caused by airborne molecules - an area of utmost relevance in microelectronics and aerospace, but so far of less impact for the pharmaceutical industry. This standard will focus on classification as well as on measurement and analysis issues. Four classes of compounds are distinguished: acids, bases, organics and inorganics; and five contaminant categories: biotoxics, condensables, corrosives, dopants and oxidants. The biocontamination control standards reviewed Under this heading, a brief summary of the contents of the ISO 14698 series of biocontamination control standards is compiled. ISO/DIS 14698-1.213 is devoted to the general principles of the measurement of biocontamination. It provides guidance on the measurement of airborne biocontamination as well as of the biocontamination of surfaces, textiles and liquids. It also covers the validation of air sampling and of laundering processes. In addition, the subject of personnel training is briefly addressed. As initial acceptance of this draft was lukewarm, it had to be submitted twice to the DIS enquiry procedure. It has since passed the second enquiry successfully and has recently been circulated for the formal FDIS vote. ISO/DIS 14698-214 on evaluation and interpretation of biocontamination data has also recently been submitted to the formal FDIS vote. ISO/DIS 14698-315 on the measurement of the efficiency of processes of cleaning and/or disinfection of inert surfaces bearing biocontaminated wet soiling or biofilms limits itself to the description of a single assessment procedure. This highly specialised document was deemed by ISO/TC 209 to be of limited interest only to the contamination control community as a whole. It will therefore not proceed into FDIS voting. Instead, it will be published, as soon as ISO 14698-1 and -2 have been formally approved, as an ISO Technical Report.
References 1. Mller L. International standards for the design of cleanrooms. In: Cleanroom Design ( ed. Whyte W), 2nd edition. Chichester, John Wiley & Sons, 1999; 21-50. 2. IEST-RD-CC009.2. Compendium of standards, practices, methods, and similar documents relating to contamination control. Mount Prospect, IL/USA, Institute of Environmental Sciences and Technology IEST, 1993. 3. ISO Memento 2003. Geneva, International Organization for Standardization ISO, 2003. 4. U.S. Federal Standard 209E. Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones. Washington DC/USA, 11 September 1992, withdrawn 29 November 2001. 5. EN ISO 14644-1. Cleanrooms and associated controlled environments Part 1: Classification of air cleanliness. Geneva, International Organization for Standardization ISO, and Brussels, European Committee for Standardization CEN, May 1999. 6. EN ISO 14644-2. Cleanrooms and associated controlled environments Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1. Ibid., September 2000. 7. ISO/DIS 14644-3. Cleanrooms and associated controlled environments Part 3: Metrology and test methods. Ibid., September 2002. 8. EN ISO 14644-4. Cleanrooms and associated controlled environments Part 4: Design, construction and start-up. Ibid., April 2001. 9. ISO/DIS 14644-5. Cleanrooms and associated controlled environments Part 5: Operations. Ibid., July 2001. 10. ISO/CD 14644-6. Cleanrooms and associated controlled environments Part 6: Terms and definitions. Ibid., June 2001. 11. ISO/DIS 14644-7. Cleanrooms and associated controlled environments Part 7: Separative enclosures (clean air hoods, gloveboxes, isolators, mini-environments). Ibid., February 2001. 12. ISO/CD 14644-8. Cleanrooms and associated controlled environments Part 8: Classification of airborne molecular contamination. Ibid., December 2002. 13. ISO/FDIS 14698-1. Cleanrooms and associated controlled environments Biocontamination control - Part 1: General principles and methods. Ibid., April 2003. 14. ISO/FDIS 14698-2. Cleanrooms and associated controlled environments Biocontamination control - Part 2: Evaluation and interpretation of biocontamination data. Ibid., April 2003. 15. ISO/DIS 14698-3. Cleanrooms and associated controlled environments Biocontamination control - Part 3: Measurement of the efficiency of processes of cleaning and/or disinfection of inert surfaces bearing biocontaminated wet soiling or biofilms. Ibid., February 1999.
NOTE: All EN ISO and ISO standards referred to above are available from S2C2

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APPLICATION NOTE

PO Box 531, Cambridge, NZ Telephone + 64 7 827 4142

Cleanroom Standards and Classifications

Draft Available Draft Available Draft Available

Air Care Technology Ltd

29 293 2930 29300 293000

1 10 100 1000 10000 100000

0.035 0.35 3.5 35 350 3500

Air Care Technology Ltd

Orange Guide Grade

Max permitted viable microorganisms /m3

Air Care Technology Ltd

Ultra-clean environments for the biopharma industry

ISO cleanroom classifications

Classification 5 6 3.5 35 E/F G/H 100 1,000 A/B -

Federal Standard 209

CLASS 1 10 100 1,000 10,000 100,000

Table 2: Federal Standard 209E Airborne Particulate Cleanliness Classes

0.1? m Volume Units

SI M1 M 1.5 M2 M 2.5 M3 M 3.5 M4 M 4.5 M5 M 5.5 M6 M 6.5 M7

English 1 10 100 1 000 10 000 100 000

(m3 ) 350 1 240 3 500 12 400 35 000 ---------

(ft 3 ) 9.91 35.0 99.1 350 991 ---------

British Standard 5295:1989

Class of environmental cleanliness

100 1 000 10 000 NS 100 000 NS NS NS NS NS

35 350 3 500 3 500 35 000 35 000 350 000 3 500 000 NS NS

0 0 0 0 200 200 2 000 20 000 200 000 NS

NS NS NS NS 0 0 450 4 500 45 000 450 000

NS NS NS NS NS NS 0 500 5 000 50 000

The table is derived from the following formula:

Pharmaceutical Cleanroom Classification

Comparison of Various Standards

1 10 100 1 000 10 000 100 000

M1.5 M2.5 M3.5 M4.5 M5.5 M6.5

0.035 0.35 3.5 35 350 3500

4 000 400 000 4 000 000

CLASI FI CACI ONDELAI REESTANDARESCLASESSALASLI M P I ASTESTS

LmitesdelasClasesdelFederalStandard209E LimitesdelaClase >=0.2m >=0.3m VolumeUnits pi

N ombredelaClase SI English M 1 M 1.51 M 2 M 2.510 M 3 M 3.5100 M 4 M 4.51.000 M 5 M 5.510.000 M 6 M 6.5100000 M 7 m

>=0.1m m 9.91 35 99.1 350 991

350 1.240 3.500 12.400 35.000

75.7 265 757 2.650 7.570 26.500 75.700

2.14 7.50 21.4 75.0 214 750 2140

30.9 106 309 1.060 3.090 10.600 30.900

247 618 2.470 6.180 24.700 61.800

ClasificacindelA ireenlaUninEuropea,guaparaBuenasP rcticasdeFabricacin

N ote GradoAyBcorrespondeaclase100,M3.5,ISO5 GradoCcorrespondeaclase10000,M5.5,ISO7 GradoDcorrespondeaclase100000,M6.5,ISO8

Fsica Polvo Suciedad Arenilla Fibra Lint Cenizavolatil

1988 1M1.5 10M2.5 100M3.5 1000M4.5 10000M5.5 100000M6.5

AirSample 3 cfu/m <1 10 100 200

SettlePlates Diam90mm 3 cfu/m <1 5 50 100

N ote GradoAyBcorrespondeaclase100,M3.5,ISO5 GradoCcorrespondeaclase10000,M5.5,ISO7 GradoDcorrespondeaclase100000,M6.5,ISO8

M icro organismos <1 5 100 500

ClasificacindelA ireporel" ScheduleM "

N ote GradoAyBcorrespondeaclase100,M3.5,ISO5 GradoCcorrespondeaclase10000,M5.5,ISO7 GradoDcorrespondeaclase100000,M6.5,ISO8

TiposdeOperacionesparapreparacionesaspticas. Grade A B C D TypesofOpeartionsforA septicP reparations Preparacinaspticayrelleno BackgroundroomconditionsforactivitiesrequiringGradeA PreparaciondeSolucionesparaserfiltradas Manipuleodecomponentesdespusdellavado

N ote GradoAyBcorrespondeaclase100,M3.5,ISO5 GradoCcorrespondeaclase10000,M5.5,ISO7 GradoDcorrespondeaclase100000,M6.5,ISO8

N ote GradoAyBcorrespondeaclase100,M3.5,ISO5 GradoCcorrespondeaclase10000,M5.5,ISO7 GradoDcorrespondeaclase100000,M6.5,ISO8

>=5.0m pi 7.00 17.5 70.0 175 700 1.750

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2. Propsito de una planta de HVAC