Non si forma un vero e proprio legame chimico.

 Molti farmaci interagiscono con recettori nel citoplasma

cioè in fase acquosa L’acqua è un solvente particolare

Osservando la struttura dell'acqua distillata, vediamo che è particolare: le sue proprietà derivano
dall’asimmetria elettronica della molecola generata dall’ossigeno che, essendo fortemente elettron
negativo, attrae gli elettroni che lo legano covalentemente ai due atomi di idrogeno (mettono in
compartecipazione i loro elettroni di legame), con un angolo di 104.5° formando un dipolo permanente con
un elevato momento (1.84 Debye).

In condizioni normali, l'acqua è

liquida mentre altre molecole
similari, come l'ammoniaca, il metano
e l'acido solfidrico hanno proprietà
totalmente diverse e sono gassose.

(Ha un basso peso

molecolare, eppure è liquida a temperatura ambiente).

La sua struttura consente all’acqua un elevato

potere solvatante nei confronti di composti in
grado di comportarsi da accettori o donatori di
legami ad idrogeno

Qualunque interazione dell'acqua con qualunte

soluto provoca una distruzione di quella che è la
struttura organizzata dell'acqua allo stato liquido.

Essa infatti permane allo stato liquido proprio

perchè le molecole non sono isolate, ma si forma
un vero e proprio reticolo. Ci sono sia legami OH
che legami a idrogeni.

L’acqua infatti può essere sia un donatore che un accettore di legami ad idrogeno:

Nella molecola sono presenti 2 atomi di idrogeno parzialmente

positivi e 2 coppie di elettroni non condivisi ai vertici di un quasi
tetraedro.

Secondo il modello di Scheraga e coll., ogni molecola di acqua è

associata con altre 4 molecole di acqua per mezzo di legami ad
idrogeno formando così una struttura tridimensionale di aggregati
(CLUSTERS) di mole.

Gli O sono ad una distanza di 2.75 Å circa e sono circondati da 4 H,

due legati covalentemente e due mediante legami ad idrogeno

I molti legami ad idrogeno per unità di volume sono responsabili

dell’alta energia di coesione dell’acqua in confronto ad altri solventi
così molte proprietà chimico-fisiche (pf, pe, tensione superficiale, calore di fusione, calore di
vaporizzazione) sono più alte di altri solventi.

Atomi biologicamente importanti, N ed O, sono elettronegativi e presentano dei lone pairs disponibili per
formare dei legami a idrogeno e possono agire da accettori di legami ad idrogeno così come da donatori. Si
forma un vero e proprio network di molecole di acqua che si può disporre attorno a tessuti, proteine,
enzimi e macromolecole in grado di formare legami ad H.

Pertanto molecole che contengono questi atomi interagiscono con l’acqua dando e accettando legami ad
idrogeno che facilitano la loro solubilità in acqua, anche se non ioniche.

Sono proprio i legami ad idrogeno tra soluto e solvente che rendono meno favoriti i legami tra soluto e
soluto (che per formarsi richiedono la rottura – energeticamente svaforita – di legami ad idrogeno soluto-
solvente).

Pertanto legami ad idrogeno, che sono forti in fase gassosa o in solventi apolari, diventano meno forti in
mezzo acquoso. L’elevata polarità dell’acqua rende più facile la dissoluzione dei sali.

Maggiore è la costante dielettrica di un solvente

più elevata è la sua capacità di solvatare ioni.

L’acqua perciò solvata, scioglie, dissocia la

maggior parte dei sali, perchè ha la costante
dielettrica più elevata.

Gli ioni disciolti nell’acqua ne modificano la

struttura in quanto l’acqua tende ad orientare i
suoi dipoli in modo da neutralizzare la carica
degli ioni

Per gli ioni disciolti in acqua si parla perciò di

ROTTURA DELLA STRUTTURA DELL’ACQUA.

Molecole non polari non possono essere solvatate dall’acqua. In presenza

di una molecola o regione di molecola non polare (ad esempio un anello
aromatico), le molecole di acqua circostanti si associano tra di loro
attraverso legami ad idrogeno formando una struttura quasi cristallina.
(AUMENTO DI STRUTTURAZIONE DELL’ACQUA) 

Intorno alla superficie apolare della molecola si produce quindi un grado

di ordine delle molecole di acqua maggiore di quello che si ha quando
stanno intorno soltanto altre molecole di acqua

In tale sistema le molecole di acqua sono meno libere di muoversi di

quanto non lo siano nel liquido puro

Come risultato di questo fenomeno, viene fuori la cosiddetta interazione idrofobica: perchè questa
struttura idrofobica dell'acqua può essere presente attorno alla porzione apolare di un farmaco, ma può
anche essere presente attorno al recettore, e quindi anche la cavità recettoriale, che può presentare dei
gruppi ionizzabili, polari o apolari, presenterà un certo grado di molecole di acqua di solvatazione più o
meno ordinate. 

Però affinché il farmaco possa esplicare la sua funzione deve venire a stretto contatto col recettore, e
formare un vero e proprio complesso, utilizzando uno o più delle tipologie di legame visti in precedenza: ma
per fare questo è necessario che si trovi a breve distanza dal sito attivo.

Per formare il complesso farmaco-recettore, le molecole di acqua di solvatazione vengono spremute fuori
dalle due superfici che si avvicinano: quando due gruppi non polari (un gruppo lipofilo di un farmaco ed un
gruppo recettoriale non polare) ciascuno solvatato si avvicinano LE MOLECOLE DI ACQUA SPREMUTE
FUORI diventano disordinate nel tentativo di associarsi l’un l’altra.

Ed essendo le forze di interazione che portano alla formazione del complesso farmaco.recettore maggiori di
quelle di solvatazione che tengono l'acqua legata alle superfici apolari, abbiamo delle molecole di acqua
che si allontanano in maniera disordinata all'inizio e poi dopo cercheranno di associarsi l'uno rispetto
all'altra.

I pallini grigi sono le porzioni del nostro farmaco

(zone apolari), i pallini chiari rappresentano
molecole di acqua, e la bacchetta rappresenta il
legame a idrogeno che comporta la solvatazione del
farmaco.

Questa invece è la superficie di una cavità di

recettoriale, anch'essa con le sue porzioni
idrofobiche solvatate dall'acqua.

Un certo numero di acqua che solvatavano il sistema dopo la formazione del complesso farmaco-recettore
vengono spremute fuori.

Prima erano legate molto ordinatamente, mentre dopo la spremitura vengono liberate per prima cosa
come molecole singole, quindi abbiamo un aumento di disordine del sistema.

In termini energetici: questo aumento di entropia iniziale delle molecole di acqua libere di muoversi
(ΔS>0) si traduce in una diminuzione di energia libera che stabilizza il complesso farmaco-recettore (ΔG<0).

QUESTA STABILIZZAZIONE E’ NOTA COME LEGAME IDROFOBICO

Non è quindi una forza attrattiva di due gruppi non polari che si disciolgono l’uno nell’altro, ma è piuttosto
l’energia libera del gruppo non polare diminuita a causa dell’aumentata entropia delle molecole d’acqua
circostanti.

Il guadagno di energia libera che si accompagna al processo è una funzione del numero delle molecole
d’acqua allontanate dall’avvicinamento delle superfici apolari ed è proporzionale alle superfici delle due
parti interagenti.

Se sono delle superfici aromatiche magari potranno arrivare fino a formare un complesso a trasferimento di
carica, oppure semplicemente un'interazione dipolo-dipolo; il primo stadio sarà comunque questo
guadagno di energia libera.
A questo tipo di interazione aspecifica chiaramente si possono aggiungere altri tipi di interazione specifica
di carattere elettronico, sterico

NESSUN LEGAME VERO SI FORMA NEL COSIDDETTO LEGAME IDROFOBICO , che perciò sarebbe più corretto
chiamare associazione idrofobica.

Le prove della sua partecipazione nell’azione dei farmaci sono più qualitative che quantitative

Le forze idrofobiche vengono invocate per spiegare le interazioni fra molecole non polari in fase acquosa
quando non vi sono altre forze di legame implicate (interazioni elettrostatiche, legami ad idrogeno, o
legami a trasferimento di carica) 

JENKS (1969) ha suggerito che le forze idrofobiche possono essere il più importante singolo fattore
responsabile delle interazioni intermolecolari non covalenti in soluzione acquosa

HILDEBRAND (1979) è invece convinto che gli effetti idrofobici non esistono.

Forze di Van Der Waals o forze di dispersione di London