Tema 18: Metabolismo de lpidos. Los lpidos son molculas con grandes diferencias estructurales de unas a otras.

Tienen caractersticas comunes de insolubilidad en agua. Tienen 2 funciones preferentes: Componentes esenciales de membrana (fosfolpidos). Depsito de energa ms importante de la clula (triglicridos). Los triacilgliceroles son los principales sustratos energticos, almacenados en el citosol de las clulas del tejido adiposo. El hgado es muy importante en el metabolismo de lpidos y sntesis de cidos grasos. Cuando sobra energa sintetiza lpidos. Los cidos grasos suelen tener un nmero par de tomos de C. Se diferencian en la longitud de la cadena y el nmero de insaturaciones. O CH3 CH2 CH2 C cido graso C C C C1 O En la sntesis de una grasa se une 1 glicerol con 3 cidos grasos para dar triacilglicerol: CH2O CH2O CH2 CH2 COO HCOH esterificacin HCO CH2 CH2 COO CH2O CH2O CH2 CH2 COO glicerol triacilglicerol La ruptura es por hidrlisis mediante una lipasa. Los cidos grasos se degradarn dando C2 que es el acetilCoA que entrar en el C.A.C. dando CO2. El glicerol mediante glicolisis da piruvato y ste acetilCoA que sigue el mismo proceso. El glicerol viene de la glucosa por medio de la ruta glicoltica. Para sintetizar grasas hacen falta hidratos de carbono porque la glucosa es necesaria para formar C3. Tambin a partir de acetilCoA. Las grasas son un buen almacn de energa, mejor que el glucgeno porque los componentes de los triacilgliceroles estn muy reducidos, se obtiene ms energa al oxidarlos. Las grasas son insolubles en agua y el glucgeno es soluble, por lo que puede estar en forma hidratada. Esto es importante a la hora de almacenar porque con el mismo pero del glucgeno se obtiene menos energa porque est menos reducido y parte es agua. Obtenemos 6 veces ms energa de la grasa. Fuentes de triacilglicridos. Dieta. El 90% de los lpidos son triacilgliceroles (TG), otros fosfolpidos (PL), otros colesterol (C) y steres del colesterol (EC). Hay que hidrolizarlos antes de que entren en el intestino. Si las grasas son insolubles y el enzima es soluble hay un problema. Para que el enzima pueda actuar han de estar en forma de emulsin, lo que se consigue con sales biliares y movimientos peristlticos del intestino. El enzima que hidroliza los lpidos es una lipasa del intestino, segregada por el pncreas en forma de precursor inactivo llamado prolipasa. 1

El precursor se activa en presencia de una protena producida en la pared intestinal llamada colipasa. La lipasa digiere las grasas hidrolizando el enlace ster y liberando los cidos grasos. Normalmente libera los de los extremos dando 2.monoacilglicerol. Una vez dentro del intestino se vuelven a unir formando el triacilglicerol. Se han de romper para poder pasar. Una vez resintetizado va por el torrente sanguneo a todo el organismo. Como la sangre es acuosa al sintetizarlos en la mucosa se unen a lpidos polares (PL, E, EC) y con protenas (lipoprotenas). Las lipoprotenas hacen que sean solubles. Hay varios tipos segn su composicin, aunque la estructura es muy parecida en todas. La de la mucosa intestinal es la quilomicrn. Porcentaje de TG muy alto, hasta el 95%, con lo que son muy poco densas. Pasan a la sangre transportando TG por el sistema linftico. Una vez en la sangre son usados por 2 tipos de clulas, las hepticas y los adipocitos. En la clula slo entran los cidos grasos, por lo que una la lipoprotenlipasa los separa. Los cidos grasos pueden ir libres por la sangre unidos a la protena albmina de la sangre (seroalbmina). Tejido adiposo. En el tejido adiposo los cidos grasos se pueden almacenar en forma de TG. Estos se hidrolizan y sintetizan continuamente, por lo que cuando falta glucosa los cidos grasos salen a la sangre y se usan como sustrato energtico. La lipasa est controlada hormonalmente, existe en dos formas segn est fosforilada (activa) o no por la protenquinasa A. Hormonas como el glucagn producen un aumento del nivel de AMP que activa PKA que a su vez activa a la lipasa. Si el nivel de glucosa sube se secreta insulina que bloquea la lipasa. Clulas hepticas. Los cidos grasos se almacenan en forma de TG que se sintetizan e hidrolizan continuamente. El hgado es un sitio muy importante se sntesis de cidos grasos a partir de otras molculas. A partir de sustratos sobrantes sintetiza cidos grasos que por esterificacin dan TG, que son enviados al tejido adiposo unidas a protenas en lipoprotenas distintas a los quilomicrones. stas son sintetizadas por el hgado, tienen distinta proporcin de componentes. Tienen muy poca densidad, las VLDL (Very Low Density Level). Su funcin es transportar los cidos grasos sintetizados por exceso de hidratos de carbono. Para recogerlos el adipocito se necesita un enzima igual al anterior que los hidrolice. La lipoprotena suelta parte de los TG y pasa a LDL, ms densa y especialmente rica en colesterol, que manda a tejidos perifricos. La HDL es ms densa, el colesterol en esta forma no es malo porque se transporta de vuelta al hgado para ser metabolizado. El tejido adiposo no puede degradar el glicerol porque no puede fosforilarlo. El hgado s puede (glicolisis, gluconeognesis). Degradacin de cidos grasos. Primera etapa: activacin. La degradacin de cidos grasos ocurre en la mitocondria y la lipasa est en el citosol. Para poder entrar en la mitocondria ha de activarse. En el citosol se une al CoA. Este es un punto de control importante. Se activa por medio del ATP. La reaccin transcurre en 2 etapas: ATP HSCoA R COO acilCoa sintasa R CO SCoA cido graso acilCoA ATP HSCoa AMP R COO R COO AMP + PPi R CO SCoA 2

Se activa unindose al nucletido. Se cede el grupo al CoA. El PPi se hidroliza La parte del nucletido forma un con pirofosfatasa, lo que desplaza la reaccin derivado activado. a la derecha. Esta es una reaccin previa al metabolismo de cidos grasos. Entra 1 ATP y sale 1 AMP. Siempre que esto ocurre es como si se gastaran 2 ATP. Segunda etapa: transporte dentro de la mitocondria. El CoA no tiene transportador. El grupo acilo entra transfirindose a una molcula de la membrana de la mitocondria que la transporta (translocasa). El nico modo de que entre es por medio de la carnitina que recoge el cido graso y lo mete dentro en forma de acilcarnitina (ambos). carnitina HSCoA CH3 R CO SCoA H3C N CH2 CH CH2 COO carnitina aciltransferasa I OH El acilo se une aqu La transferasa da el acilo y deja el CoA en el citosol. Est localizada en la membrana interna de la mitocondria mirando al citosol. Dentro de la mitocondria hay otro enzima igual que cumple la funcin inversa (carnitina aciltransferasa II). La CAT1 es el punto de control ms importante. Tercera etapa: oxidacin. Se oxida el C del cido graso separando C2 en forma de acetilCoA. Los 4 enzimas de la mitocondria no estn dispuestos formando un complejo. Consta de 4 etapas: R CH2 CH2 CO SCoA Se forma doble enlace entre los C y . FAD acilCoA deshidrogenasa Siempre se forma el ismero trans. FADH2 HO R C = C C SCoA enoilCoA H enoilCoA hidratasa (slo acta sobre ismero trans, estereoespecfica respecto al producto de la reaccin.) OH H O R C C C SCoA LhidroxiacilCoA Se pierde el H del carbono . HH NAD+ LhidroxiacilCoA deshidrogenasa

NADH OO R C CH2 C SCoA Se rompe el enlace pero no por hidrlisis tiolasa sino por grupo tiol de otro CoA (tiolisis). HSCoA OO R C SCoA + CH2 C SCoA vuelve al principio Balance: si el cido graso tiene nmero par de tomos de C slo quedar acetilCoA. Si hubiera sido el palmitato (16 C): palmtico 8 acetilCoA, 7 NADH y 7 ATP Degradacin del acetilCoA en el ciclo del cido ctrico. Se darn 8 vueltas del C.A.C. 16 CO2, 24 NADH, 8 FADH2 y 8 GTP. O lo que es lo mismo, a 12 ATP por vuelta, 96 ATP. Los NADH y FADH2 de la oxidacin dan 35 ATP ms. Total ATP: 131 ATP de la degradacin 1 molcula de palmtico. Balance de la oxidacin del palmitato: 16 CO2 y 131 ATP de los que se deben restar 2 porque se forma palmitoilCoA con gasto de ATP. Balance neto: 129 ATP. 16 C + 129 ADP + 129 Pi 16 CO2 + 129 ATP La degradacin slo ocurre en presencia de O2 porque es necesario para regenerar los coenzimas. Todo el metabolismo dentro de la mitocondria es aerobio. Como cada vez que pasan 2 e por la cadena de transporte electrnico se forma H2O, de lo que resultan 146 molculas de H2O. Las grasa son fuente de energa y de agua. Un cido graso est ms reducido que un hidrato de carbono, por lo que se obtiene ms energa: cido graso: 129 ATP/16 C = 8.1 ATP/C glucosa: 36 ATP/6 C = 6 ATP/C Las reacciones de la oxidacin son iguales a las del C.A.C.. Las 4 etapas de la oxidacin son iguales a las de regeneracin del oxalacetato: 4

CH2 COO succinato CH2 . COO FADH2 succinato deshidrogenasa H COO fumarato C C OOC H H2O HO CO Lmalato C C H COO NADH2 deshidrogenasa O = C COO oxalacetato CH2 COO Si el cido graso tiene un nmero impar de tomos de C el residuo C3 que queda al final (propionil CoA) se metaboliza incorporndose al C.A.C.: propionil CoA + CO2 C4 (succinil CoA) Biosntesis de cidos grasos saturados. Se da en el citosol. Preferentemente en clulas hepticas, adipocitos y glndulas mamarias. En la sntesis se produce reduccin, har falta aportar e. Los dadores no son NADH y FADH2 sino el NADPH (provienente de la ruta de los fosfatos de pentosa). Todos los intermediarios (la cadena que se sintetiza) estn unidos al grupo SH de la ACP (Acil Carrier Protein). El grupo prosttico se llama fosfopantetena y es igual a un trozo del CoA. Se unen molculas C2 sucesivamente. Si el cido graso es impar el primer C2 es el propionilCoA. Primero se une un acetilCoA y luego es preciso que el acetilCoA est activado por medio de una carboxilacin que da como resultado malonilCoA. El CO2 solo tiene una funcin cataltica, favorece la condensacin y luego se separa. Sntesis. El acetilCoA se forma a partir de piruvato por la piruvato deshidrogenasa dentro de la mitocondria. Tambin puede venir de la oxidacin, para que salga al citosol se condensa con oxalacetato para dar citrato, Si hay mucha energa el C.A.C. est inhibido. El citrato por medio de una transportador sale al citosol y se rompe liberando los C2. 5

ATP, HSCoA acetilCoA, ADP + Pi citrato oxalacetato Como el OAA no tiene transportador ha de pasar a malato (igual que en el C.A.C). El malato se transforma en piruvato:: CO2 NADPH malato piruvato El piruvato ya puede volver dentro y dar OAA otra vez. Para sintetizar acetilCoA ha de sobrar energa y haber hidratos de carbono. Para que pueda salir el citrato ha de estar parado el C.A.C., es decir, sobrar energa y haber hidratos de carbono (para que hayan piruvato y oxalacetato). El OAA siempre est en niveles bajos en la mitocondria. Al sobrar hidratos de carbono se sintetiza cidos grasos. Activacin del acetilCoA. ATP AcetilCoA malonilCoA {(O OC) CH2 CO SCoA} + ADP + Pi acetilCoA carboxilasa Esta es la etapa limitante de la velocidad y el punto de control ms importante. Todas las carboxilasas tienen biotina. La reaccin ocurre en 2 etapas. La biotina, que est unida covalentemente al enzima, se une al CO2 para que sea ms fcil transferirlo. Se forma carboxibiotina. Se agrega el acetilCoA y se transforma en malonilCoA. Enz biotina + ATP + CO2 carboxibiotina enz + ADP + Pi acetilCoA malonilCoA + Enz biotina En E. Coli se han hallado 3 cadenas distintas con funciones especficas: Cadena portadora de biotina (unida a Lys). Cadena que carboxila la biotina (carboxilasa) catalizando la reaccin. Cadena que transfiere el grupo al acetilCoA (transcarboxilasa). El citrato es un modulador positivo de la acetilCoA carboxilasa. Si hay citrato hay acetilCoA y el enzima ms importante de la ruta est en forma activa: activa el punto de control y saca el acetilCoA del citosol. Condensacin. Participan 7 enzimas. En procariotas hay 7 cadenas distintas pero en eucariotas forman un complejo enzimtico llamado sistema cido graso sintasa. El complejo ofrece la ventaja de la rapidez. Varias actividades catalticas residen en la misma cadena, son multifuncionales. En la parte central del complejo est la ACP con un largo brazo al que se unen los intermediarios por medio del grupo SH. Tambin participa otro 6

SH de una Cys. El primer C2 es el acetilCoA y luego todos son malonilCoA. Si el cido graso es impar el primero es el propionilCoA. En el proceso de carga del enzima se transfieren al SH de la ACP por medio de la ACP acetil/malonil transferasa. El primer C2 es transferido a la Cys guardando el malonilCoA en la ACP. Se produce una reaccin de condensacin entre acetilo y malonilo facilitada por la descarboxilacin, que dirige la reaccin. El enzima condensante es la oxoacil ACP sintasa y es donde est localizada la Cys. Se forma acetoacil. HS Cys CH3 CO CH2 CO S ACP + CO2 (metido al convertir acetilCoA y malonilCoA) Para reducir el carbonilo hay 3 etapas inversas de la oxidacin: Reduccin formndose grupo hidroxilo en el C CH3 CO CH2 CO S ACP CH3 CHOH CH2 CO S ACP NADPH NADP+ hidroxiacilo Deshidratacin: H2O CH3 CHOH CH2 CO S ACP CH3 CH = CH CO S ACP Reduccin: CH3 CH = CH CO S ACP CH3 CH2 CH2 CO S ACP NADPH NADP+ Ahora se une con otro malonilCoA y vuelve a empezar. HS Cys CH3 CH2 CH2 CO CH2 CO S ACP malonilCoA NADPH NADPH HS Cys CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CO S ACP El ltimo C es el que forma el grupo carbonilo. Cuando el resto es de 16 carbonos cesa la actividad de la cido graso sintasa porque no puede cargar con una cadena tan larga y poner 2 ms. Se hidroliza y se separa el palmitato. Si hay insaturaciones se ponen luego y si la cadena es ms larga se hace en otro sitio. Algunos 7

insaturados son esenciales y no se pueden sintetizar, se han de ingerir. Balance de la sntesis del palmitato: 1 acetilCoA+7 malonilCoA(CO2+acilo) + 14NADPHpalmitato + 8HSCoA + 7CO2 + 14NADP+ para 7 malonilCoA: 7 CO2 + 7 acetilCoA + 7 ATP 7 malonilCoA 8 acetilCoA + 14 NADPH + 7 ATP palmitato + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi del ciclo de fosfatos de pentosa Destinos de los cidos grasos. Normalmente no se hallan libres, se incorporan en forma de fosfolpidos de membrana o triacilglicridos (TG) como depsito de energa. Han de esterificar al glicerol en los dos casos que ha de estar fosforilado (glicerol 3P). El glicerol 3P viene de: PDHA que a su vez viene de la glucosa, se consume 1 NADH actuando la glicerol 3 P deshidrogenasa . Directamente del glicerol por medio de la glicerol 3P quinasa. Este glicerol viene de las grasa hidrolizadas. Se esterifica con cidos grasos activados (acilCoA): ATP AMP + PPi cido graso + HSCoA acilCoA acilCoA sintasa 2 acilCoA pueden esterificar los OH del glicerol 3P: CH2 O CO R1 CH2 O CO R2 cido fosfatdico, precursor de fsfolpidos y triacilgliceroles. CH2 O P Para formar el triacilglicerol se sustituye P por medio de una fosfatasa. Luego se aade acilCoA para dar TG (CH2 O CO R3). Regulacin. Lipasa triacilgliceroles cidos grasos + glicerol esterificacon La conversin de TG a cidos grasos + glicerol ocurre continuamente en el tejido adiposo. Cuando sobra energa se sintetizan TG con cidos grasos y glicerol. La glucosa aporta el Gd3P necesario, por lo que slo se esterificar cuando sobren hidratos de carbono. Cuando hay poca glucosa se degradan grasas. La lipasa est regulada por hormonas, cuando est fosforilada es activa. La activacin la desencadena el glucagn que a 8

travs de la cascada enzimtica pone en marcha la PKA que fosforila la lipasa. Cuando la concentracin de glucosa es alta se secreta insulina que favorece la esterificacin. Se sintetizan cidos grasos a partir de acetilCoA y su degradacin da la misma molcula. La sntesis a partir de acetilCoA se da cuando la carga energtica es alta y hay hidratos de carbono (para sacar acetilCoA con OAA). No deben haber cidos grasos. Puntos de regulacin. Sntesis: punto de control es el enzima que modifica el acetilCoA, la acetilCoA carboxilasa. Degradacin: enzima que activa acetilCoA para entrar cidos grasos e mitocondria transfirindolos a la carnitina, la carnitina aciltransferasa I.Regulacin de la sntesis: acetilCoA carboxilasa. Regulada a nivel hormonal por glucagn (inhibe) e insulina (activa). Regulado tambin alostricamente: Modulador +: citrato, que favorece la conformacin ms activa adems de sacar el acetilCoA. Modulador : palmitoilCoA, que es el producto de la reaccin. Tambin la carga energtica, concretamente el AMP. Regulado covalentemente Fosforilada es inactiva. Si la quinasa est favorecida bloquea la sntesis de cidos grasos y si lo es la fosfatasa activa el enzima. La insulina favorece la fosfatasa y el glucagn la quinasa. Regulacin a largo plazo: el enzima puede variar su concentracin, se puede inducir su sntesis. El ayuno prolongado y luego una dieta rica en hidratos de carbono y pobre en grasa aumenta mucho la concentracin del enzima. Regulacin de la degradacin: carnitina aciltransferasa 1. Es modulador el malonilCoA que es el producto de la acetilCoA carboxilasa. Si sube su concentracin es porque sobra energa y hay hidratos de carbono y al estar inhibido el enzima no pueden entrar los acetilCoA en la mitocondria. Cuerpos cetnicos. Acetoacetato: (CH3) (CO) (CH2) (COO) Hidroxibutirato: (CH3) (CHOH) (CH2) (COO) Acetona: (CH3) (CO) (CH3) Al degradar cidos grasos se obtiene acetilCoA que puede ir al C.A.C. si hace falta energa, pero hace falta OAA. Si faltan hidratos de carbono el acetilCoA no puede entrar en el C.A.C. porque el OAA forma glucosa. Si no hay hidratos de carbono los niveles de OAA estn comprometidos y no podemos degradar acetilCoA. Cuando se ayuna y en la diabetes (enfermedad en la que no se usan bien los hidratos de carbono y es como si no hubiera glucosa) se degradan muchos cidos grasos. Aumenta mucho la concentracin de acetilCoA que no puede ir al C.A.C. por lo que forma complejos cetnicos, de los cuales se puede obtener energa . Formacin. 9

Se forman sobre todo en el hgado dentro de las mitocondrias por condensacin: HSCoA 2 acetilCoA acetoacetilCoA + HSCoA tiolasa Recoge otro acetilCoA y luego pierde CO2 y HSCoA: acetilCoA HSCoA CO2 acetoacetilCoA 3hidroximetilglutarilCoA acetoacetato El otro cuerpo cetnico se convierte en hidroxibutirato por medio de una deshidrogenasa y la acetona se obtiene del acetoacetato por medio de una descarboxilacin. El acetoacetato se usa convirtindolo en acetoacilCoA recibiendo una molcula de HSCoA del succinilCoA citrato acetilCoA oxalacetato acetoacetilCoA succinato transferasa acetoacetato succinilCoA hidroxibutirato Todos los tejidos menos el heptico puede usar los cuerpos cetnicos como sustrato energtico porque tienen la transferasa. Si la concentracin de cuerpos cetnicos es muy alta disminuye el pH de la sangre, el enfermo hace olor a acetona y puede llegar al coma diabtico. El cerebro puede acostumbrarse a usar cuerpos cetnicos en condiciones de ayuno prolongado, lo que evita tener que degradar protenas.

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