NOMBRES COMERCIALES Prozac, Adofen, Reneuron, Foxetin, Fluoxac, Ansilan, Neupax, Zepax ACCIN TERAPUTICA Antidepresivo, Inhibidor Selectivo

de la Recaptacin de Serotonina (ISRS). INDICACIONES Depresin: La fluoxetina est indicada para el tratamiento de los sntomas de depresin, con o sin sntomas de ansiedad asociados, especialmente donde no se requiere sedacin. Trastorno de Pnico: La fluoxetina est indicada para el tratamiento del Trastorno de Pnico, con o sin agorafobia. Trastorno Obsesivo-compulsivo (TOC): La fluoxetina est indicada para el tratamiento de las obsesiones y compulsiones en pacientes con desorden obsesivo-compulsivo que causan marcado distrs e interfieren con el funcionamiento social y laboral del individuo. Bulimia nerviosa: La fluoxetina est indicada en el tratamiento de los hbitos de excesos alimentarios y vmitos inducidos en pacientes con bulimia nerviosa moderada a severa. Trastorno Disfrico Premenstrual (TDPM): La fluoxetina est indicada para el tratamiento del trastorno disfrico premenstrual. Diagnstico de TDPM: Las caractersticas diagnsticas esenciales del TDPM son la clara y establecida ciclicidad (que ocurre durante la ltima semana de la fase ltea en la mayora de los ciclos menstruales) de los sntomas, como estado de nimo deprimidos, ansiedad, labilidad afectiva, acompaada de una disminucin en la funcin social y/u ocupacional y sntomas fsicos (como sensibilidad dolorosa o edematizacin de mamas, cefaleas, dolor articular o muscular, sensacin de saciedad, aumento de peso); todos ellos deben ser severos. Se deber distinguir este sndrome de la tensin premenstrual" (diferenciada del TDPM por sntomas ms leves y menor efecto sobre las actividades normales) ms comn y de cualquier trastorno psiquitrico coexistente. POSOLOGA Depresin: La dosis usual inicial es de 20 mg/da, administrados a la maana. Slo considerar su incremento si despus de varias semanas de tratamiento no se observa mejora clnica. Las dosis superiores a 20 mg/da pueden ser administradas en una o dos tomas, por la maana y durante el almuerzo. La dosis mxima es de 60 mg/da. El efecto antidepresivo pleno, al igual que con otros medicamentos, puede demorarse hasta 4 semanas o ms an. Luego de la remisin del cuadro clnico, utilizar la menor dosis efectiva y evaluar peridicamente a los pacientes en tratamiento crnico. En los pacientes con

compromiso renal y heptico, se deben usar dosis menores o menos frecuentes. Utilizar dosis menores o menos frecuentes en los ancianos o pacientes con enfermedades/medicaciones concomitantes. Trastorno de Pnico: Se recomienda que el tratamiento sea iniciado con una dosis de 10 mg por da. Luego de una semana bajo 10 mg por da, la dosis deber ser aumentada a la dosis recomendada de 20 mg por da. La dosis puede ser luego aumentada segn necesidad hasta 60 mg por da. Trastorno obsesivo compulsivo (TOC): 20 mg/da a 60 mg/da. Se recomienda una dosis de 20 mg/da como dosis inicial. Si bien con dosis ms elevadas puede haber una mayor probabilidad de efectos colaterales, puede considerarse un aumento de la dosis luego de varias semanas si no se observa respuesta. Bulimia nerviosa: Para esta indicacin, ha sido sealada la dosis de 60 mg/da en 1 sola toma, por la maana. No han sido estudiadas hasta la actualidad, dosis superiores. Trastorno Disfrico Premenstrual (TDPM): La dosis recomendada para el tratamiento de TDPM es de 20 mg/da administrados en forma contnua (cada da del ciclo menstrual) o intermitente (comenzando con una dosis diaria administrada 14 das antes del comienzo anticipado de la menstruacin hasta el primer da de menstruacin y repitiendo con cada ciclo nuevo) Se recomienda una dosis de 20 mg/da. El tratamiento inicial deber limitarse a 6 meses, despus de los cuales los pacientes debern ser evaluados nuevamente para determinar el beneficio de continuar con el tratamiento. FARMACODINAMIA Las acciones antidepresivas, antipnico, antiobsesin-compulsin y antibulmicas de fluoxetina estn supuestamente relacionadas con su inhibicin de la recaptacin de serotonina por parte de las neuronas del SNC. Los estudios que emplearon dosis clnicamente relevantes en el hombre han demostrado que la fluoxetina bloquea la recaptacin de serotonina en las plaquetas humanas. Los estudios en animales tambin sugieren que la fluoxetina es un inhibidor de la recaptacin de serotonina mucho ms potente que de norepinefrina. Existe la hiptesis que el antagonismo de los receptores muscarnicos, histaminrgicos y adrenrgicos alfa 1 estn asociados con varios efectos anticolinrgicos, sedantes y cardiovasculares de los antidepresivos tricclicos clsicos. La fluoxetina se une a estos y a otros receptores de la membrana del tejido cerebral de manera mucho menos potente, in vitro, que otras drogas tricclicas. FARMACOCINTICA Biodisponibilidad Sistmica: En el hombre, luego de una dosis oral nica do 40 mg se observan concentraciones plasmticas mximas de fluoxetina de 15 a 55 ng/ml despus de 6 a 8 horas. Las formas farmacuticas cpsulas y solucin oral son bioequivalentes. Los alimentos aparentemente no afectan la biodisponibilidad sistmica de la fluoxetina, aunque estos pueden demorar su absorcin no sustancialmente. Por lo tanto la fluoxetina puede ser administrada con o sin alimentos.

Fijacin a protenas: En el rango de concentraciones de 200 a 1.000 ng/ml, aproximadamente el 94% de la fluoxetina se fija in vitro a las protenas sricas humanas, incluyendo la albmina y la glucoproteina alpha 1. La interaccin entre la fluoxetina y otras drogas con alta fijacin a protena no ha sido totalmente evaluada, pero puede ser importante (ver Precauciones). Enantimeros: La fluoxetina es una mezcla racmica (50/50) de los enantimeros R-fluoxetina y S-fluoxetina. En modelos animales, ambos enantimeros son inhibidores especficos y potentes de la recaptacin de serotonina con actividad farmacolgica esencialmente equivalente. El enantimero S-fluoxetina es eliminado ms lentamente y es el enantimero predominante presente en el plasma en estado constante. Metabolismo: La fluoxetina se metaboliza extensamente en el hgado en norfluoxetina y en varios otros metabolitos no identificados. El nico metabolito activo identificado, norfluoxetina, se forma por la desmetilacin de la fluoxetina. En modelos animales, el S-norfluoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptacin de serotonina y tiene actividad esencialmente equivalente a R- o Sfluoxetina. El R-norfluoxetina es significativamente menos potente que la droga madre en la inhibicin de la recaptacin de serotonina. La va de eliminacin principal parece ser el metabolismo heptico en metabolitos inactivos excretados por el rion. Variabilidad en el Metabolismo: Un subgrupo (aproximadamente 7%) de la poblacin tiene menor actividad de las enzimas del citocromo P450IID6 que metabolizan drogas. Dichos individuos son denominados "metabolizadores lentos". Los individuos metabolizadores lentos, metabolizaron la S-fluoxetina a una velocidad ms lenta y, por lo tanto, obtuvieron concentraciones ms altas de Sfluoxetina. Por consiguiente, las concentraciones de S-norfluoxetina en estado estable fueron ms bajas. El metabolismo de la R-fluoxetina en estos metabolizadores lentos parece ser normal. En comparacin con los metabolizadores normales, la suma total en el estado estable de las concentraciones plasmticas de los 4 enantimeros activos no fue significativamente mayor entre los metabolizadores lentos. Por lo tanto, las actividades farmacodinmicas netas fueron esencialmente iguales. Otras vas alternativas, no saturables (ajenas a la va de la enzima 2D6) tambin contribuyen al metabolismo de fluoxetina. Como el metabolismo de fluoxetina, igual que el de varios otros compuestos tales como los ATCs y otros ISRSs, est relacionado con el sistema CYP2D6, el tratamiento concomitante con frmacos que tambin son metabolizados por ese sistema enzimtico (tales como los ATCs) puede dar lugar a interacciones medicamentosas (Ver Precauciones e Interacciones medicamentosas). Acumulacin y eliminacin lenta: La eliminacin lenta de fluoxetina (vida media de eliminacin de 1 a 3 das luego de la administracin aguda y de 4 a 6 das luego de la administracin crnica) y de su metabolito activo, la norfluoxetina (vida media de eliminacin de 4 a 16 das luego de la administracin aguda y crnica), produce una acumulacin significativa de estas especies activas en el uso crnico y un

retraso para alcanzar el estado estable, incluso cuando se utiliza una dosis fija. Despus de 30 das de tratamiento con dosis de 40 mg/da, se han observado concentraciones plasmticas de fluoxetina en el rango de 91 a 302 ng/ml y de norfluoxetina en el rango de 72 a 258 ng/ml. Las concentraciones plasmticas de fluoxetina fueron ms altas que las predichas por los estudios de dosis nicas, porque el metabolismo de fluoxetina no es proporcional a la dosis. La norfluoxetina, sin embargo, parece tener una farmacocintica lineal. Su vida media terminal promedio luego de una dosis nica fue de 8,6 das y tras la administracin de dosis repetidas fue de 9,3 das. Las concentraciones en estado estable luego de la administracin prolongada son semejantes a las que se observan despus de 4 a 5 semanas. Las largas vidas medias de eliminacin de fluoxetina y de la norfluoxetina aseguran que, incluso cuando se interrumpe la administracin, la droga activa persistir en el cuerpo durante semanas (dependiendo principalmente de las caractersticas individuales del paciente, del esquema previo de administracin y de la duracin del tratamiento anterior cuando ste fue suspendido). Esto tiene consecuencias potenciales cuando es necesario discontinuar el frmaco o cuando se prescriben frmacos que podran interactuar con fluoxetina y norfluoxetina despus de la suspensin de fluoxetina. Enfermedad Heptica: Como podra pronosticarse por ser el hgado el principal sitio del metabolismo, las alteraciones de su funcionamiento pueden afectar la eliminacin de fluoxetina. En un estudio realizado en pacientes cirrticos, la vida media de eliminacin de la fluoxetina fue prolongada, 7,6 das en promedio comparada con un rango de 2 a 3 das observado en individuos sin enfermedad heptica; la eliminacin de norfluoxetina tambin fue prolongada con una duracin promedio de 12 das en pacientes cirrticos comparada con 7 a 9 das en individuos normales. Esto sugiere que la fluoxetina debe ser utilizada con cuidado en pacientes con enfermedad heptica. Si se administra fluoxetina a pacientes con enfermedad heptica, se deber utilizar una dosis menor o menos frecuente (ver Precauciones). Enfermedad Renal: En pacientes con depresin sometidos a dilisis, la administracin de 20 mg de fluoxetina una vez al da durante dos meses produjo concentraciones plasmticas de fluoxetina y de norfluoxetina en estado constante comparables a las observadas en pacientes con funcin renal normal. Si bien existe la posibilidad que los metabolitos de la fluoxetina excretados por va renal puedan acumularse en niveles mayores en los pacientes con disfuncin renal severa, no es necesario como rutina utilizar una dosis inferior o menos frecuente en pacientes con deterioro de la funcin renal (ver Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante en Precauciones y Posologa y Administracin). Farmacocintica geritrica: La disposicin de dosis nicas de fluoxetina en ancianos sanos (>65 aos) no difiri sig nificativamente de aquella en pacientes normales ms jvenes. Sin embargo, debido a la vida media prolongada y a la disposicin no lineal del frmaco, un estudio de dosis nicas no resulta adecuado para descartar la posibilidad de una alteracin de la farmacocintica en ancianos, en particular si tienen enfermedades sistmicas o si estn recibiendo mltiples

frmacos para enfermedades concomitantes. Se han investigado los efectos de la edad sobre el metabolismo de fluoxetina en 260 pacientes ancianos depresivos pero en general sanos ( 60 aos) que recibieron 20 mg de fluoxetina durante 6 semanas. Las concentraciones plasmticas de fluoxetina y norfluoxetina combinadas fueron de 209,3 85,7 ng/ml despus de 6 semanas. No se observ ningn evento adverso inusual asociado con la edad en esta poblacin. Farmacocintica peditrica (nios y adolescentes): Se evalu la farmacocintica de fluoxetina en 21 pacientes peditricos (10 nios de 6 a <13 aos y 11 adolescentes de 13 a <18 aos) con diagnstico de TDM o TOC. Se administraron 20 mg diarios de fluoxetina durante 62 das. Las concentraciones plasmticas estables promedio de fluoxetina en estos nios fue 2 veces mayor que en adolescentes (171 y 86 ng/ml, respectivamente). Las concentraciones plasmticas estables de norfluoxetina en estos nios fueron 1,5 veces mayores que en adolescentes (195 y 113 ng/ml respectivamente). Estas diferencias pueden explicarse casi por completo por las diferencias en el peso. No se observ ninguna diferencia en la farmacocintica de fluoxetina asociada al gnero. Se observaron rangos similares en las concentraciones plasmticas de fluoxetina y norfluoxetina en otro estudio en 94 pacientes peditricos (edades 8 a<18) con diagnstico de TDM. Se observaron concentraciones plasmticas estables promedio ms altas de fluoxetina y norfluoxetina en nios respecto de adultos; sin embargo, estas concentraciones estaban dentro del rango de concentraciones observadas en la poblacin adulta. Al igual que en los adultos, fluoxetina y norfluoxetina se acumularon ampliamente posterior a la administracin de dosis orales repetidas; las concentraciones plasmticas estables se alcanzaron dentro de las 3 a 4 semanas de dosificacin diaria. CONTRAINDICACIONES La fluoxetina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la misma. Inhibidores de la Monoaminoxidasa: Existen informes de reacciones severas, en ocasiones fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autnoma con posibles fluctuaciones rpidas de los signos vitales y cambios del estado mental que incluyen agitacin extrema que progresa hasta llegar al delirio y al coma) en pacientes que reciben fluoxetina combinada con un inhibidor de la monoamino oxidasa (lMAO) y en pacientes que recientemente suspendieron fluoxetina y luego inician tratamiento con un IMAO. Algunos casos se presentaron con caractersticas semejantes al sndrome neurolptico maligno. Por lo tanto, la fluoxetina no deber usarse combinado con un IMAO ni durante los 14 das, como mnimo, siguientes a la suspensin del tratamiento con un IMAO. Debido a que las vidas medias de fluoxetina y su metabolito principal son muy prolongadas, se deber esperar por lo menos 5 semanas (o quizs ms tiempo), especialmente si la fluoxetina ha sido prescripta en forma crnica y/o a dosis ms elevadas (ver Acumulacin y Eliminacin Lenta en Farmacologa Clnica) despus de suspender fluoxetina para iniciar tratamiento con un IMAO.

Pimozida: El uso concomitante de fluoxetina con pimozida est contraindicado. Tioridazina: La tioridazina no debe administrarse con fluoxetina ni dentro de un perodo mnimo de 5 semanas tras la interrupcin de la misma. Esto se debe a que la inhibicin del metabolismo de la tioridazina inducido por fluoxetina, aumenta el riesgo de prolongacin del intervalo QTc, el cual est asociado con arritmias ventriculares severas, tales como arritmias de tipo torsades de pointes y muerte sbita. ADVERTENCIAS Nios y adolescentes: El uso de antidepresivos con indicacin aprobada por ensayos clnicos controlados en nios y adolescentes con TDM y otras condiciones psiquitricas deber establecerse en un marco teraputico adecuado a cada paciente en particular. Incluye: a) que la indicacin sea hecha por especialistas que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideacin suicida, como as tambin cambios conductuales con sntomas del tipo de agitacin; b) que se tengan en cuenta los resultados de los ltimos ensayos clnicos controlados; c) que se considere que el beneficio clnico debe justificar el riesgo potencial. Han sido reportados en pacientes adultos y menores de 18 aos tratados con antidepresivos ISRS o con otros AD con mecanismo de accin compartida tanto para el TDM como para otras indicaciones psiquitricas y no psiquitricas, los siguientes sntomas: ansiedad, agitacin, ataques de pnico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, impulsividad, acatisia, hipomana y mana. Aunque la causalidad ante la aparicin de stos sntomas y el empeoramiento de la depresin y/o la aparicin de impulsos suicidas no ha sido establecida, existe la inquietud de que dichos sntomas puedan ser precursores de ideacin suicida emergente. Los familiares y quienes cuidan a los pacientes deberan ser alertados acerca de la necesidad de seguimiento de los pacientes en relacin tanto de los sntomas descriptos como de la aparicin de ideacin suicida y reportarlo inmediatamente a los profesionales tratantes. Dicho seguimiento debe incluir la observacin diaria de los pacientes por sus familiares o quienes estn a cargo de sus cuidados. Si se toma la decisin de discontinuar el tratamiento la medicacin debe ser reducida lo ms rpidamente posible, pero teniendo en cuenta el esquema indicado para cada principio activo, dado que en algunos casos la discontinuacin abrupta puede asociarse con ciertos sntomas de retirada. Anlisis combinados de frmacos antidepresivos (ISRSs y otros) a corto plazo, controlados con placebo, mostraron que estos frmacos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidalidad) en nios, adolescentes y adultos jvenes (18-24 aos) con TDM y otros trastornos psiquitricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento del riesgo de suicidalidad con antidepresivos, comparado con placebo en adultos mayores de 24 aos; ha habido una reduccin

con antidepresivos comparado con placebo en adultos mayores de 65 aos y mayores. No han ocurrido suicidios en ningn estudio clnico peditrico. En estudios clnicos con adultos ha habido suicidios, pero el nmero no fue suficiente para alcanzar una conclusin sobre el efecto del frmaco en suicidio. Pacientes con Trastorno Bipolar: Un Trastorno Depresivo Mayor puede ser la manifestacin inicial de un Trastorno Bipolar. Se cree generalmente (aunque no ha sido establecido en estudios controlados) que el tratamiento de este episodio con un antidepresivo slo puede aumentar la probabilidad de aparicin de episodios mixtos/manaco en pacientes en riesgo de trastorno bipolar. Antes de comenzar el tratamiento con un antidepresivo, se deber examinar atentamente a los pacientes con sntomas depresivos para determinar si estn en riesgo de padecer Trastorno Bipolar; tal examinacin debera incluir una historia psiquitrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresin. Rash cutneo y posibles eventos alrgicos: En estudios clnicos realizados con fluoxetina, el 7% de 10.782 pacientes desarrollaron diversos tipos de erupciones cutneas (rash cutneo) y/o urticaria. Entre los casos de rash y/o urticaria reportados en los ensayos clnicos previos a la comercializacin, casi un tercio tuvo que abandonar el tratamiento a causa del rash y/o signos o sntomas sistmicos asociados con el mismo. Entre los hallazgos clnicos informados en asociacin con elrash figuran fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, sndrome del tnel carpiano, distrs respiratorios, linfadenopatas, proteinuria y leve elevacin de las transaminasas. La mayora de los pacientes mejor rpidamente al suspender fluoxetina y/o con el tratamiento adyuvante con antihistamnicos o esteroides, y se inform que todos los pacientes que experimentaron estos eventos se restablecieron por completo. En los ensayos clnicos previos a la comercializacin, se sabe que 2 pacientes desarrollaron una enfermedad sistmica cutnea severa. En ninguno de los dos pacientes hubo un diagnstico inequvoco, pero se consider que uno de ellos tena una vasculitis leucocitoclstica, y el otro, un sndrome descamativo severo que se consider diversamente como una vasculitis o un eritema multiforme. Otros pacientes tuvieron sndromes sistmicos que sugieren enfermedad srica. Desde la introduccin de fluoxetina, en los pacientes con rash cutneo se han presentado eventos sistmicos, probablemente relacionados con la vasculitis que incuyen un sndrome similar al lupus. Aunque estos eventos son raros, pueden ser graves, ya que afectan pulmones, riones o hgado. Se han reportado muertes en asociacin con estos eventos sistmicos. Se han informado eventos anafilactoides, tales como broncoespasmo, angioedema, laringoespasmo y urticaria. En raras ocasiones se han reportado eventos pulmonares, incluyendo procesos inflamatorios de histopatologa variables y/o fibrosis. Estos eventos se han presentado con disnea como nico sntoma premonitorio. Se desconoce si estos eventos sistmicos y el rash cutneo tienen una causa subyacente comn o si se deben a etiologas o procesos patgenos diferentes. Por otra parte, no se ha identificado una base inmunolgica subyacente especfica de estos eventos. Cuando se presenten rash cutneo u otros fenmenos posiblemente alrgicos para los cuales no pueda identificarse una etiologa alternativa, debe suspenderse la administracin de fluoxetina.

Sndrome serotoninrgico: El desarrollo de un potencial sndrome serotoninrgico con riesgo de vida puede ocurrir con el tratamiento con fluoxetina, particularmente con el uso concomitante de drogas serotoninrgicas (incluyendo los ISRSs, ISRSNs y triptanes) y con drogas que daan el metabolismo de la serotonina (incluyendo los IMAOs). Los sntomas del sndrome serotoninrgico pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo agitacin, alucinaciones, coma), inestabilidad autonmica (taquicardia, presin sangunea lbil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (hipereflexia, incoordinacin) y/o sntomas gastrointestinales (nuseas, vmito, diarrea). Si el tratamiento concomitante de fluoxetina con un ISRS, un ISRSN o un agonista del receptor del 5hidroxitriptamina (triptn), est clnicamente garantizado, se requiere una observacin cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y los incrementos de dosis (Ver Precauciones, Interacciones medicamentosas). El uso concomitante de fluoxetina con precursores de serotonina (como los suplementos triptfanos) no est recomendado. PRECAUCIONES Hemorragias: Estudios epidemiolgicos han demostrado una asociacin entre el uso de frmacos que interfieren con la recaptacin de serotonina y la aparicin de hemorragias gastrointestinales altas. Se deber prevenir a los pacientes respecto del riesgo de hemorragias asociado con el uso concomitante de fluoxetina con AINEs, aspirina u otros frmacos que afectan la coagulacin. Ansiedad e insomnio: En ensayos clnicos controlados con placebo en TDM, TOC y Bulimia nerviosa, se informaron eventos de ansiedad, nerviosismo o insomnio. Entre los eventos adversos ms comunes asociados con la suspensin en los ensayos clnicos con fluoxetina controlados con placebo figuraban ansiedad (2% en TOC), insomnio (1% en indicaciones combinadas y 2% en bulimia) y nerviosismo (1% en TDM). Alteracin del apetito y del peso corporal: Una prdida significativa del peso corporal, especialmente en pacientes depresivos o bulmicos de bajo peso puede ser un resultado no deseado del tratamiento con fluoxetina. Los pacientes tratados con fluoxetina 60 mg perdieron, en promedio, 0,45 kg en comparacin con un aumento de 0,16 kg en pacientes tratados con placebo en un ensayo doble ciego de 16 semanas de duracin. La alteracin del peso corporal deber ser monitoreada durante el tratamiento. Activacin de la mana/hipomana: En ensayos clnicos controlados con fluoxetina, el 0,7% de 10.782 pacientes reportaron mana/hipomana. Hiponatremia: Se han reportado casos de hiponatremia (algunos con concentraciones sricas de sodio inferiores a 110 mmol/L). Aparentemente, la hiponatremia era reversible al suspender el tratamiento con fluoxetina. A pesar de que estos casos eran complejos con diversas etiologas posibles, algunos probablemente se deban al sndrome de secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica (SSIHA). La mayora de estos casos se han registrado en pacientes

ancianos y en pacientes que tomaban diurticos o que padecen deplecin de volumen. La menor concentracin observada fue de 129 mmol/l. Las disminuciones observadas no fueron clnicamente significativas. Convulsiones: En ensayos clnicos con fluoxetina, el 0,2% de 10.782 pacientes reportaron convulsiones. El porcentaje es aparentemente similar al asociado con otros frmacos efectivos en el tratamiento del TDM. Fluoxetina debe administrarse con precaucin en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas. Vida media de eliminacin de fluoxetina y sus metabolitos: Debido a la prolongada vida media de eliminacin de fluoxetina y sus metabolitos, los cambios de la dosis no se reflejarn por completo durante varias semanas, lo cual afecta al mismo tiempo las estrategias de la titulacin para llegar a la dosis final y la suspensin del tratamiento. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clnica con fluoxetina en pacientes con enfermedades sistmicas concomitantes es limitada. Se recomienda precaucin al administrar fluoxetina a pacientes con enfermedades o condiciones que puedan afectar el metabolismo o las respuestas hemodinmicas. La fluoxetina no ha sido evaluada ni utilizada en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o cardiopata inestable. Los pacientes con estos diagnsticos fueron excluidos sistemticamente de los estudios clnicos durante las pruebas previas a la comercializacin del producto. Sin embargo, los electrocardiogramas de 312 pacientes que recibieron fluoxetina en estudios doble ciego fueron evaluados en forma retrospectiva; no se observaron anormalidades de la conduccin que dieran como resultado bloqueos cardacos. La frecuencia cardiaca media se redujo en aproximadamente 3 latidos/min. En pacientes con cirrosis heptica, las depuraciones de fluoxetina y su metabolito activo, la norfluoxetina, disminuyeron, aumentando as la vida de eliminacin de estas sustancias. En los pacientes con cirrosis se debe utilizar una dosis ms baja o menos frecuente. Los estudios en pacientes depresivos bajo dilisis no revelaron acumulacin excesiva de fluoxetina o de norfluoxetina en el plasma. Habitualmente no es necesario el uso de una dosis ms baja o menos frecuente para los pacientes con deterioro renal. En pacientes diabticos, fluoxetina puede alterar el control glucmico. Se ha presentado hipoglucemia durante el tratamiento con fluoxetina y se ha observado hiperglucemia despus de la suspensin del frmaco. Como sucede con otros tipos de medicamentos, al ser tomados concurrentemente por pacientes diabticos, al instaurar o suspender el tratamiento con fluoxetina podra ser necesario ajustar la dosis de insulina y/o del hipoglucemiante oral. Interferencia con el desempeo cognitivo y motor: Cualquier frmaco psicoactivo puede deteriorar el juicio, el pensamiento o las aptitudes motoras y se debe prevenir a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas, incluyendo automviles, hasta que estn razonablemente seguros de que el tratamiento con el frmaco no los afectar adversamente. Suspensin del tratamiento con Fluoxetina: Durante la comercializacin de fluoxetina y otros ISRSs e IRSN ha habido informes espontneos de eventos adversos que se presentaron al suspender estos frmacos, particularmente al hacerlo en forma

abrupta, incluyendo los siguientes: estado de nimo disfrico, irritabilidad, agitacin, mareos, trastornos sensoriales (parestesias), ansiedad, confusin, cefalea, letargo, labilidad emocional, insomnio e hipomana. Mientras que estos eventos por lo general son autolimitados, ha habido informes de sntomas severos por suspensin del frmaco. Al suspender el tratamiento con fluoxetina, se deber monitorear a los pacientes por estos sntomas. Siempre que resulte posible, se recomienda una reduccin gradual de la dosis y no una suspensin abrupta. En el caso de que se presenten sntomas al disminuir la dosis o al suspender el tratamiento, se deber considerar la posibilidad de retomar la dosis previamente administrada. Luego, el mdico continuar disminuyendo la dosis, pero en forma ms gradual. Las concentraciones plasmticas de fluoxetina y de norfluoxetina disminuyen gradualmente al concluir el tratamiento, lo cual puede minimizar el riesgo de sntomas por suspensin de este frmaco. Pruebas de laboratorio: No se recomiendan pruebas especficas de laboratorio. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIN Al igual que con todos los medicamentos, existe la posibilidad del potencial de interaccin por una diversidad de mecanismos. Frmacos metabolizados por el CYP2D6: La fluoxetina inhibe la actividad de la isoenzima 2D6 y, por lo tanto, podra ser que los metabolizadores normales parezcan metabolizadores lentos. El tratamiento con frmacos que son metabolizados predominantemente por el sistema CYP2D6 y que tienen un ndice teraputico estrecho debera iniciarse en el extremo inferior del rango posolgico si un paciente est recibiendo fluoxetina concurrentemente o la ha tomado en las 5 semanas anteriores. Por lo tanto, sus requerimientos posolgicos son semejantes a los de los metabolizadores lentos. Si se agrega fluoxetina al rgimen de tratamiento de un paciente que ya est recibiendo un frmaco metabolizado por el CYP2D6, se deber considerar la necesidad de reducir la dosis de la medicacin original. Los frmacos con un ndice teraputico estrecho presentan la mayor preocupacin (flecainida, propafenona, vinblastina y ATCs). Debido al riesgo de arritmias ventriculares y muerte sbita potencialmente asociados con los niveles plasmticos elevados de tioridazina, sta no debera administrarse con fluoxetina o debera administrarse como mnimo 5 semanas despus que fluoxetina haya sido suspendida (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS). Frmacos metabolizados por CYP3A4: En un estudio de interaccin in vivo en el cual se coadministr fluoxetina con dosis nicas de terfenadina (un sustrato de CYP3A4), no se observaron elevaciones de las concentraciones plasmticas de terfenadina con la administracin concomitante de fluoxetina. Adems, algunos estudios in vitro han demostrado que el ketoconazol, un potente inhibidor de la actividad de CYP3A4, es al menos 100 veces ms potente que fluoxetina o norfluoxetina como inhibidor del metabolismo de varios sustratos de esta enzima, tales como astemizol, cisaprida y midazolam. Estos datos indican que no es probable que el grado de inhibicin de la actividad de CYP3A4 producido por fluoxetina tenga importancia clnica.

Frmacos activos en el Sistema Nervioso Central (SNC): El riesgo de utilizar fluoxetina en combinacin con otros frmacos activos en el SNC no ha sido evaluado en forma sistemtica. Sin embargo, se recomienda precaucin si es necesaria la administracin concomitante de fluoxetina y esos frmacos. Al evaluar los casos individuales, se debe considerar el uso de las dosis iniciales ms bajas de los frmacos administrados concomitantemente, utilizando esquemas conservadores para la titulacin de las dosis, as como monitoreo del estado clnico. Anticonvulsivantes: Los pacientes bajo tratamiento con dosis estables de fenitona y carbamazepina han desarrollado concentraciones plasmticas elevadas de anticonvulsivantes y toxicidad clnica causada por los stos despus del inicio del tratamiento concomitante con fluoxetina. Antipsicticos: Algunos datos clnicos sugieren una posible interaccin farmacodinmica y/o farmacocintica entre los ISRSs y los antipsicticos. Se ha observado una elevacin de las concentraciones plasmticas de haloperidol y clozapina en pacientes que estaban recibiendo fluoxetina concomitantemente. Estudios clnicos de pimozida con otros antidepresivos, demostraron un incremento de las interacciones o prolongacin del QTc. Si bien no han habido estudios especficos con pimozida y fluoxetina, el potencial de interacciones o prolongacin del QTc, requiere restriccin de uso concurrente de pimozida y fluoxetina. El uso de pimozida y fluoxetina est contraindicado. Benzodiazepinas: La vida media del diazepam administrado concurrentemente podra prolongarse en algunos pacientes. La coadministracin de alprazolam y fluoxetina ha dado como resultado un incremento de las concentraciones plasmticas de alprazolam y una disminucin adicional del desempeo psicomotor causado por las concentraciones elevadas de alprazolam. Litio: Han habido reportes de incrementos y disminuciones de las concentraciones plasmticas de litio, cuando ste fue administrado concomitantemente con fluoxetina. Se han reportado casos de toxicidad por litio y aumento de los efectos serotoninrgicos. Cuando estos frmacos se administren concomitantemente, las concentraciones de litio deben ser monitoreadas. Triptfano: Cinco pacientes que estaban recibiendo fluoxetina en combinacin con triptfano experimentaron reacciones adversas, tales como agitacin, inquietud y malestar gastrointestinal. Inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO), tioridazina, pimozida: Ver CONTRAINDICACIONES. Otros frmacos efectivos en el tratamiento del TDM: En 2 estudios, las concentraciones plasmticas estables de imipramina y desipramina aumentaron ms de 2 a 10 veces cuando se administr fluoxetina en forma concomitante. Esta influencia puede persistir durante 3 semanas o un perodo mayor despus de haber suspendido el tratamiento con fluoxetina. Por lo tanto, podra ser

necesario reducir la dosis del ATC y podra ser necesario monitorear las concentraciones plasmticas del ATC cuando se coadministre fluoxetina o cuando sta haya sido suspendida recientemente. Frmacos serotoninrgicos: Basados en el mecanismo de accin de los ISRSs e IRSNs, incluyendo fluoxetina, y el potencial de sndrome serotoninrgico, se deber tener precaucin cuando fluoxetina sea coadministrada con otros frmacos que puedan afectar el sistema de neurotransmisin serotoninrgico, tales como triptanos, linezolida, litio, tramadol o St. Johns Word. No es recomendable el uso concomitante de fluoxetina con otro ISRS, IRSN o triptanos. Sumatriptn: Ha habido escasos reportes post-comercializacin de sndrome serotoninrgico con el uso concomitante de fluoxetina y un triptn. Si el tratamiento concomitante con sumatriptn y un ISRS est justificado clnicamente, se recomienda la observacin apropiada del paciente. Efectos potenciales de la coadministracin de frmacos con alto grado de ligadura a las protenas plasmticas: Dado que fluoxetina tiene un alto grado de ligadura a las protenas plasmticas, la administracin de fluoxetina a un paciente que est tomando otro frmaco con la misma caracterstica (anticoagulantes, digitoxina) puede modificar las concentraciones plasmticas, lo cual podra producir potencialmente un evento adverso. Por el contrario, podran producirse eventos adversos por el desplazamiento de fluoxetina fijada a las protenas, producido por otros frmacos con un alto grado de fijacin proteica. Frmacos que interfieren con la hemostasis (AINEs, aspirina, warfarina): La liberacin de serotonina por las plaquetas cumple un papel importante en la hemostasis. Estudios epidemiolgicos han demostrado una asociacin entre el uso de psicotrpicos que interfieren con la recaptacin de serotonina y la aparicin de hemorragias gastrointestinales altas tambin han demostrado que el uso concurrente de un AINE o aspirina potenciaba el riesgo de hemorragias. En consecuencia, se deber prevenir a los pacientes sobre el uso de tales frmacos en forma concurrente con fluoxetina. Warfarina: Cuando se coadministra fluoxetina con warfarina se han reportado efectos anticoagulantes alterados, tales como aumento del sangrado. Los pacientes que estn recibiendo tratamiento con warfarina debern ser sometidos a un cuidadoso monitoreo de la coagulacin cuando se instaure o suspenda fluoxetina. Terapia electroconvulsiva (TEC): No se dispone de estudios clnicos que establezcan el beneficio del uso combinado de TEC y fluoxetina. En raras ocasiones, ha habido reportes de prolongacin de las crisis convulsivas en pacientes bajo tratamiento con fluoxetina que recibieron TEC. Carcinognesis, Mutagnesis, Deterioro de la Fertilidad

No hay ninguna evidencia de carcinogenicidad o mutagenicidad de estudios in vitro o realizados en animales. En animales adultos no se observ deterioro de la fertilidad con dosis de 12,5 mg/kg/da (aprox. 1,5 veces la dosis mxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m2). Carcinogenicidad: La administracin en la dieta de fluoxetina a ratas y ratones durante 2 aos en dosis de hasta 10 y 12 mg/kg/da, respectivamente (aproximadamente 1,2 y 0,7 veces respectivamente la dosis mxima recomendada en humanos de 80 mg sobre una base de mg/m2) no produjo evidencia alguna de carcinogenicidad. Mutagenicidad: Se ha demostrado que fluoxetina y la norfluoxetina no tienen efectos genotxicos segn los siguientes ensayos: ensayo de mutacin bacteriana, ensayo de reparacin del ADN en cultivos de hepatocitos de rata, ensayo de linfoma de ratn, y ensayo de intercambio de cromtidas hermanas in vivo en clulas de mdula sea de hmsters chinos. Deterioro de la fertilidad: Dos estudios de fertilidad realizados en ratas adultas tratadas con dosis de hasta 7,5 y 12,5 mg/kg/da (aproximadamente 0,9 y 1,5 veces la dosis mxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m2) indicaron que fluoxetina no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad.

EMBARAZO Y LACTANCIA Categora C: La fluoxetina deber utilizarse en el embarazo slo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial del feto. Efectos no teratognicos: Neonatos expuestos a fluoxetina y otros ISRS o IRSN, han desarrollado tarde en el tercer trimestre complicaciones que requirieron una hospitalizacin prolongada, soporte respiratorio y alimentacin por sonda. Complicaciones de este tipo pueden aparecer inmediatamente despus del parto. Los resultados clnicos reportados han incluido distrs respiratorio, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de la temperatura corporal, dificultad en la alimentacin, vmitos, hipoglucemia, hipotona, hipertona, hiperreflexia, temblores, nerviosismo, irritabilidad y llanto constante. Estas caractersticas son compatibles con un efecto txico directo de ISRS e IRSN o, posiblemente, un sndrome por supresin del frmaco. Cabe notar que, en algunos casos, el cuadro clnico es compatible con el sndrome serotoninrgico. Trabajo de parto y alumbramiento: Se desconoce el efecto de fluoxetina sobre el trabajo de parto y el alumbramiento en los humanos. Sin embargo, como fluoxetina atraviesa la placenta y debido a la posibilidad de que pueda tener efectos adversos en los recin nacidos, este frmaco slo debe utilizarse durante

el trabajo de parto y el alumbramiento si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Dado que fluoxetina es excretada en la leche humana, el uso durante la lactancia no est recomendado. Un lactante amamantado por una madre bajo tratamiento con fluoxetina present llanto, perturbacin del sueo, vmitos y deposiciones acuosas. EFECTOS ADVERSOS A continuacin se describen los eventos adversos ms comunes observados en los estudios clnicos, controlados con placebo, realizados en TDM, TOC, Bulimia y Trastorno de angustia con o sin agorafobia. Las reacciones adversas sern clasificadas como frecuentes (>10%), ocasionales (1-10%) y raras (<1%), teniendo en cuenta la frecuencia del evento en el grupo activo vs. placebo. Generales: Ocasionales: cefalea, astenia, sndrome gripal, fiebre. Sistema Cardiovascular: Ocasionales: vasodilatacin. Sistema Digestivo: Frecuentes: nuseas. Ocasionales: diarrea, flatulencias, vmitos. anorexia, sequedad bucal, dispepsia, constipacin,

Desrdenes nutricionales y metablicos: Ocasionales: prdida de peso. Sistema Nervioso: Ocasionales: Insomnio, nerviosismo, ansiedad, somnolencia, mareos, temblor, disminucin de la libido, pensamiento anormal. Sistema Respiratorio: Ocasionales: faringitis, sinusitis, bostezos. Piel: Ocasionales: sudoracin, rash, prurito. Sentidos especiales: Ocasionales: visin anormal.

Sistema Urogenital: Ocasionales: impotencia, eyaculacin anormal. Eventos adversos asociados con la discontinuacin del tratamiento en los ensayos clnicos controlados con placebo en TDM, TOC, Bulimia y Trastorno de angustia con o sin agorafobia: Los eventos adversos ms comunes acorde a la patologa del estudio fueron: TDM: Nerviosismo (1%). TOC: Ansiedad (2%); rash (1%). Bulimia:Insomnio (2%). Trastorno de Angustia: Ansiedad (2%); nerviosismo (1%). En estudios combinados en TDM, TOC, Bulimia y Trastorno de Angustia: Ansiedad (1%). Otros eventos adversos en pacientes peditricos (nios y adolescentes): El perfil general de eventos adversos fue generalmente similar al observado en estudios realizados en adultos, segn se present anteriormente. Sin embargo, los siguientes eventos adversos fueron reportados con una incidencia de al menos 2% para fluoxetina y como mayores que el placebo: sed, hiperquinesias, agitacin, trastorno de la personalidad, epistaxis y menorragia. El evento adverso ms comn (incidencia de al menos 1% para fluoxetina y mayor que el placebo) asociados con la discontinuacin del tratamiento en 3 ensayos peditricos controlados con placebo (N=418 seleccionados al azar; 228 tratados con fluoxetina; 190 tratados con placebo) fue mana/hipomana (1,8% para los tratados con fluoxetina, 0% para los tratados con placebo). En estos ensayos clnicos, slo se recogi un evento primario asociado con la discontinuacin del tratamiento. Disfuncin sexual masculina y femenina con ISRSs: Aunque con frecuencia se presentan alteraciones en el deseo sexual, y el desempeo y la satisfaccin sexual como manifestaciones de un trastorno psiquitrico, tambin pueden ser consecuencia del tratamiento farmacolgico. En particular, evidencias sugieren que los ISRSs pueden causar experiencias sexuales adversas. Sin embargo, es difcil obtener estimaciones confiables de la frecuencia y la severidad de los eventos adversos relacionados con el deseo, el desempeo y la satisfaccin sexual, en parte porque los pacientes y los mdicos podran mostrarse renuentes a discutirlos. Por consiguiente, es probable que las estimaciones de la frecuencia de la experiencia y el desempeo sexual adversos citadas en las indicaciones del producto subestimen su verdadera frecuencia. En los pacientes incorporados en los ensayos clnicos controlados con placebo en TDM, TOC y bulimia, la disminucin de la libido fue el nico efecto secundario sexual reportado por al menos el 2% de los pacientes que tomaron fluoxetina. En las mujeres que recibieron fluoxetina ha habido reportes espontneos de disfuncin orgsmica, incluyendo anorgasmia. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados que examinen la disfuncin sexual relacionada con el tratamiento con fluoxetina. Con todos los ISRSs se ha reportado priapismo. Aunque es difcil conocer el riesgo preciso de disfuncin sexual asociado con el uso de los ISRSs, los mdicos deberan indagar habitualmente acerca de esos posibles efectos secundarios.

Otros eventos adversos observados en ensayos clnicos: A continuacin se presenta una lista de eventos adversos emergentes del tratamiento, reportados en cualquier momento por individuos que tomaron fluoxetina en los estudios clnicos realizados a partir del ao 1995. Los eventos se clasifican en las categoras de los sistemas corporales, como frecuentes (>10%), ocasionales (1-10%) y raros (<1%). Generales: Ocasionales: dolor torxico, escalofros. Raros: escalofros y fiebre, edema facial, sobredosis intencional, malestar general, dolor plvico, intento de suicidio, sndrome abdominal agudo, hipotermia, injuria intencional, sndrome neurolptico maligno, reaccin de fotosensibilidad. Aparato cardiovascular: Ocasionales: hemorragia, hipertensin, palpitaciones. Raros: angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensin, migraa, infarto de miocardio, hipotensin postural, sncope, taquicardia, cefalea vascular, fibrilacin atrial, bradicardia, embolia cerebral, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, extrasstoles, paro cardaco, bloqueo cardaco, palidez, trastorno vascular perifrico, flebitis, shock, tromboflebitis, trombosis, vasoespasmo, arritmias ventriculares, extrasstoles ventriculares, fibrilacin ventricular. Aparato digestivo: Ocasionales: aumento del apetito, nuseas y vmitos. Raros: estomatitis aftosa, colelitiasis, colitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, glositis, hemorragia gingival, hiperclorhidria, aumento de la salivacin, pruebas anormales de la funcin heptica, melena, ulceracin de la boca, nuseas/ vmitos/diarrea, lcera gstrica, estomatitis, sed, dolor biliar, diarrea sanguinolenta, colecistitis, lcera duodenal, enteritis, lcera esofgica, incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, hemorragia del colon, hepatitis, obstruccin intestinal, depsito graso en el hgado, pancreatitis, lcera pptica, hemorragia rectal, agrandamiento de las glndulas salivales, hemorragia de lcera gstrica, edema de la lengua. Sistema endcrino: Raros: hipotiroidismo, acidosis diabtica, diabetes mellitus. Sistema hemtico y linftico: Raros: anemia, equimosis, discrasias sanguneas, anemia hipocrmica, leucopenia, linfedema, linfocitosis, petequias, prpura, trombocitemia, trombocitopenia. Metablicos y nutricionales: Ocasionales: aumento del peso corporal. Raros: deshidratacin, edema generalizado, gota, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipokalemia, edema perifrico, intolerancia al alcohol, elevacin de la fosfatasa alcalina, incremento de la uremia, elevacin de la creatinfosfoquinasa, hiperkalemia, hiperuricemia, hipocalcemia, anemia por deficiencia de hierro, elevacin de las TGP.

Sistema musculoesqueltico: Raros: artritis, dolor seo, bursitis, calambres en las piernas, tenosinovitis, artrosis, condrodistrofia, miastenia, miopata, miositis, osteomielitis, osteoporosis, artritis reumatoidea. Sistema nervioso: Ocasionales: agitacin, amnesia, confusin, labilidad emocional, trastorno del sueo. Raros: marcha anormal, acatisia, apata, ataxia, depresin del SNC, estimulacin del SNC, despersonalizacin, euforia, alucinaciones, hostilidad, hiperquinesia, hipertona, hiperestesia, falta de coordinacin, aumento de la libido, mioclonus, neuralgias, neuropata, neurosis, reaccin paranoide, trastorno de la personalidad, psicosis, vrtigo, encefalograma anormal, reaccin antisocial, parestesias circumorales, coma, delirio, disartria, distona, extrapiramidalismos, hiperestesias, neuritis, parlisis, disminucin de los reflejos, intensificacin de los reflejos, estupor. Aparato respiratorio: Raros: asma, epistaxis, hipo, hiperventilacin, apnea, atelectasia, disminucin de la tos, enfisema, hemoptisis, hipoventilacin, hipoxia, edema larngeo, edema pulmonar, neumotrax, estridor. Piel y anexos: Raros: acn, alopecia, dermatitis por contacto, eczema, rash maculopapular, decoloracin de la piel, lcera cutnea, rash vesiculobulloso, furunculosis, herpes zoster, hirsutismo, rash petequial, psoriasis, rash purprico, rash pustuloso, seborrea. Sentidos especiales: Ocasionales: dolor de odo, disgeusia, tinnitus. Raros: conjuntivitis, sequedad de los ojos, midriasis, fotofobia, blefaritis, sordera, diplopa, exoftalma, hemorragia ocular, glaucoma, hiperacusia, iritis, parosmia, escleritis, estrabismo, prdida del gusto, defectos del campo visual. Aparato urogenital: Ocasionales: alteracin de la frecuencia miccional. Raros: aborto, albuminuria, amenorrea, anorgasmia, agrandamiento mamario, mastodinia, cistitis, disuria, mastopata fibroqustica, hematuria, leucorrea, menorragia, metrorragia, nocturia, poliuria, incontinencia urinaria, retencin urinaria, urgencia urinaria, hemorragia vaginal, congestin mamaria, glucosuria, hipomenorrea, dolor renal, oliguria, priapismo, hemorragia uterina, agrandamiento de los fibromas uterinos. Reportes post-comercializacin: Entre los reportes voluntarios de los eventos adversos que se han recibido despus del lanzamiento del frmaco en el mercado y que podran no tener relacin causal con el mismo figuran los siguientes: anemia aplstica, fibrilacin atrial, cataratas, accidente cerebrovascular, ictericia colesttica, confusin, disquinesias (incluyendo, por ejemplo, un caso de sndrome bucal-lingualmasticatorio con protrusin involuntaria de la lengua reportado en una mujer de 77 aos de edad despus de 5 semanas de tratamiento con fluoxetina y que remiti por completo en los meses siguientes despus de la suspensin del frmaco), neumona eosinoflica, necrlisis epidrmica, eritema nudoso, dermatitis exfolitativa, ginecomastia, paro cardaco, insuficiencia/ necrosis heptica,

hiperprolactinemia, hipoglucemia, anemia hemoltica relacionada con el sistema inmunolgico, insuficiencia renal, mal uso/abuso, trastornos del movimiento que se han presentado en pacientes con factores de riesgo incluyendo frmacos asociados con esos eventos y empeoramiento de los trastornos del movimiento preexistentes, eventos parecidos al sndrome neurolptico maligno, neuritis ptica, pancreatitis, pancitopenia, priapismo, embolia pulmonar, hipertensin pulmonar, prolongacin del QT, sndrome serotoninrgico, sndrome de Stevens-Johnson, muerte sbita, ideas suicidas, trombocitopenia, prpura trombocitopnica, sangrado vaginal despus de la suspensin del frmaco, taquicardia ventricular y conductas violentas. SOBREDOSIS Sntomas: Los sntomas de sobredosis incluyen nuseas, vmitos, convulsiones y signos de excitacin del SNC. Han sido extremadamente raros los casos fatales atribuibles a la sobredosis de fluoxetina. Manejo de la sobredosis: Es recomendable monitorear los signos vitales y el ritmo cardaco conjuntamente con otras medidas generales sintomticas y de sostn. No existen antdotos especficos para clorhidrato de fluoxetina. La diuresis forzada, dilisis, hemoperfusin o la transfusin de recambio, probablemente no tengan valor alguno debido al gran volumen de distribucin de la fluoxetina. En el manejo de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que el paciente haya ingerido una diversidad de drogas. Ante la eventualidad de una sobredosificacin, concurrir al hospital ms cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologa. ABUSO Y DEPENDENCIA Dependencia fsica y psicolgica: No se ha estudiado de manera sistemtica, ni en animales ni en humanos, el potencial de abuso, tolerancia, o dependencia fsica de clorhidrato de fluoxetina. Si bien, la experiencia clnica previa a la comercializacin de clorhidrato de fluoxetina no revel ninguna tendencia al sndrome de abstinencia o a conducta de bsqueda de la droga por parte del paciente, estas observaciones no fueron sistemticas y no es posible predecir sobre la base de esta experiencia limitada si una droga activa a nivel del SNC va a ser utilizada en abuso o con propsitos distintos a los prescriptos una vez en el mercado. En consecuencia, los mdicos deben prestar particular atencin a aquellos pacientes con historia de abuso de drogas en bsqueda de signos de abuso o uso indebido de clorhidrato de fluoxetina (por ejemplo, desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, o conducta tendiente a obtener ms medicacin. hitoria

luoxetina es un frmaco Inhibidor Selectivo de la Recaptacin de Serotonina (ISRS), con propiedades antidepresivas. Est indicado para tratar la depresin moderada a severa, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la bulimia nerviosa, trastornos alimentarios en general, los trastornos de pnico y el trastorno disfrico premenstrual. No obstante, para la depresin un meta-anlisis concluye que slo est justificado su uso en depresiones severas, siendo ms bien un efecto placebo en depresin leve y moderada 1 La fluoxetina tambin se usa ocasionalmente para tratar el alcoholismo, el trastorno por dficit de atencin, ciertos trastornos del sueo (en particular, los sntomas de catapleja asociados a la narcolepsia), migraas, trastorno por estrs postraumtico, sndrome de Tourette, tricotilomana, obesidad, algunos problemas sexuales y fobias especficas. Un nuevo perfil farmacolgico La fluoxetina se caracteriza, respecto de los otros compuestos de la misma familia, por ser el que posee efectos ms activantes. Estudios recientes sealan que la fluoxetina, a diferencia de los otros ISRS, aumenta los niveles de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal.3 Esto se asocia con efectos positivos sobre la cognicin y las funciones ejecutivas y explicara su particular eficacia en el tratamiento de la depresin comrbida en pacientes con ADHD. La sntesis de la fluoxetina es considerada por muchos como un xito por la psicofarmacologa moderna, puesto que se trat de la primera molcula antidepresiva con un perfil de seguridad favorable y efectos colaterales bien tolerados, lo que permiti que alcanzara una popularidad sin precedentes. La accin serotoninrgica de la fluoxetina es selectiva y no se vincula con reacciones adversas de tipo sedante y cardiovascular, tpicamente observadas en los agentes antidepresivos conocidos hasta entonces, especialmente los tricclicos. Las reacciones adversas ms frecuentes son boca seca, prdida de peso, ansiedad, nerviosismo e insomnio. En 19862 , fue lanzada en Estados Unidos como nuevo tratamiento para el trastorno depresivo mayor. Fue el primer agente de esta clase de antidepresivos (ISRS). Desde entonces, se fueron agregando en esa lista drogas como sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram y paroxetina, e hicieron su aparicin nuevas familias de antidepresivos, como los duales, cuyo ejemplo ms representativo es la venlafaxina, pero incluye tambin agentes como la duloxetina o el minalcipram. No obstante, la fluoxetina sigue siendo an hoy uno de los agentes antidepresivos ms utilizados. Farmacocintica Clnica de la Fluoxetina." Dada la prolongada vida media de la fluoxetina, las interacciones farmacolgicas pueden producirse an despus de varias semanas de interrumpida la terapia con esta droga.

RESUMEN Introduccin

La fluoxetina, y su principal metabolito la norfluoxetina, bloquean la recaptacin de serotonina en el sistema nervioso central, explican los autores, con lo cual logran un efecto antidepresivo. Absorcin

La fluoxetina, sealan, se absorbe eficazmente en el tracto gastrointestinal luego de la administracin oral y su biodisponibilidad llega al 72% de la obtenida con la dosis intravenosa. Luego de una dosis oral, la concentracin plasmtica mxima (Cmax) de fluoxetina y norfluoxetina se alcanza entre las 4 y las 8 horas posteriores a la dosis. Sin embargo, destacan, el efecto mximo sobre el sistema nervioso central se observa entre las 8 y las 10 horas despus de la dosis. La diferencia temporal entre la Cmax y los efectos mximos podra deberse en parte, especulan los autores, al retraso en la formacin del metabolito activo. Los valores de Cmax son proporcionales a la dosis pero, dado que la fluoxetina sufre un extensivo metabolismo de primer paso en el hgado, se observan importantes diferencias interindividuales en la Cmax. Durante el tratamiento prolongado, se alcanzan concentraciones plasmticas constantes entre las 2 y las 4 semanas de terapia. Distribucin

La fluoxetina y la norfluoxetina, indican los autores, tienen un elevado volumen de distribucin como resultado de su alto grado de unin a protenas plasmticas (> 95%) y su extensiva distribucin tisular. Una hora despus de administrar fluoxetina a las ratas, la relacin entre las concentraciones de fluoxetina y norfluoxetina es similar en la corteza cerebral, el cuerpo estriado, el hipocampo, el hipotlamo, el tallo cerebral y el cerebelo. En pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo o con depresin mayor sometidos a tratamiento prolongado con fluoxetina, comentan, las concentraciones de la droga y su metabolito son significativamente mayores en el cerebro que en plasma.

Metabolismo y eliminacin La norfluoxetina, principal metabolito de la fluoxetina, tiene una potencia y una selectividad similar a la de la droga madre en cuanto a la inhibicin de la recaptacin de serotonina, destacan los autores. Aproximadamente el 80% de la dosis de fluoxetina se excreta en orina y cerca del 15% se elimina por heces. Alrededor del 11% de la dosis se elimina como droga madre, el 7% como norfluoxetina, el 7% como glucurnido de fluoxetina, el 8% como glucurnido de norfluoxetina y ms del 20% como cido hiprico.

 La vida media de eliminacin de la fluoxetina vara entre 1 y 4 das, mientras que la de la norfluoxetina se ubica entre los 7 y los 15 das. Perfil farmacolgico no lineal

Los autores resaltan que, tanto en pacientes depresivos como en voluntarios sanos, la farmacocintica de la fluoxetina no resulta lineal y las dosis mayores de fluoxetina resultan en concentraciones plasmticas desproporcionadamente altas. El metabolismo de la fluoxetina muestra gran variabilidad interindividual, agregan, probablemente debida a un polimorfismo en el metabolismo oxidativo de la droga. Se ha observado, comentan los autores, la existencia de individuos que metabolizan extensivamente la droga y otros que lo hacen pobremente. Estos ltimos, sealan, tambin son metabolizadores lentos del dextrometorfn y el debrisoquina, lo cual sugiere que la farmacocintica de la fluoxetina se ve influenciada por el tipo de metabolismo oxidativo caracterstico de dichas drogas. Al igual que otros inhibidores de la recaptacin de serotonina, explican, la fluoxetina inhibe la actividad de la enzima microsomal CYP2D6. La principal consecuencia de esta inhibicin es que la fluoxetina altera su propio metabolismo, lo cual se ve reflejado en una farmacocintica no lineal al incrementar la dosis. Farmacocintica en poblaciones particulares

La farmacocintica de la fluoxetina y la norfluoxetina es igual en ancianos que en jvenes, recalcan los autores. El deterioro de la funcin renal no afecta significativamente la farmacocintica de la droga, indican, ya que el proceso que controla la biodisponibilidad de la droga es el metabolismo heptico. En cambio, advierten, la farmacocintica de la fluoxetina se ve afectada en caso de disfuncin heptica. La vida media de eliminacin es significativamente mayor en los pacientes con cirrosis alcohlica que en los individuos con funcin heptica normal. En personas obesas, la fluoxetina muestra igual farmacocintica que en personas delgadas. Relacin entre concentracin y respuesta

En pacientes tratados con una dosis diaria de 60 mg de fluoxetina, comentan los autores, no se observ relacin entre las concentraciones plasmticas y la respuesta teraputica, pero si entre esta respuesta y las concentraciones de norfluoxetina. Estos hallazgos sugieren, opinan, que la dosis apropiada de fluoxetina debe ser menor a los 60 mg diarios. No est claro si los efectos adversos habituales, tales como nuseas, se relacionan con las concentraciones plasmticas de la droga, pero si se sabe, destacan, que estos trastornos aumentan a medida que se incrementa la dosis. Los autores sealan que, aunque el monitoreo de las concentraciones plasmticas de fluoxetina no es necesario en situaciones normales, puede ser utilizado en casos de sobredosificacin, uso concomitante de inhibidores de la monoamino oxidasa o falta de respuesta a las dosis estndar de la droga.

Interacciones farmacolgicas

Dada la prolongada vida media de la fluoxetina, recalcan los autores, las interacciones farmacolgicas pueden producirse an despus de varias semanas de interrumpida la terapia con esta droga. La fluoxetina aumenta significativamente la vida media y la concentracin plasmtica de los antidepresivos tricclicos. La inhibicin del metabolismo mediado por el sistema CYP2D6, destacan, lleva a alteraciones en el perfil farmacocintico de las drogas que son sustrato de esta enzima. Por ejemplo, la fluoxetina reduce en ms de un 400% la depuracin plasmtica de la desipramina y otros antidepresivos tricclicos. Sin embargo, aclaran, las concentraciones de fluoxetina no se ven afectadas por la interaccin, ya que esta droga es un inhibidor ms potente del CYP2D6 que los antidepresivos tricclicos. La combinacin de un inhibidor de la monoamino oxidasa (MAO) y fluoxetina produce el denominado "sndrome serotoninrgico" caracterizado por trastornos gastrointestinales, neurolgicos, cardiovasculares y psicolgicos. Por ello, destacan los autores, se recomienda no iniciar el tratamiento con inhibidores de la MAO hasta despus de 5 semanas de concluido el tratamiento con fluoxetina. Se ha determinado adems que la fluoxetina interacciona con el diazepam, el alprozolam y la carbamazepina. La fluoxetina parece inhibir el metabolismo de drogas antipsicticas tales como clozapina, haloperidol, pimozida, flufenazina y perfenazina, llevando a la potenciacin de los sntomas extrapiramidales. En cambio, la fluoxetina no interfiere con el metabolismo del alcohol.