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    Una Vision Panoramica de la Inmunologia Joseph A. Bellanti, MD Caso clinico Un nif de once aos de edad se presenta con su peciatra con ina fefupekin circular eritematosa (roja) en la piel de la parte posterior de suv hombro derecho. La erupcién fue observada primero por sus padres, ‘wes dias después de regresar de un campamento de verano de cuatro ‘dias en Maryland. Hoy, la losién ha progresado a 10 cm de diémetro ‘con palidez central y con un aspecto de "ojo de buey" en el sitio de la lesion, El paciente no ha sufrido ningin sintoma como dotor, sensibilidad (6 pruito en el sitio de la losin ni ningun otro asociado como fiebre, dolor de cabeza, fatiga, dolor en las aticulaciones, dolor abdominal, ndu- \vomitos © diarrea, El paciente no recuerda haber sido picado por ingectos o garrapatas en las ultimas semanas. Ademds, los padres infor- man que su hijo ha estado comiendo bien y con un nivel de actividad ‘normal desde su regreso del campamento de verano. El médico debe considera la enfermedad de Lyme (Recuadro 1-1) como ‘una posible causa de la roncha en este nifo. La enfermedad es més cornin fen los meses de verano y més frecuente en el noreste de los Estados y ‘se presenta con una clisica erupcin rads tema IEE Gn aio coe Ba eae om enfermedad de Lyme OBJETIVOS DE APRENDIZAJE Cuando haya completado este capi tuo, usted daberd ser capaz do: ‘© Reconocer la importancia det sistema inmunoligico en la salud y en la enfermedad, « Identiicarel pape! del sisterna inmuno\égico en el mantenieniento del equilbro entre. medio interno dol hospedero y elambiente ‘externa en el que vivimos. ‘© Distinguir las diferencias entre el ‘sistema inmunolégico inespecifico: Ginnato) y especifico (adaptativo). ‘© Identificar los componentes: clave, celulares y moleculares de la inmunidad innata y de ta ttlos agentes. El cbjotivo do esto caso es iustra va ol agra Y =n : a PRE interaceién entre 10s. elementos dol sistema ine dads. La ciscust i iy nato y adeptaino en In sald y en la Dice enel Recusdro 1-1 ¥ tnermeded. Un entendmienio de a respuesta de nvestio este comple Proe Inmunolégico El sistema inmunolégico reconoce y elimin los organismos patégenos Bl concepto actual de inmunologia puede desctibirse como la stuma de todos los procesos fisioldgicos que dan a un sujeto la capacidad para reconocer sustar y neutralizarlas, eliminarlas 0 meta- cias_extranai olizarlas con o sin dato a sus propios tejidos. Esta cifica, es capacidad de diferenciar es Ia base para entender la inmunologia salud y en la enfermedad. Para facilitar la discusion, en la Figura 1-2 se mues tra esquematicamente el resultado de la respuesta centro con inmunologica del hospedero ante un tuna sustancia extra Si la sustancia extrana no puede ser bloqueada por las barreras naturales de la piel y las secreciones mucosas, de inmediato entra en contacto con el La enfermedad de Lyme (borreliosis) es una infeccion bacteriana causada por la espiroqueta Borrta burgdor fer, aue @ menudo es adqurrida por la mocdedura de Ia garrapata do patas. negras (Ixodes) infectade, tar: bién conocida como garrapata del venado, La. enter ‘medad varia ampliameente en su presentacién, que puede incluir una erupcidn y sintomas aripales en su ftapa inical, sequida en las etapas posteriores por la pposibildad de manifestaciones musculoesqueléticas, itrtieas, neuroldgicas, psiquidticas y cardiaces. En la ‘mayoria de los casos de la enfermedad de Lyme, los siotomas pueden eliminarse con antibiticos, especial mente si se comienza con el tratamiento durante ol eurS0 temprano de la enfermedad. En la mayoria de Jos casos, 1 sistema inmunoligico elimina la infeccibn sin secuelas nocivas, Sila infeccién no es tratada con Prontitud y el microorganismo no es eliminado, se ‘bservan efectos inmunopatolbgicos mas nocivos. de le respuesta inmune que se expresan en ios estadios a lo propio” y “lo extrao” constituye una caracteristica tinica de la respuesta y clinica en la ra 1-2). Este encuentrd sistema inmunologico (Figura 1 be puede desencadenar e no haber respuesta y a est ia _inmunologica pued anism mos. tolera aque permiten el re conducen a una respu generales: inmunidad inl dividirse en dos categorias gene ad innaty hata e inmunidad adaptativa. La inmunida f da como inmunidad no espd nuestas dleterminadag anteiormente conocda conjunto de resp ue son codifi activadas por los receptores que Sc { al del sujeto. Estos rec genes en Ia linea germin: fores reconocen patrones moleculares compartidd por muchas sustancias extrafas que no estan pra sentes en el individuo mamifero (Capitulo 3) inmunidad adaptativa, anteriormente _ llamady inmunidad especifica, es un conjunto de respuest tinicas dirigidas a clementos extraios (antigenos inmunégenos). Los receptores para los antigenos codifican por relativamente pocos elementos genét cos que son recombinados somiticamente para d lugar al ensamble de moléculas con capacidad union con el antigeno que muestran una especifi dad exquisita para los inmundgenos individual Estas estructuras de unién con el antigeno consist en los receptores celulares ubicados en las célul linfoides inmunes especializadas (linfocitos By asi como en los productos extracelulares secretade que son conocidos como anticuerpos (Capitulos y 7). Las caracteristicas generales de la las respuest inmunes innata y adaptativa se muestra Recuadro 1-2 y la Figura 1 La organizacion anatémica del sistema inmun Para llevar a cabo las funciones de inmunidad en vertebrados, ha aparecido un sistema omnipresente d slulas y productos celulares que contiene element, dlelos sistemas inmunes inato y adaptativo, Para fact Thar Ta discusion, este sistema puede dividirse en ss Figura 1-4), PO por medio como la piel, tinal © las vias as que entran al cuer naturales de entrada, ¢l aparato respiratorio, et gastrointey Shag | ai Respue ag > Norespuesta inmune (rolerancia) | Eliminacién del patégeno stados de un encuentro del hospedero co génito-urinarias, encuentran a los componentes del tema inmumnitario extemno en grupos de clementos lin- foides. Puesto que la mayoria de estas vias de entrada ‘estan revestidas por mucosas, estos elementos se con ‘ocen como tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT, del inglés, mucosa-associated lymphoid tissues) (Capitulo 8). Una parte importante de este sistema que se produjo durante Ia filogenia, es la adicion de las glindulas mamarias, que dan lugar a una inmunidad protectora a las mucosas del recién nacido durante la Recuadro 1-2 Caracteristicas Generales de la Respuesta Los sistemas inmunes innato y adaptativo reconacen sus tancias extranas a través de los receptores lcalizadas, en la superficie de las céilas de cada uno de estos sisternas. Sin embargo, dfieren en el control genético de la sintesis de dichos feceptores, El sistema inmunitario innato uta lun nimero relativemente grande de genes de linea germi- nal (10?-*) que ya estén programados en el genoma, Por el ‘contfario, aunque el sistema inmune adaptativo inicial- ‘mente uitiiza menos genes heredados y pre-programads, ‘est05 llevan @ cabo una expansion muy intensa (104) a través de diversos. procesos complejos que implican la recombinacion somética y mutacién, es decir la recombi “nacién Vu, recombinacién de cambio de clase y eventos ‘Somticos hipermutacionales (Capitulos 6 y 7). liminacion det patégeno Memoria inmunolégica Inmunopatologia lactancia (Capitulo 2). Las sustancias extrafias que tras pasan las barreras de las mucosas y de la piel, entran al cuerpo a través de la sangre 0 el sistema linfatico y se encuentran con los componentes del sistema inmuno- Jogico interno localizados en los ganglios linfaticos, timo y bazo. Las barreras mecénicas y las secreciones externas ‘Antes de que tenga lugar la activacién de los sistemas innato y adaptativo, existen varias barreras Reconocimiento molecular Diserimnacion ene propio” y “lo extrano” Figura 1-3, Coracteristicas de la respuesta inmune. TEI etm, wmuworoaia wv Aplicaciones clinica o ieee 1 Sistema inmune Sistema inmune externo, interno. Glanduias, salvales | A lintaicos tae \ © \ yd Gienduias | mamagas Médula Tracto joonitourinario 7 Figura 1-4. Representacion esquemitica de la organizacién del Sistema inmune integrado por un sistema extemno que consta de tejidos linfoides asociedos a las mucosas que identiican sustan- ‘ias extrafas on las superficies del cuerpo y de un sistema inmu- ‘nolégico intemo que responde a las sustancing extanas. que tentran al cuerpo a través do la piel y las mucosas y que consiste en tejdos linfoides, los ganglos lintéticos y el bozo naturales consistentes en estructuras anatSmicas y ‘mecanisinos fisiol6gicos que limitan el acceso y la progresion de un agente extrano (Figura 1-5). Un agente infeccioso 0 sus productos secretados en- cuentran barreras mecinicas proporcionadas por la - Piel, que es la cubierta externa protectora més grande del cuerpo y las membranas mucosas que __tecubren todos los pasajes corporales que se comuni- con el medio externo (Figuras 1-5 y 1-6). lud y Enfermedad Nand rogerital 4 Figura 15, fe ‘a8 proporcionadas por Las secreciones externas de la piel y las memb mucosas contienen un gran numero de sustal que son adversas para el crecimiento de los m organismos (Tabla 1-1). Estos incluyen una ai variedad de metabolites tales como acidos, pépti proteinas, Ao ad a La inmunidad innata responde rapidament las estructuras conservadas de patogenos El primer grupo de respuestas a las sustancias jias es la respuesta inmune innata (del Lat natus, que significa presente al nacer), porqul presentan sin que se requiera de una indud especifica y se mantienen de magnitud similar t en el encuentro inicial con una sustanci: como en los subsecuentes., Las respuestas inn son_primitivas, estereotipadas y carentes de ined ria inmunologica (capacidad de responder de + ‘manera a encuentros posteriores con la misma tancia). El sistema inmune innato reconoce est {uras presentes en componentes extraiios conod como patrones molecultesasociados » pat (PAM, del inglés, pathogen associated moleculge tems) a través del reconocimiento por receptore reconocimiento de patrones (PRR, del ingen fem recognition receptor), sitvados en la Soper de una gran variedad de células, como fos oe fog0s 0 os granuloctos (Capitulo 3). Gracing a ex Capitulo 1 Una Visibn Panorémica de la Inmunotogia RA Figura 1-6, Panel A: jos cortes histopatoldgicos de pio que muestran el epitelio amoso queratinizado, Panel B: la mucosa bronauial Con su cublerta de epitelio clad y su capa mucosa, Ambos constituyen la primera barrera de proteccién contra a invasién de un agente extrafio,(Cortesia del Dr. Norio Azumi) estas moléculas de reconocimiento son expresadas ampliamente en un gran ntimero de células, el sis- tema innato esta preparado para actuar répidamente después de un encuentro con una sustancia extrana y constituye Ja inmunorrespuesta inicial del indi- viduo. La respuesta innata incluye a tres mecanis- mos principales: (1) fagocitosis (Capitulo 5), que es la capacidad de ciertas células para ingerir sustan- cigs extrafias; (2) inflamacién (Capitulo 5), que es la respuesta tisular a las lesiones y (3) citotoxi- cidad, que es la climinacién de células infectadas 0 Tabla 1-1. Factores solubles en las secreciones y el sudor transformadas mediante apoptosis, un proceso que implica una serie de eventos programados, genética- mente controlados, que llevan a la muerte celular no inflamatoria (Capitulo 9). La inmunidad adaptativa es mas especifica y genera memoria inmunolégica Ta inmunidad adaptativa es la segunda rama del sis tema inmunol6gico incluye un conjunto complejo de respuestas genéticamente controladas, interdepen- dientes e interactivas denominadas inmunorrespuestas Ee Bollanti, INMUNOLOGIA IV: Aplicaciones Clinicas en S adaptativas 0 adquiridas (especificas). En contraste con el sistema innato, el sistema adaptative es mas expandido, diverso y se caracteriza por lad: que es el reconocimiento altamente selectivo de una si geno o inmundgeno), por moléculas en la superficie de los linfocitos; 2. Heterogeneidad: las céhulas y los productos celulares que const mente diversas. 3. Memoria: es la capacidad de reconocer a un antigeno de una manera mas rapida y altamente especifica en subsecuentes encuentros con Ia correspondiente. ancia (es decir, el uyen el sistema inmune adaptativo son alta- sustancia extraiia Dado que el sistema adaptativo se compone de un niimero relativamente escaso de células especi ficas para reconocer a un inmundgeno individual, después del encuentro con la sustancia extraia las células que responden proliferan y forman una clona celular que se diferencia en células efectoras hasta alcanzar un nimero suficiente y montar una respuesta efectiva acorde con Ia cantidad de agente extraiio que esté presente. Por lo tanto, la respuesta adaptativa generalmente se hace notar varios dias después del encuentro con la sustancia extrafa por la respuesta innata, Una caracteristica clave de la respuesta adaptativa es que produce grandes canti- dades de células de vida prolongada (es decir, célu- las de memoria, como se describe a continuado), que persisten en un estado aparentemente inactivo pero que pueden volver a expresar rapidamente funciones efectoras después de un encuentro poste- rior con el mismo antigeno, Esto le proporciona a [a respuesta inmune adaptativa la capacidad de manifestar memoria, lo que le permite al sujeto desarrollar respuestas més efectivas contra patoge- nos especificos cuando se encuentren por segunda vez con ellos, incluso décadas después del encuentro -inicial. y lulas a Gitoc! actividad citotoxica as, interacci6n célule-célula, lud y Enformedad ipales de la respues Los dos componentes princ a resp Adee. son (1) la inmunidad humoral ¥ © mi células (CMI, del ing inmunidad mediada por cell-mediated immunity) (Tabla I~ ui humoral es levada a cabo por proteinas “2172, pertenecen a la familia de producidos por una -poblacié las B) en respuesta La inmunidé anticuerpos, que inmunoglobulinas de linfocitos (célul y capaces de reaccion: de él. (Capitulo 6). células es el otro brazo de la re es efectuada por otra poblacién denominados linfocitos T (Capitulo 7 Los anticuerpos son proteinas producidas y sect especificamente s¢ ur s seres humang aun antigen jar especificamente en conth Ia inmunidad mediada. Py spuesta adaptatival de nied tadas por las células B, que nos extracelulares. En le hay cinco clases (es decir, isotipos) de inmutl globulinas: IgM, IgG, IgA, IgD e Is) cada difiere en cuanto a sus propiedades fisicas, quimid y biolégicas (Capitulo 6). La funcién primari 1erpo es unirse directamente con la sustand més adelant a los anti ar patdgeno extrafio, Como se describirs hay varios tipos de interacciones de los anticuerp con otras céiulas y los componentes del sister inmune innato. Las células T son capaces de reconocer a Iq agentes de infecciones intracelulares (virus y bactt tias que sobreviven dentro de las células que las hi ingerido), asi como células transformadas. La inmt nidad mediada por células es un proceso Ilevado cabo por las células T a través de la produccién d moléculas de regulacion celular (citocinas) 0 por induccién de muerte celular (citotoxicidad), sin participacion de anticuerpos (Capitulos 7 y 9). Las respuestas inmunes innata y adaptativa actiian juntas para eliminar agentes patégenos i Tradicionalmente se pensaba que: las respuesta inmunes innata y adaptativa actuaban en form, scion del antigeno extra Sewatitiens ara su op: eee sustancias lnduccién 0 inhibicie tance ne ben des ntemacén yo Lisis de células infectadas nmunidad Jommunidiad yp} Inmmunidad | natural y PT adantativa = aii nit [No especifica | Especiticn Sareron KS Ste ‘qura 1-7. Representacién esquematica de la naturaleza interac iva de tos sistemas inmunes innato y adaptativo. independiente, Sin embargo, actualmente se sabe que ambos brazos del sistema trabajan juntos y deben ser vistos como interactives e interdepen: dientes en lugar de ser sistemas aislados. Como se describira a lo largo de este libro, el sistema inmune innato es operativo contra todo agente extraiio en todos los encuentros iniciales y subsecuentes e instruye al tipo de respuesta inmune adaptativa que Je sigue. La respuesta adaptativa, a su vez, trabaja imtimamente con los componentes del sistema inmune innato, En esencia, el sistema inmune innato le “dice” a las células del sistema adaptativo qué tipo de reaccién es necesaria y por lo tanto el papel de dicho sistema es central para generar una respuesta inmune efectiva y apropiada, ademas re- gular todo el sistema inmune. (Figura 1-7).” El sistema inmune también puede causar ‘enfermedad (Inmunopatologia) En el uso cisico, el término inmunidad se refiere a Ja resistencia benéfica del hospedero a la reinfeccion para un microorganismo dado. Asimismo, el sistema | inmune esti equipado no solo para. cumplit una funcion de defensa contra agentes infecciosos, sino también para efectuar funciones biologicas diversas que mantienen Ja homeostasis y la vigilancia inmu- fe “tale (Tabla 1-3), Sin embargo, es evidente que [olan inmunes no siempre son de beneficio y a Ja resistencia a la sinc algunas, anda Magpie ak ab ol veces son perjudiciales y pueden producir efectos nocivos y peligrosos en el sujeto en forma de altera. ciones mediados por el sistema inmunologico. stos efectos nocivos son vistos en manifestaciones clinicas como alergia, enfermedades autoinmunes y maligni- dad (Capitulos 18, 19, y 20) Como se muestra en el Tabla 1-3, aunque la elimi nacién de los microorganismos exdgenos propor- ona la funcién normal y primordial de proteccién, esta funcién puede resultar exagerada como es el caso de pacientes con enfermedad alérgica que se manifiesta con asma severa (Capitulo 18). Alter- nativamente, esta funcion de proteccion puede estar dlisminuida, por ejemplo, en los pacientes con inmu- nodeficiencias que sufren de susceptibilidad excesiva a infecciones recurrentes (Capitulo 16). La segunda funcién es la homeostasis, es decir, el manteni- miento del equilibrio entre los ambientes interno y extemno, Esto se ejemplifica normalmente por la climinacion de células desgastadas, por ejemplo, de eritrocitos senescentes. Esta funcién normal puede estar exagerada en las enfermedades. autoinmunes (Capitulo 19), como es el caso de la anemia hemoli- tica autoinmune, donde es excesiva la destruecién de los eritrocitos y puede conducir a una anemia severa. Una tervera funcién del sistema inmune reconocida es la vigilancia, que normalmente le proporciona al individuo la capacidad de reconocer y destruit los componentes propios que estan alterads, por ejem- plo, las células mutantes. La redueciéin de la capacidad de esta funcién se ha asociado con una propensién para el desarrollo de las enfermedades malignas (Capitulos 2021). Un Modelo Uniticado Co Inmunologia Para entender mejor las expresiones: inmunokigico en la salud y en este sistema puede verse como its aN SO FRE atin, emunovocia wv: Apicaciones Clinicas an Salud y Enformodad multicompartimental de elementos celulares y hu morales, formada por componentes. morfoldgicos iempre cambiantes y fincionales, Como con todos Jos mecanismos fisiold Togicas pueden verse como un sistema adaptativo en 1 cual el cuerpo intenta mantener la homeostasis entre sus ambientes interno y externo, Para facilitar la presentacién de los complejos procesos que caracterizan la totalidad de la respuesta inmune, se ha desarrollado un modelo unificador de Jos procesos, Bsto servira como un marco de referen a para una mejor descripcion de las aplicaciones dlinicas de la inmunologia que se presentaran con mayor detalle en los capitulos siguientes de este texto. El modelo ha sido adaptado del sugerido origi- nalmente por Talmage, que hemos utilizado en las ediciones anteriores de Iuniunologia. Varias secciones con este modelo de anilisis serin ampliadas con mayor detalle en los capitulos siguientes, asi como en Ia version online, y en su presentacién general en este capitulo se pretende enmarcar una vision general del “bosque”, antes de una descripcién detallada de Jos “arboles individuales”. En general, es posible identificar cinco grandes componentes del encuentro del individuo con la sustancia extraia; (1) el am- Diente; (2) las células blanco; (3) las barreras fisiol6g- icas y anatémicas; (4) las células y los productos ‘celulares del sistema inmune innato y (5) las células ¥y Jos productos celulares del sistema inmune adapta- tivo (Recuadro 1-3). cos, las respuestas inmuno. Geer ones) | Los Elementos del Encuentro del Hospedero con las Sustancias Extraiia: [heaters ie tomices ¥ fisiol6gi arreras anatémices y fsiolboicas Pa riivion neat fuente de la i no es la El ambiente exter Siateiras mayoria de los patégenos ¥ sustancias extrafias Foie La mayoria de las sustancias a las 4 i i ero tiene que enit inmunoligico del hospedero tiene que or tarse y en iltima instancia reconocer, Surge mundo exterior. Por lo tanto, el lugar F sobre el. siste comenzar cualquier discusion inmunolégico esté con las innumerable: cias extrahas que componen el (Figura 1-8) | Entre las sustancias ambientales mas Ee ctl estan los agentes microbianos como virus, bactet hongos y protozoarios parasitos, asi como los helmy tos parasitos macroscépicos (gusanos). Los orga mos infecciosos constituyen las amenazas 1 para el individuo y la sociedad. La aparicion de nu enfermedades infecciosas, como por ejemplo el drome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sado por el virus de la inmunodeficiencia hum, (HIV); el sindrome respiratorio agudo y grave (Si del inglés, severe acute respiratory syndrome), cau por un coronavirus (SARS-CoV) y la epidemia influenza aviar causada por los cambios antigéni periddicos del virus de la influenza — ejemplit esta continua y omnipresente amenaza a la sal individual y global. Otros componentes ambient extrafos oscilan desde los mas simples sustancias micas de bajo peso molecular, hasta los mas compl que ocurren en forma natural y los agentes biologi producidos por el hombre (Figura 1-8). Ademas la tradicional lista de plantas, alimentos, anim; y productos elaborados por los seres humanos desencadenan las enfermedades alérgicas, el catil de los agentes ambientales que activan la respui inmunolégica ha sido enormemente ampliado en liltimos afos por el constante incremento del nim. de medicamentos y productos biolégicos que es disponibles. para uso clinico como resultado desarrollo de la biologia celular y molecular moder Continuamente hay evidencias que sugieten muchas enfermedades pueden resultar de los efes ‘xicos directos de la introduccion de compues Onganicos € inorganicos complejos en nuestro enton extermo, Colectivamente, los efectos adversos de ot sustanclas téxicas en el sistema inmunoligico bajo la denominacién de la inmunotoxicolog, est volviendo cada ver més importante estud nuestro entorno se vuelve cada as ¥ mas complejo. También cabe inmunol6gico puede s sustt | s gra dlestacar que al si SF adtado no sso. Capitulo 1 Un, a FREB conanu, mnaunorocia v: Apica Tabla 1-4, Diferentes tipos de sustancia enfermedades inmunoldgicas 0 no produc Giasificasion _Definicion Inmnunéageno. antigen Sustancia capaz de inducir une Sustancia capaz de no induc ni ‘guna respuesta inmune Tolerégen0 Salud y Enfermedad ke ud vormal, Pro! e en ol sujet puesta inmun Ejemplos Mecanismo de accion ons oon Reeconocimiento como extrac Vaeune co procesamiento por células pre Horas do antigano (APC) y activa : jas TY B i : je alime' “Silenciamiento de las células pre ; i Ia inac sentadoras de antigeno ¥ 5 caiulas T pecs _vacidn de ls ee, - jaigeno Una dase especializada do inmu Desequilbrio inmune de un sub- ANG : ey az de cuscitar una grupo de cdkies T con excesiva que cavenn NTT ig, roaccién alérgica producoién de IgE en un sujeto Si micas de bajo peso Requiere acoplarse a una pee Hapteno 3 quimicas de bajo pe i : molecular que funconan como acarreadora pera llegar 2 ser un un F208 inmundgenos "incompletos" inmunogeno completo o . pan en la patogenia dq e josas presentes en el entorno —inmundgenos que participan et ; Bee inien sor icconoc aa : sicas (hipersensibilidad inmedi externo que pueden ser reconocidas como “no pro: pias” ¢ iniciar respuestas que pueden dar lugar a enfermedades mediadas por ¢l sistema inmune © pueden ser toleradas como “propias” y no provo: car ninguna respuesta. Aquellas sustancias que com parten la caracteristica de ser _reconocid como extraitas y tienen la capacidad para inducir respuesta inmune adaptativa se denominan it mundgenos 0 antigenos. Aunque estos términos se titilizan indistintamente, algunos _inrundlogos restringen el uso de la palabra “inmundgeno” a aquellas sustancias que tienen la capactdad para iducir la respuesta inmune y el término “antigeno” @ aquellas sustancias que reaccionan con los pro- ductos especificos de las células B (es decir, los anti- cuerpos) 0 con los receptores en la superficie de las Julas T y B (es decir, el receptor de la célula T {TCR, del ingles, T cell receptor] y el receptor de la célula B [BCR, del inglés, B cell receptor|). Los anti- genos estin compuestos por epitopos (determi nantes antigénicos), que son regiones pequenas del inmunégeno que son reconocidas por los sitios actiyos de los anticuerpos o de los TCR y los BCR. En circunstancias especificas (por ejemplo, la inte- raccin del antigeno con las células inmaduras B o T), el encuentro con una sustancia extraiia puede conducir a la incapacidad del sistema inmunologico Para responder a esa sustancia especifica, ‘un estado que se llama tolerancia inmunoldgica. Estas sustan- Glas se denominan tolergenos y son capaces de “silenciar” a las células criticas implicadas en la wduccién de la respuesta inmune (Capitulo 19). alérgenos son una clase especializada de reacciones alérg en pacientes genéticamente p' ; (Capitulo 18). Por lo tanto, todos los alérg' inmunégenos pero no todos inmundgenos son 3 mundgenos pueden ser complet seo By atop redispuestos genos. Los conducir den set de bajo peso molecular y ser asi inmung mente sustancias quimic una respuesta inmunitaria per nos incompletos (usu lamados haptenos, que requieren unirse pre m una molécula acarreadora para lle ser un inmundgeno completo (la penicilina ejemplo) continuado, proceso implica la colaboracion critica de las cé las presentadoras de antigeno (APC, del ingl antigen presenting cell), de los tinfocitos linfocitos B. Como se describe a Las células del sujeto son el blanco de los agentes ambientales La introduccién de un agente ambiental en un ind viduo puede tener un efecto adverso en cualqui de la amplia variedad de células blanco (Figura 1 Tabla 1-5). Estas células blanco varian segiin su ti Y Tocalizacion, asi como de la puerta de entrada de sustancia extrania. Es importante célula blanco puede ser tina célula modificada después de su interacciés ambiental (por ejemplo, sustancias quimi uuno infeccioso (por ejemplo, un Say transformacién maligna de dicha plo, una céhula tumoral), Alternat blanco puede ser extraia al haber el trasplante de un tejido de ot recalear_ que normal que con un ager ‘Se introducido @ ro Miembro de A Ambiente | Piel Gastrointestinal Cripta Célula caliciforrme ‘misma especie (por ejemplo, un trasplante de rinén —aparatos gastrointestinal, genitourinario, {alogénico}) 0 de otra especie (por ejemplo, un cora~ circulatorio y del sistema nervioso « von de un mono {xenogénico}) (Capitulo 22). En BI contacto de la piel con los hay cualquiera de en el aceite de hiedra ora onan un ataque | BEES wotionsi, snnunorocia wv: apicacion Tabla 1-5. Ejemplos de los efectos de los agontos ambiontal Ubicacién de la célula blanco. Piel Mecanismo de lesion Alteracién de las célula epidérmicas Vias gastrointestinales Células do las mucosas Ceélulas del musculo liso Células glandulares Destruccién Mayor contraccién Mayor secrecién Gélulas del parénquima Destuccidr h Vias genitourinarias Glomérulo renal Alteracién Vies respiratorias Masculo liso Gélula glandular Mayor contraccién Mayor secrecién; inflama- cin al Sistema circulatorio Gélulas endotelisles Aumento del tamaro de los espacios intercelulares Elementos formes Destruccién de eritrocitos Sistema nervioso Central Destruccién de la mielina y las neuronas Destruccién de la mielina y Periférico los axones neuronales Ta leche de vaca. Un ataque inmunolégico a células del parénguima del higado en un paciente que recibio un trasplante de higado puede terminar, con la destrucci6n de las células del parénquima, con una hipoproteinemia grave debida a la falla de sintesis de proteinas, caracteristica de la insuficien- cia hepatica. La infeccién con el Streptococcus pyo genes fi hemolitico del grupo A puede conducir a un daho inmunol6gico del glomérulo, con hematu- ria y proteinuria. El impacto de la inhalacién de polen sobre el miisculo liso y las glindulas mucosas de las vias respiratorias en un paciente altamente alérgico, puede conducir al aumento de la contrac- cién muscular, con broncoespasmo y un aumento de la secrecién de moco con la inflamacion alérgica caracteristica del asma bronquial, Alternativamente, un paciente altamente alérgico a los mariscos puede suftir dao inmunoldgico en las células endoteliales de los vasos sanguineos que se manifiesta clinica- ‘mente con una urticaria (ronchas), resultante de la extravasacion de liquido de la sangre hacia los | tejidos (edema) por efecto del aumento del tamaio de los espacios interendoteliales, En un paciente que recibe un medicamento para el control de la Ejompios de age Secualas clinicas ntalo 9 Aceite de hiedt Oi Mayor p’ Trasplante de higade Hipoproteinemia Streptococcus pyogenes marulonetit Bhemolitico del grupo A____ hematuria, proteir Polen de la hietba Ree atnnicieen Mayor produccior Mariscos cemetiidopa Virus del sarampién ius de la influenza Neuritis periférica hipertension arterial, por ejemplo la alfamet puede presentarse una lesién_inmunol6; los elementos formes de la sangre, como los citos, que clinicamente se manifiesta, con a El impacto de virus como el del sarampiér protozoarios como Plasmodium falciparum, las células y los tejidos de revestimiento (es de vainas de mi conducir a la destruccién del tejido y dist neurologica caracteristica de las enfermedaded miclinizantes, por ejemplo esclerosis miiltiple, falomiclitis, neuritis periférica 0 sintomas laria cerebral ina del sistema neurologico), mal Las barreras fisiolégicas y anatomicas bloquean la entrada cle la mayoria de los agentes ambientales Como se describié anteriormente, a ‘mayori sustancias extrafas, incluyende los microbianos, entran al cuerpo a través, naturales de entrada como son las vine ney (nariz_y boca), gastointstinales (boca) en urinarias (ureta, vagina), donde lay: beret imaias como la piel y las'metmbranas mcr 8 PH cido del estémago proporcionan el bloqueo del ingreso para muchas de esas. sustancias extrafas (Figura 1-10). Elementos de la Inmunidad Innata Los fagocitos engloban y destruyen los agentes patogenos Durante el curso de la evolucién, en los vertebrados se desarrollo una serie de elementos pertenecientes al sistema inmune innato denominados células fagociticas (Capitulo 2). Estas células estan involu- cradas en la captura e ingestion de particulas del ambiente externo, la fagocitosis; la digestién com- pleta de estas particulas puede llevar a su elimina- idn, Estas células participan en la fagocitosis y en Ja inflamacion que constituyen Ja primera linea de defensa inducida del cuerpo y representan la mas primitiva de las respuestas del sistema innato (Capitulo 5). 1a célula fagocitica puede asi ser itula 1 Une Vision Panordmica dea inmunotogie AREAL considerada como otra barrera entre el ambiente externo y la célula blanco la cual queda protegida de daios subsecuentes (Figura 1-11). La fagocitosis, se lleva a cabo principalmente por los fagocitos mononucleares (monocitos en la sangre y macréfa- gos en los tejidos), las células dendriticas, los neu- tréfilos (lecocitos polimorfonucleares) y, en menor grado, los eosinéfilos. 4Cémo reconocen los fagocitos a los agentes patogenos? Ta respuesta inmune innata se dispara por medio de componentes estructurales comunes encontrados en © dentro de una amplia variedad de microorganis- mos y en otras sustancias extranas, que funcionan como moléculas de seializacién por medio de las cuales los fagocitos llevan a cabo el reconocimiento. Estas moléculas de senalizacion se denominan genéri- camente PAMP (Capitulo 3). Las moléculas en las células del sistema innato que reconocen a los PAMP se denominan PRR y se encuentran ya sea como FRABE Bettant INMUNOLOGIA IV: Aplicacione moléculas solubles en los fluidos sensores asociados a | citoplasma; corporales, 0 como las membranas 0 solubles en el ‘ados en las membranas de las icados por un grupo de molecu las Hamadas receptores tipo Toll (TLR, del ing Toll-like receptors). Un ejemplo de un PAMP impor fante es el lipopolisacarido (LPS) de las b, Gram negativas que es reconocido por TLRA, Eeve moléculas de sehalizaci6n se desctibiran con may detalle en el Capitulo 3, los expres: células estan ejemplifi acterias Ho t29eeit0s son atraidos a los sitios de dano tisular como parte de la inflamacion: In Teaccién del cuerpo al daiio Después de cualqui causas de dao a un matismos, quemadura: variedad de inflamaci6n, ‘a de cualquiera de las diversas tejido, como por ejemplo trau- S 0 infecciones, se produce una Tespuestas tisulares conocidas como que es la respuesta del organismo a la Kesion, enla cual es critica la migracion de las cele fagociticas de la sangre a los tejidos (Capitulo 5), Lat Sélulas fagociticas pueden ser movilizadae de la inflamacion mediante u 4 los sitios Proceso celular de inigracion directa llamado quimiotaxis (Capitulo 4), a causa de productos de los mismos tejidos danados, de origen bacterianos 0 por componentes soluble, derivados del complemento Los neutrofilos consti tuyen el componente principal de la inflamacion GOCE ome Un Caso Clinico que Hustra la Inflamacion Una nia de diez meses de edad presenté antecedontes Ge ‘un dla de duracién, con tiebre y lesiones rojizas y olorosas en el lado derecho de la cara, Siete dias antes, iugando cerca de una mesa de café, sufrid una lesion en fa cabeza y una semana més tarde presents irtabilidad, fiebre, enrojecimiento, hinchazin y sensibilidad on el lado derecho de la cara con dos masas fluctuantes de 2 & 2 4 x 4 em, con un enrojecimionto sobrepuesto de la piel del lado derecho de la cara (Figura 1-12), Una Blometia revel6i una cuenta de leucocitos de 29,800) mm? con el 77 por ciento de PMN y el 2 por ciento de Gélilas en banda. La tomografia computatizada de to}. evidentes. El cultivo obtenido de la nasofaringe mostrd Uns crecimiento importante. de Staphylococcus. aureus | coagulasa positiva. El drenaje de las dos masas reveld un _| material purulento que contenia un Predominio de neutréfilos Y un crecimiento alto de Staphylococcus aureus coagulasa | positiva, 5 Clinicas en Salud y E fermedad aguda, mientras que los macrofagos y otra ¢ acumulan en los tejidos so como os linfocito: tidos a Ia inflamacién crénica (Figura 1-1] i El proceso de fagocitosis por si Suna contribuir a la inflamacién mediada por dano 3 tejidos a través de la liberacién de productos in celulares, como son las enzimas lisosomales y citocinas, como se observa en ciertas enfermed autoinmunes (Capitulo 19). Las células fagocil cuentan meca captura de particulas externas, tales como una con varios ismos que mejoray variedad receptores asociados a su membrana, se nen a componentes especificos de las inm slobulinas (receptores Fc) y de las proteinag complemento (receptores del complemento se describe a continuado. En el Recuadto 1 muestran algunos ejemplos de casos que j importancia clinica de la inflamacién, ilusteg Mediadores producidos por diversas célula que promueven la inflamacion El término mediadores comprende un grup macromoléculas farmacologicamente activas sustancias de bajo peso molecular que son pro das por un grupo de células especializadas den nadas células mediadoras (Tabla tesponden a la interacci (Figura 1-14A). Estas sust 1-6), las n con agentes ambien, ancias son producidag Figure 1-12. Fotografia de la nite de diez ios eS de ed tiva. La nif fue tratado ‘Con clindamicina y ceftriaxona y derecho de la cara. (Coma Se Ve en Wikipedia) + (conti, a obtuvieron muestras de lavado bron: ico para cultivo y se inicio diate tat isoniazida, rifampicina, pirazinamiday prednisolona. Las células de ial princioalment s, el laboratorio dk infommé que en el cultivo estaba creciendo un 3s alveolares. A los veintinueve di iano, el cual fue sometido a identifica: A los cincuenta dias, el organismo fue do como Mycobacterium avium, un organismo las aves y qu estd_estrechamente Capitulo 1 granuloma (Capi luce una respuesta inflamatoria crénica consistente en macréfagos y linfocitos, importantes componentes celu: lares de la respuesta a las infecciones bacterianas que se sstablecen como infecciones crénicas (Capitulo 12). Los resultados de la radiografia de t6rax y la observacién de | los macréfagos linfacitos en la muestra de BAL es con- con una respuesta inflamatoria crdnica @ un sistente bbacteriano conocido y debido a la gravedad de la Nal inicio del régimen terapéutico fueron agrega- dos los antiinflamatorios corticoides, | Figura 1-13. Panel A: La radiogratia de térax y la tomogratia compuitarizada de trax ‘derecho. Panel B: Muestta los ganglios linféticos mediastinales alar sade por M. avium, Esto ilustra una (es Thomas Rubio) diversos tipos de células pero principalmente por los baséfilos circulantes y los mastocitos (células cebadas) tisulares (Figura 1-14B) y promueven la i in como parte del proceso curativo en el puesta inflamatoria crénica a una infeccién bacteriana intracelular. (Cortesia del Dr ‘muestra el inftrado en et Iébulo superior }9ados en un nifio de doce meses de edad con neumonia cau- sujeto normal (Figura 1-15A), pero también pueden, contribuir con efectos nocivos en las células blanco durante el proceso inflamatorio, como se ve en el paciente con enfermedad alérgica (Figura 1-15B).. res: tipos, productos y funcio! 1s mediadoras y los mediado is au Taming, sora proteases (Pas a Hear oretse NY on , pro-teoglicanos (heparina y © on’ Pe ener tots! ficaibae. losis iL tka, eMCSF, 15,6 y IL-6 Na isis jes tereea) a Histamina, leucotrienos y citocin ejemplo IL-4 e IL-13 (PGD> e IL-5 no ‘son producidas por los basdfilos) Simvilares a 108 producidos por Jos mastocitos: Sulfato de condroitina, proteina bésica principal y las proteinas de los cristales de Charcot Leyden, cantidades bajas de triptasa Protainas cationicas, proteina basica principal (MBP), neurotoxina derivada de [os eosinéfilos (EDN) y peroxidasa de los eosinéfilos (EPO) LTC,, LTDa y LTE, Fosinofios __ Almacenados en granulos Eicosanoides Citocinas 1L4, factor de crecimiento transfor: mante beta, IL-3, IL-4, IL-5, 1L8 : Quimiocinas TNF Bronco neabili perme Diferenc Th2 y sintesis de fi sinofilos ¥ de los eosiné telial y epitelial adhesion endotelial ¥ {Je la reactividad bron aumento de la y efectos ar > Ieucocito: Quimiotax 1 dad inme slérgica; induc D40L en inflamacior expresion de IL-4 filos, induccién en las cé ambio a IgE; 'a Il mayor diferenciacion de las spedero y pat mediads Proteccion del de las enfermedade eosinétilos; manifestaciones neurolégicas Quimiotaxis de los leucacitos Los mediadores estén preformados o son recién sin- tetizados en las células en respuesta a un agente ambiental. Las sustancias mejor estudiadas se mues- tran en el Tabla 1-6, junto con sus origenes celulares y sus funciones biologicas ¢ incluyen Ja histamina, las cininas, los productos del sistema del acido ara- quid6nico (eicosanoides, que incluyen a los leucotrie- nos Cy, Dy, E,), el factor activador de las plaquetas (PAF), ademas de citocinas y quimiocinas. Las células mediadoras son una coleccién hete- Togénea de diferentes tipos morfoldgicos que incluyen principalmente a mastocitos (células ceba- as) tisulares, bas6filos y eosinéfilos circulantes, : Pero tambien a plaquetas, células enterocroma- fines, Monocitos/macrofagos y neutrofilos. De _ étas, los mejor estudiadas son los basofilos, tocitos y eosinofilos, mas- que son fuentes importantes Fuente: Adaptodo de Prussin, C, y Metcalfe, D. Jouinel of Alergy and Clinical Inynunology 11 (2003): $486. de sustancias mediadoras que realizan una ful normal en la promocién de la inflamacién individuo sano (Figura 1-15A), asi como su tribucion a la inflamaci6n alérgica cuando se ducen en grandes cantidades en el pa alérgico (Figura 1-15B) (Capitulo: 17). El eosi es la principal célula que llega a los sitios de macion alérgica, ejerce sus efectos cardinal algunas de las enfermedades de hipersensibil inmediata asociadas con las alergias y el asma ser humano a través de la liberacion de mediag (Capitulo 18). La presencia de cantidades el de ‘eosindfilos en las secreciones nasales paciente con rinitis alér; sujeto con asma. alér; una informacién ‘itil afecciones, gica © en el esputo sica_ proporciona al ¢f para el diagnéstico de Colla ° oc \ ° Mastocito Calula blanco, spondiendo a un wastocitos (c8lu- células ‘A Las células mediadoras re Panel B: Los baséhilos y 10s m¥ los dos ejemplos més importantes de Figura 1-14, Pane! ‘agente ambiental. las cebadas} son ‘meciadores. Componentes tisulares solubles en el plasm: el complemento y las proteinas de fase aguda promueven inflamaci6n y fagocitosis “Ademés de los mediadores generados 0 liberados de Jas células mediadoras, en el plasma existe una ~ amplia variedad de otros componentes proteinicos ~ solubles que funcionan como sistemas de amplifica- “cién biolégica que aumentan las funciones de los Dine! aabeblesebrit. ; 1s/plasmaticos | Figura 1-15. Panel A; Las células mediacora® respondiendo a un Tipnte ambiental con la liberacién de mediadores que tienen arenes benéficos sobre las célules fagociticas en Ia promocion fe la infamacién, en el sujeto normal. Panel B: bas células oe adorns on sus ofecios doletéreos sobre las células blanco del paciente alérgico. sistemas innato y adaptativo (Capitulo 2). Estos incluyen los sistemas del complemento (Capitulo 4) y de la coagulacién que cominmente se activan durante Ja inflamacién (Capitulo 5) y las proteinas — de fase aguda, la lectina que se une a manosa y la proteina C reactiva (Tabla 1-7). Los componentes de estos sistemas son sintetizados en otros tejidos, A athe i ae PEGI eaten, rmmunorocia wv: Apicaciones Clinicas en Salud y Enfermeded como por ejemplo en el higado y predominante mente se encuentran como componentes del plasma, Los del_complemento son una colecci6n de proteinas plasmaticas que son activadas en cascada 1) de Ia lectina, (2 alterna y (3) clasica (Capitulo 4) (Figura 1-16). Las vias de las lectinas y la alterna son iniciadas por las PAMP presentes en la superficie de infecciosos como parte de la respuesta innata. La via clasica, como parte de la respuesta adaptativa, es activada por la interaccién especifica de un compo nente del complemento con anticuerpos unidos a su antigeno. Los productos de la plemento pueden facilitar ciertas funciones inmunes en la defensa del sujeto como Ia lisi virus, bacterias o células extraiias, la quimiotaxis de los fagocitos, la promocidn de la fagocitosis (opso- nizacion) y la mediacién del proceso inflamatorio (Capitulo +. componentes por tres vias: los agentes cada del com: de ciertos Las células asesinas naturales reconocen y eliminan células infectades y cancerosas del individuo Las células asesinas naturales (NK, del inglés, natural killer) (Figura 1-17A) pertenecen al sistema inmune innato y estan especializadas para matar a cola fagocitioa Célula mediadora El complement es uno de los varios componentes solubles en el plasma de oxigen tisuar, como por ejemplo las pro- twinas de fese oguda, as del complemento y de la coaguacién, que también partcipan en la inmunidad innata, ‘ cerosas ( natu yan nu] células blanco infectad: "i las células que se han vuelto ca 20). Estas células se llaman asesina almente se encuentran en que norma ‘eae Ia sangre, desde el momento de adicional para La célula NK es uf prect necesitan estimulacion célula blanco y matarla e de grande, granular, que proviene aide (C sa marcadores foide (Capitulo 2) no expre Jas T ni del linaje de las células B, P% de Ja IgG y para la NK eptores para el Fc mento. La interaccién de una cel célula blanco puede ocurrir de dos manet a céluk una interaccién directa de célula de la union a varios receptores de las (Figura 1-17B); 0 (2) por el puente células a través de una molécula de int Jina o del complemento por un proceso como citotoxicidad celular depencienta lar cytotoxicity) (Figura 1-17C). C NK mata a la célula blanco por contacto hace como parte de Ja respuesta innata 1 la liberacién de gr granzimas (Figura 1-17B). Tras la desgrg las perforinas se insertan primero en la plasmatica de la célula blanco y forman través del cual penetran las granzimas al d nulos que contienen p@ Este método directo de destruccién de blanco utiliza un complejo equilibrio de cién a través de los receptores inhibitori células asesinas (KIR, del inglés, killer asesinas (KAR, del inglés, killer activating que se describen en el capitulo 3. Al mente, cuando la célula NK elimina a ul blanco con la ayuda de las inmuroglobs ADCC), se considera como parte de la adaptativa (Figura 1-17C). La apoptosis celular programada es el resultado fin: muerte celular producida por las células quiera que haya sido la via de recono (Capitulo 9). Hay una subpoblac asesinas naturales invariables que cuentar| receptor de células T que pueden propord mecanismo especifico de reconocimiento genos (Capitulo 3), el cual se describirg lante en la seccién de células ‘T. Los pac algunas inmunodeficiencias, ‘tales coi | das por la infeccién del Hiv, e 6 tienen, Ss h cam cién en Ia actividad de las células NK A Ambiente Célula Blanco Célula NK Célula blancs --4_— Figura 1-17. Panel A: Representacién esquemstica de las células NK y su papel en las inmunid jos vias de como matan @ las células blanco. Panel 8: Muestra le muerte directa cuando KAR>KIR y 3® pros has y gfarzimes que causan la muerte por apoptosis (miunidad inna). Panel: Mussa la musi de ADC, cuando una molécula de inmunogl feceptor activador de oélulas asesinas: KIR = Elementos de la Inmunidad Adaptativa Los linfocitos ejecutan funciones inmunitarias adaptativas Como se ha descrito anteriormente, sistema inmunologico adaptativo, en contraste con Jas del sistema innato, interactéan con los agentes del ambiente de una manera altamente discrimina~ tiva, es decir muestran especificidad, heterogeneidad ria, Estas funciones se evan a cabo princi- las células del y memo} palmente por dos tipos de células implicadas en el reconocimiento del antigeno: (1) los linfocitos timo- dependientes 0 linfocitos ‘I, que participan en la CMI frente a patogenos intracelulares, trasplantes de érganos y células malignas y (2) los linfocitos B de Ja médula 6sea (en mamiferos) 0 dependientes de fa bolsa de Fabricio (en aves), que proporcionan la inmunidad humoral, es decir Ja inmunidad mediada picuerpos frente a patogenos extracelulares, sus tras sustancias ambientales, Un_tercer Ja presentacion del innata y adaptativa que muestra las a la liberacién de perfor lulas blanco mediente la fobulina sive como pusnte de enlace entre la célula NK y la blanco (inmunidad adaptativa) aceptor Inhibidor de células asesinas. antigeno a las células T son las APC, que incluyen a Jas células dendriticas, los macrofagos y las células B (Tabla 1-8), Las APC capturan los antigenos pro- teinicos, los cortan en péptidos que posteriormente son asociados a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés, major his- tocompatibility complex) y los expresan en su super ficie celular, donde pueden ser reconocidos por los receptores de antigeno de los linfocitos T. Como. se describiré con. mayor detalle a conti- nnaclo, los linfocitos ‘T se identifican por la presencia molécula de superficie (CD), denominada D3, y comprenden dos grupos principales: las subpoblaciones CD4 y CD8 (Tabla 1-8). Las eélulas D4. tienen actividades cooperadoras con otras poblaciones celulares y por lo menos, se subslividen Eh subpoblaciones de células Thl, Th2, ThI7 y T reguladoras (Treg), cada una con un peril craters: tico de produccién. de citocinas proinflamatorine, cooperadoras 0 reguladoras (Capitulo 9). 1a pobla- tion de linfocitos T citotéxicos CD8+ es el de una FEEID cations romunotocia iv: Apiicaciones Clinicas on Salud y Tabla 1-8. Los componentes colulares, funciones y mecar Componente celular Funciones _efectoras Células presentadoras Presentacién Macrofagos, células de de antigeno “de antigenos _linfocitos 8 infocitos cooperadore + Células Th + Células Th2 + Células T reguladoras + Células TH17, Linfocitos citot6xicos CD84 Células Tet las To? ‘Golulas plasmatioas ~Tmunidad humoral infositos B ipo importante de linfocitos T que son capaces de matar a células blanco, se componen al menos de las subpoblaciones Tel y Te2, con perfiles de produc ion de citocinas similares a Jos de las células Th1 y ‘Th2, respectivamente. En conjunto, los linfocitos T juegan un papel central en Ia orquestacién de todas las funciones del sistema inmunoldgico adaptativo y realizan cuatro tareas importantes: (1) promover la inflamacion con la produccién de citocinas (células Thl y Thi7), (2) cooperar con los linfocitos B (célu- las Th2), (3) regular las respuestas inmunosupresoras (células T reguladoras) y (4) matar células blanco no deseadas (células Tel y Tc2) (Tabla 1-8). El sistema inmune adaptativo, a diferencia del sistema innato, muestra una respuesta relativamente caracteristica y limitada a reconocer lo extraito, cuenta con un amplio inventario de mecanismos de recombinacién genética inicos que dan lugar a un repertorio: practicamente ilimitado de células y pro- ductos celulares, cada uno interactuante con el otro para cumplir con la tarea de distinguir entre lo “propio” y lo “extrafio” 0 “no propio”, que confor- man el sistema de reconocimiento del antigeno. Por su mayor versatilidad, adaptabilidad y sofisticacion, este sistema sigue siendo tinico e inigualable a todos los demas sistemas bioldgicos. Debido a que la funcién de los linfocitos Tes hacer frente a las infecciones intracelulares y contra las célu- las “propias alteradas” (células tumorales), presentan una forma de reconocer los antigenos intracelulares. Ademas de su papel en la inmunidad innata, las 7 Ejomplos de tipos de cal Mecanismos macrofagos células dendriticas y los la desempenan un papel importante en cién de antigenos a los linfocitos T adaptativo y por lo tanto son las células doras de antigeno (APC) (Tabla 1-9). Dé la captura y digestion por las APC, la extraias, por lo general proteinas, son pi mediante protedlisis en fragmentos pequeiios que mas adelante son presentadg células T de una manera altamente discri Este proceso emplea moléculas situadas en brana de las APC (productos del MHC) ( 10) (Tabla 1-10), de modo que los péptid ser reconocidos por los TCR, receptores es| de unién al antigeno en Ja membrana de las (Capitulo 7). Las células dendriticas son las importantes y son particularmente relevant Tabla 1-9. Varios tipos de células presentadoras de Macrétagos ‘Ampliamente dispersos en Id Macrdtagos: Pulmones alveolares Células de Piel Langerhans: Células de Kuppfer _Higado Microglia Sistema nervioso central Células dendiitieas Ampliamenté dispersas on lo Linfocitos B Ganglios linfaticos linfoides, MSG AS Tabla 1-10, Moléculas presentadoras de antigeno Molécula Localizacion colular MHC1 Todas las células nucieadas, Ciélulas profesionales presentadoras de antigeno: células dendriticas, macrofagos, células B MCA iniciacion y promocion de las respuesta inmu adaptativas, Ademas de estas células del sistema innato, las células B del sistema adaptativo, pueden también servir como APG, tal como se describe a continuado (‘Tabla 1-10), El procesamiento y la presentacién del antigeno sigue vias diferentes para antigenos citosdlicos (endogenos) y vesiculares (ex6genos) Tos linfocitos T desempefian un papel fundamental en [a respuesta celular y ta humoral del sistema inmune adaptativo. Estas funciones se llevan a cabo por los linfocitos T que interactian con el antigeno a través del ‘TCR, El procesamiento del antigeno puede ocurrir en dos sitios: (1) a nivel de las APC 0 (2) en al sitio de Ia célula blanco, Como se descri- id anteriormente, los fagocitos y otros células pre~ sentadoras de antigeno desempefian un papel importante en la interiorizacion, procesamiento y presentacion del “antigeno procesado” a los linfoci- tos T para la induccién de la respuesta inmune que 6 llevada a cabo tanto por linfocitos CD4 0 CD8. B] antigeno también puede ser procesado y presen- ~tado a los linfocitos T en Ia célula blanco misma cuando ésta ha sido infectada por un virus 0 modi- ficada por un producto quimico o por la transfor- macion maligna. En la Figura 1-18 se muestra una representacion esquematica de las dos vias del pro- jento de los antigenos, en estos sitios se deter- MHC se asociara sees Capitulo 1 Una Vision Panordmica de la Inmunologia Funcion Presenta péptidos sintetizados dentro de la célula infectada con virus y en células tumorales a los linfocitos T citotéxicos (CD8-+) F a Presenta antigenos y péptidos digeridos a los linfocitos. T cooperadores (CD4+) se presentan en moléculas MHC-I al TCR de células T “‘citotéxicas” (células T CD8+). En el Tabla 1-11 y el Recuadro 1-5 se muestra una comparacion de las moléculas MHC-1 y MHC-IL y su papel en las vias endégenas y exdgenas. Una regla nemotécnica para recordar cuales molé- alla del MHC se asocian con su correspondiente célula Tes la “regla de los ocho” (Recuadro 1-6). La interaccién entre las APC y las células T influye en qué células T son activadas Las interacciones entre Ia célula ‘Ty las APC son muy complejas, ya. que los linfocitos virgenes especificos para un antigeno son dificiles de activar solamente por 1 antigeno. Por lo tanto, simultaneamente se deben llevar a cabo otras interacciones receptorfligando entre otras moléculas de ambas superticies celulares Hama- das de coestimulacion, por ejemplo CD28 y CD80, {que deben ocurrir en un orden determinado para que la célula T'sea activada y comience a proliferar en una clona de células T efectoras (Capitulo 7). Después de la activacién de la célula T CD4+ el resultado es la secrecidn de citocinas que ayudan a re~ gular otras células (Capitulo 9). El patron de la expre- sion de las citocinas define las subpoblaciones de células T CD44: células Thi, Th2, ‘Tregl, Th3 y Th17. as thal Th bacectan oseitvien ec ERE) otras citocinas que establecen un medio en el cual son activadas las células citotéxicas clave: snag a SALAS ares aL ed ae HED atin, mroxocia 60 ‘a Via endogena canta bianco antignn fendogeno Proteasom™® —- paticulo ‘endoplasmético igor 148. Reprsaniacin ezquomatca de lat dos formos do p io de eng \ Trait te tn snigano leaps) en uno cele Banco y su presenincén en al contexo del MICs infocits COB. Pa tera de pedo pepies prseriadcs pros APC aos nfoctos CD4+- en un grupo de células con este fenotipo reconocen ant ‘genos propios y tienen Ja funcién de prevenir la a toinmunidad y estin implicadas en las infecciones vitales cronicas, alergia, trasplantes y malignidad. + Las células Th17 representan una variedad que partici: pan en la inflamacién a través de la elaboracién de cito i lamatorias y la interaccién con Ja IL-23 eae formedad : golud y Enferr “Linfocito C4 + contexto del MHC Después de la interaccién de un agente tal con Ja célula T, ocurren una seri morfoldgicos, biolégicos y bioquimicos cuales las células pueden mostrar una amp de funciones, ya sea directamente o indirect a través de la elaboracién de un grupo de p con diversas actividades inmunorregulad decir, las citocinas (capitulo 9). La célula infesactiat coh tres componentes de Tabla 1-11. Comparacién entre las moléculas del MHC y = MHC Genes HLA-A, B,C Estructura adona a. transmembranal asociad: xe jerivados do proteinas intracel Péptido pr “Mle Vision Panoramica de la Inmunologia Capitulo 1 Una Vis MHC-II HLA-DP, DQ, OR ‘oteinas extracelular 15 son endocitadas y = b moléculas del MHC-II; los péptidos cargados celular a MHC-ll y el complejo MHC-Il/péptido es Foikdas Todas ls cds ruceatas,ncayendo las APC APC: DC, eblulas 8, macréfagos cua T Clos T Ce Colas TCDA EI Procesamiento de Antigeno, las Moléculas de! MHC-I y del MHC-H y su Papel en las Vias Endégena y Exégena En el procesamiento del antigeno, los péptidos son pre- parados para ser presentados a células especializadas del sistema inmune llamadas linfocitos T Este proceso implica dos vies distintas: (1) la ruta endégena, que rea- liza el procesamiento de antigenos del propio organismo (aut6logos) 0 de proteinas de patégenos intracelulares virus por ejemplo) o (2) la via ex6gena, que lleva a cabo €l procesamiento de antigenos de patégenos fagocitados (bactetias por ejemplo). La subsiguiente asociacion de fos peptides a las moléculas del MHC de clase | 0 de clase Il depende de la via que se utlice. La via endégena permite ‘que en la superficie celular se presenten péptidos asocia- dos 4 las moléculas del MHC. La via exogena es uti lizada por las células presentadoras de antigeno para la presentacién de péptidos a las moléculas del MHC+I ‘Ambas moléculas, MHC+|y II, deben unirse a los péptidos para que éstos se expresen de forma estable sobre la superficie celular. En la via endogena, las proteinas virales o las genera- das dentro de la célula primero son ubicuitinadas (es decir, hay una modificacién post-traduccional de una proteina que la prepara para su degradacién por los proteosomas). Los péptidos son transportados al reticulo endoplasmatico ugoso por una proteina transportadora llamada TAP (det inglés, transporter associated protein) que los lleva a la luz del reticulo endoplasmatico y entonces se presentan en la superficie de la célula en asociacién con el MHC: (Figura 1-18) (Capitulo 10, En le via exégena, las proteinas endocitadas son digeri- ‘das por proteasas acide-dependientes en los endosomas y los péptidos resultantes son presentados en la superficie de la célula junto con las moléculas MHC (Figura 1-18). La “Regla de los ochos” Ina tegla nemotéenica uti para recorder cuél de las | melécules del MHC se asocian con el comespondiente _ linfocito T es la “regla de los ochos." Las moléculas pro- eesadas por las APC a través de la via exdgena presentan pee 1 asociacion con el MHC y los linfocitos CD4 (2 x 4 = 8), Los péptidos tragmentados de las proteinas: que han sido producidas dentro de la eélula a través de la via endégena son presentados en asociacién con el MHC:I y los linfocitos CD8 (1 x 8 = 8). Célula blanco inmunologica: (1) las APC), en una interaccién ‘T/ APC; (2) las células B, en una interaccién célula ‘T/ célula B y (3) las células blanco, en una interaccién célula T/célula blanco. ‘ Como se ha descrito anteriormente, las células T pueden reconocer solamente péptidos que han sido procesados y presentados por las APC, es decir, las células dendriticas (DC), los macréfagos y Jas células B. En la Figura 1-19 se muestra una Tepresentacion esquematica del procesamiento del antigeno por una célula dendritica y la presenta- cin de los péptidos procesados al TCR de una célula T CD4+. Los linfocitos T y B tienen receptores de superficie celular generados unicamente Para un antigeno especifico El reconocimiento del antigeno por las células del sistema inmune adaptativo se efectia gracias a Tabla 1-12, Receptores de antigeno de las células Ty B Teceptores especificos asociados a sus m (Tabla 1-12). Estos receptores se generan Proceso tinico de recombinacion de genes el desarrollo del linfocito B y del ‘I: Los moléculas de anticuerpo expresados en I brana, mientras que los TCR son maléculas nadas, de menor tamafio que nunca son < Las similitudes estructurales de las moléc se unen a los antigenos (BCR, TCR, MHC-I1) sugieren un origen ancestral com lugar a ser agrupadas como parte de s inmunoglobulinas (Capitulo 6), a ‘erizan por diferé proteinas de la superficie celular Adems de los receptores de antigeno, los le Poseen una variedad de moléculas de. Celular que son denominadas como molé, geno procesado al My igeno completo no pre focesado (Apéndice 4). Fl conocimiento adquiride a partir de la composicién y funcién de estas moléculas, se ha hecho posible gracias a la disponibilidad de anti- cuerpos monoclonales especificos para estos m. dores CD, que han permitido la identificacion de Jos linajes de muchas otras células del sistema inmune. En la Tabla 1-13 se muestran algunos mar- cadores CD clinicamente relevantes en las células inmunes. En el Recuadro algunas de de los lintox 7 y la Figura 1-20 estan s principales caracteristicas distintivas fos By T, que incluyen las moléculas BER y TCR especificas, junto con las moléculas CD y MHC. Inmunidad Mediada por Células En contraste con los linfocitos B, los cuales realizan ]a produccién de anticuerpos (inmunidad humoral) y-estin equipados para identificar y reaccionar con antigenos extracelulares, los linfocitos T son las célu- las del sistema adaptativo que aparecieron durante el curso de la evolucién con capacidad para manejar antigenos intracelulares y eliminarlos a través de la inmunidad mediada por células (Capitulo 7). El papel mas importante de los linfocitos T es identifi- car y destruir las células infectadas 0 extrafas que aparecen como resultado de la modificacién de las células normales del hospedero, como son las infec- ciones virales y bacterianas intracelulares, las trans- formadas quimicamente o por malignidad y las de tuasplantes, y sin afectar a los tejidos propios del sujeto. Las células T llevan a cabo estas tareas'a Capitulo 1 Une Vision Panorimica de ia munotogia MESSE través de una serie de respuestas que colectivamente se conocen como Ja inmunidad mediada por células (CMI, del inglés, cell mediated immunity, Como se describié anteriormente, las células T a través de stu TCR no sélo pueden reconocer pépti- dos que han sido procesados y presentados por las APC, sean macréfagos, células dendriticas (DC) y B, sino que cuentan con un mecanismo extraordinario. de identificacién y eliminacién de células indes« ables con antigenos que tienen ubicacién intracelu- lar. ‘Todo esto se logra a través del segundo brazo de la inmunidad adaptativa, la CMI. Asi como en el caso de la inmunidad humoral, que se describira a continuado, las actividades de la CMI pueden ser de beneficio o perjudiciales. En el ‘Tabla 1-14 se muestran algunos ejemplos de actividades benéficas y perjudiciales de la CML La forma como el sistema de células T ha evolu- cionado para realizar las actividades de Ia CMI implica dos vias diferentes. Las células T, tal como se describié anteriormente, consisten en dos pobla- cones: CD4 y CD8. La diferenciacién posterior de los linfocitos cooperadores CD4 conduce a la formacién de células Thi, Th2, Thi7 y dos subpo- blaciones de células T reguladoras (Treg): Th3 y Trl (Bigura 1-21), que realizan diversas interacciones con. otras células para la realizacion de las siguientes fun~ ciones: (1) promocién de la inflamacién mediante la produccién de citocinas (infocitos Th); (2) coope- racion con los linfocitos B (linfocitos Th2) y (3) respuestas inmunosupresoras de regulacién (linfoci- tos Treg). Del mismo modo, las células CD8 se dife- rencian en células TT citotéxicas capaces de reaccionar, HELE cotton, mmunorocia tv: Apticacionos Clini stud y Enferm Gretna Caracteristicas Distintivas de los Linfocitos B y T: El Sistema CD Las oéulas in munoligicas no se puedon identifica : SecA {nas de Ores por la presence de proteinas de supert qus 9¢ I Colular que se detectan on o! inboratorio por medko de a , a infoctos B fener i de Ccuerpos. El-sistema para donominar a estos marcadores creristcas.y un superficie se conace como el sistema CD {del inglés, ch DAO que aves torof ciferentiation). Se han descrto mas de 250 moléculas as de Ce de superficie celular con diferentes nimoros de CD y cada, 0 ur 2 i tuna de estas moléculas presenta una funcién distiniva MHC también se a i 1s moléculas CD Ibor ejempio, sefializacidn, unién de antigeno o adhesién) el TCR c (Apéndice 4). Por ejemplo, CD3 es parte del receptor de la En la Figura 1-20 se muestra Ceélulas T (TCR) e interviene en la senalzacién, Los infocitos — matica de las car T tambien expresan CD40 GDB, que funcionan como focitos B y T cpa cba TCR Figura 1-20. Representacion esquemética de las caracteristicas que distinguen a los linfocitos 8 y T. Los recepidjes de tos Ty B (ICR y BCR, respectivamente), raquieren presentaciones del antigeno diferentes para que ocurta lal unidn diente. Las células B son capaces de reconacer antigenos nativos, en contraste con los linfocitos T que solame*te reco

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