1

4 ___________________ PEDIATRIA
- Età evolutiva
- Misure auxologiche
- Classificazione dei neonati
5 • Crescita intrauterina (IUGR)

6 ___________________ GENETICA
- Anomalie cromosomiche
7 • Metodi di analisi genetica
• Patologia malformativa
• Sindrome di Down (trisomia 21)
8 • Sindrome di Turner (45X0)
• Sindrome di Klinefelter (47XXY)
• Sindrome di Edwards (trisomia 18)
• Sindrome di Patau (trisomia 13)
9 • Sindrome del cri du chat (5P-)
• Sindrome di Wolf-Hirschorn (4P-)
• Trisomia 8 in mosaico
• Sindrome di Williams
• Sindrome dell’X fragile
• Sindrome di George o velo-cardio-faciale (CATCH22)

10 ___________________ ADATTAMENTO NEONATALE

- Respiratorio
11 • Cardiovascolare
• Termico
• Metabolico

12 ___________________ CRESCITA
- Velocità di crescita
- Ormoni
- Fattori influenti
- Peso corporeo
13 • Statura
• Età ossea
• Diagnosi malattie della crescita
14 • Curve di crescita
• Deficit di GH e sindrome di Noonan

15 ___________________ RACHITISMO CARENZIALE

- Condizioni predisponenti
- Patogenesi
- Clinica
16 • Diagnosi
• Terapia
• Rachitismo non carenziale

17 ___________________ PUBERTÀ
- Fattori influenti
- Mini puberty
18 • Fisiopatologia
• Pubertà nei nati SGA
19 • Pubertà precoce

21___________________ DISTURBI DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

- Differenziazione sessuale
- Geni
22 • Genitali ambigui
• Clinica

23 ___________________ SINDROME ADRENOGENITALE

- Forma classica
- Diagnosi
- Terapia

24 ___________________ ASSISTENZA NEONATALE IN SALA PARTO

- Indice APGAR (benessere neonatale)
- Dati normali neonatali
25 • Ulteriori accertamenti neonatali
• Azioni da intraprendere per legge
• Apnea nel neonato

26 ___________________ TRAUMI DA PARTO e SCREENING NEONATALE

- Criteri di ammissibilità
- Esecuzione
27 • Fenilchetonuria
• Ipotiroidismo congenito
• Fibrosi cistica
• Altro (riflesso rosso)
 2
28 ___________________ MALATTIE METABOLICHE CONGENITE
- Classificazione
- Fenilchetonuria
29 • Glicogenosi
• Iperammoniemie neonatali

30 ___________________ IPOTIROIDISMO CONGENITO

31 ___________________ NUTRIZIONE AL I ANNO

- Allattamento al seno (composizione)
33 • Colostro
• Controindicazioni
• Patologie materne che permettono comunque l’allattamento
34 • Divezzamento
• Monitoraggio staturo-ponderale
36 • Livello di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed energia (LARN)
• Fabbisogno energetico in divezzamento

35 ___________________ OBESITÀ INFANTILE

- Primaria
- Secondaria
36 • Diagnosi
• Comorbilità
• Complicanze
39 • Trattamento e prevenzione

40 ___________________ DIABETE MELLITO

- DM1, DM2 e gestazionale
42 • LADA
• MODY
• Chetoacidosi diabetica

43 ___________________ IPOGLICEMIA NEONATALE

- Insulina
- Patogenesi
- Clinica
- Diagnosi, trattamento e profilassi

44 ___________________ CELIACHIA
- Patogenesi
- Classificazione
- Clinica
- Classificazione MARSH (istologica)
- Anticorpi specifici
45 • Algoritmo diagnostico
• Diagnosi differenziale

46 ___________________ GASTROENTERITE ACUTA

- Eziologia
- Rotavirus

47 ___________________ ITTERO NEONATALE

48 • Fattori di rischio
• Clinica e aggravanti
• Trattamento

49 ___________________ INFEZIONI NEONATALI

- Classificazione
- Immunità materno-fetale
- Infezioni intrauterine
- Toxoplasmosi
51 • Parvovirus B19
• Varicella-Zoster
• Lue o sifilide
52 • Rosolia
53 • CMV
54 • Herpes Simplex
• Streptococco ß-emolitico di gruppo B

55 ___________________ MALATTIE EMORRAGICHE

- Test emocoagulatori
- Classificazione
- Emofilie
56 • Malattia di Von-Willebrand o angioemofilia
• Malattia emorragica del neonato o melena infantum
57 • Vasculiti

59 ___________________ TALASSEMIE
60 ___________________ ANEMIA MEGALOBLASTICA E SIDEROPENICA
 3
61 ___________________ FEBBRE
- Ipertermia
- Sepsi pediatrica
62 • Convulsioni febbrili
• Febbri di origine sconosciuta

63 ___________________ LES e SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

64 ___________________ ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE o ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE

65 ___________________ CARDIOPATIE CONGENITE

- Classificazione
- Difetto interatriale e interventricolare
66 • Canale atrioventricolare
• Coartazione aortica
• Tetralogia di Fallot

67 ___________________ CHETOSI, GENGIVOSTOMATITE ERPETICA e RINOSINUSITE

68 ___________________ BRONCHIOLITE e WHEEZING

69 ___________________ POLMONITE
- Classificazione
70 • Fattori di rischio
• Eziologia
• Clinica
• Complicanze
• Diagnosi
71 • Criteri di ospedalizzazione e intensività
• Terapia
• Prevenzione

72 ___________________ FIBROSI CISTICA

- Genetica
- Patogenesi
- Clinica
73 • Diagnosi
74 • CFR related disorder
• Gestione e terapia

75 ___________________ ASMA BRONCHIALE

- Fattori di rischio
- Allergeni
- Patogenesi
- Classificazione
- Clinica
76 • Diagnosi
• Follow-up
• Ricovero
77 • Terapia
78 • Fattori di rischio delle riacutizzazioni severe

79 ___________________ ALLERGIE ALIMENTARI

- Reazioni avverse
- Principali allergeni nel lattante
- Clinica
81 • Diagnosi
• Terapia
• Allergia alle proteine del latte vaccino

83 ___________________ IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

- Sospetto diagnostico
- Diagnosi
- Terapia e profilassi
84 • ID anticorpali: agamma. congenita, ID comune variabile, deficit selettivo di IgA, ipogamma. transitoria infantile
85 • ID combinate
86 • ID da deficit dei fagociti: neutropenia congenita grave, malattia granulomatosa cronica
87 • ID associate a sindromi

88 ___________________ SINDROME DA ASPIRAZIONE DI MECONIO e MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO

89 ___________________ MORTE IN CULLA, ACONDROPLASIA E FAVISMO

91 ___________________ VACCINAZIONE

95 ___________________ NEUROPSICHIATRIA INFANTILE

 4
PEDIATRIA
Clinica medica dell’età evolutiva che comprende crescita e sviluppo, da 0 a 18 anni
“In puero homo”: la salute del bambino è presupposto per la salute dell'adulto

ETÀ EVOLUTIVA: comincia col concepimento

- Periodo embrionale: 0-60 gg dopo la fecondazione; la velocità di differenziazione cellulare è massimale
• Fino a 8 settimane si parla di embrione, dalle 8 settimane in poi si parla di feto
- Periodo fetale: 61-128 gg dopo la fecondazione; accrescimento intrauterino e strutturazione degli organi
- Periodo neonatale: dal concepimento al 1° mese dopo la nascita (280 gg o 40 settimane)
• Viene corretto sommando 28gg alle settimane di anticipo rispetto al termine
- Lattante: 1-12 mesi; prima età nipiologica, tale termine è stato abbandonato per centrare quest’età sull’importanza
dell’alimentazione col latte materno
- Infanzia
• Prima infanzia o età prescolare: 1-4 anni
• Seconda infanzia o età scolare: 4-10 anni
• Terza infanzia o adolescenza: 10-18 anni

MISURE MEDIE NEONATI DI 40 SETTIMANE:

- Peso (P): 3 – 3,5 Kg
- Lunghezza (L): 50 – 51 cm
- Circonferenza cranica (CC): 35 ± 2 cm

Età gestazionale: settimane dal primo giorno dell'ultima mestruazione alla nascita
Età cronologica: età a partire dalla nascita nel bambino a termine
Età corretta: sottrarre alle 40 settimane di una normale gravidanza, la settimana gestazionale in cui è nato il bambino
(es bambino nato alla 32esima settimana: 40 – 32 = 8 settimane)

CLASSIFICAZIONE DEI NEONATI

- Età gestazionale
• Pretermine: nascita prima di 37 settimane per forme idiopatiche (50%), corioamnioniti, rottura precoce
delle membrane, necessità di ricorrere al parto per sofferenza fetale, gemellarità, eritroblastosi fetale,
insufficienza utero-placentare.
x Late preterm: tra 34 e 36 settimane
x Very short preterm: prima di 32 settimane
x Extremely short preterm: prima di 28 settimane
• A termine: nascita tra 37 e 41 settimane
• Post-termine: nascita successiva alla 41° settimana
- Peso corporeo: frequentemente, prematurità e basso peso alla nascita si accompagnano
• Normale: 2.5 – 4 Kg
• Low Birth Weight o LBW: <2500 g (5-10%)
• Very Low Birth Weight o VLBW: <1500 g (2-3%)
• Extremely Low Birth Weight o ELBW: <1000 g (1% dei neonati)
- Rapporto peso – età gestazionale: in base a curve di crescita della popolazione, sesso ed etnia
• Appropriato per l’età gestazionale o AGA: (90%) 10° %ile ≤ peso ≤ 90° perc.
• Piccolo per età gestazionale o SGA: peso <10° %ile (5% nei paesi industrializzati, 10-20% nei paesi in via di
sviluppo per malnutrizione materna in gravidanza; rischio di morbilità 5-10 volte superiore e di mortalità 2-5
volte superiore; necessitano di ricovero in unità di neonatologia
x SGA simmetrico: peso, lunghezza e circonferenza cranica egualmente <10° %ile; interessamento di
tutte le cellule, quindi noxa patogena in I trimestre
x SGA asimmetrico: peso <10° %ile con altre misure normali; noxa patogena in III trimestre con arresto
della sola crescita ponderale
• Grosso per l’età gestazionale o LGA: (5%) peso >90° %ile; frequentemente da madre diabetica
x Macrosomia: peso alla nascita >4 Kg
 5

PERCENTILE: posizione di un parametro in una scala di 100 valori

PROFILO EPIDEMIOLOGICO A MICKEY MOUSE: 90% AGA, 5% SGA e 5% LGA

POSIZIONE FETALE DI ACCOVACCIAMENTO: gambe flesse sulle cosce, cosce flesse sul bacino e avambracci flessi sulle
braccia; migliore ai fini dell’accrescimento poiché l’utero è poco espandibile

CRESCITA INTRAUTERINA: calcolata rapportando le misure del feto ai valori di riferimento per l’età gestazionale e
influenzata da fattori genetici, ambientali ed epigenetici (espressione o silenziamento di geni tramite metilazione del
DNA)
- IUGR o Ritardo di crescita intrauterina: (5%) perdita di %ili dei parametri di crescita fetale (lunghezza femore,
lunghezza omero, diametro biparietale, circonferenza toracica, circonferenza addominale) diagnosticato prima
della nascita con l’ecografia prenatale; non richiede alcun intervento preventivo a meno che non si accompagni
ad alterazioni dei parametri emodinamici o altri danni evidenziati ecograficamente (anticipazione del parto)
• Simmetrico: (20%) riduzione globale del potenziale di crescita con riduzione degli indici ecografici prenatali
e dei parametri antropometrici neonatali
x Eziologia: anomalie cromosomiche, malformazioni congenite, IUGR costituzionale, infezioni TORCH e
teratogeni come fumo, alcol, droghe, farmaci (il fumo causa ipoplasia del microcircolo placentare
con riduzione dello scambio di nutrienti e O2 dalla madre al feto)
x Caratteristiche
∞ Disturbo precoce (I trimestre): raggiunto il III trimestre, il feto smette di crescere in lunghezza
∞ Ipoplasia cellulare: cuore, reni e muscoli con minor numero di cellule; l’encefalo non ne
risente particolarmente in quanto si sviluppa in età embrionale
∞ Concomitante riduzione dimensionale di organi e arti
∞ Indice ponderale (IP = (P/L3)•100
• Asimmetrico: (80%) riduzione esclusiva o largamente prevalente del
x Eziologia: patologie croniche materne come ipertensione polmonare arteriosa, diabete mellito,
collagenopatie, patologie renali e cardiorespiratorie e anemia; pre-eclampsia; disturbi di
vascolarizzazione placentare (placenta previa, insufficienza utero-placentare e trasfusione
gemello-gemello)
x Caratteristiche
∞ Disturbo tardivo (III trimestre): la crescita in lunghezza del feto si è completata normalmente
(in 40° settimana = 50cm; 10° %ile = 48cm, 90° %ile = 54cm), ma il peso è basso perché
l’aumento ponderale si ha nel III trimestre; circonferenza cranica proporzionalmente
maggiore di quella addominale mentre la crescita di tronco e addome è inferiore a quella
degli altri organi
∞ Ipotrofia cellulare: riduzione del volume dei depositi di glicogeno in miociti e epatociti e di
lipidi negli adipociti (numero di cellule normale)
∞ Indice ponderale ridotto
- L’IUGR comporta un aumento del rischio di insorgenza di obesità, ipercolesterolemia, diabete e malattie
cardiovascolari in età adulta in quanto il feto va incontro a riprogrammazione dello stato endocrino-metabolico
(sopravvivenza pretermine) caratterizzata dalla ridotta secrezione di insulina per compromissione dello sviluppo delle
β-cellule e comparsa di insulinoresistenza; il feto dirotta le scarse risorse glucidiche nutrizionali verso l'encefalo ma
poiché la disponibilità energetica cresce esponenzialmente alla nascita e poi durante la vita, l’organismo non regge
questo carico metabolico eccessivo

- Mortalità neonatale: entro il 1° mese di vita, dopo le 40 settimane

- mortalità infantile: entro il 1° anno di vita
 6
GENETICA

ANOMALIE CROMOSOMICHE
- Iter diagnostico
• Raccolta anamnestica e costruzione albero genealogico: valutare la diversa incidenza nei due sessi e se si
presenti a ogni generazione o salti una o più generazioni; chiedere se in famiglia vi sono stati figli o parenti
con ritardo mentale, disturbi del linguaggio, malformazioni congenite, morti in epoca perinatale o
poliabortività (aborti spontanei ≥ 2); questi elementi permettono di identificare una popolazione a rischio in
cui uno o entrambi i genitori sono dei portatori sani di una mutazione
• Storia gravidica: spesso i bambini che durante la gravidanza hanno avuto uno IUGR precoce e simmetrico,
indice di un problema embrio-fetale, hanno malattie genetiche
• Esame dismorfologico alla nascita: analisi del fenotipo e delle malformazioni associate che portano
all'ipotesi di sindrome genetica; si considerano i parametri auxologici, correlati all'altezza dei genitori,
indicando se siano presenti difetti o eccessi di crescita; se l'alterazione della statura è armonica o
disarmonica e quindi se i rapporti fra tronco e arti sono mantenuti; se sono colpiti gli arti bisogna chiarire se
l'alterazione colpisce i segmenti prossimali (brevità rizomelica – l'arto è accorciato per alterazione di omero o
femore) o distali (brevità mesomelica – l'arto è accorciato per alterazione di gamba o avambraccio); se
sono mantenuti i rapporti fra mani, arti, falangi, carpi e metacarpi
• Analisi del genoma: anamnesi e analisi del fenotipo e delle malformazioni associate indirizzano verso una
determinata malattia genetica per la quale si esegue l’analisi
- Fattori di rischio
• Presenza di un'anomalia cromosomica bilanciata in uno dei genitori: condizione di portatore sano
• Età avanzata della madre
- Anomalie cromosomiche numeriche
• Monosomie: l'unica compatibile con la vita è la monosomia X (sindrome di Turner o 45X0)
• Trisomie: compatibili con la vita sono la trisomia 21, 18, 13 e 8 in mosaico – nello stesso soggetto sono
presenti 2 o più popolazioni cellulari di cui una porta la trisomia (il fenotipo varia in base alla % di cellule
trisomiche nei diversi tessuti); tutti i mosaici sono legati ad un errore mitotico post-zigotico, quindi i gameti
genitoriali non sono responsabili; la trisomia 21 libera è legata a un errore meiotico avvenuto durante la
meiosi riduzionale a carico di uno dei due gameti genitoriali che porterà a due cromosomi 21 che, unendosi
a quello del partner, produrranno la trisomia 21
• Tetrasomie e pentasomie: rare e prevalentemente legate ai cromosomi sessuali
- Anomalie cromosomiche strutturali: in bambini con fenotipi patologici si deve sospettare che coinvolgano
cromosomi sottoposti a imprinting (alcuni geni si esprimono o meno in relazione al sesso del genitore che l'ha
trasmesso)
• Delezioni
x Interstiziali
x Terminali: responsabili delle sindromi da delezione subtelomerica
• Duplicazioni
• Inversioni: formazione di due punti di rottura nel cromosoma con rotazione di 180° e reinserzione
x Pericentriche: coinvolge entrambi i bracci (p e q) del cromosoma e quindi anche il centromero
x Paracentriche: coinvolge un solo braccio del cromosoma (p o q) e non il centromero
• Traslocazioni
x Reciproche
x Robertsoniane: coinvolgono i cromosomi acrocentrici (col centromero in posizione
subterminale); la più frequente è la traslocazione 14-21
• Cromosoma ad anello: 2 cromosomi che hanno perso i tratti telomerici e sono andati incontro a fusione
termino-terminale
• Isocromosoma: cromosoma con le braccia di un unico tipo (entrambe p o q) per un'alterazione del piano
di clivaggio che invece di essere orizzontale è verticale; può portare a zigoti con contemporanea trisomia e
monosomia, soprattutto a carico del cromosoma X (s. di Turner per delezione di parte del braccio p o q di X)
• Disomie uniparentali: presenza di una coppia di cromosomi con la stessa origine parentale, con fenotipi
importanti come la sindrome di Prader-Willi
 7
METODI DI ANALISI GENETICA
- Cariotipo standard: evidenzia solo anomalie che coinvolgono almeno 5MB per cui un cariotipo normale non esclude una
malattia cromosomica ma solo grosse anomalie cromosomiche strutturali e numeriche
• Indicazioni: in epoca prenatale, pliche nasali evidenziate all’ecografia, aborti spontanei ripetuti, precedente feto
nato morto, neoplasie, alterazioni di β-hCG o AFP e presenza, in uno dei due genitori, di un’alterazione
cromosomica bilanciata; in epoca post-natale, eccessi o difetti della crescita
- Cariotipo ad alta risoluzione
- FISH: sonde molecolari vanno a legarsi al DNA, permettendo di identificare anche microalterazioni cromosomiche
- Ibridazione genomica comparativa: permette di evidenziare microduplicazioni e microdelezioni del genoma

PATOLOGIA MALFORMATIVA
- Malformazioni congenite maggiori: necessitano di intervento medico-chirurgico
- Malformazioni congenite minori: senza rilevanza sul piano clinico
- Varianti fenotipiche: senza rilevanza sul piano clinico
- Cause:
• Genetiche: malformazioni primarie (cromosomiche, monogeniche)
• Ambientali: malformazioni secondarie (infezioni, teratogeni, malattie croniche materne)
• Meccaniche: deformazioni (briglie amniotiche, malformazioni uterine, oligoidramnios, gemellarità)

SINDROME: difetti congeniti multipli che riconoscono un'unica causa

SEQUENZA MALFORMATIVA: il primo elemento determina a cascata tutti gli altri

SINDROME DI DOWN (TRISOMIA 21)

- Libera da non disgiunzione meiotica (90%)
- Da traslocazione cromosomica bilanciata 14-21 in uno dei due genitori (2-3%)
- Da traslocazione cromosomica bilanciata 21-21 in uno dei due genitori (2%)
- In mosaico (2%)
- Con cariotipo normale: (2%) sola duplicazione della regione critica del cromosoma 21, regione la cui alterazione è
necessaria e sufficiente alla corrispondenza fenotipica
- Diagnosi: solo con la FISH che evidenzierà una doppia fluorescenza a livello del cromosoma 21 portatore della
duplicazione più un’altra a livello del cromosoma 21 normale
- Esame dismorfologico
1. Misure auxologiche
2. Descrizione fenotipica: cranio-caudale
• Fontanelle pervie: per mancata suturazione della fontanella sagittale con comunicazione fra fontanella
anteriore e posteriore, dovuto al ritardo di ossificazione tipico della sindrome di Down ed evidenziabile in
ecografia prenatale tramite ritardata visualizzazione delle ossa nasali
• Fenotipo: cute nucale sovrabbondante; rime palpebrali orientaleggianti in senso medio-laterale dal
basso verso l'alto; epicanto (piega cutanea davanti alla palpebra); ipertelorismo (aumentata distanza tra i
canti mediali degli occhi); impianto basso dei padiglioni auricolari e appendice preauricolare; radice del
naso piatta; labbra sottili; lingua protrusa (per la lassità dei legamenti e l'ipotonia muscolare facciale); collo
tozzo; addome svasato (per ipotonia generalizzata e mancata fusione dei muscoli addominali nella linea
mediana); clinodattilia del V dito (per ipoplasia della falange intermedia per cui la falange distale risulta
deviata); solco unico palmare; segno del sandalo (I e II dito del piede separati da una profonda incisura)
3. Ricerca delle malformazioni congenite più frequenti
• Cardiache: canale atrioventricolare (40%), DIV, DIA, PDB, tetralogia di Fallot
• Gastrointestinali: stenosi duodenale, pancreas anulare, megacolon agangliare, palatoschisi
• Ernia diaframmatica
• Anomalie delle vie urinarie con reflusso vescico-ureterale: con alta insorgenza di infezioni
• Criptorchidismo
- Patologie acquisite e comorbidità: sono spesso su base immunitaria; cataratta congenita, iperlassità dei legamenti
(espone il bambino Down a instabilità atlanto-assiale che deve essere ricercata per evitare la sezione midollare
accidentale a livello cervicale), ipotiroidismo congenito, celiachia, alopecia, vitiligine, DM1, infezioni ricorrenti alte vie
aeree (per appiattimento della radice del naso che favorisce il ristagno delle secrezioni e i deficit immunologici), rischio
oncologico 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale in particolare modo verso le leucemie, invecchiamento
precoce
 8
SINDROME DI TURNER (45X0): monosomia del cromosoma X (unica compatibile con la vita)
- Evoluzione fenotipica
• Epoca neonatale: ritardo di crescita (spesso SGA), linfedema di mani e piedi, displasia
ungueale
x Malformazioni congenite più frequenti: coartazione aortica, anomalie renali (doppio distretto
renale, stenosi del giunto, rene a ferro di cavallo), sordità per otiti ripetute, utero ipoplasico,
gonadi sostituite da tessuto connettivo (streak gonad) con ipogonadismo ipergonadotropo
• Epoca infantile: bassa statura, facies triangolare, collo a tendina o pterigio, rime palpebrali anti-Down,
bocca ampia, commessure labiali rivolte in basso (facies triste a sfinge), padiglioni auricolari impiantati
in basso, attaccatura bassa del capillizio in sede nucale, teletelia (aumentata distanza fra i capezzoli),
cubito valgo, segno di Archibald (brevità o caduta del 4° metacarpo evidenziabile facendo chiudere il
pugno o radiologicamente), numerosi nevi
• Epoca adolescenziale: genitali esterni femminili, gonadi ipoplasiche ("ovaie a benderella") senza
produzione di ovociti e con amenorrea primaria e sterilità, ipogonadismo ipergonadotropo, assenza
dello scatto puberale; assenza di ritardo mentale ma possibili turbe psicologiche (infantilismo)
• Trattamento precoce con GH con l'obiettivo di dare una crescita armonica e raggiungere una
statura soddisfacente; raggiunta la completa maturazione ossea, si passa al trattamento con
estrogeni e poi estroprogestinici a fasi alterne per mimare un ciclo mestruale e consentire alla pz
di sviluppare i caratteri sessuali secondari (seno e peli)

SINDROME DI KLINEFELTER (47XXY): spesso diagnosticata nelle coppie infertili poiché molti pz non hanno segni
clinici tranne l'azoospermia
- Clinica: ipogenitalismo, criptorchidismo, azoospermia o oligospermia, alta statura, scarsa potenza sessuale,
masse muscolari ipotrofiche, ginecomastia, scarsa peluria; carenza di ormoni sessuali maschili; con la diagnosi
precoce e il trattamento ormonale si evita che l'ipergonadotropismo in età puberale provochi l'aumento degli
ormoni sessuali femminili e quindi la ginecomastia, la distribuzione pilifera e dell'adipe in senso ginoide e
l'aumento del timbro della voce

SINDROME DI EDWARDS (TRISOMIA 18): trisomia libera (determinata da un errore che avviene durante la non
disgiunzione meiotica, non dipendente dai genitori) per cui lo studio genetico dei genitori non è indicato
- Diagnosi: ecografia prenatale con IUGR precoce e simmetrico, grave microretroganzia (mento piccolo e
sfuggente), malformazioni maggiori cardiache e renali, onfalocele (in presenza di un feto che cresce molto
con onfalocele si deve pensare alla sindrome di Beckwith-Wiedemann)
- Clinica: ipoplasia della mandibola e microretrognazia (sequenza malformativa di Pierre-Robin – micrognazia,
pavimento della bocca piccolo, malposizione della lingua, glossoptosi perché la lingua va indietro e si
interpone tra i due processi palatini che non si fondono sulla linea mediana e palatoschisi), occipite
prominente, orecchie a fauno (padiglioni auricolari a punta), bocca con gli angoli rivolti in basso,
sovrapposizione delle dita con II dito sul III e V dito sul IV, segno del solco diaframmatico per la grave ipotonia
muscolare che causa l'intervento nella respirazione anche dei muscoli accessori, addome svasato e aspetto
distrofico soprattutto alle cosce; grave compromissione neuromotoria che altera anche la deglutizione (spesso
alimentati con SNG), piede equino-varo con tallone prominente
- Prognosi: non buona per la gravità delle condizioni associate con exitus in epoca post-natale precoce

SINDROME DI PATAU (TRISOMIA 13): quadro clinico molto grave per la sequenza malformativa
oloprosencefalica determinata dalla mancata separazione parziale o totale dei due emisferi cerebrali fino alla
fusione dei due ventricoli laterali
- Fenotipo: grave ipoplasia dei lobi frontali, trigonocefalia da iposviluppo cerebrale con precoce saldatura
della sutura metopica, IUGR, grave microftalmia, ipotelorismo spiccato (ridotta distanza tra i campi mediali
degli occhi) fino alla ciclopia (presenza di un solo occhio), naso a proboscide (presenza di una sola narice),
labiopalatoschisi (interessamento di labbro superiore, gengiva e palato), polidattilia, morte nelle prime fasi di
vita
 9
SINDROME DEL CRI DU CHAT (5P-)
- Fenotipo: facies tonda a luna piena, microcefalia, ipotonia, ipertelorismo, epicanto, radice del naso larga e
piatta, micrognazia, pianto simile al miagolio di un gatto
• Evoluzione: la facies da tonda diviene allungata, gli arti da ipotonici diventano ipertonici, compaiono
anomalie cardiache e renali e il ritardo mentale si aggrava e si associa a manifestazioni psicotiche con
comparsa di lesioni autoinferte
- Conferma diagnostica: analisi genetica con la FISH. Si ha evolutività del fenotipo in quanto nel corso dello
sviluppo

SINDROME DI WOLF-HIRSCHORN (4P-)

- Fenotipo: IUGR, ipotonia, grave microcefalia, naso a becco, bocca a carpa con angoli rivolti in basso, palato
ogivale, ipoplasia della mandibola, ipertelorismo, rime palpebrali anti-Down, coloboma dell’iride che può
estendersi alla retina e interessare il nervo ottico e padiglioni auricolari larghi a basso impianto

TRISOMIA 8 IN MOSAICO: determinata da un errore post-mitotico (dopo la formazione dello zigote, quindi
embrionale e non correlato ai genitori)
- Diagnosi: ecografia cerebrale con agenesia del corpo calloso
- Fenotipo: tremori agli arti superiori e inferiori, tratti facciali grossolani, ipertelorismo, narici slargate, labbra
carnose, labbro inferiore everso (girato verso il basso), padiglioni auricolari carnosi, solchi palmari e plantari
profondi e verticali
- Anomalie associate: ritardo mentale tanto più grave quanto maggiore è la % di cellule malate, cardiopatie,
anomalie renali, difetti di sviluppo del rachide, vertebre soprannumerarie

SINDROME DI WILLIAMS: malattia sporadica (non ereditaria) da delezione del cromosoma 7 nella regione
7q11.23 (tra i geni presenti in questa regione vi è anche quello per l'elastina); caratterizzata da stenosi aortica
sopravalvolare causata dal deficit di elastina (rarissima nella popolazione generale), ritardo mentale e
difficoltà nell’apprendimento, IUGR, invecchiamento precoce, palpebre edematose, iride stellata, epicanto,
dorso nasale depresso e narici antiverse, bocca larga con labbra carnose, guance paffute con mandibola
piccola (facies elfica); iperacusia e predisposizione a otiti frequenti

SINDROME DELL’X-FRAGILE: malattia X-linked dovuta ad amplificazione della tripletta CGG >200 volte (tra 50-
200 volte si parla di pre-mutazione mentre nel soggetto normale è ripetuta 30-50 volte) che altera i processi di
metilazione con conseguente fragilità nel sito q27.3 del braccio lungo del cromosoma X che va incontro a
rottura
- Fenotipo: faccia allungata con prognatismo della mandibola, padiglioni auricolari sporgenti, iperlassità
legamentosa (può portare a prolasso mitralico in adolescenza), ipotonia dei muscoli facciali con bocca
semiaperta, alta statura e microcrania, microorchidismo; il fenotipo può essere sufficientemente inespresso ad
non risultare dirimente; le alterazioni neurocomportamentali indirizzano verso la patologia (oggi nei disturbi
dello spettro autistico si consiglia la ricerca della sindrome dell’X-fragile)

SINDROME DI GEORGE O SINDROME VELO-CARDIO-FACIALE (CATCH22): sporadica nell’80-90% dei casi e

autosomico dominante nel 10-20%
- Anomalie Cardiache: difetti conotruncali con cardiopatia cianogena (75%); tetralogia di Fallot, ventricolo dx
a doppia uscita, tronco arterioso
- Alterazione della facies
- Ipoplasia di Timo e paratiroidi: determina deficit dell’immunità T con predisposizione a infezioni banali che
frequentemente cronicizzano; in assenza del timo dobbiamo ricercare la presenza di ipocalcemia poiché timo
e paratiroidi originano entrambe dalla 4° tasca branchiale
- Palatoschisi (Cleft del palato)
- Ipocalcemia (Hypocalcemia)
- Cromosoma 22 (microdelezione della regione 22q11)
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ADATTAMENTO NEONATALE
Processi contemporanei e interagenti tra loro che riguardano respirazione, circolazione, termoregolazione e alimentazione
(inizio della deglutizione e della somministrazione di liquidi) al momento della nascita

ADATTAMENTO RESPIRATORIO: si completa con i primi 4 atti respiratori del neonato (1-1.5 min) grazie al surfactante alveolare
(90% lipidi quali fosfolipidi, lecitine e fosfatidilcolina; 10% proteine quali apoproteine stabilizzanti alveolari che ancorano i
lipidi alla superficie degli alveoli e ne impediscono l’assorbimento) prodotto dagli pneumociti di II tipo (cellule eosinofili) al
fine di ridurre la tensione superficiale presente all’interfaccia aria-liquido, impedire il collabimento alveolare e ridurre il
lavoro respiratorio già dopo i primi 5 respiri
- Inizialmente, feto si trova in un ambiente liquido in cui i polmoni non provvedono agli scambi gassosi ancora di pertinenza
della placenta; il passaggio attraverso il canale del parto determina una compressione della gabbia toracica con
propulsione e risalita del liquido contenuto negli alveoli lungo l’albero tracheobronchiale e quindi nel faringe
• 1° respiro: metabolicamente molto costoso poichè il torace deve espandersi per consentire la penetrazione
dell’aria; la prima dilatazione della gabbia toracica attira a sé la pleura parietale e crea una pressione trans-
polmonare negativa fino a -80 cmH2O permettendo un efficace passaggio d'aria (con l’aiuto del pianto che
permette di vincere le resistenze) che attiva l’inspirazione seguita dall’espirazione passiva grazie alla retrazione
elastica di parenchima polmonare e gabbia toracica; al termine dell’espirazione rimane una certa quota di aria
nei polmoni (capacità funzionale residua o CFR) che riduce il lavoro necessario a farli espandere nuovamente al
respiro successivo
• 2° respiro: ulteriore aumento della CFR che è quasi uguale a quella normale (80-100 ml); il numero degli alveoli
aumenta progressivamente fino a raggiungere, intorno ai 4 anni, la quota corrispondente a quella adulta
- Deficit di surfactante: determina una notevole riduzione della curva di compliance polmonare e la richiesta di pressioni
elevatissime per l’ottenimento di una minima espansione polmonare; si verifica in caso di neonato pretermine (il
surfactante inizia a formarsi a partire dalla 24° settimana ma raggiunge una quota efficace dopo la 32° settimana) con
mancata apertura degli alveoli e conseguente acidosi respiratoria e cianosi, asfissia fetale, sepsi e infezioni; ne derivano il
distress respiratorio da mancanza di surfactante o RDS, o malattie con membrane ialine, conseguenza della malattia
(strutture lamellari ripiene di fibrina che si formano nell’interstizio alveolare in seguito a danno degli alveoli stessi)
• Segni e sintomi di RDS: tachipnea, riduzione murmure vescicolare, alitamento pinne nasali, gemito espiratorio
(rantoli per chiusura delle vie aeree che aumentano la pressione a valle per mantenere espanso il polmone),
rientramenti al giugulo e sottocostali per lo sforzo respiratorio, pallore, oliguria ed edema periferico
• Punteggio di Silvermann: valuta l'impegno respiratorio del neonato considerando retrazione toracica, rientra-
menti intercostali, gemito espiratorio, alitamento delle pinne nasali a cui si attribuisce un punteggio di 0,1 o 2
x RDS lieve: <4
x RDS moderato: 4 – 7
x Grave: >7
• Diagnosi
x Rx torace: immagine a vetro smerigliato, broncogramma aereo, volumi polmonari ridotti, compatta-
mento del polmone che diventa simile al fegato
x EGA: ipercapnia, ipossiemia, acidosi respiratoria e aumentato deficit di basi
• Differenziale: deficit congenito di apoproteina B, tachipnea transitoria (o sindrome del polmone umido), sindrome
da aspirazione di meconio, polmonite batterica, pneumotorace, ipertensione polmonare
• Trattamento
x Profilassi: cortisone intramuscolo nelle gravide a rischio di parto pretermine dopo la 28° settimana (prima
della 26° settimana non ci sono i recettori); 2 somministrazioni im da 12mg di betametasone intervallate da
24h; riduce il rischio di malattia di 1.5 volte aumentando la sintesi delle apoproteine del surfactante e
stimolando l’immissione del surfactante stesso negli alveoli
x Surfactante estratto da polmone suino (Curosurf): omologo al surfactante umano, con somministrazione
endotracheale in dose singola da 100-200 mg/kg; è possibile somministrare ulteriori dosi di 100 mg/kg a
distanza di almeno 12h l’una dall’altra in neonati che ancora richiedano ventilazione assistita e ossigeno
(dose massima 400 mg/kg)
x Ventilazione assistita dopo intubazione tracheale
- Tachipnea transitoria o sindrome del polmone umido: normalmente, il liquido endoalveolare viene riassorbito dopo la
nascita grazie alla spremitura della gabbia toracica in corso di parto vaginale, all’aumento della pressione polmonare e
all’aumentata produzione di catecolamine e PGE2; alcuni fattori quali taglio cesareo, prematurità e stasi del piccolo
circolo impediscono il riassorbimento del liquido endoalveolare fino a determinare l’ostruzione delle vie aeree con
comparsa di pneumotorace o pneumomediastino
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ADATTAMENTO CARDIOVASCOLARE: nel periodo fetale, gli scambi gassosi si verificano attraverso la placenta la quale
agisce come una vasca di decantazione nella quale, grazie all’enorme superficie offerta da cotiledoni e villi, il circolo
rallenta consentendo gli scambi tra sangue materno e fetale (passaggio di nutrienti e O2 dalle aa. uterine materne alla v.
ombelicale e passaggio di cataboliti e CO2 alla circolazione materna); la placenta costituisce un circolo a bassa pressione
e bassa resistenza mentre i polmoni nel feto, pieni di liquido, costituiscono un circolo ad alta pressione e resistenza (la
quantità di sangue che vi affluisce deve solo garantirne crescita e trofismo)
- Circolazione fetale: il sangue fetale arriva alla placenta tramite le 2 aa. ombelicali e il sangue refluo dalla placenta (ricco
di nutrienti e O2) arriva al feto tramite la v. ombelicale la quale, attraverso il dotto venoso di Aranzio, bypassa il fegato
(perché trasporta sangue già ricco di nutrienti) e arriva alla v. cava inferiore e quindi all’atrio dx; da qui, attraverso il forame
ovale, il sangue bypassa i polmoni passando direttamente in atrio sx, poi nel ventricolo sx e, infine, in aorta
• La quota di sangue che arriva al ventricolo dx (dall’atrio dx) bypassa comunque i polmoni poiché, tramite il dotto
arterioso di Botallo, il sangue passa dall’a. polmonare direttamente nell’aorta e nel circolo sistemico, garantendo
l’arrivo rapido di sangue ossigenato al distretto cefalico del feto in accrescimento
• Il circolo sistemico è a bassa pressione e alta capacità mentre il circolo polmonare è ad alta pressione e bassa
capacità (nel feto il ventricolo dx è più sviluppato del sx perché deve vincere la notevole resistenza del circolo
polmonare chiuso); è presente una circolazione in parallelo tramite gli shunt dx-sx tra gli atri (forame ovale) e a.
polmonare e aorta (dotto di Botallo)
• Alla nascita, il clampaggio del cordone ombelicale interrompe gli scambi materno-fetali attraverso la placenta e
il circolo sistemico diventa improvvisamente un circolo ad alta pressione e alta resistenza con un processo di
vasocostrizione sistemica; ciò contrasta il flusso ematico dal ventricolo sx in aorta determinando un aumento della
forza contrattile del ventricolo e la dilatazione polmonare con conseguente eliminazione del liquido contenuto in
alveoli e riempimento con aria (circolo a bassa pressione e bassa resistenza); il sangue affluisce più facilmente dal
ventricolo dx ai polmoni che non attraverso il dotto di Botallo e verso l’aorta che presentano pressioni più alte
• La pressione in atrio sx aumenta a causa dell’aumentato ritorno venoso ostacolando lo shunt dx-sx attraverso il
forame ovale che quindi si chiude; i due shunt dx-sx (dotto di Botallo e forame ovale) diventano inefficienti e la
circolazione non è più in parallelo ma in serie con un circolo polmonare e un circolo sistemico indipendenti tra loro
• La permanenza della pervietà del dotto di Botallo costituirebbe uno shunt sx-dx, in quanto il sangue tenderebbe
a fluire dall’aorta (alta pressione) in v. polmonare (bassa pressione) col rischio di un iperafflusso polmonare; ciò non
si verifica perché l'aumento della PaO2 nel sangue che attraversa il dotto, comporta un’aumentata produzione di
trombossani e ridotta produzione di prostacicline con conseguente vasocostrizione seguita da involuzione fibrosa
che trasforma il dotto di Botallo in legamento in arterioso di Botallo nelle prime settimane di vita
• Anche il dotto di Aranzio viene chiuso perché il sangue in v. cava non è più ricco di nutrienti e ossigenato ma
deve passare dal fegato per subire i processi di detossificazione epatica
• Il sangue ossigenato a livello placentare è diverso da quello ossigenato a livello polmonare perché la quantità di
O2 veicolata dal sangue neonatale è maggiore di quella veicolata dal sangue fetale per la maggiore efficacia
degli scambi respiratori e perché l’HbF rispetto all’HbA ha una maggiore affinità per l’O2 e lo cede più difficilmente
(uno dei marker dell’asfissia intrauterina è proprio l’aumento del numero di globuli rossi e dell’Hct); in un neonato
con asfissia intrauterina si possono trovare anche fino a 6 milioni di globuli rossi e un Hct fino al 70% per il
meccanismo di compenso dovuto alla maggiore produzione di Eritropoietina

ADATTAMENTO TERMICO: il neonato deve essere mantenuto in condizioni di termoneutralità per la sua minore capacità di
trattenere calore e contenuto idrico, cui consegue una maggiore tendenza a ipotermia e disidratazione; la sala parto
dovrebbe avere una temperatura media di 26°C e mai <24°C

ADATTAMENTO METABOLICO: dopo la nascita, il neonato non può più sfruttare l’apporto di nutrienti proveniente dalla
placenta per cui bisogna monitorare il glucosio per evidenziare una possibile ipoglicemia neonatale
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CRESCITA
Processo fisiologico che inizia col concepimento e si conclude col raggiungimento della statura definitiva

ORMONI DELLA CRESCITA

- Fase prenatale: (fetale) insulina e IGF-2
- Fase postnatale: GH, IGF-1, ormoni tiroidei e ormoni sessuali

VELOCITÀ DI CRESCITA: aumento annuo in peso (crescita ponderale, Kg/anno) o in lunghezza (crescita
staturale, cm/anno); parametro più efficace per valutare lo stato di salute del bambino; una patologia acuta
determina malnutrizione per il consumo energetico con riduzione della velocità di crescita ponderale, mentre
una patologia cronica determina riduzione della velocità di crescita staturale; la velocità di crescita è regolata
dal potenziale genetico su cui agiscono fattori prenatali (materni e fetali) e fattori postnatali (nutrizionali,
psicologici, socio-economici) che regolano la produzione di ormoni
- Crescita staturale: GH, ormoni tiroidei
- Crescita ponderale: GH, insulina, ormoni tiroidei
- Maturazione: ormoni sessuali, ormoni tiroidei

ORMONI
- GH: ormone della crescita; tramite il suo mediatore IGF-1, induce maturazione e proliferazione cellulare nelle
cartilagini metafisarie di accrescimento, inducendo la differenziazione dei pre-condrociti in condrociti, e negli
organi, determinandone l’aumento di volume
- Ormoni tiroidei: intervengono nei processi di osteogenesi e maturazione ossea stimolando la sintesi proteica e
la maturazione dei condrociti
- Ormoni sessuali: inducono iperplasia cellulare e maturazione delle strutture osteocartilaginee
- Insulina: insieme all’IGF-2, interviene nell’accrescimento fetale durante la vita intrauterina stimolando la mitosi
e la proliferazione cellulare

FATTORI INFLUENTI SULLA VELOCITÀ DI CRESCITA

- Stagionalità: i bambini crescono di più nei mesi primaverili-estivi per la maggiore disponibilità di luce che
stimola la sintesi di GH e vitamina D
- Fattori genetici: i geni di origine paterna potenziano la crescita in utero potenziando l’assunzione di nutrienti
dalla madre a vantaggio del feto, mentre quelli di origine materna la contrastano per proteggere la madre da
malnutrizione
- Fattori epigenetici: imprinting; nella sindrome di Silver-Russell, la disomia uniparenterale del cromosoma 7
causa riduzione dell’accrescimento fetale per un’alterata metilazione del gene del recettore dell’IGF-2 che
risulterà mutato e non potrà essere legato da IGF-2 (fattore principale nell’accrescimento fetale insieme
all’insulina)

PESO CORPOREO: i neonati vanno pesati nudi e oltre al peso si deve valutare l’aumento ponderale materno
durante la gravidanza (normalmente 30 g/die nel I trimestre; 25 g/die nel II trimestre; 20 g/die nel III trimestre)
che, se eccessivo, è associato a un rischio maggiore per il bambino di essere sovrappeso tra i 6 e i 12 anni
- Normalmente, il peso alla nascita viene raddoppiato a 5 mesi di vita e triplicato a 1 anno
- Un carico proteico eccessivo in età pediatrica è dannoso per i reni e stimola la proliferazione del tessuto
adiposo con aumento del rischio di obesità in età successiva
- Obesità: BMI >90° %ile
- Sovrappeso: BMI = 85°-90° %ile
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STATURA
- Lunghezza: (fino a 2 anni) misurata ogni 3 mesi con l’infantometro (da supino, su un piano d’appoggio rigido, con
la testa dritta e i piedi a paletta) e confrontata con gli standard di Gardner e Pearson
- Altezza: (dopo i 2 anni) misurata al mattino, ogni 6 mesi, con lo statimetro in piedi (bambino scalzo con spalle e
calcagni poggiati allo statimetro, piedi divaricati e talloni uniti) e confrontata con le tabelle di Tanner
- Statura definitiva secondo la formula di Tanner
• Maschio: statura media dei genitori + 6.5 cm = statura definitiva +/- 10 cm
• Femmina: statura media dei genitori – 6.5 cm = statura definitiva +/- 10cm
- Frequenza misurazioni: nei primi mesi, 1 volta/settimana, poi ogni 3 mesi per i primi 2 anni, poi ogni 6 mesi perché la
velocità di crescita non è costante nel tempo ma l’accrescimento staturale è notevole durante la vita intrauterina
(in 9 mesi di gestazione il feto cresce circa 50cm) e nel lattante (nel 1° anno cresce circa 25 cm); nelle prime 4-5
settimane, il bambino cresce 1 cm/settimana, poi 3 cm/settimana fino al 3° mese, poi 2 cm/settimana dal 3° al 7°
mese, poi 1 cm/settimana fino al 1° anno di vita; nel 1° anno il bambino deve crescere in media di 25cm, nel 2° anno
di 12,5cm, da 2 anni alla pubertà di 5-6 cm/anno e poi si ha uno scatto puberale di 7-13 cm nei maschi e 6-11 cm
nelle femmine
• Neonati pretermine: la valutazione dell’accrescimento si effettua con le stesse modalità, rapportando la
lunghezza all’età gestazionale; tale correzione va fatta nei primi 2 anni o solo nel 1° anno se la velocità di
crescita è normale (solo il 10% dei neonati pretermine va incontro a scarso accrescimento mentre il 90% dei
neonati SGA va incontro una accelerazione della velocità di crescita e riesce comunque a raggiungere
l’obiettivo staturale per età entro il 2° anno di vita)
- Bassa statura: statura inferiore alla media per età e per sesso di almeno 2 deviazioni standard o velocità di crescita
a 6 mesi <-2 deviazioni standard)
• Patologica: da cause endocrine (deficit GH, ipotiroidismo, diabete, glucocorticoidi, rachitismo) e non
endocrine (malnutrizione, malattie croniche, displasia scheletrica)
• Non patologica
x Bassa statura familiare o idiopatica: causa più frequente di deficit staturale; bassa statura ma entro
-2 deviazioni standard; età ossea ed età cronologica corrispondono e la velocità di crescita è
normale o ridotta; secrezione di GH normale; bambini non SGA; anamnesi patologica prossima e
remota normale e normali proporzioni corporee
x Ritardo di crescita costituzionale: assenza del normale sviluppo puberale con bassa statura entro 2
deviazioni standard; età ossea ed età cronologica non corrispondono; necessita di valutazione della
velocità di crescita ogni 6 mesi fino allo sviluppo puberale; questi soggetti si sviluppano più tardi
normalmente e non mantengono la bassa statura

ETÀ OSSEA: si valutano i nuclei di ossificazione di polso e mano che ritardano in caso di deficit di GH
- Comparsa pisiforme: (osso breve del carpo, angolo esterno del polso) 9 anni nelle femmine e 11 anni nei maschi
- Comparsa sigmoide del pollice: 11 anni nelle femmine e 13 anni nei maschi

INDAGINI NELLE MALATTIE DELLA CRESCITA

- Anamnesi familiare e personale
- Esame obiettivo e auxologico: misura di statura, velocità di crescita, target genetico, BMI (dà indicazioni sulla
crescita staturale e ponderale e sullo stato di salute), età ossea (vera età biologica del soggetto), circonferenza
craniale (misurata sempre alla prima visita e regolarmente nei primi 2 anni di vita), rapporto braccia/tronco misurato
con l’arm span (mettendo il bambino a braccia aperte e misurando la distanza tra le due estremità del 3° dito); la
brevità delle braccia rispetto al tronco è indice di osteocondroplasia mentre la lunghezza eccessiva delle braccia
rispetto al tronco indica che il bambino comunque durante la pubertà prenderà molti cm e quindi l’accrescimento
sarà normale
- Indagini di laboratorio: GH basale e dopo stimolo, TSH e fT4, IGF-1, ACTH e cortisolo, FSH-LH, testosterone ed
estrogeni
- Indagini strumentali: TC, RMN
- Consulenza genetica
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CURVE DI CRESCITA: una velocità di crescita <25° %ile delle curve di crescita per età e sesso è patologica
- Curve di crescita CDC 2000: valide dopo i 24 mesi, usano il 5° e il 95° %ile come limiti di normalità; tali curve di crescita valgono sia
per la crescita staturale che ponderale ma sono valide solo a partire dai 2 anni di vita
- Curve di crescita WHO 2006: misure auxologiche standard internazionali; valide per i bambini tra 0-24 mesi, valutano (per i promi 4
mesi e i successivi 12) la crescita dei bambini allattati al seno come indice di normalità e il 3° e 97° %ile come limiti di normalità; un
bambino allattato artificialmente assume più calorie perché il latte in polvere viene in genere dato in quantità superiore alla
quantità di latte prodotto dalla madre per cui tende a essere più grosso di un bambino di pari età allattato al seno
- Previsione della statura definitiva media del bambino: a partire dai 18 mesi per le femmine e dai 24 mesi per i maschi, i bambini
seguono dei canali di crescita geneticamente determinati correlati alla statura dei genitori
• Statura del bambino a 18/24 mesi x 2
- Fasi della crescita: l’alterazione di una sola fase determina bassa statura definitiva con deficit fino a 6-12 cm; l’alterazione di più
fasi determina un’amplificazione della riduzione di accrescimento
• Crescita intrauterina: inversamente correlata alla crescita in 1° infanzia (di più in una e meno nell’altra); 50 cm
• Crescita nella 1° infanzia: direttamente correlata alla crescita nella 2° infanzia; 25 cm nel primo anno e 12.5 cm nel
secondo anno
• Crescita nella 2° infanzia: (2-6 anni)
• Crescita puberale: inversamente correlata alla crescita in 2° infanzia

ETÀ
- Cronologica: età scritta sulla carta di identità
- Ossea: vera età biologica (ci dice quanto il bambino può ancora crescere)
- Staturale: età che il bambino dovrebbe avere se fosse collocato al 50° %ile di altezza; età che idealmente dovrebbe avere un
bambino con quell’altezza

DEFICIT DI GH
- Congenito: autosomico recessivo
- Acquisito: lesioni ipotalamico-ipofisarie (anomalie della linea mediana, tumori, displasie); nanismo psicosociale da carenza
affettiva; nanismo di Laron da mutazione dei recettori del GH (non può essere corretto con la somministrazione di GH ma con
quella di IGF-1)
- GH: secrezione pulsatile con ritmo circadiano, stimolata dal GH-RH e inibita dalla somatostatina; stimola l’accrescimento tramite
produzione di IGF-1 nel fegato, stimola sintesi proteica e lipolisi e riduce l’uso del glucosio con azione anti-insulinica; GH e IGF-1
intervengono anche nella vita intrauterina e nelle due prime settimane di vita nella neuronogenesi e nella formazione delle sinapsi
e i loro recettori si trovano anche a livello del SNC
- Nel bambino con bassa statura, prima di sospettare un deficit di GH bisogna escludere altre cause di scarso accrescimento
come malassorbimento (celiachia, Crohn), IUGR, patologie genetiche, sindrome di Turner, deficit vitaminici, IRC con ridotta
produzione di vitamina D, insufficienza epatica con scarsa secrezione di IGF-1, talassemia, displasie scheletriche o ritardo di
crescita costituzionale
- Sospetto diagnostico: bassa statura <-2.5 deviazioni standard (la statura normale è tra +2 e -2 deviazioni standard); velocità di
crescita <-1.5 deviazioni standard; perdita di percentili nel corso dell’accrescimento; ritardo di età ossea >1 anno; ipoglicemia
neonatale, ittero patologico, parto distocico; anomalie congenite della linea mediana (es bassa statura associata a
labiopalatoschisi che possono fare sospettare un difetto di formazione di ipotalamo-ipofisi); traumi o infezioni del SNC
- Peso e altezza: normali fino al 6° mese; dopo il 1° anno la velocità di crescita è rallentata e diviene severa al 2°-3° anno; se non si
interviene con la terapia sostitutiva si ha nanismo ipofisario armonico (bassa statura con proporzioni tra arti e tronco rispettate);
mani e piedi sono piccoli (acromicria), i tratti del viso rimangono infantili e il volto è rotondeggiante per l’accumulo di tessuto
adiposo
- Diagnosi: dosaggio di GH basale e dopo stimolo, IGF-1, IGFbp3 (proteina legante IGF-1), ALS o subunità acido-labile (la cui
mutazione riduce l’efficacia di IGF-1); RMN ipotalamo-ipofisi con mdc; analisi genetica (geni LHX3, PIT1, PROP1 che codificano per
fattori di trascrizione importanti per la formazione dell’ipofisi)
• Test di stimolo del GH: GH basale e dopo 15’, 30’, 60’, 90’ dopo la somministrazione di GH-RH, arginina o clonidina
x Picco di GH normale: >10 ng/ml
x Picco di GH dubbio: 3-10 ng/ml
x Picco di GH patologico: <3 ng/ml (diagnostico 1 su 2 test di stimolo)
- Terapia: sostitutiva con 10-15 U/m2 di GH umano ricombinante in dosi giornaliere serali fino alla saldatura delle cartilagini di
coniugazione

Sindrome di Noonan: malattia genetica dovuta a mutazione dei geni legati all’azione degli androgeni e caratterizzata da
alterazione della cascata delle RAS-chinasi che regola crescita e differenziazione cellulare
- Clinica: bassa statura, facies particolare, malformazioni cardiache, anomalie muscolo-scheletriche e cutanee e possibile
insorgenza di neoplasie
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RACHITISMO CARENZIALE
Turba della mineralizzazione ossea per ridotto deposito di sali di calcio nella matrice osteoide, soprattutto a carico
delle ossa lunghe, per carenza di vitamina D (pro-ormone inattivo, prodotto principalmente dalla cute in seguito a
irradiazione della luce solare e in piccola parte introdotta con alimenti quali fegato di merluzzo e tuorlo d’uovo), la
quale viene trasformata dalla 25-idrossilasi epatica in 25-OH-calciferolo (vit. D2) ulteriormente trasformata
dall’idrossilasi renale in 1,25-OH-calciferolo o calcitriolo (vit. D3) che è la forma attiva; il calcitriolo stimola il
riassorbimento renale di fosforo e l’assorbimento intestinale di Ca e fosforo e favorisce il loro deposito nella matrice
osteoide delle ossa in formazione come fosforo tricalcico

CONDIZIONI PREDISPONENTI
- Scarsa esposizione alla luce solare
- Svezzamento tardivo con latte vaccino: contiene scarse quantità di vit. D rispetto al latte materno e mentre il
rapporto Ca/P nel latte materno è 2,5/1 nel latte vaccino è 1,3/1 per cui l’alto quantitativo di P del latte vaccino
limita l’assorbimento intestinale di Ca riducendone la biodisponibilità
- Neonato pretermine: il passaggio transplacentare di vit. D avviene nelle ultime 4-8 settimane di gravidanza
- Malassorbimento: celiachia o fibrosi cistica alterano l’assorbimento di grassi e vitamine liposolubili

PATOGENESI: il deficit di vit. D determina scarso assorbimento intestinale di Ca e P e ridotto riassorbimento renale di P
con conseguente ipocalcemia e ipofosforemia che determinano maggiore produzione di PTH con
iperparatiroidismo secondario; il PTH stimola la mobilizzazione dei depositi ossei di Ca e P e l’eliminazione renale di P
per cui aumenta la calcemia ma aggrava l’ipofosforemia rallentando il deposito di fosfato tricalcico nella matrice
osteoide delle ossa in formazione

ANATOMIA PATOLOGICA: le ossa presentano una cartilagine metafisaria ampia, ispessita e irregolare e le trabecole
ossee e la corticale si assottigliano divenendo fragili e deformabili compromettendo l’accrescimento

CLINICA: il bambino rachitico si presenta pallido e agitato, suda abbondantemente e va spesso incontro a infezioni
croniche
- Ipotonia muscolare: per la carenza di Ca; il bambino normalmente acquisisce la capacità di mantenere la
posizione seduta a 6 mesi, la posizione eretta con sostegno a 10 mesi e la capacità di deambulare a 1 anno; il
bambino rachitico invece a 6 mesi non riesce a stare seduto ma si flette in avanti (segno del temperino) e tarda
anche a mantenere la stazione eretta (atassia) e a deambulare (abasia); addome globoso e batraciano per
l’ipotonia dei muscoli addominali e riflessi aumentati
- Eruzione dentaria ritardata: normalmente inizia a 6-8 mesi e dopo il 6° mese spunta 1 dente al mese per cui a 12
mesi il bambino ha 4-6 denti (per calcolare la dentizione si sottrae 6 all’età in mesi)
- Craniotabe: compare nelle forme a insorgenza precoce tra 3-4 mesi di vita; ossa craniche sottili, cedevoli e di
consistenza permanganacea tanto che, esercitando una compressione sull’occipitale, questo rimane deformato
(segno della pallina da ping-pong); fontanella bregmatica cedevole ai bordi e si chiude tardivamente >18 mesi;
cranio natiforme con bozze frontali imponenti
- Alterazioni del torace: compaiono nelle forme a insorgenza tardiva verso i 6 mesi di vita; rosario rachitico (iperplasia
delle cartilagini di accrescimento delle coste che non vanno incontro a calcificazione); successivamente le
cartilagini costali cedevoli vengono stirate dai muscoli deformando il torace che assume un aspetto “a petto di
pollo” con protrusione dello sterno e appiattimento delle regioni laterali
- Alterazioni degli arti: nelle forme a insorgenza più tardiva tra 6-12 mesi di vita; ingrossamento del polso per
iperplasia delle estremità distali di radio e ulna (braccialetto rachitico), rilevatezza dei malleoli (calzare rachitico),
piede piatto, varismo o valgismo degli arti inferiori dopo l’inizio della deambulazione
- Tetania rachitogena: nel rachitismo di solito non c’è tetania perché il PTH mantiene la calcemia normale; la
somministrazione di piccole dosi di vit. D all’inizio della terapia aumenta il riassorbimento tubulare del P con
iperfosforemia e conseguente precipitazione ossea di Sali di Ca, causando ipocalcemia con aumento
dell’eccitabilità neuromuscolare e conseguente tetania (trattabile con infusione ev di 5-10ml di gluconato di Ca); la
tetania deve essere evitata nel bambino rachitico somministrando sin dall’inizio della terapia alte dosi di vit. D
associata eventualmente a Ca
 16
DIAGNOSI
- Clinica
- Laboratorio: calcemia normale, ipofosforemia, iperfosfaturia e ipercalciuria per l’iperparatiroidismo
secondario (si può avere ipocalcemia nelle forme precoci o associate a resistenza al PTH); aumento della
fosfatasi alcalina ossea e PTH e riduzione del calcitriolo
- Rx polso: alterato

TERAPIA
• Calcemia normale: somministrazione di sola vit. D a piccole dosi giornaliere (400-800 U/die) per os per 1 mese
o a dosi elevate in unica dose di 600.000 U per os ogni 4 settimane (poiché associata alla somministrazione di
vit. A ed entrambe tossiche se ad elevate concentrazioni, si corre il rischio di intossicazione da vit. A e D)
- Calcemia ridotta: somministrazione prima il Ca e, una volta che la calcemia si è normalizzata, di vit. D

RACHITISMO NON CARENZIALE: dovuto non alla carenza di vit. D ma a

- Deficit congenito 1a-idrossilasi renale: rachitismo ereditario autosomico recessivo con ipocalcemia e
fosforemia normale che compare dopo poche settimane dalla nascita se non si somministra vit. D3 (rocaltrol)
- Resistenza periferica al calcitriolo con rachitismo vit. D resistente: rachitismo ereditario autosomico recessivo
con ipocalcemia e ipofosforemia
- Epatopatia o IRC: determinano deficit rispettivamente di 25-idrossilasi epatica e 1a-idrossilasi renale
- Ipofosforemia familiare con rachitismo vit. D resistente: rachitismo ereditario autosomico dominante legato al
sesso (più frequente e grave nei aschi); marcata ipofosforemia, calcemia normale e aumento della fosfatasi
alcalina
• Terapia: somministrazione continua fino alla pubertà di dosi elevate di vit. D + 1-3 g/die di fosfati ogni
4h per mantenere normale la fosforemia; dopo i 15 anni regredisce spontaneamente
- Acidosi tubulare renale distale nel lattante (sindrome di Lightwood) o nel bambino (sindrome di Albright)
- Sindrome di Fanconi
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PUBERTÀ
Fase della vita in cui avvengono dei cambiamenti fisici e comportamentali ad opera degli ormoni; nelle
bambine può variare dagli 8 ai 13 anni mentre nel maschio da 9-14

Il picco di velocità di crescita si raggiunge nel sesso maschile intorno a 14 anni mentre nelle femmine è
anticipato di un paio d’anni
La prima mestruazione può essere il primo segno di attivazione puberale ma è molto raro; un ciclo mestruale
non è detto che sia effettivamente ovulatorio a meno che non si ripresenti anche nei mesi successivi; allora c’è
stata effettivamente un’attivazione dell’endometrio (espressione dell’attività degli estrogeni, correlato ad un
aumento del volume ovarico e al telarca); mentre nel maschio l’esordio è costituito dall’aumento del volume
testicolare, nella femmina prevalgono volume ovarico e telarca

Fattori che influenzano la comparsa dei caratteri sessuali

- Storici: secular trend con distribuzione diversa in base al periodo storico
- Nutrizionali: la malnutrizione tende a ritardare l’inizio della pubertà
- Ambientali: esposizione a sostanze di varia natura che possono ritardare o anticipare il processo
- Genetici: dalla genetica dipende la regolazione dei neurotrasmettitori ipotalamici e dei loro recettori, la cui
funzione è mediare tra SN ed endocrino (un bambino cronicamente stressato, sia per produzione di cortisolo
che per alterata produzione di neurotrasmettitori, può avere tempi di pubertà alterati)
- Etnici: in alcune etnie la pubertà anticipata non è una patologia ma la norma

PUBERTÀ COME PROCESSO DINAMICO: evoluzione dinamica e continua dell’asse ipotalamo- ipofisi-gonadi che
inizia gia alla nascita
- Maschio: aumento del volume testicolare intorno agli 11 anni; aumento volume dei genitali esterni e loro
mascolinizzazione per aumento degli ormoni sessuali 6 mesi dopo; comparsa peli pubici (pubarca) 6 mesi dopo
(spesso considerato il primo segno di pubertà) causato dagli androgeni gonadici e surrenalici (in minor misura);
il pubarca è causato/coincide con l’adrenarca (maturazione corteccia surrenalica), probabilmente perché i
due eventi sono da ricondurre allo stesso asse.
- Femmina: il telarca è il primo segno visibile (sottende però l’aumento ovarico) e si instaura intorno ai 10 anni;
la peluria compare circa 6 mesi dopo; in generale si vede telarca > pubarca > menarca
Nella sindrome adrenogenitale abbiamo iperattivazione surrenalica con iperandrogenismo perché manca il
feedback inibitorio su CRF e ACTH per carenza di cortisolo, per cui la produzione surrenalica è sempre attivata
e shiftata verso gli androgeni, queste bambine con deficit parziale di 21-idrossilasi avranno il pubarca come
primo evento clinico di pubertà e non il telarca

CRESCITA DURANTE LA PUBERTÀ: dopo il menarca, la bambina cresce di circa 5-10 cm; il PHV (picco di velocità
di crescita) per le bambine è piuttosto precoce rispetto all’esordio di pubertà con un guadagno di 20-25 cm;
nel maschio si guadagnano in media 25-30 cm perché il PHV è più lento

MINI PUBERTY: pubertà del neonato, di breve durata; a metà della vita fetale le gonadotropine sono alte, con
elevati livelli di estrogeni; gli estrogeni placentari inibiscono il GnRH e quindi le gonadotropine con un’azione
che viene meno con il parto con conseguente attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e mini puberty
(nei feti maschi l’inibizione è probabilmente potenziata dal testosterone)
- Il picco si raggiunge a 6-8 settimane, quando i livelli di ormoni sessuali sono equivalenti a quelli della fase
prepuberale iniziale-media ma senza gli stessi effetti periferici; l’inibina B rilasciata dalle cellule del Sertoli in
epoca prepuberale è un marker della loro funzione, regola la sintesi di FSH e aumenta dopo il parto con un
picco tra 4-12 mesi; poi si riduce per reincrementare i suoi livelli con la pubertà
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- Sindrome di Turner: causata da un difetto sul cromosoma X con ipogonadismo, bambina SGA, edema
importante al dorso di mani e piedi e pterigium colli; malformazioni associate come coartazione aortica e rene
a ferro di cavallo ma soprattutto utero ipoplasico e gonadi non visibili all’ecografia (streak gonads); le
gonadotropine in questi pazienti raggiungono, durante la pubertà, valori molto elevati in quanto manca
l’inibizione degli estrogeni prodotti dalle ovaie; la stessa cosa avviene loro in epoca neonatale, quando
dovrebbe esserci la mini puberty e invece abbiamo solo LH e FSH alti (FSH 40 circa) perché anche in questa
fase la disgenesia delle gonadi non consente la produzione di estrogeni
• Il corrispettivo maschile è la disgenesia testicolare in cui se dosiamo il testosterone in un bambino di
un mese lo troviamo bassissimo e possiamo fare diagnosi di ipogonadismo ipogonadotropo anche se le
gonadotropine si trovano basse, o di ipogonadismo ipergonadotropo se sono alte

FISIOPATOLOGIA DELLA PUBERTÀ

- L’attivazione della secrezione ipotalamica di GnRH è stimolata dai nuclei olfattivi, dalla corteccia cerebrale e
da centri che rappresentano un pulse generator; numerosi neurotrasmettitori regolano questi meccanismi così
come stress ed emozioni, nutrizione e malnutrizione; vi è anche un meccanismo di controllo mediato da
citochine proinfiammatorie come TNF-alfa, IL-6 e cortisolo, i cui recettori sono situati anche a livello del SNC a
regolare il sistema endocrino; anche la riduzione dei livelli di leptina, neuropeptide Y, endorfine e patologie
infiammatorie croniche possono influenzare questi meccanismi e provocare un ritardo nella maturazione delle
gonadi
- Meccanismi genetici di controllo: geni per la proteina KISS e il suo recettore, espressi dai neuroni ipotalamici,
la cui mutazione causa ipogonadismo ipogonadotropo con mancata attivazione di pubertà e mini pubertà (è
possibile fare diagnosi e terapia precoce già in epoca neonatale, in modo da garantire in futuro lo sviluppo
completo dei caratteri sessuali secondari)
- Dieta: diete ipocaloriche o non congrue allo sviluppo possono determinare aumento dell’ormone
ipotalamico MCH con alterazione dell’attivazione di GnRH; inoltre, MCH inibisce l’attivazione dei neuroni GnRH
da parte della proteina kiss
- Fattori nutrizionali: strettamente correlati al timing di pubertà; il bambino magro ha una età ossea
corrispondente più o meno all’età cronologica, mentre il bambino obeso o sovrappeso ha una età ossea
avanzata rispetto a quella cronologica con conseguente attivazione gonadica e comparsa dei caratteri
sessuali secondari precoce; anche la rapida crescita ponderale nei primi 2 anni è a maggior rischio obesità
nelle fasi successive, non solo per volume adipocitario ma anche per il numero di cellule (è difficile smaltirle
perché devono andare in apoptosi); la leptina fa da ponte tra questi due sistemi.
- Fattori ambientali: alcuni inquinanti possono fungere da “endocrine disruptors”, sostanze usate in cosmetica,
nei saponi, nei dentifrici e in agricoltura; anche l’esposizione prenatale può alterare i tempi di sviluppo dando
SGA, oltre a pubertà precoce e tempi di sviluppo più brevi (e quindi statura ridotta)

PUBERTA NEI NATI SGA: FSH aumentato e inibina b e volume testicolare ridotti durante l’adolescenza (maschi);
nelle femmine abbiamo FSH alto e volume ovarico ridotto durante la pubertà (che esordisce precocemente
ma con sviluppo ovarico comunque minore); l’anticipo è di 10 mesi circa, con rischio di maturazione
incompleta con numero ridotto di cicli ovulatori e iperandrogenismo con pubarca prematuro
- Non se ne conosce la ragione, ma si suppone che la correlazione tra la nutrizione intrauterina e queste
modificazioni sia l’insulinoresistenza (forse per questo queste bambine tendono ad avere cicli anovulatori e
maggiore rischio di diabete 2); inoltre, la terapia con Metformina risulta efficace nel prevenire menarca
prematuro e bassa statura definitiva
- I bambini nati SGA sono ad alto rischio di patologie croniche e timing dello sviluppo puberale; i ragazzi nati
SGA hanno un inizio puberale normale ma una statura definitiva inferiore al target genetico
 19
PUBERTÀ PRECOCE: comparsa dei caratteri sessuali primari e secondari prima degli 8 anni nelle femmine e
dei 9 nei maschi; nelle bambine, l’eziologia è prevalentemente idiopatica (genetica, non facilmente
indagabile), nel maschio la causa è organica e rintracciabile, va indagata in quanto si tratta, nella maggior
parte dei casi, di neoplasie
- Cause di pubertà precoce gonadotropino dipendente: idiopatica (97% femmine), neoplasie e anomalie SNC,
congenite (idrocefalo), acquisite (traumi), da prolungata esposizione a steroidi sessuali
- Cause di pseudopubertà precoce (gonadotropina indipendente): “pseudo” in quanto vengono meno i
meccanismi di attivazione ipotalamo-ipofisaria
• Tumore testicolare androgeno secernente: aumentano tutti i caratteri sessuali tranne il volume
testicolare, o è asimmetrico per neoplasia
• Cisti o neoplasia ovarica secernente
• Neoplasie surrenaliche, sindrome adrenogenitale (SAG): in entrambi i sessi
- Pubertà precoce incompleta: forme isolate
• Telarca prematuro: evoluzione più benigna rispetto alla pubertà precoce completa; in molti casi il
segnale tende a spegnersi e a non avere un blocco importante della maturazione ossea
• Pubarca prematuro
• Menarca isolato prematuro: a volte è l’unico segno di attivazione puberale precoce; indagarne le
cause soprattutto nei casi in cui l’età ossea sia già avanzata o quando si noti una rapida evoluzione dei
caratteri sessuali secondari perché potrebbe trattarsi di produzione ectopica di estrogeni
- Diagnosi
• Anamnesi: indagare se ci sono stati altri casi in famiglia, storia pregressa di trauma cranico,
radioterapia, infezioni al SNC, malformazioni associate, cefalea e disturbi del visus (l’ipofisi sta sopra il
chiasma ottico); tempi di progressione della pubertà
• Esame obiettivo: scala di Tanner - (stadi di Tanner) scala di sviluppo fisico nei bambini, adolescenti e
adulti che definisce le misure fisiche di sviluppo basate su caratteristiche esterne dei caratteri sessuali
primari e secondari
• Velocità di crescita: la presenza di macchie caffè-latte è suggestiva di neurofibromatosi e di sindrome
di McCune-Albright (displasia fibrosa ossea, macchie caffè-latte e pubertà precoce)
• Altri segni: obesità associata ad acantosi nigricans, segno di iperinsulinismo che può determinare
avanzamento dell’età ossea; menarca prematuro associato ad acne o ipertricosi/irsutismo, segni di
SAG; l’ipotiroidismo può determinare rialzo di TRH che stimola il TSH ma anche la prolattina che può
indurre telarca isolato
• Valutazione dell’età ossea
• Laboratorio: dosaggio di LH (picchi notturni) tramite prelievo con catetere e dosaggi seriati; LH basale
con sensibilità di 62% nelle femmine e 71% nei maschi (non altissima, per via della pulsatilità) e
specificità del 100%; FSH ed estradiolo (E2) basali possono essere dosati ma vi è sovrapposizione tra i
valori ritrovati in epoca prepuberale e quelli delle prime fasi di sviluppo
x Dosaggio di LH e FSH dopo stimolo di LHRH-analogo: un aumento significativo di LH significa
che il bambino/a è andato incontro alla sua attivazione ipofisaria
• Imaging
x Ecografia: diametri uterini; rapporto corpo/collo; volume ovarico, presenza della rima
endometriale; presenza di follicoli, caratteristiche numeriche e dimensionali
x RM encefalo: evidenzia la regione ipotalamo ipofisaria e va fatta quando l’anamnesi familiare
risulta positiva per patologia organica (sempre nei maschi o nelle femmine la cui età di esordio
sia stata <6 anni) o nei casi di una rapida progressione o in presenza di segni e sintomi del SNC
come cefalea e disturbi visivi
- Terapia: rimozione della causa; se misconosciuta, somministriamo LHRH-analogo che si lega al recettore
restandovi attaccato (a differenza del fisiologico) e stimolando il recettore in modo tonico, impedendo la
pulsatilità secretiva che caratterizza la pubertà con suo blocco; poichè il guadagno in termini staturali non è
particolarmente importante, la terapia va somministrata in maniera selettiva
 20
• Indicazione alla terapia nel sesso femminile
x Start puberale a <7 anni
x Start puberale a <8 anni in caso di progressione rapida da uno stadio al successivo con
significativo aumento di velocità di crescita staturale, scarso potenziale di crescita (età ossea
molto avanzata rispetto alla staturale), progressivo peggioramento della previsione della statura
definitiva durante un periodo di osservazione di 3-6 mesi
x Start tra 8-9 anni in presenza di problematiche psicosociali e relazionali, ritardo mentale e altre
patologie che compromettano la statura definitiva (es. deficit di GH)
• Indicazioni alla terapia nel sesso maschile
x Start puberale a <8 anni
x Start puberale tra 8-9 anni in caso di progressione rapida da uno stadio di Tanner al successivo,
con significativo aumento di velocità di crescita staturale, rapido aumento dell’età ossea,
previsione di statura definitiva più di 8 cm inferiore alla statura media dei genitori, aumento del
testosterone fino a valori puberali
x Start puberale tra 9-10 anni in presenza di problematiche psicosociali, relazionali, ritardo
mentale, patologie psicologiche o psichiatriche o altre patologie che compromettano la
statura definitiva
• Risposta alla terapia
x Femmine: arresto di progressione dei caratteri sessuali secondari e riduzione volume del
telarca; riduzione della maturazione ossea che in 6-12 mesi migliora la prognosi staturale; l’utero
non si riduce ma scompare la rima endometriale se i follicoli sono <1 cm
x Maschi: riduzione modesta del volume testicolare, scomparsa di acne, seborrea, erezioni,
aggressività progressione dei caratteri sessuali secondari; riduzione della maturazione ossea e
miglioramento della prognosi staturale; se la maturazione ossea non rallenta o persistono
concentrazioni di testosterone da pubertà, aumentare la dose
• Prognosi staturale sfavorevole
x Entrambi i genitori sono bassi: la terapia va fatta con maggior solerzia
x Compromissione del potenziale auxologico alla diagnosi (arrivano tardi)
X Età ossea troppo avanzata nel momento in cui si interrompe la terapia (nonostante il blocco
della pubertà, l’età ossea è andata comunque molto avanti)
x Parziale risposta alla terapia
• Interruzione della terapia: quando la velocità di crescita si riduce fino ai 3-4 cm all’anno (valori bassi
anche per un’età prepuberale); in genere si tende poi a valutare l’età ossea nelle bambine di 12 anni
(valore controverso) e nei bambini di 13.5, che corrisponde al picco di velocità di crescita
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DISTURBI DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

SESSO
- Genetico: cromosomico; 46XX o 46XY
- Gonadico: ovaie o testicoli
- Fenotipico: genitali interni ed esterni maschili o femminili
- Psicologico o identità di genere: l’encefalo fetale si sviluppa in utero in senso femminile in assenza del
testosterone o in senso maschile per l’effetto del testosterone sui neuroni

DETERMINAZIONE SESSUALE: processo morfogenetico che consiste nell’attribuzione all'embrione del patrimonio
genico dei gonosomi (XX o XY)
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE: processo biologico che presiede allo sviluppo delle gonadi e dei genitali interni ed
esterni in senso femminile o maschile

La gonade indifferenziata (prima della 7° settimana) non sottoposta a input genetici e ormonali, va incontro a
differenziazione spontanea verso le ovaie (il feto è programmato per differenziarsi spontaneamente in
femmina); in assenza di un cromosoma X (cariotipo 45X0) si hanno ovaie fibrose e displastiche ma non si
formano i testicoli (gonadi maschili) perché manca il cromosoma Y, che contiene il gene SRY inducente la
differenziazione della gonade in senso maschile; (femmina) un iperandrogenismo tra 8-10 settimane di vita
intrauterina determina la mascolinizzazione del feto con genitali ambigui mentre dopo le 10 settimane
determina solo un’ipertrofia clitoridea; (maschio) una ridotta produzione di testosterone tra 8-10 settimane di
vita intrauterina determina mancato sviluppo in senso maschile con genitali ambigui mentre dopo le 10
settimane determina solo un micropene

DIFFERENZIAZIONE SESSUALE: prima della 7° settimana la gonade indifferenziata bipotenziale riceve stimolazioni
da parte dei geni DAX-1 (sul cromosoma X; trasforma la gonade bipotenziale in ovaio) WNT4, SOX9 ed SRY (in
presenza del cromosoma Y, determina la formazione dei testicoli)
- Cariotipo 46XX: le ovaie producono estrogeni che portano alla formazione dei dotti del Muller, precursori dei
genitali interni ed esterni femminili
- Cariotipo 46XY: i testicoli producono, tramite le cellule di Sertoli, MIF o AMH (ormone anti-mulleriano) che
determina regressione dei dotti di Muller e, tramite le cellule di Leydig, testosterone che porta alla formazione
dei dotti di Wolff, precursori dei genitali interni maschili; il Diidrotestosterone (DHT) prodotto nei tessuti periferici a
opera dell’enzima 5α-reduttasi a partire dal testosterone, determina lo sviluppo del seno urogenitale,
precursore dei genitali esterni maschili con formazione di epididimo, deferente, dotto eiaculatore, vescicole
seminali; normali livelli di testosterone ma difetti di sintesi di DHT per mutazioni del gene della 5α-reduttasi,
portano alla formazione di genitali esterni ambigui; nel I trimestre di gravidanza il testicolo riceve lo stimolo per
produrre il testosterone dall’hcG placentare, successivamente la stimolazione è garantita dall’LH ipofisario del
feto

GENI
- DAX1: sul braccio p del cromosoma X; promuove la trasformazione della gonade indifferenziata in ovaio in
assenza di SRY; sfugge alla lyonizzazione (sempre presente in doppia copia nella femmina); i maschi che, per
via di traslocazioni o duplicazioni, presentano una doppia copia del gene, sviluppano un ovaio anche in
presenza di SRY (il sesso femminile prevale biologicamente su quello maschile); nel cariotipo femminile 46XX
con una sola copia di DAX1 si ha lo sviluppo dei caratteri turneriani 45XO
- SRY: localizzato sul cromosoma Y, inibisce l’espressione di DAX-1 sul cromosoma X che inibisce lo SF-1
(steroidogenetic factor-1), che promuove la trasformazione della gonade indifferenziata in testicolo; una
traslocazione X/Y, o delezioni Yp porta a sex-reversal femminile (cariotipo maschile 46XY ma genitali interni ed
esterni est femminili); una mutazione di SF-1può causare anche ipoplasia surrenalica congenita
 22
GENITALI AMBIGUI: (1/4500 nati) compresenza di caratteri sessuali maschili e femminili in vario grado;
ermafroditismo vero o stato intersessuale – coesistenza, nello stesso soggetto, di gonadi maschili e femminili allo
stesso grado
- Eziologia
• Cause cromosomiche: mosaicismi cromosomi sessuali, sindrome di Turner (45X0), sindrome di
Klinefelter (47XXY)
• Cause monogeniche: delezioni o mutazioni SRY o di altri geni sessuali, mutazioni recettore androgeni o
5α-reduttasi
• Cause ormonali: assunzione di androgeni in gravidanza

CLINICA: negli pseudoermafroditismi, la gonade è unica e tipica di un sesso, ma presenta alcune

caratteristiche dell'altro sesso
- Ermafroditismo vero o DSD con ovotestis: coesistenza di gonadi maschili e femminili allo stesso grado
- Pseudoermafroditismo maschile o DSD 46XY: difetto di virilizzazione in feti con cariotipo 46XY
• Deficit di sintesi di testosterone: resistenza all'LH (ipoplasia c. di Leydig) o difetti di steroidogenesi
surrenalica
• Vanishing testis
• Deficit 5α-reduttasi
• Mutazione del recettore degli androgeni o sindrome di Morris o sindrome da insensibilità agli
androgeni (SIA): (40%) malattia genetica X-linked recessiva, dovuta a mutazioni del gene del recettore
degli androgeni, caratterizzata da cariotipo 46XY e gonadi maschili normalmente differenziate
x SIA completa: genitali esterni completamente femminilizzati e assenza di genitali interni poiché
i dotti del Wolff non si sviluppano per mancanza dei recettori per gli androgeni, mentre il
testicolo presente produce MIF che inibisce i dotti del Muller (unico caso in cui mancano i
genitali interni)
x SIA parziale: genitali esterni mascolinizzati in maniera incompleta (non presentano caratteri
sessuali secondari come i peli, ma presentano sviluppo mammario); si parla anche di malattia
delle belle donne ma in realtà sono maschi
• Disgenesie gonadiche: disgenesia gonadica pura XY o sindrome di Swyer (genitali esterni
completamente femminili, derivati del Wolff assenti, derivati del Muller normali femminili, gonadi con
streaks bilaterali (rischio tumorale), habitus normale femminile, infantilismo sessuale alla pubertà,
allevamento di sesso femminile, castrazione delle gonadi disgenetiche
- Pseudoermafroditismo femminile o DSD 46XX: eccesso di virilizzazione in feti con cariotipo 46XX
• Sindrome adrenogenitale: severa virilizzazione dei genitali esterni
• Assunzione di steroidi con attività androgena in gravidanza
• Deficit di aromatasi placentare

In un neonato con fenotipo maschile e criptorchidismo bilaterale bisogna escludere che non si tratti di un
neonato femmina 46XX con severa virilizzazione dei genitali esterni per sindrome adrenogenitale
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SINDROME ADRENOGENITALE
Endocrinopatia autosomica recessiva da deficit congenito di uno degli enzimi surrenalici che riguarda nel 95% dei casi la
21-B-idrossilasi con ridotta produzione di mineralcorticoidi (con ipoaldosteronismo) e di glucocorticoidi (con ipocortisolismo)
ed eccessiva produzione di ormoni sessuali steroidei sia femminili (progesterone e 17-OH-progesterone) ma soprattutto
maschili (testosterone, deidroepiandrosterone, androstenedione) per il blocco della sintesi di cortisolo che determina
ipersecrezione compensatoria di ACTH ipofisario che causa anche iperplasia surrenalica

FORMA CLASSICA: compare alla nascita

- Forma parziale: produzione di aldosterone solo lievemente ridotta mentre quella di cortisolo è marcatamente ridotta con
segni e sintomi di ipocortisolismo; riduzione gluconeogenesi, glicogenolisi e lipolisi con ipoglicemia e ridotta mobilizzazione
di grassi; anemia, neutropenia, linfocitosi, eosinofilia; ridotta tolleranza agli stress psico-fisici (infezioni, traumi, interventi
chirurgici); iperpigmentazione di cute e mucose per ipersecrezione di ACTH (pieghe cutanee, palmo delle mani, areole
mammarie, genitali esterni, gengive); apatia e depressione; virilizzazione dei genitali esterni per l’iperandrogenismo
• Femmine: se insorge tra 8 e 10 settimane di vita intrauterina si ha mascolinizzazione del feto con genitali ambigui
e pseudoermafroditismo femminile per eccesso di virilizzazione dei genitali esterni; se insorge dopo 10 settimane
determina solo ipertrofia clitoridea (sviluppo puberale eterosessuale perché genitali esterni e caratteri sessuali
secondari si sviluppano in modo non concordante col genotipo XX)
• Maschi: l’iperandrogenismo causa sviluppo abnorme dei genitali esterni con pene grosso e scroto
iperpigmentato (sviluppo puberale isosessuale perché genitali esterni e caratteri sessuali secondari si sviluppano in
modo concordante col genotipo XY)
- Forma di Debrè-Fiebrig: eterogeneità genetica e fenotipica; oltre alla virilizzazione dei genitali esterni e ai sintomi e segni
dell’ipocortisolismo, sono presenti anche quelli dell’ipoaldosteronismo perché è ridotta anche la produzione di aldosterone
con eccessiva eliminazione urinaria di Na+ e H2O ed eccessiva ritenzione di K+ (iponatriemia, iperkaliemia con rischio di
aritmie, ipovolemia, ipotensione, disidratazione, calo ponderale)
- Forma non classica o late onset: più frequente e tardiva (in epoca prepuberale o puberale); deficit di 21-ß-idrossilasi solo
parziale con sintomi molto più sfumati; se si manifesta in epoca prepuberale, si hanno pubarca e menarca precoce e
accelerazione di crescita e maturazione ossea; se si manifesta in epoca puberale o postpuberale si hanno irsutismo, acne,
irregolarità mestruali con amenorrea primaria o oligomenorrea con frequenti cicli anovulatori e policistosi ovarica

DIAGNOSI
- Clinica
- Laboratorio: aumento notevole delle concentrazioni plasmatiche di androgeni, progesterone, 17-OH-progesterone e
ACTH; riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo e aldosterone; riduzione di natremia e aumento di
potassiemia e PRA (attività reninica plasmatica) nella forma di Debrè-Fiebrig
- Test di stimolo dell’ACTH: se le concentrazioni di androgeni, progesterone e 17-OH-progesterone sono solo un po’ al di
sopra della norma, la somministrazione di 0,25 mg ev di ACTH induce un notevole aumento delle loro concentrazioni in
presenza di sindrome adrenogenitali
- Test di inibizione con desametasone: blocca la produzione di ACTH per cui le concentrazioni di androgeni, progesterone
e 17-OH-progesterone si riducono notevolmente in caso di sindrome adrenogenitale ma non se l’iperproduzione di steroidi
sessuali è dovuta a un tumore della reticolare del surrene
- Ecografia surrenalica: iperplasia surrenalica
- Studio del cariotipo

DIAGNOSI PRENATALE: in gravidanza, nelle donne con sindrome adrenogenitale o portatrici, tramite biopsia dei villi coriali
nel I trimestre dopo l’8° settimana; amniocentesi e dosaggio radioimmunologico del 17-OH-progesterone nel liquido
amniotico nel II trimestre; studio del cariotipo fetale

TERAPIA: terapia medica sostituiva tramite somministrazione di cortisone o idrocortisone ogni 8h, prima ev 25-100 mg/die e
poi per os 25-100 mg/die in 3 somministrazioni giornaliere (50% al mattino, 25% di pomeriggio e 25% la sera); prednisone ogni
12h o desametasone 1 volta/die la sera (è 80 volte più potente del cortisolo); cortisone e idrocortisone sono glucocorticoidi
naturali (da usare nei bambini) mentre prednisone e desametasone sono derivati sintetici del cortisone (da usare negli
adolescenti); nelle forme con ipoaldosteronismo si fa una dieta ricca di NaCl e si somministrano mineralcorticoidi come il
desossicorticosterone (mai usare in questi pz il desametasone che favorisce la perdita di sali minerali); nelle femmine con
virilizzazione dei genitali esterni, queste si correggono chirurgicamente prima dei 5 anni perché dopo tale periodo le
conseguenze psicologiche sono gravi
 24
ASSISTENZA NEONATALE IN SALA PARTO

Nell’utero, il neonato è dipendente dagli scambi gassosi con la madre, vive in un ambiente ovattato a 37 °C,
protetto dagli stimoli rumorosi e dalla luce, e sospeso nel liquido amniotico che ammortizza i movimenti della
madre

1. Il neonato viene riscaldato tramite lampada radiante e poi asciugato in ambiente esterno con rimozione
della vernice caseosa – strato di epidermide biancastra che evita l'evaporazione dell'acqua e l’ipotermia
neonatale (il metabolismo funziona solo sopra i 34°C)
2. Rimuovere secrezioni e fluidi accumulati a livello orotracheale tramite un sondino che permetta anche la
valutazione delle coane (la cui mancata pervietà può portare ad insufficienza respiratoria); il cavo orale del
neonato è occupato per 2/3 dalla lingua la cui resistenza non può essere ancora vinta dai m. intercostali che
non sono abbastanza trofici per cui l’aria passa principalmente dalle coane); aspirazione di eventuali fluidi del
tratto gastrointestinale (es liquidi amniotico e sangue ingeriti durante il passaggio nel canale del parto)
• In caso di sospetta mancata pervietà delle vie aeree, è possibile mettere il neonato a testa in giù
cosicché la gravita possa aiutare l'eliminazione di liquido, e stimolare il dorso o grattare sulla pianta
del piede

Se queste manovre vengono eseguite correttamente e il neonato è sano, appare di colore eritrosico (Hct
molto alto, 50-60%, perché è ancora presente l’HbF); il feto ha una SpO2 dell'88-90% e per farla salire ai livelli
dell'adulto sintetizza globuli rossi in più

INDICE DI APGAR (1963): valuta il benessere neonatale tramite 5 parametri (valutati al 1° e al 5° minuto) ai quali
viene attribuito un punteggio pari a 0 (patologia), 1 (condizione intermedia) o 2 (normalità); al 5° minuto, gli
adattamenti respiratorio e cardiovascolare devono essere completati; va obbligatoriamente valutato in sala
parto
- Normale: >7
- Patologico: <4 (rianimazione obbligatoria)
- Da rivalutare al 10° minuto: 4 – 7

0 1 2
Assente
<100 bpm >100 bpm
Frequenza cardiaca
Assente
Sforzo respiratorio Pianto flebile Pianto vigoroso

Tono muscolare Flaccido Ridotto Valido

Assente
Smorfia Pianto o tosse
Reattività riflessa
Pallido
Colorito della cute (flusso ematico Cianosi Roseo o eritrosico
periferico scarso
o assente)

DATI NORMALI DEL NEONATO

- FC: 120-160 bpm
- FR: 30-60 atti/min
- T cutanea: 36-37.5 °C
- PAD: 30-40 mmHg
- Tono muscolare: se valido, atteggiamento flessorio (cosce flesse sul bacino e gambe flesse sulle cosce); alla
nascita, ipotono dei muscoli del collo e ipertono dei muscoli flessori, con gli arti in flessione e sollevati rispetto al
piano d’appoggio
 25
ULTERIORI ACCERTAMENTI NEONATALI
- Stato generale di crescita: peso, lunghezza e circonferenza cranica
- Pervietà di orifizi e sfinteri: valutare coane ed esofago con un sondino per via nasale e orale fino a
raggiungere lo stomaco, consentendo l’eliminazione di eventuali secrezioni o residui di liquido amniotico
- Traumi da parto: frattura della clavicola o stiramento del plesso brachiale
- Vasi ombelicali dopo taglio del cordone ombelicale: devono esserci sempre 1 v. ombelicale e 2 aa.
ombelicali; la presenza di una sola a. ombelicale può essere indice di malformazione addominale (tra le quali
la più grave è l’agenesia renale monolaterale) ed è quindi opportuno eseguire un’ecografia addominale per
la ricerca di suddette malformazioni
- Polsi periferici femorali e brachiali
- Assetto dei genitali: la dichiarazione del sesso anagrafico va fatta entro 10gg

AZIONI DA INTRAPRENDERE PER LEGGE

- Profilassi antiemorragica tramite somministrazione di vitamina K; la sua sintesi avviene già alla nascita a opera
della flora batterica intestinale ma, dato che il latte materno ne è povero, il rischio di emorragia è elevato
- Profilassi per le congiuntiviti tramiti colliri appositi
- Valutazione dei gruppi sanguigni
- Valutazione della glicemia entro 90 min dalla nascita: l’ipoglicemia potrebbe essere asintomatica e causa di
danni a distanza per il neonato in quanto, non trattata, compromette irreversibilmente il metabolismo
cerebrale
• Euglicemia: >45 mg/dl
• Ipoglicemia: nati a termine <35 mg/dl; pretermine <25 mg/dl

APNEA NEL NEONATO: non essendo distinguibili i due tipi di apnea, si deve comunque intervenire con manovre
rianimatorie
- Cause più frequenti: asfissia intrauterina, malformazioni congenite, prematurità, farmaci assunti dalla madre
- Apnea primaria: reversibile con somministrazione di O2; in seguito ad asfissia, inizialmente si instaura una
tachipnea compensatoria che evolve in arresto del respiro se l’asfissia continua; seguono ipotono muscolare,
riduzione della FC e aumento della PAS
- Apnea secondaria: insorgenza di un respiro non valido ad assicurare una corretta ossigenazione (gasping),
ulteriore riduzione della FC e crollo della PAS; comparsa di atonia muscolare e ulteriore indebolimento del
respiro fino a un ultimo sforzo respiratorio; in assenza di manovre di rianimazione cardiorespiratoria, il processo
condurrà all’exitus (la somministrazione di O2, in questa fase, non è di alcuna utilità)
- Manovre di rianimazione
• Airway: controllare la pervietà delle vie aeree (cavo orale, naso e trachea); se necessario, aspirare o
inserire un tubo endotracheale (tubi non cuffiati e laringoscopi con lama dritta)
• Breathing: cercare di far riprendere spontaneamente la respirazione al neonato tramite stimolazione
del dorso o della pianta dei piedi; se necessario procedere con ventilazione a pressione positiva con
pallone Ambu
• Circulation: massaggio cardiaco tramite compressioni toraciche con entrambi i pollici e
somministrazione di adrenalina; ogni 3 compressioni, una ventilazione (in 1 min, 90 compressioni e 30
ventilazioni)
- Linee guida della società americana di rianimazione pediatrica
- FC <100 bpm: continuare la rianimazione
- FC <60 bpm: procedere con intubazione endotracheale e massaggio cardiaco
• FC stabile a <60 bpm: iniezione di adrenalina ev
• Mancata risposta alla prima dose di adrenalina: 2° dose dopo 3-4 min ed eventualmente 3° e
4° dose
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TRAUMI DA PARTO
- Fattori di rischio: neonato macrosomico, prematurità, sproporzione cefalo-pelvica, parto distocico, travaglio
prolungato, presentazione podalica.
- Tumore da parto: tumefazione dei tessuti molli del capo del neonato che si può formare durante il passaggio
nel canale del parto; più frequente nei bambini nati con ventosa, scompare spontaneamente in qualche
giorno
- Cefaloematoma: rigonfiamento che compare sul cranio del neonato verso il 2°-3° giorno dopo la nascita;
fluttuante al tatto, dovuto a una raccolta ematica che viene in genere riassorbita dopo qualche settimana
- Emorragia subcongiuntivale
- Paralisi faciale: per danneggiamento del n. faciale
- Paralisi brachiale: per danneggiamento del plesso brachiale, frequente in caso di distocia della spalla; il
neonato perde la capacità di flettere e ruotare il braccio
- Frattura di clavicola: frequente in caso di distocia della spalla (cioè quando risulta difficoltosa l’estrazione
della spalla del neonato durante il parto)

SCREENING NEONATALE
Tecnica di prevenzione secondaria che permette diagnosi precoci in fase pre-clinica; non fornisce una diagnosi certa di
malattia, ma giustifica e indirizza l’approfondimento diagnostico; dal 1992, sono obbligatori gli screening per
fenilchetonuria, ipotiroidismo congenito e fibrosi cistica

SCREENING: permette l’individuazione precoce e il trattamento tempestivo dei neonati a rischio di patologie congenite
caratterizzate da elevata mortalità e per le quali esiste un protocollo condiviso di cura
- Selettivo: ricerca destinata a un campione di individui facente parte di una categoria specifica di soggetti con rischio
particolarmente alto di insorgenza di una data patologia
- Di massa: applicazione sull’intera popolazione

CRITERI DI AMMISSIBILITÀ: caratteristiche che uno screening deve avere per essere autorizzato
- La patologia in esame deve rappresentare un importante problema di salute pubblica (gravità o prevalenza)
- Disponibilità di un trattamento efficace (requisito non essenziale nel caso della fibrosi cistica)
- Disponibilità di strutture idonee alla ricezione e presa in carico di questi pz in tema di diagnosi e trattamento
- Possibilità di riconoscere la patologia in uno stato pre-clinico tramite il dosaggio di alcuni markers specifici e sensibili per la
stessa
- Presenza di un test appropriato che sia semplice, affidabile, riproducibile, non invasivo, di basso costo e che risulti
accettabile dalla popolazione
- Storia naturale della patologia che sia conosciuta e con un protocollo di gestione condiviso
- Costo controbilanciato da una riduzione dei costi per la gestione della patologia
- Screening posto come processo sistematico e non una tantum

ESECUZIONE
1. Prelievo, in terza-quinta giornata, di poche gocce di sangue capillare tramite una piccola incisione sul tallone del
neonato
2. Apposizione di questo su un cartoncino di carta assorbente
3. Invio al centro di screening regionale entro 48h dal prelievo
4. Ripetizione (entro massimo un mese) in caso di neonati di basso peso, pre-termine con prolungata nutrizione parenterale,
trasfusi o in caso di test anomalo
5. Comunicazione dell’esito ai genitori, di norma, solo se presenti alterazioni

ALGORITMO RISULTATO
- Negativo: caso chiuso, non viene comunicato nulla ai genitori
- Borderline: ripetizione a distanza di 20gg e, in caso di ripositività, invio del pz al centro di riferimento
- Positivo: invio del pz al centro di riferimento per la gestione della patologia individuata; ripetizione, in quella sede, dello
screening e inizio delle valutazioni diagnostiche se nuovamente positivo
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FENILCHETONURIA: patologia genetica autosomica recessiva determinata da un difetto di idrossilazione dell’amminoacido

fenilalanina con sua mancata conversione in tirosina; per un deficit enzimatico di fenilalanina idrossilasi o del suo cofattore
tetraidrobiopterina, viene meno la conversione della fenilalanina in tirosina e, quindi un suo accumulo nel sangue con
effetto tossico
- Clinica: alla nascita, i neonati risultano del tutto normali; nel corso del primo anno di vita sviluppano una forma
ingravescente di ritardo mentale associata a disturbi neuro-comportamentali, convulsioni e microcefalia
- Screening: dosaggio della concentrazione ematica di Phe che se >10 mg/dl richiede approfondimento diagnostico
(iperfenilalaninemia)
•Fenilchetonuriatest di Guthrie: sangue apposto in un terreno contenente B. Substilis e β-2-tienilalanina, che inibisce
la crescita del B. Substilis in presenza di normali livelli di fenilalanina; la presenza di iperfenilalaninemia (>2 mg/dl) è
segnalata dalla crescita del B. Substilis; si esegue 3gg dopo la nascita (rischio di falsi negativi per il metabolismo
materno) e, in caso di positività, si ripete a 6gg dalla nascita per conferma
- Conferma diagnostica: analisi quantitativa dei livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina; diagnosi di certezza Phe > 6mg/dl
- Terapia: controllo della dieta per il mantenimento dei valori di Phe entro il range, soprattutto per i primi 10 anni di vita
- Iperfenilalaninemia materna: espone la gravidanza al rischio di aborti spontanei e il feto a rischio di grave
embriofetopatia che può essere caratterizzata da alterazioni cardiache o del SNC, anomalie malformative del tratto
digerente o respiratorio, ma più frequentemente si presenta con ritardo di crescita intrauterina, microcefalia e ritardo
mentale; follow-up indispensabile

IPOTIROIDISMO CONGENITO: malattia endocrina dell’età evolutiva, caratterizzata da insufficienza tiroidea per
malformazione o funzionalità alterata, più frequente nelle femmine e con sintomatologia molto aspecifica
- Fenotipo: post-termine (>42 settimane), macrosomico (>4Kg), con ittero prolungato, difficoltà nell’alimentazione e
ipotonia generalizzata; evolve in scarso accrescimento, attività ridotta, assenza di pianto o pianto rauco, dispnea, edema
e mixedema; importanti sequele neuro-comportamentali caratterizzate da scarso rendimento scolastico e integrazione
sociale nonostante terapia precoce entro i 3 mesi
- Screening: elevati valori di TSH e bassi valori di T4 configurano il sospetto diagnostico che va poi confermato tramite
prelievo venoso
- Terapia: tempestiva e sostitutiva con L-Tiroxina a vita, consentendo crescita e sviluppo del tutto normali

FIBROSI CISTICA: determinazione quantitativa della tripsina immunoreattiva (IRT); sono stati riscontrati livelli elevati di tripsina
in tutti i neonati con fibrosi cistica (non molto sensibile)
1. Piccolo prelievo capillare in seconda/terza giornata e conseguente dosaggio
2. Se il dosaggio supera il cut-off, si richiama il pz per un re-testing in 20-25° giornata
3. Accertamento diagnostico mediante test del sudore e test genetico in caso di rinnovato superamento del valore
di cut-off di riferimento
- Test del sudore: indicato in caso di screening positivo o negativo ma con sintomatologia suggestiva e/o di familiarità per
la patologia; misura quantitativa della concentrazione di ioni cloro nel sudore (cut-off nel neonato, 30/40 mEq/L) tramite
posizionamento sull’avambraccio o sulle gambe di tamponi imbevuti di pilocarpina che stimola la produzione di sudore (ne
servono 75mg); l’applicazione di elettrodi sui tamponi favorisce il passaggio di un flusso di corrente favorendo ulteriormente
la sudorazione; da ripetere dopo il 45° giorno di vita
• Positivo: concentrazione di ioni cloro >60 mEq/L in almeno due determinazioni
• Negativo: concentrazione di ioni cloro <40 mEq/L
• Borderline: concentrazione di ioni cloro tra 30-60 mEq/L

ALTRI TEST DI SCREENING

- Spettrometria tandem mass: screening di più di 40 malattie metaboliche congenite eseguito in tandem (difetti del
metabolismo di aminoacidi, acidi organici, ciclo dell'urea, β-ossidazione mitocondriale)
- Screening audiologico
- Riflesso rosso: in presenza di ostacoli alla trasmissione del riflesso rosso (che normalmente dovrebbe essere riscontrato ad
entrambi gli occhi) si deve sospettare una patologia congenita (retinoblastoma, anomalie retiniche, cataratta congenita)
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MALATTIE METABOLICHE CONGENITE
Malattie dovute ad alterazione di un gene che codifica una proteina enzimatica che non viene più sintetizzata o non
risulta più funzionante (alterazione quantitativa o qualitativa della proteina) con blocco del ciclo metabolico di cui fa
parte, aumento di tutti i metaboliti a monte dello stop e deficit di tutti i metaboliti a valle; le mutazioni di stop o di modifica
dello splicing provocano la mancata sintesi dell’enzima con un quadro clinico grave a esordio precoce mentre le
mutazioni missense consentono un’attività enzimatica residua con quadro clinico sfumato a esordio più tardivo
(correlazione genotipo-fenotipo)

MALATTIE A TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA: caratterizzate da interessamento sistemico con compromissione

contemporanea di molti organi e apparati; danni strutturali e irreversibili e tendenza alla ingravescenza
- Omozigosi vera: stessa mutazione in entrambi gli alleli
- Eterozigosi composta: due mutazioni diverse nei due alleli
- doppia eterozigosi: eterozigosi in due geni diversi che convergono nello sviluppo del fenotipo
- Classificazione: in base a
• Via metabolica interessata: metabolismo di aminoacidi, lipidi o carboidrati
• Patogenesi: danno da accumulo dei metaboliti a monte o a deficit dei metaboliti a valle
• Insorgenza dei sintomi: precoce o tardiva
• Modalità di trasmissione ereditaria: autosomiche recessive, X-linked, mappate sul DNA mitocondriale (materno)

CLASSIFICAZIONE
- Con esordio acuto da intossicazione: si manifestano dopo qualche giorno o settimana dalla nascita (prima della nascita,
le sostanze tossiche vengono smaltite dalla placenta) con alterazioni neurologiche (convulsioni, alterazioni del sensorio),
ipotonia, alterazioni cardiorespiratorie e gastroenteriche; comprende malattie che interessano il metabolismo di
aminoacidi, acidi organici e urea
- Con episodi ricorrenti da deficit energetico: danno legato a deficit dei metaboliti a valle con riduzione della funzionalità
di organi e tessuti con conseguente ipotonia e ipotrofia muscolare e ritardo di crescita e riacutizzazioni in caso di
aumentata richiesta energetica del metabolita deficitario (febbre, stress o infezioni); comprende malattie che interessano i
mitocondri o le vie metaboliche utili al rifornimento energetico come glicolisi e ciclo di Krebs
- Croniche da accumulo: danno degenerativo cronico ingravescente dei vari organi per accumulo di sostanze che non
possono essere smaltite per deficit di un enzima con conseguente necrosi cellulare; comprende malattie che interessano i
lisosomi e i perossisomi, organuli intracellulari localizzati prevalentemente in SNC, organi addominali e scheletro, strutture
maggiormente coinvolte.

Malattie metaboliche congenite: fenilchetonuria, iperammoniemie neonatali, iperomocisteinemie, glicogenosi.

FENILCHETONURIA: malattia metabolica ereditaria, autosomica recessiva, dovuta a una o più mutazioni del gene che
codifica l’enzima fenilalanina-idrossilasi con mancata conversione della fenilalanina in tirosina e conseguente aumento
della fenilalanina e riduzione della tirosina; notevole aumento dei cataboliti della fenilalanina, i fenilchetoni (fenilacetato,
fenilpiruvato, fenilattato), tossici per il SNC e riscontrabili nelle urine
- Clinica: con l’inizio dell’alimentazione (contenente fenilalanina); fino a 2 mesi di vita può consistere solo in vomito e
ipereccitabilità; si inizia poi a manifestare un ritardo dello sviluppo psicomotorio e successivamente un grave ritardo
mentale e problemi neurologici con comparsa di ipercinesia e crisi epilettiche; nonostante la quota di tirosina introdotta
con la dieta sia sufficiente, si ha una scarsa formazione di melanina a partire da questa con conseguenti occhi chiari,
capelli biondi e cute molto chiara e delicata
• Forma classica o malattia di Folling: fenilalaninemia >20 mg/dl; cerebropatia grave, progressiva e irreversibile con
ipertono muscolare, iperreflessia e ipercinesia
x Terapia: restrizione nutrizionale marcata dell'introito di proteine
• Forma intermedia: fenilalanina 10-20 mg/dl
• Forma lieve: fenilalanina <10 mg/dl; asintomatica con QI normale e mancata escrezione urinaria di fenilchetoni
- Diagnosi: dosaggio di fenilalanina nel sangue >2 mg/dl e fenilchetoni nelle urine
- Screening neonatale con test di Guthrie: in caso di positività, dieta povera di fenilalanina che impedisca l’instaurarsi del
danno mentale
- Fenilchetonuria materna: condizione di iperfenilalaninemia nella madre che provoca un danno cerebrale nel feto,
sebbene non affetto da fenilchetonuria, per passaggio transplacentare di fenilalanina in gravidanza; livelli di fenilalanina in
gravidanza che non provochino danni cerebrali al feto devono essere <6 mg/dl, valutati con due prelievi ogni 2 settimane
 29
GLICOGENOSI: distinte in base al livello di stop dell’enzima coinvolto nel metabolismo del glicogeno o in
base alla sede; i pz affetti da glicogenosi, non potendo utilizzare i propri depositi di zuccheri, sono costrette a
mangiare continuamente (giorno e notte) per evitare l’ipoglicemia, con possibile insorgenza di convulsioni e
coma
- Glicogenosi epatica: alterazione dell’omeostasi glucidica
- Glicogenosi muscolare: deficit della contrazione muscolare
- Classificazione
• Tipo I: da deficit di G6P-fosfatasi presente solo nel fegato; i pz non possono resistere al digiuno,
andando rapidamente incontro a crisi ipoglicemiche, in quanto la G6P-fosfatasi è l'unico enzima in
grado di convertire il glicogeno in glucosio
x Clinica: ipoglicemia a digiuno, epatomegalia (da accumulo di glicogeno), ritardata crescita
nell'adolescenza, iperlipidemia con possibile steatosi, aumento dei corpi chetonici
• Tipo II o malattia di Pompe: da deficit di α1-4glucosidasi che idrolizza i legami del glicogeno
accumulato in cuore, fegato e muscoli con conseguente cardiomegalia, epatomegalia, ipotonia
muscolare (soprattutto dei m. respiratori) e morte del pz entro i primi 2-3 anni di vita; forma dell’infanzia
più grave, forma della giovinezza con debolezza muscolare e forma dell’adulto evidente tra 20-30 anni
x Terapia: somministrazione dell’enzima deficitario esogeno nei bambini e farmaci chaperons
(ancora in fase sperimentale) che aumentano la stabilità e l’attività dell’enzima mutato
• Tipo III: da deficit di enzima deramificante
• Tipo IV: da deficit di enzima ramificante
• Tipo V o malattia di McArdle: da deficit di fosforilasi muscolare; si manifesta a 20-30 anni con
mioglobinuria, dolori e crampi muscolari
• Tipo VI: da deficit di fosforilasi epatica
• Tipo VII: deficit di fosfofruttochinasi muscolare
• Tipo VIII: presenza di fosforilasi epatica non funzionante

IPERAMMONIEMIE NEONATALI O AMINOACIDOPATIE: da alterazione dei geni che codificano per gli enzimi del
ciclo dell'urea; condizioni gravi e acute che possono determinare gravi danni cerebrali per cui necessitano di
un intervento d’urgenza; nel periodo neonatale la valutazione dell’ammoniemia è un esame urgente il cui
risultato va dato entro 30min; valore normale <110 µmol/l
- Algoritmo delle iperammoniemie
• <180 µmol/l: non causano sofferenza cerebrale importante e quindi non si fa nulla
• 180-400 µmol/l: se la clinica è positiva (rallentamento dei riflessi, segni di sofferenza cerebrale) terapia
per ridurre i livelli di ammoniemia
• >400 µmol/l: terapia farmacologica immediata e rivalutazione dell’ammoniemia dopo 2h; se è scesa
si continua la terapia farmacologica, altrimenti il pz è sottoposto a dialisi
- Ipoglicemia
• Forme senza ipoglicemia: da deficit degli enzimi del ciclo dell’urea
• Forme con ipoglicemia: parte delle organico-acidosi (ipoglicemia ipochetonica, insulinoma)
- Terapia iniziale: sospensione dell'alimentazione; perfusione venosa con soluzione glucosata al 10%; correzione
dell'acidosi metabolica (bicarbonato di Na), dell'ipoglicemia e dell’iperammoniemia (Na benzoato, Na
fenilacelato, L-arginina)
 30
IPOTIROIDISMO CONGENITO
FUNZIONI ORMONI TIROIDEI: stimolazione di metabolismo basale, termogenesi, sintesi proteica, sviluppo del SNC, crescita
staturale e maturazione ossea, aumento inotropismo e cronotropismo; fasi della crescita a maggior rischio sono neonato e
feto in cui il deficit di iodio o ormoni tiroidei determina l’insorgenza di gravi conseguenze a carico del SNC che si sviluppa
precocemente grazie agli ormoni tiroidei materni e fetali

I TRIMESTRE: valutare funzionalità tiroidea materna, ricerca di autoanticorpi e ioduria

- Ipotiroxinemia materna: fattore di rischio per il feto per il ritardo delle acquisizioni cognitive della 1° infanzia; determina
un’aumentata stimolazione tiroidea per aumento del TSH
- Ipertirotropinemia neonatale persistente: può essere secondaria a mutazioni di uno dei geni coinvolti nell'ormonogenesi
tiroidea (r-TSH, DUOX2, DUOXA2)
- Ipertirotropinemia neonatale transitoria: secondaria a passaggio transplacentare di autoanticorpi materni, deficit o
eccesso di iodio o esposizione del feto a farmaci antitiroidei

CLASSIFICAZIONE
- Primitivo o tireoprivo: (TSH elevato e fT4 ridotto) malattie che interessano la tiroide con deficit di produzione di ormoni
tiroidei
• Permanente: per disgenesia tiroidea (85%), agenesia o ectopia tiroidea; disormogenensi tiroidea (mutazioni NIS,
recettore del TSH o TPO o deficit di sintesi di Tg); resistenza recettoriale agli ormoni tiroidei
• Transitorio: (TSH elevato e fT4 normale)
- Iatrogeno: da esposizione materna o fetale a eccesso di iodio per somministrazione di tireostatici alla
madre, tiroidite cronica autoimmune materna, trasferimento di Ab materni diretti contro il recettore del TSH
- Da carenza di iodio
- Idiopatico
- Secondario o centrale: (TSH ridotto e fT4 ridotto) malattie ipotalamico-ipofisarie con deficit di produzione
di TSH o TRH

CLINICA
- Elementi di sospetto: ittero neonatale, ernia ombelicale, gozzo, malformazioni congenite, movimenti spontanei torpidi,
bradicardia
- Sintomi iniziali: sonnolenza, stipsi, deficit di suzione, distress respiratorio, scarso accrescimento
- Reperti obiettivi: turgore del volto, mixedema, facies mixedematosa amimica, rima labiale semiaperta con macroglossia,
addome globoso con ernia ombelicale, ipoevolutismo staturale con prevalenza del tronco rispetto agli arti e mani e piedi
corti e tozzi (nanismo tiroideo disarmonico), cute secca, ispessita e anelastica, ipotonotrofia dei muscoli respiratori e deficit
di surfactante con distress respiratorio e cianosi, ipotonotrofia del miocardio con riduzione di inotropismo, cronotropismo,
batmotropismo, intolleranza al freddo, voce rauca e bradilalia
- Cretinismo (grave ritardo mentale), deficit dell’udito e del linguaggio e iporeflessia: gli ormoni tiroidei agiscono nel SNC
consentendo sintesi di mielina, crescita degli assoni, formazione di sinapsi e differenziazione degli oligodendrociti; una
condizione di ipotiroidismo materno nel I trimestre determina compromissione dello sviluppo psicomotorio del bambino
mentre un deficit nel III trimestre (in cui si ha migrazione e organizzazione neuronale) provoca nel bambino un deficit di QI
che si manifesterà intorno ai 7-9 anni (in media di 7 punti rispetto ai coetanei)
- Nanismo disarmonico: per alterato accrescimento staturale con ritardata maturazione ossea, ritardata calcificazione dei
nuclei di ossificazione delle cartilagini epifisarie di accrescimento (disgenesia epifisaria di Wilkins) e ritardo dei tempi di
eruzione dentale
- Nel neonato pretermine (<33 settimane) la maturazione dell'asse ipotalamo-ipofisi è incompleta ed è facile che ci sia
un'alterazione della secrezione tiroidea
• Nonthyroidal Ilness syndrome: la tiroide non è malata di per sé, ma si ha immaturità del metabolismo iodico e
ormonale e morbilità del pretermine (sepsi e distress respiratorio), con ipotiroxinemia, ipertireotropinemia,
ipotiroidismo transitorio, ipotiroidismo con elevazione tardiva del TSH

SCREENING NEONATALE: dosaggio radioimmunologico del TSH su campione di sangue raccolto al 5° gg dalla nascita; la
diagnosi e il trattamento precoce dell’ipotiroidismo congenito consentono di prevenire il danno intellettivo irreversibile; lo
screening è positivo se TSH >7 mU/l

TERAPIA SOSTITUTIVA CON L-TIROXINA (10-15 µg/kg/die) entro il 1° mese di vita per evitare il deficit neurologico irreversibile
 31
NUTRIZIONE NEL PRIMO ANNO DI VITA
Si caratterizza per due momenti essenziali: allattamento al seno e divezzamento

ALLATTAMENTO AL SENO: si raccomanda (raccomandazioni nazionali e internazionali) l'allattamento al seno esclusivo

per i primi sei mesi di vita e l’integrazione con alimenti complementari, proseguendo comunque con l'allattamento al
seno fino ai due anni di età o di più (dove possibile), dai 6 mesi in poi; l’intento di tali raccomandazioni è di garantire
una corretta crescita e sviluppo dei neonati e prevenire patologie future (rispettarle riduce la mortalità nei primi 5
anni)
- L'allattamento è fondamentale sia per la presenza di nutrienti fondamentali che garantiscono il normale sviluppo
nei primi 6 mesi e supportano le funzioni del sistema immunitario, fornendo protezione contro le infezioni
- Vantaggi del latte materno
• Unico alimento completo dal punto di vista nutrizionale
• Specie-specifico
• Sterile e con proprietà anti-infettive
• Svolge un ruolo psicologico e affettivo determinando il legame tra madre e neonato (ciò influenza positiva-
mente l'allattamento)
• Conferisce protezione biologica contro infezioni e patologie allergiche, immunomediate e autoimmuni,
riducendo l’incidenza patologie come obesità e diabete
• Riduce sensibilmente il rischio di cancro al seno, ovarico e uterino
- Composizione: 90% acqua e 10% varie componenti; ha un valore calorico sovrapponibile a quello vaccino (70
calorie/dl)
• Nutrienti
x Lipidi: garantiscono il 50% di energia; presenti in 3.5-3.8 g/100 ml; importanti per l'apporto
energetico totale e perché costituiscono la maggiore componente del latte materno (diverso da
quello degli altri mammiferi); la fonte principale di energia è data dai trigliceridi (più digeribili dal
neonato per la presenza una lipasi adatta)
∞ Il latte materno contiene acidi grassi polinsaturi a catena lunga (acido docosaesaenoico e
acido arachidonico) con un ruolo importante nella termoregolazione, nella mielinizzazione e
nella formazione delle membrane cellulari, garantendo un corretto sviluppo neurologico;
sono precursori nella sintesi dei composti a catena molto luna a livello mitocondriale e
perossisomiale; l’acido linoleico (omega 6) è circa 4 volte superiore rispetto al latte vaccino
(3-7% di calorie totali); il rapporto tra omega 6 e 3 deve essere variabile tra 4:1 e 10:1
garantendo un equilibrio che tende a evitare reazioni flogistiche importanti
∞ Nel latte vaccino, gli omega 3 e 6 sono presenti in tracce come il colesterolo, fondamenta-
le per la formazione delle membrane, prodotto dall'acido mevalonico; nell'uomo solo il
fegato è in grado di sintetizzare colesterolo
x Carboidrati: principali componenti del latte; principalmente lattosio (disaccaride costituito da
glucosio e galattosio, importantissima fonte di energia e scisso dalle lattasi) in una concentrazione di
7 g/100 ml (maggiore che negli altri mammiferi) e con un importante ruolo energetico e di
modulazione del sistema immunitario e nutrimento del SNC; sono inoltre presenti galattolipidi,
galattoproteine utilizzate nella sintesi di mielina, acidi biliari e molti recettori e mediatori del SNC (il
galattosio presente nel lattosio ha una funzione plastica più che nutrizionale). Il lattosio è scisso dalle
lattasi
∞ Il restante 10% è costituito da oligosaccaridi, prodotti nella ghiandola mammaria e frutto di
un processo di sintesi del lattosio arricchito con monosaccaridi (fucosio, fruttosio, acido sialico,
etc.); hanno azione prebiotica, aiutando lo sviluppo della flora batterica endogena (che
modula risposta SI, riducendo rischio di allergie ed infezioni), e quindi protettiva; sono resistenti
alle lattasi, al pH acido dello stomaco e ai sali biliari, raggiungono la parte distale dell'intestino
e il colon intatti e svolgono la funzione di stimolo a livello intestinale senza essere intaccati
∞ Nel latte vaccino gli zuccheri sono inferiori (<5 g/100ml); nei latti adattati bisogna
aumentare la quota glucidica tramite maltodestrine, polimeri di glucosio ben tollerati e
digeribili (non glucosio libero poiché aumenterebbe l'osmolarità e si formerebbero glicolipidi e
glicoproteine potenzialmente allergizzanti)
 32
x Proteine: concentrazione di 0.8-1.2 g/100ml (molto meno degli altri mammiferi) esponendo
l'apparato emuntorio a un sovraccarico minimo e condizionando un minor rischio di sovrappeso e
obesità stimolando meno l'IGF-1; nel latte materno, le proteine principali sono quelle del siero (60-
70%), che rimangono libere nel surnatante nel momento in cui il latte, a causa del pH acido e del
riscaldamento, precipita a formare il caglio (coagulo) costituito dalle caseine(30-40%); il latte
materno contiene una minore concentrazione di caseina rispetto al latte vaccino e con una struttura
molecolare che la rende facilmente digeribile rispetto alle sieroproteine; sono presenti le ß-caseine
mentre nel latte vaccino prevalgono le alfa-caseine (ricche di amminoacidi aromatici come la
fenilalanina); nel latte vaccino, inoltre, si ha beta-lattoglobulina che induce sensibilizzazione,
rendendosi responsabile della comparsa di allergie
∞ Le sieroproteine importanti sono la alfa-lattoalbumina (assente nel latte vaccino) con la
funzione di trasportare il lattosio a livello della mucosa intestinale e di stabilizzarlo (altrimenti
depolimerizzerebbe in due monosaccaridi, che farebbero aumentare l'osmolarità del mezzo,
favorendo formazione di glicoproteine anomale con potenziale allergenicità); nel latte
vaccino, questa funzione è svolta dalla beta-lattoglobulina spesso causa di allergia al latte
vaccino); lattoferrina (azione antibatterica poiché viene trattenuto all'interno ferro bivalente
senza renderlo utilizzabile dai batteri); lisozima (azione litica nei confronti della parete dei
batteri); lipasi, amilasi e lattasi (promuovono la digestione intestinale, migliorando digeribilità e
capacità assorbitiva); fibronectina (azione antibatterica agendo come opsonizzante,
aggregando i batteri e impedendo che si dirigano nella mucosa intestinale)
x Vitamine e minerali: concentrazioni sufficienti a meno che la madre non abbia carenze specifiche;
per la vitamina D è necessaria l'esposizione del bambino alla luce solare e, laddove non fosse
possibile, bisogna integrare 400 UI/die tramite terapia specifica per il primo anno di vita; nel latte
materno sono presenti quantità significative di vitamina D3 idrosolubile che favorisce l'assorbimento di
calcio ed è assente nel latte vaccino
∞ Il contenuto di minerali è di circa 200 mg/dl (nel latte vaccino 700 mg/dl col rischio di IRA);
nel latte materno prevale il calcio rispetto al fosforo (340 mg/l di calcio, 140 mg/l di fosforo)
mentre nel latte vaccino si ha un rapporto inverso che è la metà di quello materno 1,3:1.
Questo renderebbe i minerali meno assorbibili); se il latte vaccino non fosse modificato, il
bambino andrebbe rapidamente incontro a osteopenia, osteoporosi e quindi a rachitismo
carenziale
x Ferro e zinco: concentrazioni basse, ma con biodisponibilità elevata e assorbimento maggiore; a
meno che la madre non abbia anemia ferropriva, tutti i bambini alla nascita possiedono depositi di
ferro adeguati ai propri fabbisogni di crescita e sviluppo (necessitano di integrazione specifica nel
primo semestre se di basso peso e pretermine)
∞ Il contenuto di ferro è circa 0.05-0.1 mg/100ml (stessa concentrazione assoluta ma diversa
capacità di assorbimento rispetto al latte vaccino); nel latte materno il ferro si trova in uno
stato ferroso (2+) più facilmente assorbibile, mentre nel latte vaccino si trova sotto forma di
stato ferrico (3+) e, prima di essere assorbito, deve essere trasformato in ferroso (la maggior
parte viene eliminato per via fecale e non viene assorbito, provocando anemia sideropenica
e riduzione del numero dei globuli rossi)
• Fattori anti-infettivi
x Immunoglobuline: (fattori anti-infettivi specifici) IgA secretorie che rivestono la mucosa intestinale e
respiratoria, impedendo ai batteri di penetrare dentro le cellule agglutinandoli e neutralizzandone le
tossine, IgA secretorie e IgM; il neonato ha solo le IgG materne che hanno superato la placenta
tramite pinocitosi
∞ Presenti in forma dimerica, complessate tra loro attraverso un frammento di giunzione J e
successivamente rielaborate nel citoplasma delle cellule della ghiandola mammaria per
acquisire resistenza alle proteasi e al pH acido; passano indenni la barriera gastrica e resistono
agli enzimi; essendo dimeriche, non attivano il complemento e non sviluppano flogosi o
patologie a carico della mucosa e la loro azione neutralizzante i batteri e le tossine avviene
senza danni tissutali; le IgA sono specie-specifiche
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∞ Colostro: prima forma del latte materno, disponibile dal parto per circa 6gg, denso
e di colore giallo, è ricco di IgA (80% circa 1g); nel latte materno si riduce a un decimo,
ma poiché la quantità di latte è maggiore rispetto al colostro, la concentrazione rimane
la stessa
x Globuli bianchi: azione antimicrobica
x Sieroproteine: lisozima e lattoferrina, in grado di uccidere batteri, virus e funghi
x Fattori biologici utili per il trofismo della mucosa intestinale e per lo sviluppo di SN e retina
x Oligosaccaridi: impediscono l’adesione batteri alle mucose
- Controindicazioni all'allattamento
• Correlate al lattante: errori congeniti del metabolismo in cui l'allattamento al seno rappresenta uno
svantaggio (i metaboliti non metabolizzati si accumulano dando degenerazione cellulare e sintomi)
x Glucidi: (galattosemia) impossibile metabolizzare il galattosio (formula priva di galattosio)
x Proteine: (leucinosi) richiede una formula priva di leucina, isoleucina e valina
x Fenilchetonuria: richiede una formula senza fenilalanina
x Rischio di ipoglicemia: l'omeostasi glicemica non viene regolata in modo adeguato
dall'allattamento al seno e, in questi casi, si aggiungono delle formule adatte; interessa neonati
di peso molto basso (<1500 g), pretermine, SGA, neonati che hanno subito un grave stress
ipossico-ischemico intrapartum, i nati da madre diabetica e bambini ipoglicemici
• Correlate alla madre:
x Permanenti: HIV
x Temporanee: patologia grave materna come sepsi, infezione da HSV-1 fino a risoluzione delle
lesioni sul seno, farmaci antipsicotici, antiepilettici, oppioidi che possono determinare
sonnolenza e depressione respiratoria; iodio 131 radioattivo (riprendere allattamento dopo 2
mesi dalla sospensione), chemioterapici e droghe
Il problema relativo all'assunzione dei farmaci si riferisce ai circa 5 giorni successivi alla nascita in quanto il
volume di latte nel colostro è minimo e non provoca l’accumulo di queste sostanze; più piccolo è il lattante,
più bassa è la capacità metabolica (farmaci inclusi) in quanto i sistemi gastrointestinale ed emuntorio non sono
adeguatamente sviluppati; dal 2° - 3° mese di vita il rischio correlato ai farmaci si va via via riducendo
soprattutto in relazione al fatto che vi sarà un'integrazione alimentare o il divezzamento.
- Patologie materne che prevedono comunque l’allattamento: mastite (se l'allattamento è doloroso si tira il
latte), ascesso mammario monolaterale (si procede con il controlaterale fino a quando non si risolve),
tubercolosi (somministrazione del latte tramite poppatoio e ripresa dell'allattamento al seno dopo due
settimane di trattamento), epatite B (vaccino per i neonati entro le prime 48 ore di vita), epatite C (rischio di
trasmissione tramite allattamento bassissimo)
- Dieta materna: nessuna indicazione specifica se non quella di essere ben nutrita; integrazione vitaminica per
carenze nutrizionali specifiche; apporto calorico aumentato del 10% nella donna non fisicamente attiva, del
20% o più se moderatamente o molto attiva (servono circa 500 kcal per produrre 750 ml di latte)
- Integrazioni nel neonato: solo vitamina D per il primo anno (per evitare forme di rachitismo); integrazione di
fluoro dai 6 mesi a 3 anni di vita se si risiede in luoghi in cui la sua concentrazione nelle acque è <0.3 ppm
(dopo i 6 mesi poiché serve per la maturazione dei denti e dello smalto); multivitaminici e ferro solo nel
neonato di basso peso o pretermine come profilassi; ferro per l’anemia ferropriva
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DIVEZZAMENTO: quando il solo latte materno non è più sufficiente a soddisfare i fabbisogni nutrizionali del lattante,
diventa necessario aggiungere alimenti sia liquidi che solidi a partire dai 6 mesi di vita (non esiste una data precisa
ma una finestra dal 4° al 6° mese); è un periodo di crescita rapida, in cui il lattante è a rischio di carenze o eccessi
nutrizionali, apportando importanti cambiamenti dieta con nuovi cibi, nuovi sapori e nuove esperienze
- Alimentazione complementare: il prof la chiama così in quanto unione di allattamento e introduzione di cibi
- Indicazioni WHO: per un corretto e sano divezzamento
1. Praticare esclusivo allattamento al seno dalla nascita fino a 6 mesi di vita e introdurre cibi complementari
dal 6° mese continuando l'allattamento al seno (a 6 mesi avrà raddoppiato il proprio peso dalla nascita e le
funzioni renali e gastrointestinali saranno abbastanza sviluppate da metabolizzare altri ingredienti)
• Tra i 6 e i 9 mesi il lattante sviluppa delle funzioni neurologiche che gli consentono sia di ricevere il
cibo semi-solido che di tenerlo in bocca in tutta sicurezza; a quest'età il lattante ha acquisito il
controllo del capo, mantiene la stazione seduta ed è in grado di mangiare dal cucchiaino
acquisendo maggiore flessibilità e motilità del muscolo linguale che gli permettano via via di
masticare e deglutire cibi di maggiore consistenza a circa 8 mesi; è in grado di nutrirsi
autonomamente portando i cibi alla bocca, bere dal bicchiere e, a 12 mesi, potrà mangiare insieme
con gli adulti e con minime modifiche
• Un divezzamento anticipato o ritardato è scorretto; in anticipo si corre il rischio di incorrere in
malassorbimento e allergie e, a livello emuntorio, si rischia un sovraccarico con ridotta filtrazione
renale; il mancato sviluppo neurologico fa sì che tenda ad affogarsi con rischio malattia da
inalazione come polmonite ab ingestis, inalazione corpi estranei; in ritardo, può comportare
malnutrizione, rallentamento della crescita, depressione del sistema immunitario con aumentato
rischio di infezione e si possono avere anche difficoltà in termini di dieta e stili alimentari nelle epoche
successive con disturbi dell'alimentazione per diete selettive, monotone; dopo i 10 mesi si rischia di
non riuscire a svezzare
2. Continuare l’allattamento al seno, a richiesta, fino a due anni di età e oltre (non da solo in quanto il latte
materno copre la metà del fabbisogno tra 6 e 12 mesi e 1⁄4 tra 12 e 24 mesi); permette di effettuare un buon
divezzamento garantendo anche sicurezza per infezioni a livello respiratorio e gastrointestinale
• Benefici: induzione della maturazione immunologica a livello gastrointestinale (interleuchine,
nucleotidi, IgA secretorie, lisozima); induzione dei meccanismi di difesa non immunologici a
livello gastrointestinale tramite prebiotici e fattori bifidogeni; prevenzione di sovrappeso/obesità
attraverso mantenimento di apporto proteico; miglioramento delle performance neurocognitive
rispetto all'assetto lipidico per incremento apporto di colesterolo e LC-PUFA.
• Quando il latte materno non è disponibile si usano formule di latte vaccino modificato attraverso
processi industriali in modo da renderli simili al latte materno; il latte vaccino determinerebbe anemia
ferro-carenziale in quanto poco assorbibile; presenta un contenuto proteico maggiore che
determinerebbe sovraccarico di soluti; maggiore rischio di obesità e sovrappeso per stimolazione IGF-
1 e contiene minori acidi grassi polinsaturi a catena lunga; può determinare sanguinamenti a livello
intestinale; oggi è ritenuto opportuno somministrare latte vaccino dopo il 12° mese compiuto
3. “Practice responsive feeding”: alimentare applicando i principi della cura sociale
4. Buona igiene e corretta gestione degli alimenti
5. Iniziare a 6 mesi con piccole porzioni di cibo e aumentare progressivamente la quantità, mantenendo
l'allattamento al seno a richiesta, facendo riferimento alla densità energetica degli alimenti in termini di
kcal/ml o g (latte materno circa 0.7 kcal/ml); gli alimenti complementari solitamente si caratterizzano per una
densità energetica tra 0.6 e 1 kcal/g; quando inizia il divezzamento la quantità di latte materno assunta è
minore e, se il cibo che utilizziamo ha scarsa densità energetica, il lattante rischia scarsa crescita e sviluppo;
l'appetito del bambino serve come guida per la quantità di cibo da offrire (sovraccaricare il bambino
significa dilatarne stomaco, esporlo a reflusso e rischiare di acquisire un pattern alimentare che sfocerà in
diete a rischio sovrappeso o obesità)
6. Aumentare gradualmente quantità, consistenza e varietà dei cibi; si raccomanda l'introduzione di
cibi granulosi dai 9-10 mesi in poi per educare alla deglutizione e masticazione (evitando diete selettive
successive)
7. Aumentare gradualmente il numero dei pasti solidi man mano che il bambino cresce, in base al
fabbisogno energetico
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8. Scegliere alimenti utili a supplire energia; macro e micronutrienti essenziali per garantire un
assunzione adeguata di lipidi, glucidi e micronutrienti, con attenzione al ferro (il latte materno non è
sufficiente) tramite introduzione di alimenti di origine animale non sostituibili dai legumi (tipo di ferro
diverso)
• La carne animale garantisce la presenza di alcuni amminoacidi fondamentali (fenilalanina,
triptofano, treonina, lisina)
9. Utilizzare alimenti complementari fortificati o integratori di vitamine e minerali, se necessario; mentre il
ferro eme di derivazione animale viene assorbito direttamente nel duodeno e non è influenzato da altri
fattori della dieta, il ferro non eme viene convertito, con l'aiuto della vitamina C, in ione ferroso e poi
assorbito dal duodeno e il suo assorbimento può essere influenzato da altri alimenti; in caso di scarsa
disponibilità di alimenti animali è possibile utilizzare integrazioni o supplementazioni
• Fabbisogno di ferro dai 6 ai 12 mesi: 6-11 mg/die
• Fabbisogno giornaliero di fibre: 5 g/die (somministrare sin dall'inizio del divezzamento frutta,
verdura e cereali)
- Timing
• Non esiste un timing per l’introduzione degli allergeni
• Primi due mesi del divezzamento, fornire un'unica pappa in cui siano complessati cereali (farina di riso
o mais e tapioca – evitando farine contenenti glutine) arricchiti con proteine animali (bianche o rosse
omogeneizzate), in quantità adeguate per evitare il sovraccarico, e verdure (inizialmente ortaggi e poi
in foglie) per garantire il fabbisogno quotidiano
• Dopo i primi due mesi: seconda pappa diversificata, proteine dell'uovo o del pesce, somministrazione
di vegetali diversi (inclusi i legumi)
• Un anno: alimentazione articolata in 4 pasti, 2 di latte e 2 pappe diversificate (una animale e una con
proteine di latte vaccino e vegetali)
- Monitoraggio staturo-ponderale: fondamentale per tenere sotto controllo la crescita del bambino
• Crescita stentata: il peso non aumenta o aumenta più lentamente rispetto alla curva standard di
riferimento per sesso, per un periodo superiore ai 30 giorni nei lattanti di età inferiore ai 4 mesi e per
periodi superiori (2 mesi) nei bambini più grandi;
x Può essere dovuto ad alimentazione incongrua o divezzamento che non rispetti i fabbisogni
energetici di sviluppo del bambino; è comune nei primi due anni di vita e potrebbe essere
conseguente a stati di malattia (in corso di malattie acute il peso può diminuire, in fase di
guarigione il peso dovrebbe aumentare più rapidamente fino al trend di crescita originario)
• Obesità: incremento rapido della crescita con rischi di sovrappeso e obesità; il primo anno di vita è
riconosciuto come il primo periodo di rischio di obesità perché, sebbene il numero di adipociti resti
stabile, ne aumenta il volume in modo tale che il tessuto adiposo raggiunga il 25-30% della massa
corporea totale alla fine del primo anno
x Se peso e altezza sono aumentati proporzionalmente, si tratta probabilmente di un “recupero
di crescita” da pregressa malnutrizione (la curva crescita “peso per altezza” non si modifica); se
ha guadagnato peso rapidamente è importante controllare anche la statura
x Dai 2 anni fino alla pubertà, il tessuto adiposo si espande progressivamente per un lento
aumento numerico degli adipociti (fino a 15 miliardi in età prepuberale); tra 4 e 6 anni (secondo
periodo a rischio per obesità) alimentazione errata, sedentarietà e influenza ambientale,
possono portare ad un’anticipazione dell’adiposity rebound (che di solito si verifica a 6 anni)
generalmente associato all’insorgenza di obesità in età successive; il periodo puberale coincide
con il terzo periodo a rischio per obesità nel quale gli adipociti raggiungono normalmente il
numero totale fra 20 e 40 miliardi (contro i 90 miliardi del soggetto obeso)
 36
x Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed energia o LARN: insieme di valori di
riferimento per la dieta e l’alimentazione del soggetto sano di tutte le età, elaborati sulla base di
criteri di natura biologica e preventiva, formulati sulla base del parere di una commissione di
esperti, che rappresentano gli elementi cardine per la sorveglianza nutrizionale e per la
prevenzione delle patologie dipendenti dall’alimentazione; si tratta di indicazioni che riflettono e
rispettano la funzione energetica, plastica e regolatrice degli alimenti
∞ Funzione energetica: fornire energia per lo svolgimento delle attività fisiologiche
(glucidi e lipidi)
∞ Funzione plastica: fornire materia per la costruzione, il mantenimento e il rinnovo dei
tessuti (proteine, alcuni componenti dei lipidi e glucidi); alcuni minerali come Ca, P e Mg
svolgono funzione plastica in quanto costituenti scheletro e denti
∞ Funzione regolatrice: controllare e modulare le reazioni biochimiche dell’organismo
(vitamine, sali minerali, acqua e fibre)
- Fabbisogno energetico durante il divezzamento: 70-75 kcal/kg/die ripartite secondo percentuali specifiche;
50% carboidrati prediligendo fonti alimentari con basso indice glicemico, 40% lipidi prediligendo l’assunzione di
pesce almeno 2-3 volte/settimana e di olio extravergine d’oliva (gli acidi grassi saturi hanno un ruolo
energetico, e gli insaturi essenziali hanno un ruolo strutturale e metabolico essenziale per lo sviluppo del SNC e
dell’apparato visivo; l’olio extravergine d’oliva contiene vitamina E ad azione antiossidante; ridurre quanto più
possibile gli acidi grassi polinsaturi che espongono ad un maggior rischio di patologia cardiovascolare ) e 10%
proteine; un apporto proteico >15% tra 6 e 24 mesi si associa a un aumentato rischio di sviluppare in futuro
obesità e sovrappeso; l'eccesso di zuccheri semplici condiziona sovrappeso, obesità, dislipidemie, sindrome
metabolica e malattia cardiovascolare e predispone all'insorgenza di carie e patologie odontostomatologi-
che; l’acqua è l’unica bevanda da offrire ai lattanti, oltre al latte, in una quantità circa pari a 800 ml/die nei
primi 12 mesi di età, anche in relazione ai fattori familiari, ambientali e patologici (febbre, diarrea, vomito, etc)
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OBESITÀ INFANTILE

CLASSIFICAZIONE: essenziale o primaria (98% dei casi) e secondaria, sostenuta da endocrinopatie, forme centrali e
malattie genetiche; le forme di obesità secondarie insorgono precocemente (<5 anni) e decorrono velocemente;
generalmente si associano ad alterazioni di crescita staturale e ritardi neuropsicomotori e cognitivi; i farmaci
possono essere causa iatrogena di eccesso ponderale

OBESITÀ ESSENZIALE o PRIMARIA: patologia multifattoriale in cui i diversi fattori influiscono su un determinato substrato
genetico (correlato al controllo del peso corporeo e alla distribuzione anatomica della massa grassa)
- Fattori di rischio: incremento ponderale durante la gravidanza; diabete gestazionale; bassa statura; macrosomia;
latte artificiale (troppo ricco di proteine)
- Early adiposity rebound: riduzione anticipata dei valori di indice di massa corporea, seguiti da stabilizzazione e
successiva ripresa della crescita del BMI prima dell’età scolare (normalmente si verifica dopo il compimento
dell’anno e la crescita riprende in età scolare a 5/6 anni); è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo
dell’obesità ed esso stesso specchio di cattiva alimentazione
- Fisiopatologia: alterazione del comportamento alimentare con incrementato introito calorico a fronte di una
ridotta spesa energetica

OBESITÀ SECONDARIA: principalmente associata a Cushing; ipotiroidismo; deficit di GH

- Ipercortisolismo (Cushing): da sospettare in tutti quei bambini che presentino rapido incremento di crescita
ponderale e riduzione della velocità di crescita; generalmente la causa è iatrogena e secondariamente associabile
a fenomeni neoplastici ipofisari, pancreatici o surrenali
• Diagnosi: determinazione dell’ipercortisolismo attraverso il dosaggio del cortisolo plasmatico e distinzione
tra forme ACTH dipendenti e non; va confermata con le tecniche di imaging surrenalica (RMN)
- Ipotiroidismo: associato ad obesità in genere non grave
• Clinica: sovrappeso con rallentamento della velocità di crescita, ritardo cognitivo, alterazioni della
termoregolazione o alterazioni del ritmo cardiaco
• Diagnosi: dosaggio del TSH e del fT4 o degli anticorpi anti-tireoglobulina e anti-tireoperossidasi per le forme
autoimmuni
- Deficit di GH: in associazione con bassa statura (<2 ds rispetto alla norma) può essere associata a incremento della
massa grassa
• Diagnosi: inquadramento clinico, dosaggio basale di GH e IGF-1 ed RMN
- Ipoparatiroidismo: carenza del paratormone che si manifesta con opistotono, crampi e convulsioni, disturbi motori,
disturbi sensitivi come parestesie e disturbi psichiatrici quali ansia, depressione e psicosi; tutti quadri associati a bassa
statura (elemento differenziale per la diagnosi di obesità)
- Danni organici a carico del SNC: traumi, neoplasie, danni ipossici ischemici a carico della regione ipotalamo-
ipofisaria; ne deriva un’obesità a rapida ingravescenza, associata a un atteggiamento di tipo iperfagico
- Cause genetiche: obesità monogenica – forma di obesità genetica più veloce e frequente rispetto alle forme
sostenute da endocrinopatie
• Clinica: obesità precoce e associata ad altri segni e sintomi della situazione genetica sottesa
x Deficit congenito di leptina: del suo recettore o di altri cofattori che agiscono insieme alla leptina;
rapidissima insorgenza dell’obesità tendenzialmente entro il primo anno di età, associata al tipico
atteggiamento iperfagico da alterazione del circuito della sazietà
• Terapia: trattamento genetico (in questo caso, sostitutiva di leptina)
- Sindromi specifiche: tipicamente associate a ritardi psicomotori, bassa statura, criptorchidismo o ipogonadismo,
dismorfismi facciali
• Prader- Willi: statura potenzialmente normale o bassa; obesità generalizzata e manifesta tra i 3 e 5 anni e
sviluppo psicomotorio deficitario, in forma lieve o talora grave
- Disordini cromosomici associati ad obesità: condizioni limite che rientrano nell’ambito plurimalformativo (sindrome
di Down, Klinefelter o Turner)
- Forme iatrogene: trattabili attraverso una modificazione del principio attivo causa di obesità (generalmente
neurolettici o psicolettici) o una riduzione della posologia
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DIAGNOSI
- Percentili: BMI >85° %ile obesità, >99° %ile obesità grave (il valore è stato determinato associando una
prevalenza di fattori di rischio cardiometabolici con l’obesità adulta)
- Anamnesi: familiarità (obesità dei genitori, diabete, incremento ponderale della madre durante la
gravidanza); peso alla nascita, macrosomia, alimentazione e stile di vita del bambino, eventuali disturbi
cognitivi
- Esami di laboratorio: valutazioni ormonali, muscolo scheletriche, glicemiche e soprattutto condizioni di
insulinoresistenza con iperinsulinemia compensatoria
• Acantosis Nigricans: iperpigmentazione della zona ascellare e inguinale, espressione dell’ispessimento
dello strato corneo legato alla presenza di alcuni recettori per l’insulina e per IGF1 attivabili dall’insulina
• Glicemia: a digiuno (>8 ore) tra 100-125 mg/dl, picchi di 140-199 mg/dl dopo carico orale o valori di
HbG >6,5% sono tutti valori d’allarme rispetto all’insorgenza del diabete

COMORBILITÀ
- Ipertensione arteriosa obesità correlata: il 30% dei bambini sovrappeso o obesi presenta ipertensione e
ipertrofia del ventricolo Sx (strettamente associati al BMI); misurazione della PA e collocamento in tabelle
percentili (>90° %ile ipertensione palese); si deve mirare a valutare le comorbidità soprattutto cardiovascolari
come la coartazione aortica, o nefrologiche come l’ipertensione nefrovascolare; ecocardiogramma per
valutare la presenza di possibili esiti legati all’ipertensione come le cardiomiopatie ipertrofiche
- Alterazioni dell’assetto lipidico: dislipidemia con aumento di trigliceridi, colesterolo totale e colesterolo LDL
che aumenta il rischio di eventi cardiovascolari fetali e non (il processo aterosclerotico inizia già dall’infanzia
poichè il tessuto adiposo produce citochine proflogistiche come IL-6 e TNF-alfa sostenendo la patologia
infiammatoria); misurazione in tutti i bambini e gli adolescenti obesi a partire dai 6 anni per identificare e
collocare i pazienti in una fascia di rischio rispetto agli eventi cardiometabolici che possono derivare da una
condizione di dislipidemia associata all’obesità
- Sindrome metabolica: associazione tra ipertensione arteriosa, intolleranza glucidica e dislipidemia; associata
a elevato rischio cardiovascolare in età adulta
• Parametri: ne servono almeno 3 per identificarla
x Circonferenza vita >90° percentile
x Trigliceridemia >95° percentile
x Colesterolo HDL basso
x Ipertensione arteriosa
x Glicemia a digiuno > 100 mg/dl

COMPLICANZE
- Gastrointestinali: NASH (steatosi epatica non alcolica) caratterizzata da semplice steatosi epatica fino a
steatoepatite con fibrosi e cirrosi
• Diagnosi: dosaggio delle transaminasi epatiche ed esecuzione di ecografia epatobiliare nei bambini
obesi a partire dai 6 anni
- Endocrine: iperestrogenismo funzionale, riguarda il sesso femminile
• Eziologia
x Capacità del tessuto adiposo di produrre ormoni sessuali
x Aumentata produzione mediata dall’insulinoresistenza di androgeni dal surrene e dall’ovaio
x Carenza in circolo di proteine capaci di legare gli ormoni sessuali in eccesso; la frazione
biologicamente attiva è maggiormente espressa a livello ematico
• Clinica: alterazioni del ciclo mestruale e PCOS (da ricercare in tutte le adolescenti obese ad almeno 2
anni dal ciclo (prima le irregolarità ci possono stare)
x PCOS: iperandrogenismo, anovulazione cronica, infertilità e morfologia policistica dell’ovaio
∞ Diagnosi: almeno 2 tra oligo/anovulazione, iperandrogenismo clinico e funzionale,
riscontro di più cisti a livello ovarico (in età adolescenziale ne basta 1)
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- Respiratorie
• Asma bronchiale: probabilmente per fattori meccanici legati all’alterata escursione della gabbia
toracica o meccanismi infiammatori; l’obesità peggiora il controllo dell’asma
• Disturbi respiratori del sonno: russamento e/o OSAS (sostenuta tipicamente dall’ipertrofia tonsillare,
comune in età pediatrica, e da un aumentato deposito di tessuto adiposo a livello di vie aeree
superiori); ad ogni incremento del BMI il rischio di incremento di disturbi respiratori del sonno aumenta
del 12%
• Sindrome da obesità-ipoventilazione: ipoventilazione con pCO2 >45 mmHg e ipossiemia arteriosa con
pO2 <70 mmHg, associate ad alterazioni funzionali respiratorie (miste ostruttivo restrittive) alla
spirometria in assenza di altre condizioni che possano giustificarle; misurare la saturazione transcutanea
di ossigeno
- Ortopediche: espressione dell’eccesso di peso, possono far peggiorare il sedentarismo; vanno ricercate
all’anamnesi e durante l’esame obiettivo con valutazione del rachide, dell’arco plantare e delle ginocchia
• Clinica: ginocchio valgo, piede piatto, tibia vara da adolescente, dislocazione dell’epifisi della testa
femorale
- Psicosociali: possibile spia di un disordine comportamentale

TRATTAMENTO DEL BAMBINO OBESO: dieta e attività fisica, approccio di tipo comportamentale, o addirittura
farmacologico e in rari casi chirurgico (chirurgia bariatrica); l’obiettivo è una riduzione graduale e progressiva
del BMI e favorire un ritmo di accrescimento regolare e mantenuto nel tempo, prevenendo le ricadute
- Processo educativo al normale apporto calorico
• Assumere 5 pasti al giorno di cui 3 principali ed evitare i fuori pasto
• Limitare le porzioni
• Evitare di assumere cibi con elevata densità energetica
• Rispondere ad una suddivisione regolare delle calorie nel corso della giornata privilegiando i principali
• Incentivare l’attività fisica di tipo programmata (almeno 1 ora 3 volte a settimana), associata ad
attività di tipo non strutturato (andare a scuola a piedi, in bici, non usare l ascensore)
- Trattamento farmacologico: quando gli altri interventi multidisciplinari di modifica dello stile di vita abbiano
sortito poco effetto
• Orlistat: unico farmaco suggerito in età pediatrica; statina che agisce sulle lipasi pancreatiche e
intestinali riducendo l’idrolisi dei trigliceridi
- Chirurgia bariatrica: riservata agli adolescenti, nelle forme di obesità grave e resistente a tutti trattamenti

PREVENZIONE PRENATALE
- Limitato incremento ponderale nella gestante
- Allattamento esclusivo al seno almeno fino ai primi 6 mesi di vita
- Adeguate pratiche di svezzamento tra il 4-6 mese di vita
- Limitata assunzione di proteine (<15% energia giornaliera) per i primi 2 anni
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DIABETE MELLITO
Patologia cronica eterogenea caratterizzata da iperglicemia per deficit assoluto o relativo di insulina

CLASSIFICAZIONE
- DM1: (5-10%) nel 96% dei casi è una malattia autoimmune da autodistruzione delle cellule β-pancreatiche
con deficit quantitativo di insulina; colpisce soggetti geneticamente predisposti HLA-DR3/DR4, grazie a un
fattore scatenante quale può essere un'infezione virale (rosolia, morbillo) o un’allergia a proteine del latte
vaccino che causa una flogosi delle cellule β (insulite) che nei soggetti geneticamente predisposti, determina
una risposta immune alterata con mancato riconoscimento delle cellule β e loro distruzione; il deficit di
secrezione di insulina compare quando la distruzione interessa >80% delle cellule β
- DM2: (90-95%) malattia metabolica in cui l’insulina è sintetizzata in quantità normale o aumentata ma non
riesce a svolgere la propria azione sulle cellule bersaglio a causa dell’insulinoresistenza; dovuto ad alterazioni
del recettore dell’insulina o a deficit quali-quantitativo di GLUT 4; si associa a obesità e acantosi nigricans

DM1 DM2
Età all’esordio <20anni >40anni
BMI <25 (sottopeso o normopeso) >25 (sovrappeso o obeso)
Chetoacidosi Si (frequente esordio con coma Rara
chetoacidosico)
Sintesi di insulina Ridotta o assente Normale o elevata
ICA (Ab anti-insulina) Si No
Terapia Insulina Dieta e ipoglicemizzanti orali

- Diabete gestazionale: (1-5%) diabete che si instaura in gravidanza; i nati da madre diabetica non controllato
presentano un rischio di mortalità aumentato e complicanze tanto gravi da richiedere la gestione intensivistica
• Diagnosi:
x Glicemia a digiuno >126 mg/dL = diabete manifesto
x Glicemia a digiuno 92-125 mg/dL = DMG
x Curva da carico classica 16°-18° settimana in presenza di fattori di rischio elevato; 24°-28°
settimana in assenza di fattori di rischio o con fattori di rischio moderato o dopo prima
valutazione negativa
x Screening per DM2: OGTT dopo 6 settimane ma prima di 6 mesi dal parto (se negativa,
ripetere ogni 3 anni)
• Iperglicemia materna
x Prima della 20° settimana: (diabete pregestazionale) poichè la placenta è permeabile al
glucosio e non all’insulina, e il feto è incapace di produrre insulina, gli effetti sono di tipo
malformativo, legati all’azione patogena dell’iperglicemia; anche il rischio di aborto spontaneo
è maggiore; i meccanismi non sono noti, probabilmente sono di natura multifattoriale con una
aumentata produzione di prostaglandine ad azione vasocostrittrice (quindi ipossia tissutale che
potrebbe inficiare embriogenesi e organogenesi), oppure un’azione disregolatrice rispetto
all’espressione di alcuni geni implicati nei processi di mitosi cellulare o apoptosi che
intervengono nell’embriogenesi e nell’organogenesi prevalentemente del SNC; le malformazioni
fetali sono correlate al livello di emoglobina glicosilata precoce, già alla 14° settimana di
gestazione
x Dopo la 20° settimana: effetti sul neonato riconducibili all’ipossia, alla macrosomia (con
possibili traumi da parto) e alla visceromegalia mediate essenzialmente dall’iperinsulinismo
compensatorio del feto rispetto all’iperglicemia materna; possibili disturbi a carico del polmone,
della funzionalità cardiaca, alterazioni metaboliche ed elettrolitiche, infezioni che possono
perpetrarsi fino alle epoche successive della vita con rischio maggiore di patologie
dismetaboliche come obesità, sindrome metabolica o diabete di tipo 2
 41
• Malformazioni
x SNC: difetti del tubo neurale, oloprosencefalia, agenesia del corpo calloso.
x Cuore: cardiopatie congenite come trasposizione dei grossi vasi, tetralogia di Fallot, difetto
settale interatriale e interventricolare
x Apparato intestinale: fenomeni stenotici e atresici
x Apparato urogenitale: ipospadia o criptorchidismo
x Apparato muscoloscheletrico: può esser colpito con palatoschisi
• Esiti dell’iperinsulinismo fetale: da diabete gestazionale oltre la 20° settimana
x Prematurità: per ipertensione materna, preeclampsia annessiale; aumentata produzione di
liquido amniotico, IUGR o ipossia fetale
x Macrosomia: (>4000g) frequentissima, è legata al fatto che il feto, per contrastare
l’iperglicemia materna aumenta la produzione di insulina provocando un aumento della
deposizione di tessuto adiposo a livello di diversi organi e apparati; si parla di LGA (grande per
età gestazionale) quando il peso è superiore al 90° %ile rispetto all’età gestazionale; determina
un maggior rischio di parto cesareo o, se si partorisce naturalmente, di frattura di clavicola,
omero, lesione del plesso brachiale, del nervo facciale o asfissia intrapartum
x SGA: dovuto a un danno a livello vascolare (microangiopatia) a livello placentare con
ipoafflusso/ischemia con maggiore rischio IUGR
x Turbe del metabolismo: ipoglicemia (valori ≤40 mg/dl a termine, <25 nel pretermine); al
clampaggio del cordone, si interrompe il passaggio di glucosio dalla madre al feto e ciò può
favorire l’insorgenza di iperinsulinismo nel neonato con inibizione di glicogenolisi, gluconeogenesi
e lipolisi da 1 a 2 ore dopo la nascita, causando ipoglicemia neonatale; l’esposizione a bassi
valori glicemici per periodi prolungati si associa a danni neurologici e alterazioni RMN;
l’ipoglicemia compare precocemente e può persistere nei primi 7-10 giorni, condizionando lo
sviluppo e il funzionamento del SNC
∞ Sintomi neurologici: tremori che possono esitare in convulsioni, irritabilità, iperreflessia,
pianto, difficoltà alla suzione, crisi di apnea e cianosi, ipotonia, sudorazioni, coma; il
danno neurologico mediato da ipoglicemia asintomatica può essere permanente e
determinare necrosi neuronale
∞ Screening dell’ipoglicemia: per neonati da madre diabetica, macrosomici e IUGR;
anche in assenza di sintomi, controllo seriato che inizia a partire da 2 ore dalla nascita e
poi ogni 3-6 ore (prima del pasto); in caso di sintomi clinici, controllo ogni 30-60’; dopo le
24h si interrompono i controlli se le glicemie si mantengono >45 mg/dl e l’alimentazione è
tollerata
• Policitemia: Hb>20 g/dl e Ht >65%; iperglicemia e iperinsulinemia comportano un aumentato
consumo di ossigeno tissutale, con aumentata produzione compensatoria di eritropoietina (EPO) e
globuli rossi; determina maggiore viscosità ematica e sintomatologia caratterizzata da letargia,
irritabilità e tremore; può essere causa di accidenti vascolari ischemici del SNC e di ittero per
l’aumentato catabolismo dei globuli rossi
• Disturbi elettrolitici: l’ipocalcemia (30%) può essere causata dalla perdita di magnesio nella madre
che condiziona nel neonato ipoparatiroidismo funzionale e ipocalcemia; si presenta con tremori,
irritabilità, convulsioni e sonno; va sottoposta a screening e trattata con calcio gluconato al 10%
• Anomalie cardiache: cardiomiopatia ipertrofica mediata dall’iperinsulinismo fetale che determina un
aumento dell’espressione fetale dei recettori cardiaci per l’insulina stessa con ipertrofia e iperplasia, in
particolare del setto interventricolare e delle pareti del ventricolo sinistro con possibile stenosi
subaortica (anomalia anatomo-funzionale); tale condizione va seguita con follow-up per tutto il primo
anno di vita; lo spessore del setto è stato correlato con i valori di Hb glicata in gravidanza:
x Ipertrofia settale asimmetrica: Hb glicata >6,5 g/dl nell’ultimo trimestre.
x Neonati asintomatici: Hb glicata <6,5 g/dl nell’ultimo trimestre
 42
• Compromissione della funzionalità respiratoria: distress sostenuto dall’inibizione della produzione di
surfactante da parte degli pneumociti di tipo II ma che può essere aggravata da altre condizioni quali
prematurità, macrosomia e policitemia
• Aumentato rischio di obesità, diabete e danno neurologico
- LADA o Latent Autoimune Diabetes in Adults: DM1 che si manifesta nell’adulto dopo i 30 anni, caratterizzato
da una lenta progressione della distruzione delle cellule β; la diagnosi richiede lo studio immunologico col
riscontro di GADA e ICA (anticorpo anti-decarbossilasi dell’acido glutammico e anticorpi citoplasmatici anti-
insulina)
- MODY o Maturity Onset Diabetes of the Young: forme monogeniche autosomiche dominanti di DM1 ad
insorgenza giovanile
- DM associato a malnutrizione
- Sindromi con insulino-resistenza: sindrome metabolica, sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
- DM secondario: DM1 di tipo non autoimmune nei bambini con fibrosi cistica per episodi ricorrenti di
pancreatite acuta che provocano la distruzione flogistica delle cellule β-pancreatiche
- DM associato a malattie genetiche
- DM ereditario materno e sordità (MIDD)

CHETOACIDOSI DIABETICA: complicanza acuta del DM1 caratterizzata da iperglicemia >250 mg/dl, acidosi
metabolica con gap anionico aumentato (pH <7,3 e HCO3 <15 mmol/l), iperchetonemia >5 mmol/l e marcata
glicosuria e chetonuria
- Eziologia
• Deficit insulinico
x Assoluto: DM1 all’esordio o sospensione della terapia sostitutiva con insulina
x Relativo: infezioni, traumi, IMA, farmaci che interferiscono col metabolismo glucidico (steroidi,
diuretici tiazidici), endocrinopatie (ipotiroidismo, feocromocitoma)
• Eccesso di ormoni controregolatori: glucagone, cortisolo, GH e adrenalina che favoriscono la
produzione epatica di corpi chetonici (acido acetico, acetoacetico e ß-idrossibutirrico), acidi deboli
che a pH fisiologico sono dissociati per il 99% con aumento degli H+ che entrano nelle cellule in
scambio con K+; l’ aumentata produzione di corpi chetonici non è bilanciata da un aumentato utilizzo
nei tessuti periferici e quindi si ha chetosi e acidosi metabolica che causa iperventilazione;
l’iperglicemia richiama H2O dalle cellule con disidratazione e diuresi osmotica; la chetoacidosi causa
insulino-resistenza, ipotensione (per vasodilatazione periferica ed effetto inotropo negativo) e
depressione cerebrale
- Clinica: polidipsia, poliuria, astenia, crampi, nausea, vomito, dolori addominali, calo ponderale, tachicardia,
ipotensione, respiro di Kussmaul (respiro grosso caratterizzato da inspirazione profonda e arresto
dell’espirazione), alito acetonico (simile alla frutta marcia), grave disidratazione e alterazioni dello stato di
coscienza fino al coma
Terapia: idratazione mediante infusione di 1 l/h di soluzione isotonica (la soluzione ipotonica va usata al posto
di quella isotonica solo se all’inizio del trattamento Na+ >145 mEq/l in quanto causa una riduzione troppo
rapida dell’osmolarità che favorirebbe lo sviluppo di edema cerebrale), infusione continua ev di 0,1 U/kg/h di
insulina (che riduce la formazione di corpi chetonici) e correzione squilibri idroelettrolitici
 43
IPOGLICEMIA NEONATALE
Glicemia, tra 0-3 gg di vita, <35 mg/dl nei nati a termine e <25 mg/dl nei pretermine oppure <40 mg/dl dopo il
4°gg di vita

Nel periodo fetale, l’omeostasi glucidica è garantita dalla placenta con un approvvigionamento continuo di
glucosio; dopo la nascita, invece, il glucosio è fornito al bisogno dalle riserve di glicogeno epatico e muscolare
che si costituiscono soprattutto nell’ultima settimana (36°-40°) di gravidanza (infatti il neonato pretermine è più
a rischio di ipoglicemia neonatale)
Alla nascita, il taglio del cordone ombelicale sovverte l’emostasi poiché si attivano glicogenolisi epatica e
muscolare, e lipolisi e gluconeogenesi per l’azione di ormoni controinsulari (glucagone, cortisolo, GH,
adrenalina); con l’alimentazione si ha aumento della glicemia e liberazione di insulina con sintesi di glicogeno
in fegato e muscoli e di lipidi nel t. adiposo

INSULINA: molecola anabolica globale che stimola tutti i processi biosintetici

- Captazione di glucosio da parte di adipociti e miociti tramite l’attivazione di GLUT4
- Effetti anabolici: stimolazione di glicogenosintesi e lipogenesi nel fegato, glicogenosintesi e protidosintesi nel
muscolo e lipogenesi nel t. adiposo
- Effetti anticatabolici: inibizione di glicolisi, lipolisi, proteolisi, gluconeogenesi e chetogenesi

PATOGENESI
- Inadeguate riserve di glicogeno per prematurità o IUGR
- Aumentate richieste di glucosio per ridotto apporto glucidico da carenza di latte materno o ritardo
nell’allattamento, ipotermia (il neonato deve produrre energia per aumentare la Temperatura) o policitemia
(gli eritrociti si nutrono di glucosio)
- Iperinsulinismo: il neonato da madre diabetica, dovendo far fronte all’iperglicemia materna durante la
gravidanza, alla nascita è sempre iperinsulinemico; questo iperinsulinismo non risulta supportato da una
concomitante iperglicemia del neonato e determina quindi un’ipoglicemia importante; nesidioblastosi o
apudoma – tumore a livello di pancreas, intestino, fegato od omento, costituito da cellule di derivazione simile
alle cellule β che producono insulina; sindrome di Beckwith-Wiedemann – duplicazione 11p15 con produzione
di eccessive quantità di IGF-1 e IGF-2 (i cui geni sono localizzati sul braccio corto del cromosoma 11) con
gigantismo, macroglossia, visceromegalia e ipoglicemia neonatale
- Deficit di ormoni controinsulari, deficit enzimatici congeniti (alcune glicogenosi), farmaci

CLINICA
- Sintomatica: (80%) pianto anomalo stridulo, tremori, convulsioni, cianosi, bradicardia, tachipnea, letargia,
coma con danni neurologici irreversibili (l’encefalo può usare solo glucosio per il proprio metabolismo)
- Asintomatica: (20%) forma più grave in quanto l’assenza di segni neurologici rende danno cerebrale non noto
e si ha encefalopatia con esiti a distanza (disturbi motori e ritardo mentale) se dura >6 h; il neonato pretermine
è più spesso asintomatico sia perché i segni neurologici dell’ipoglicemia necessitano di maturità del SNC per
manifestarsi, sia perché la presenza di altre patologie può mascherare i segni dell’ipoglicemia

DIAGNOSI PRECOCE: la legge prevede l’effettuazione del controllo glicemico a tutti i neonati entro 90 min
dalla nascita e almeno 1volta/die per 3gg

TRATTAMENTO TEMPESTIVO: somministrazione ev di 6-15 mg/kg/min di soluzione glucosata; il neonato con

convulsioni o letargico non si può alimentare per via enterale

PROFILASSI: inizio precoce dell’alimentazione con latte materno

 44
CELIACHIA
Enteropatia immunomediata organo-specifica, caratterizzata da atrofia dei villi intestinali, ipertrofia delle cripte
e infiltrazione della mucosa da parte di cellule infiammatorie, causata esclusivamente in individui
geneticamente predisposti, dall’ingestione di glutine contenuto in frumento, orzo, segale, farro e kamut
(precisamente della gliadina, componente alcol-solubile del glutine)

Malattia frequente, con incidenza di 1/150, l'85% dei quali affetto da una forma asintomatica non
diagnosticata; si associa frequentemente ad altre patologie di tipo autoimmune

PATOGENESI: la gliadina, attivata dalla transglutaminasi tissutale, si lega alle HLA-DQ2/DQ8 delle APC attivando
i linfociti T-CD4+ che migrano dalla lamina propria in sede subepiteliale dove producono IFN-𝝲 e TNF-𝝰 con
conseguente atrofia dei villi, ipertrofia delle cripte e aumento del numero dei linfociti intraepiteliali con
appiattimento della mucosa intestinale; queste lesioni colpiscono inizialmente duodeno e digiuno prossimale
per poi diffondersi all'ileo con conseguente malassorbimento; i linfociti B producono anticorpi anti-gliadina,
anti-endomisio e anti-transglutaminasi tissutale glutine-sensibili (scompaiono in dieta priva di glutine)

CLASSIFICAZIONE
- Tipica: diarrea/steatorrea (raramente stipsi), arresto o riduzione della velocità di crescita, calo ponderale;
esordio subito conseguente lo svezzamento
- Atipica: prevalenza dei sintomi extraintestinali quali bassa statura, anemia da carenza di Fe o acido folico
resistente alla terapia, rachitismo, osteoporosi, decalcificazioni dello smalto dentario, aftosi recidivante, ritardo
puberale, stipsi, ipertransaminasemia idiopatica, alopecia e dermatite erpetiforme; esordio tardivo
- Silente: produzione di anticorpi e possibile istologia intestinale già modificata, in assenza di sintomatologia
- Latente: mucosa intestinale normale in presenza di anticorpi positivi
- Potenziale: sintomatologia presente con biopsia sia positiva che negativa, senza risultati netti

CLINICA
- Bambino: difetto di crescita, sottopeso, difetto staturale rispetto all’età anagrafica, disturbi gastrointestinali
non sempre presenti
- Adulto
• Neurologia: ansia e irritabilità
• Cavo orofaringeo: ulcerazioni agli angoli della bocca e lesioni del cavo orale
• Apparato gastrointestinale: diarrea o costipazione, crampi e gonfiore addominale, vomito e feci
maleodoranti
• Cute e apparato scheletrico: dermatite erpetiforme e alopecia; dolori articolari e osteoporosi
• Sistemici: anemia, perdita di peso, ritenzione di liquidi, tendenza al sanguinamento

CLASSIFICAZIONE MARSH: istologica; rapporto linfociti intraepiteliali/c. epiteliali (>25%, segno di celiachia)
- Stadio 0: mucosa normale, rapporto <40/100
- Stadio 1 o infiltrativo: aumento dei linfociti intraepiteliali, rapporto >40/100, normale architettura dei villi
- Stadio 2 o iperplastico: iperplasia delle cripte
- Stadio 3 o atrofico: parziale o totale atrofia dei villi

ANTICORPI SPECIFICI
- Anti-transglutaminasi tissutali (tTG): eccellente sensibilità e buona specificità (sebbene inferiore agli EmA);
valore predittivo negativo molto elevato
- Anti-endomisio (EmA): eseguiti come test di conferma alla positività agli TGA poiché hanno sensibilità del 99%
e specificità del 100%
- Anti-gliadina deamidata (DGP-AGA): si fanno solo nei bambini <2 anni, in cui le altre classi anticorpali non
sono ancora sufficientemente sviluppate
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ALGORITMO DIAGNOSTICO: secondo la Società Europea di Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica
(ESPGHAN) del 2012
- Pz sintomatico
1. Ricerca di IgA anti-transglutaminasi tissutale e IgA totali (bisogna escludere un generale deficit di IgA)
• Anti-tTG IgA negativi e IgA nella norma
x Esclusione della malattia celiaca nell’adulto
x I bambini <2 anni hanno un deficit fisiologico degli anti-tTG IgA per immaturità della
transglutaminasi tissutale
2. Ricerca degli anticorpi anti-peptidi deamidati della gliadina (DPG-AGA) sia IgA
che IgG
∞ Negativi: esclusione diagnostica
∞ Positivi: diagnosi di celiachia
• Anti-tTG IgA positivi o dubbi e IgA nella norma: per patologia ai primi stadi o altra patologia
autoimmune
2. Test di conferma con Anticorpi anti-Endomisio (EmA) e immunofluorescenza indiretta
x EmA positivi: diagnosi di celiachia
x EmA negativi
3. Test genetico per gli aplotipi HLA DQ2-DQ8
∞ HLA positivi: biopsia
∞ HLA negativi: esclusione diagnostica
• IgA totali <10 mg/dl
2. Ricerca di anti-tTG + AGA e DPG IgG (due test perché le IgG sono meno specifiche)
x Entrambi negativi: esclusione diagnostica
x Entrambi positivi: diagnosi di celiachia
x Positività di un solo test
3. Test genetico per gli aplotipi HLA DQ2-DQ8
∞ HLA positivi: biopsia
∞ HLA negativi: esclusione diagnostica
- Pz asintomatico: parenti di I grado di pz celiaco
1. Test genetico per gli aplotipi HLA DQ2-DQ8
• HLA negativi: esclusione diagnostica
• HLA positivi
2. Anti-tTG + IgA totali
• Anti-tTG negativi: follow-up a dieta libera con esami ogni anno/anno e mezzo
• Anti-tTG positivi e IgA nella norma
3. Test di conferma con EmA
• EmA positivi: biopsia
• EmA negativi: follow-up a dieta libera con esami ogni 6 mesi

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
- Gluten sensitivity: pz che, sospendendo l’assunzione di glutine, ne ricava un vantaggio in termini di salute
• Caratteristiche: sierologia tipica negativa, assenza di HLA DQ2-DQ8, biopsia negativa, quasi mai
deficit di IgA e positività per ANA a basso titolo e talvolta AGA non deamidata
• Protocollo diagnostico di Salerno
1. Sospensione del glutine dalla dieta per 7-8 settimane
2. Reintroduzione a doppio cieco di glutine o placebo
3. Valutazione della sintomatologia soggettiva e oggettiva: in caso di assenza di sintomatologia,
o è stato assunto il placebo, oppure è più facile che si tratti di sindrome dell’intestino irritabile
piuttosto che di celiachia
- Allergia al glutine: sintomatologia complessa respiratoria, cutanea e gastrointestinale in presenza di IgE
specifiche
 46
GASTROENTERITE ACUTA
2° causa di mortalità nei bambini fino a 5 anni assieme alle malattie infettive respiratorie

Nel bambino, gastroenterite acuta ed enterite acuta infettiva sono sinonimi perché qualunque infezione della mucosa
intestinale interessa sempre anche quella gastrica (non nell’adulto)

EZIOLOGIA
- Virus: (50%) Rotavirus (50%), Norovirus, Adenovirus, Astrovirus
- Batteri: Salmonella, Shigella, Campylobacter
- Parassiti: Giardia, Entoamoeba
- Tossine

ROTAVIRUS
- Antigeni
• VP6: antigene di gruppo (collocato all’interno della parete)
• VP7: dà luogo a una serie di sierotipi detti G (collocato in posizione periferica più esterna rispetto alla parete)
• VP4: da una sua variante strutturale si ottiene l’enterotossina NSP4 che viene secreta nel lume acquisendo
un’attività di tipo secretorio ed è responsabile di forme gravi di enterite
- Patogenesi
• Penetrazione nell’enterocita: per diffusione diretta o endocitosi in fase preclinica
• Liberazione dell’enterotossina NSP4 nel lume intestinale: l’enterotossina aumenta l’immissione di liquidi e proteine
nel lume intestinale stimolando l’adenilatociclasi delle cellule delle cripte intestinali e stimola la peristalsi con
ipermotilità intestinale per stimolazione del plesso mioenterico che causa anche dolore addominale e vomito;
diarrea secretiva profusa
• Replicazione del virus nell’enterocita con attivazione della necrosi cellulare: la necrosi cellulare causa
disepitelizzazione dei villi con perdita dell’orletto a spazzola e compromissione dell’assorbimento del materiale
alimentare dal lume intestinale anche per la riduzione delle disaccaridasi e del cotrasporto Na/glucosio; diarrea
osmotica caratterizzata da feci abbondanti, untuose e cremose in cui gli alimenti non assorbiti si mescolano coi
liquidi richiamati nel lume intestinale; se la diarrea osmotica persiste il bambino va incontro a malnutrizione e calo
ponderale
- Clinico: dopo un periodo di incubazione di 1-3 gg (fase preclinica asintomatica) compaiono febbre, diarrea secretiva
acquosa, vomito, dolore addominale (nel bambino piccolo dà pianto insistente e incessante), disidratazione (pericolo
maggiore nei bambini perché vanno più facilmente incontro a disidratazione rispetto all’adulto per il maggior rapporto tra
superficie e massa corporea)
- Segni clinici di disidratazione nel bambino: fontanella depressa, occhi infossati, mucose aride e lingua ricoperta
da una patina biancastra, la cute perde la sua caratteristica elasticità, obnubilamento del sensorio e letargia
- Nel lattante si possono avere frequenti evacuazioni (4-6/die) che non rivestono carattere patologico a meno che
non siano associate a febbre, anoressia, vomito, perdita di peso, mancato accrescimento o sangue nelle feci che
rappresentano un segno di gastroenterite infettiva; una diarrea di bassa intensità, che si protragga per settimane o
mesi, può dipendere da numerose condizioni patologiche (celiachia, fibrosi cistica, intolleranza al lattosio, allergia
alle proteine del latte vaccino)
- Terapia: non esistono trattamenti farmacologici specifici; prevenire la disidratazione aumentando l’apporto di liquidi per
os alla comparsa dei primi sintomi di diarrea acquosa e trattare la disidratazione infondendo liquidi ev quando il bambino
presenta vomito e diarrea; proseguire l’allattamento materno o con latte a normale contenuto di lattosio poiché la diarrea
non è sensibile alla presenza o meno di lattosio (il latte materno è una fonte di liquidi fondamentale per cui di fronte a
diarrea acquosa l’allattamento al seno non va interrotto); rapida reintroduzione della normale alimentazione appena
scompare il vomito; somministrazione di probiotici (Lactobacilli GG e S. Boulardii) che favoriscono il rispristino della flora
batterica intestinale
• Il ricovero è indicato solo per bambino <1 anno, disidratazione grave o il bambino non si può idratare per os
perché rifiuta la somministrazione di liquidi, vomita o ha la febbre alta
- Vaccinazione: introdotto per os, stimola le placche del Peyer a produrre anticorpi contro gli antigeni più rappresentativi
del rotavirus
 47
ITTERO NEONATALE
Estremamente frequente, nella maggior parte dei casi è parafisiologico (60% a termine e 80% pretermine)

La bilirubina deriva per il 75% dalla degradazione dell’eme degli eritrociti invecchiati nella milza e per il 25% da
eritropoiesi inefficace e catabolismo del gruppo eme di mioglobina e citocromi nel fegato
- Bilirubina indiretta (non coniugata): liposolubile, circola legata all’albumina in un complesso altamente protettivo
(altrimenti passerebbe la BEE con azione tossica per il SNC e danni irreversibili ai nuclei della base); è captata dalla
ligandina presente sulla membrana degli epatociti e trasportata nei microsomi dove viene coniugata con 2
molecole di glucuronato dall’enzima UDP-glucuroniltrasferasi con formazione di bilirubina diretta
- Bilirubina diretta: idrosolubile, viene escreta nel canalicolo biliare dalla proteina MRP2; nel colon viene deconiugata
dalla flora batterica intestinale con formazione di urobilinogeno che viene riassorbito a livello intestinale tramite il
circolo enteroepatico ed escreto in piccola parte nelle urine (normalmente presente solo in tracce)

ITTERO NEONATALE
- Ittero: bilirubina >7-8 mg/dl (>2.5 mg/dl nell’adulto)
- Subittero: bilirubina >5-6 mg/dl (1.5-2.5 mg/dl nell’adulto)
- Ittero giallo-verde: per aumentata ritenzione di sali biliari, accompagnato da urine ipercromiche e feci
ipo/acoliche color creta; si tratta di ittero ostruttivo quindi a bilirubina diretta
- Ittero fisiologico: transitorio, non necessita di trattamento ed è legato al processo di crescita e maturazione
dell’organismo
• Insorge a 24-48h dalla nascita ed è legato al fatto che la bilirubina venisse escreta per via placentare
• Neonato a termine: bilirubinemia indiretta in 3°-4° giornata <13 mg/dl
• Neonato pretermine: bilirubinemia indiretta in 5°-8°giornata <15 mg/dl
• Velocità di accumulo della bilirubina nel siero <0,5 mg/dl/h e accumulo giornaliero <5mg/dl
• Scompare o si riduce dopo 4-5 gg nel neonato a termine e dopo 7-9 gg nel pretermine
• È sempre a bilirubina indiretta, legato alla distruzione, a livello della milza, degli eritrociti contenenti
HbF che vengono sostituiti da eritrociti contenenti HbA (con minore affinità per l’O2 che viene più facilmente
ceduto ai tessuti
- Ittero patologico: legato a patologie concomitanti, va trattato per evitare che vi siano danni ed esiti invalidanti
• Insorge nelle prime 24h di vita e i valori permangono elevati oltre la prima settimana di vita
• Neonato a termine: bilirubinemia indiretta in 3-4°giornata >13mg/dl
• Neonato pretermine: bilirubinemia indiretta in 5°-8° giornata >15mg/dl
• Velocità di accumulo della bilirubina nel siero > 0,5mg/dl/h e accumulo giornaliero >5mg/dl
• Bilirubina diretta >1,5-2mg/dl; nel neonato l’ittero a bilirubina diretta o misto è sempre patologico

ITTERO DA IPERBILIRUBINEMIA INDIRETTA: l’ittero fisiologico è sempre a bilirubina indiretta e anche la maggior parte
degli itteri patologici sono a bilirubina indiretta
- Da aumentata produzione di bilirubina: MEN da incompatibilità materno-fetale AB0 o Rh, sferocitosi ed ellissocitosi,
caratterizzate da aumentata distruzione degli eritrociti con aumentata produzione di bilirubina indiretta;
riassorbimento raccolte ematiche (cefaloematoma o ematoma surrenale) e policitemia
- Da ridotto uptake epatico di bilirubina: sindrome di Gilbert – malattia autosomica dominante, a penetranza
incompleta, da deficit della ligandina; forma parafisiologica molto frequente caratterizzata solo da un lieve
aumento della bilirubina indiretta
- Da ridotta coniugazione epatica: sindrome di Crigler-Najjar – ittero grave, a trasmissione autosomica recessiva, da
deficit congenito della UDP-glucuroniltrasferasi; quando i livelli di bilirubina indiretta superano i 18-20 mg/dl nel
neonato a termine e i 16 mg/dl nel pretermine, l’albumina viene saturata e la bilirubina indiretta passa la BEE
depositandosi nei nuclei della base danneggiandoli irreversibilmente portando a kernicterus o ittero nucleare (il tipo
1 risponde al fenobarbital mentre nel tipo 2 non c’è risposta al fenobarbital); ittero da latte materno, legato alla
presenza di acidi grassi insaturi a catena lunga nel latto materno che bloccano transitoriamente la UDP-
glucuroniltrasferasi

ITTERO DA IPERBILIRUBINEMIA DIRETTA: epatite neonatale virale o idiopatica, atresia vie biliari, asfissia perinatale e
nutrizione parenterale totale
 48
FATTORI DI RISCHIO
- Materni: incompatibilità materno-fetale AB0 o Rh, farmaci, allattamento materno, diabete gestazionale
- Neonatali: traumi da parto, infezioni, policitemia, insufficiente nutrizione con attivazione del circolo enteroepatico
della bile, eccessivo calo ponderale (il fegato rallenta i processi di detossificazione) o prematurità

CLINICA
- Immediata: apatia, cattiva alimentazione, pianto incessante, ipotonia
- Secondaria: irritabilità, attacchi epilettici, ipertonia, febbre
- Cronica: ritardo mentale, paralisi spastica, sordità

AGGRAVANTI L’ENCEFALOPATIA: acidosi, ipossia, shock o ipoalbuminemia vanno immediatamente trattati; farmaci
che spiazzano la bilirubina indiretta dal legame con l’albumina vanno subito sospesi

TRATTAMENTO
- Fototerapia: esposizione del neonato a lampade fluorescenti, che emettono una luce UV di lunghezza d’onda
intorno a 450nm, in grado di foto-ossidare e isomerizzare la bilirubina favorendone l’eliminazione renale; il neonato
deve essere nudo, per aumentare la superficie di esposizione, e bendato per evitare possibili danni retinici
- Exsanguinotrasfusione: associata alla fototerapia quando non riesce a correggere i valori di bilirubinemia
(>25mg/dl nel neonato a termine e >20mg/dl nel pretermine); metodica invasiva ma salvavita che consiste nella
sostituzione parziale del sangue del neonato con sangue di gruppo compatibile che consenta di ridurre
rapidamente i livelli di bilirubina
- Terapia farmacologica: sola azione di supporto; fenobarbital (induttore enzimatico della UDP-glucuroniltrasferasi
che accelera l’eliminazione della bilirubina), mesoporfirina (altera la produzione di bilirubina perché contiene eme
sintetico), metallomorfine (inibitori dell’eme-ossigenasi)
 49
INFEZIONI NEONATALI
CLASSIFICAZIONE
- Acquisite in utero (verticali): interessano prima la madre e poi il feto e si trasmettono per via transplacentare, per
contiguità (in seguito a amniocentesi o per altre procedure invasive con inoculazione diretta intrauterina) o per via
ascendente (es. corioamnionite in cui l’agente microbico risale per via vaginale)
- Acquisite durante il parto (perinatali): per contatto con le mucose materne infette durante il passaggio nel canale
del parto
- Acquisite in epoca neonatale (orizzontali): trasmissione per via oro-fecale, aerea o infezioni nosocomiali per via
iatrogena (frequente nei neonati ricoverati in UTIN)

IMMUNITÀ MATERNO-FETALE
- Placenta: funge sia da barriera biologica contro agenti patogeni provenienti dal sangue materno), che da barriera
immunologica limitando il trasferimento di Ag, germi e anticorpi non IgG escludendo il comparto materno da quello
fetale
- Tolleranza immunitaria Th2
• Ruolo protettivo in senso anti-rigetto: se ci fosse un orientamento immunitario Th1 avremmo risposte
flogistiche di rigetto con eliminazione del prodotto del concepimento
• Ridotta sintesi di Ig fetali con effetto vicariante delle IgG materne: passano attraverso la placenta per
pinocitosi mantenendo intatta la loro struttura; il passaggio transplacentare delle IgG inizia alla 13° settimana,
mentre tra la 28° e la 32° la concentrazione di IgG nel feto raggiunge il 50% di quella materna e si completa
nell’ultimo trimestre di gravidanza, quando le Ig devono svolgere la loro funzione per i primi 2 mesi dopo la
nascita (emivita di 90gg); il neonato, alla nascita, è quindi protetto dalle IgG materne e poi dalle IgA del
latte materno (le vaccinazioni si cominciano dopo i 2 mesi di vita per evitare l’interferenza delle IgG materne
che potrebbero bloccare l’immunizzazione che vogliamo ottenere con la vaccinazione)

INFEZIONI INTRAUTERINE
- TORCH: (Toxoplasma, Others, Rosolia, CMV, Herpes simplex) agenti eziologici che determinano infezione nella
madre e rischio di malformazioni in gravidanza rispetto al prodotto del concepimento
• Via di trasmissione: pressoché esclusivamente verticale madre-figlio
x In epoca prenatale: per via transplacentare e quindi si parla di infezione congenita
x In epoca perinatale: durante il tragitto lungo il canale del parto; infezione connatale
x In epoca postnatale: allattamento; le infezioni contratte nel periodo immediatamente
precedente o successivo alla nascita vengono più generalmente definite perinatali
- Il maggior rischio si ha nel primo trimestre poichè la barriera placentare è tanto più avanzata tanto lo è lo stato di
gravidanza; la produzione di anticorpi fetali a partire dal III-IV mese riflette il passaggio transplacentare delle IgG
materne in relazione allo stato immunitario della madre; gli esiti più gravi sono quelli dati dalle infezioni che
intervengono sul periodo tra la 3° e 12° settimana, durante il quale si realizza l’ontogenesi, (sviluppo di diversi organi e
apparati)
- TOXOPLASMOSI
• Toxoplasmosi acquisita: malattia benigna autolimitantesi nell’immunocompetente, con tendenza alla
riattivazione nell’immunocompromesso per incompleta eliminazione dell’agente patogeno; contagio tramite
contatto diretto con feci feline infette, ingestione di carne o verdura contaminata (le cisti si localizzano a
livello muscolare in animali e uomo), trasfusione e trapianto
•Toxoplasmosi congenita: trasmessa per via verticale transplacentare (agente TORCH) con passaggio dei
tachizoiti
• Toxoplasma Gondii: protozoo intracellulare obbligato appartenente alla classe degli sporozoi; ospite
definitivo è il gatto, nel quale ha una riproduzione sessuata, mentre ospiti intermedi sono umani e uccelli, nei
quali ha una riproduzione asessuata con formazione di cisti tissutali
x Forme biologiche
∞ Oocisti: forma eliminata con le feci feline
∞ Trofozoite o tachizoite: forma circolante, originante dagli sporozoiti contenuti nelle oocisti o
dai bradizoiti contenuti nelle cisti
∞ Cisti tissutali: forma latente, cronica
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x Ciclo
∞ Fase gametogonica o sessuata: formazione delle oocisti nell’intestino del gatto, poi
eliminate con le feci
∞ Fase di sporulazione: avviene nell’ambiente rendendo le oocisti infettanti
∞ Fase schizogonica o asessuata
1. Infezione primaria: rapida replicazione degli sporozoiti contenuti nelle cisti
(tachizoiti), disseminazione in tutto l’organismo e lisi delle cellule infette
2. Liberazione dei trofozoiti dalle oocisti a livello intestinale dopo un’incubazione
di 8-10gg, loro passaggio in circolo, replicazione, lisi cellulare e comparsa della
sintomatologia
3. Infezione cronica: conversione dei tachizoiti in bradizoiti, grazie alla risposta
immunitaria, dopo diversi cicli replicativi; il ciclo replicativo più lento non determina lisi
cellulare ma formazione delle cisti tissutali come forme quiescenti
• Risposta immunitaria: sia umorale che cellulare, porta a precoce scomparsa del parassita in circolo, ma
non la sua eradicazione in forma cistica; l’infezione cronica nei pz immunocompetenti non ha significato
clinico, ma le cisti possono rompersi e dare proliferazione incontrollata dei tachizoiti in immunosoppressione
• Clinica
x Infezione acuta in immunocompetente: quasi sempre asintomatica; (10%) linfoadenopatia sistemica
(talvolta singola sottomandibolare, retroauricolare o occipitale), febbricola, mialgie e astenia;
raramente, corioretinite spesso bilaterale (possibile espressione tardiva di infezione congenita dopo
15-20 anni), unica forma clinica di Toxoplasma in grado di dare riacutizzazioni nell’immuno-
competente per rottura delle cisti
x Infezione primaria o riattivazione in immunocompromesso: riattivazione se i linfociti T CD4+
scendono <200mmc; neurotoxoplasmosi – in forma di meningite, encefalite o meningoencefalite, per
formazione di cisti livello del SNC e loro possibile rottura con segni focali neurologici dipendenti dalla
localizzazione (paresi, disartria, etc.); l’encefalite può dare ascesso cerebrale o sofferenza encefalica
diffusa con esordio insidioso o acuto, cefalea, rallentamento psicomotorio, convulsioni e deficit focali
x Infezione congenita: il rischio di trasmissione transplacentare aumenta con l’età gestazionale per
perdita dell’integrità placentare, ma la severità clinica è tanto maggiore quanto più precocemente
si ha l’acquisizione dell’infezione; aborto, fetopatia con coinvolgimento viscerale (fegato con ittero,
polmonite interstiziale o encefalopatia acuta massiva; forme subacute o latenti con corioretinite,
microftalmia, glaucoma, idrocefalo o calcificazioni intracraniche
• Trasmissione materno-fetale: per via transplacentare si in caso di infezione primaria in gravidanza, sia in
caso di riattivazione; il rischio di trasmissione aumenta con l’età gestazionale poiché la senescenza
placentare ne favorisce la pervietà con conseguente transito e invasione da parte del microrganismo
che può infettare il feto.
• Gli effetti sono tanto più gravi quanto più precocemente viene contratta l’infezione:
x Prima della gravidanza: si ha il tempo di formare le IgG e non avviene la trasmissione al feto
x Primo trimestre: aborto
x Secondo trimestre: idrocefalo, calcificazioni cerebrali, corioretinite e convulsioni
x Terzo trimestre: quasi asintomatici e portatori di una forma latente
• Toxoplasmosi congenita: infezione subclinica o asintomatica, in assenza di terapia è possibile l’insorgenza
di un danno prevalentemente neurosensoriale a distanza di mesi o anni; più raramente si manifesta con rash,
linfoadenomegalia, epatosplenomegalia, ittero, polmonite, interessamento del SNC con calcificazioni
endocraniche, interessamento oculare con corioretinite
• Diagnosi: screening dello stato immunitario della gravida (anche prima della gravidanza) tramite anticorpi
specifici; test di avidità delle IgG; in caso di sospetto di infezione o di accertamento in gravidanza, avviare
accertamenti che valutino eventuali danni neurosensoriali gia alla nascita
x Prenatale: ecografica con identificazione delle lesioni a livello cerebrale (calcificazioni);
identificazione del parassita mediante tecniche di esame del liquido amniotico, sangue, urine e
liquor); dosaggio delle IgG e IgM neonatali; visita oculistica e neurologica in caso di sospetto danno
d organo
x Neonatale: sierologia
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• Terapia: basata sul momento diagnostico
x Prima della 18° settimana: spiramicina (un macrolide), riduce o ritarda la trasmissione dell’infezione
al feto grazie alla sua capacità di raggiungere elevate concentrazioni a livello della barriera
ematoplacentare esercitando un effetto terapeutico sul feto anche se non riesce a superarla
x Dopo la 18° settimana: sospesa la spiramicina, trattamento con Primetamina, Sulfadiazina e calcio
folinato, in una combinazione utile a trattamento e prevenzione dell’infezione fetale; la stessa
combinazione viene data nel primo anno di vita al neonato con segni di infezione, al fine di ridurre le
sequele neurocognitive e neurosensoriali; possibile associazione con cortisonici in presenza di
interessamento del SNC
x Almeno 6 mesi prima della gravidanza: in pz immunocompetenti, non è prevista terapia
- PARVOVIRUS B19: infezione con sintomatologia scarsa nell’adulto, nei bambini provoca il megaloeritema infettivo
grande, a farfalla e interessa bilateralmente il viso risparmiando la zona periorale; si estende a collo e tronco con
maculopapule (1-2 cm) più piccole rispetto al volto; interessa i bambini in età scolare dando febbre e risoluzione
benigna in poche settimane; contagiosità significativa nei primi 15-20 giorni
• Nel 50% dei casi, la donna è asintomatica mentre il feto può manifestare idrope fetale o morte; non si
hanno esiti neurologici permanenti se la patologia non si manifesta come intrauterina
• Anemia congenita ipoplastica: per alterazione del precursore della linea eritroide; quadro neonatologico
dovuto alla replicazione virale a livello midollare; il virus si replica anche nelle cellule miocardiche
determinando un’alterazione della funzione di pompa con conseguente idrope fetale e possibile exitus
• Diagnosi: sieroconversione tramite IgM specifiche, IgG e dosaggio del DNA virale; valutare le donne in
età fertile venute eventualmente a contatto con il bambino al tempo 0 e dopo 1-3 mesi
- VARICELLA: Malattia esantematica virale con eritema vescicolare dovuta al virus Varicella-Zoster (Herpesviridae, 3
genotipi, DNA a doppia elica), altamente contagiosa e tipica (ma non esclusiva) dell’età pediatrica, in grado di
determinare infezioni secondarie per riattivazioni da deficit immunitario
• Contagio: interumano diretto per via respiratoria (1-2gg prima della comparsa dell’esantema) o mediato
dal contatto con lesioni vescicolari ricche di virus; la contagiosità permane finché non sono sparite tutte le
croste
• Zoster o fuoco di sant’Antonio: riattivazione del virus, in un soggetto precedentemente infettato, con
lesione varicellosa circoscritta in un tratto che interessa una sola porzione
• Clinica
x Infezione in gravidanza: aborto spontaneo, parto pretermine o embriopatia
x Infezione intrauterina: corioretinite, cataratta congenita, atrofia corticale cerebrale, ipoplasia degli
arti o difetti/riduzione degli arti (vescicole che possono interrompere il flusso sanguigno distrettuale),
esiti cicatriziali cutanei, idrocefalo, microcefalia, sordità, anomalie genito-urinarie, IUGR e GERD
• Diagnosi: clinica e sierologica
• Terapia: Acyclovir in forme complicate e nello zoster
- LUE o SIFILIDE: più frequente nel 2°-3° trimestre; patologia cronica caratterizzata (se non asintomatica) da lesioni dei
genitali esterni e muco-cutanee, condilomi piani, linfoadenopatia, febbre, astenia, sintomi di apparato come
epatite, alopecia e nefrite e da contagiosità costante in tutte le fasi; può dare aborto spontaneo preceduto da
idrope fetale, natimortalità e parto pretermine
• Fattori di rischio materni: età precoce, problemi socio economici, scarsa cura della gravidanza
• Trasmissione: sessuale (sifilide venerea), verticale transplacentare (sifilide materno-fetale), inoculazione
accidentale, contatto extrasessuale (interazione con l’essudato di lesioni muco-cutanee infette) e
trasmissione indiretta (rischiosi anche bacio e allattamento)
• Clinica fetale: coinvolgimento cutaneo bolloso, noduli muco-cutanei, osteocondrite e periostite; ittero,
splenomegalia, IUGR e ritardo di crescita post natale; ritardo mentale o convulsioni; anemia emolitica, CID,
trombocitopenia; coinvolgimento osseo che interessa le metafisi delle ossa lunghe (distrofia con irregolarità
dei margini), le diafisi (incurvamento come tibie a sciabola, aree di osteoporosi e aree calcifiche, alterazioni
sottoperiostee) e cranio (bozze frontali prominenti)
• Triade di Hutchinson: (lue congenita) denti di Hutchinson (sottili, aguzzi e friabili), cheratite interstiziale e
sordità
 52
• Sifilide congenita o prenatale: trasmissione verticale tramite il sangue del funicolo ombelicale tra il
6° e l’8° mese di gestazione (prima non passa il m.o.)
x Precoce: manifestazioni prima dei 2 anni di vita
∞ Sifiloderma pemfigoide: bolle flaccide, sierose o siero emorragiche a livello plantare
∞ Sifiloderma papulo-erosivo: a livello delle grandi pieghe
∞ Corizza luetica: congestione delle mucose nasali con rino-faringite siero-purulenta
emorragica a evoluzione stenosante occlusiva e conseguenti difficoltà respiratorie
∞ Manifestazioni viscerali: spleno-epatomegalia, adenopatie diffuse, osteocondrite
epifisaria, pseudoparalisi di Parrot – paralisi flaccida degli arti con persistenza della
mobilità del piede
x Tardiva: manifestazioni dopo i primi 2 anni di vita, in prima infanzia o adolescenza
∞ Alterazioni ossee: naso a sella
∞ Cicatrici radiate: commessure labiali, epicanto interno ed esterno e regione anale
∞ Denti di Hutchinson: incisivi cilindrici spessi con incisura semilunare a carico del bordo
libero
∞ Triade di Hutchinson: malformazioni oculari, auricolari e dentarie
- ROSOLIA: malattia infettiva virale contagiosa a decorso acuto, causata da un Togaviridae trasmesso per via
aerea o transplacentare, che conferisce immunità anticorpale permanente
• Storia clinica: localizzazione nel faringe, passaggio a livello ematico e, dopo circa una
settimana, insorgenza di linfoadenite caratteristicamente localizzata a livello dei linfonodi nucali
(permangono non apprezzabili perché piccoli); poi sopraggiungono (14gg) febbricola ed
esantema sfumato (potrebbe essere anesantematico)
• Complicanze: rara evoluzione dell’artralgia in artrite, trombocitopenia immunomediata ed
encefalite immunomediata post-esantematica (raramente)
• Rosolia congenita: dipende dalla data di infezione materna
∞ Periodo blastemico: 2° sett., rischio molto basso; 3°/4° sett. elevato rischio di contagio con
gravi displasie (compromissione dell’organogenesi) o aborto
∞ Periodo embrionale: 5°-16° sett., inibizione dei processi mitotici e fenomeni di necrosi con
sindromi malformative, ipoplasia per riduzione del numero di cellule e triade di Gregg –
cataratta, malformazioni cardiache e sordità; disturbi oculari (retinopatia e microftalmia),
sordità neurosensoriale, danni cardiaci (stenosi dell’a. polmonare o pervietà del dotto di
Botallo), ritardo mentale e danno psicomotorio, epatosplenomegalia, IUGR e/o restrizione di
crescita fetale
∞ Periodo fetale: rischio ridotto di contagio; non frequenti rosolia espansa, patologia
d’organo e infezione asintomatica
∞ Gli anticorpi della madre non proteggono il feto e non esiste una prevenzione al di fuori
del vaccino in età puberale, in caso di patologia, quindi, sarà necessario procedere con
l’interruzione di gravidanza
• Diagnosi: sierologia nella madre, test di avidità, isolamento del virus dalle prime vie aeree o urine del
neonato o indagine sierologica (IgM indicano risposta neonatale e IgG potrebbero essere materne,
ma se rimangono alte indicano trasmissione di infezione)
• Terapia: prevenzione, qualora si programmi una gravidanza, con vaccinazione (non in gravidanza
perché contenente virus vivo attenuato con rischio di attivazione); vaccinazione durante il puerperio
per limitare il rischio di infezione peri/postnatale al prodotto del concepimento; vaccino trivalente
(morbillo, parotite e rosolia) con virus attenuati (vivi ma privi di fattori di virulenza) si fa a 15 mesi
con richiamo a 5-6 anni e a 12 anni
 53
- CITOMEGALOVIRUS O CMV: herpesvirus con tipica capacità di latenza e riattivazione; nel soggetto
immunocompetente l’infezione può decorrere in maniera asintomatica o con un quadro simil-mononucleosico
(linfoadenopatia, splenomegalia e astenia) autolimitante; può essere eliminato (infettività) per lungo tempo; il
monitoraggio sierologico semestrale della madre permette di datare o riconoscere per tempo l’infezione così
come la misurazione dell’avidità delle IgG (capacità degli anticorpi di legarsi all’antigene), che valuta l’affinità
di quell’anticorpo per l’antigene (avidità elevata per vecchia infezione e avidità bassa per infezione recente)
• Trasmissione: il virus è presente nei liquidi biologici quali saliva, secrezioni sessuali, latte materno, urine
e feci e diffonde, quindi, per via respiratoria, sessuale, verticale materna e con l’allattamento; periodo
di contagiosità da pochi mesi in infezione primaria dell’ospite immunocompetente a diversi anni
nell’infezione congenita
• Infezione congenita: per passaggio verticale del virus attraverso la placenta sia durante l’infezione
primaria che durante le riattivazioni (con danni minori per il passaggio transplacentare anche delle
IgM anti-CMV materne); malattie neurologiche, renali e disturbi neurosensoriali per infezione entro i primi
6 mesi, malattia severa intrauterina se tardivo con assenza di sintomatologia o poliviscerite
* superamento virale della placenta > viremia fetale (rene) > eliminazione con le urine nel liquido
amniotico > deglutizione del liquido amniotico
con circolo vizioso infettivo *
x Primaria: infezione materna in corso di gravidanza (sieronegatività prima del concepimento);
associata a maggior rischio di danni gravi e permanenti nel prodotto del concepimento
x Secondaria: riattivazione del virus materno
• Clinica: l’infezione congenita è generalmente asintomatica alla nascita ma può maturare sequele
tardive (deficit neurosensitivo visivo e uditivo) entro i primi due anni; la forma perinatale o
postnatale (prematuri e immunodeficitari congeniti esclusi) è classicamente asintomatica
x Forma fulminante: alto rischio di mortalità; epatosplenomegalia, ittero, polmonite, IUGR,
parto pretermine e microcefalia
x Forma con sordità neurosensoriale: più frequente; spesso associato a microcefalia, IUGR e
calcificazioni endocraniche; giustifica il monitoraggio audiologico nei primi 2 anni in neonati
congenitamente infetti
x Infezione congenita: insorgenza della sintomatologia entro le prime 3 settimane di vita
x Infezione peri/postpartum: insorgenza della sintomatologia tardiva
• Diagnosi di sospetto: clinica suggestiva; neonato figlio di donna sieroconvertita in gravidanza;
neonato con eco prenatale positiva per anomalie del SNC come calcificazioni endocraniche
• Diagnosi: ricerca del virus nei liquidi organici (soprattutto urine), mediante diverse PCR, coltura rapida
(24-72h) o indagine sierologica in madre e feto (dosaggio delle IgM e IgG); le IgG rilevate nel neonato
sono di origine materna e dovrebbero calare durante il follow-up; il dosaggio di IgM (scarsamente
specifico) può essere d’aiuto in quanto mostra la produzione fetale di anticorpi (non espressione di
immunizzazione)
• Follow-up neonatale: dosaggio e monitoraggio sierologico, emocromo, test di funzionalità epatica,
indagini strumentali come ecografia ed RM, indagini per valutare deficit visivi/uditivi fino a test invasivi
come l’esame fisico-chimico del liquor qualora emergano complicanze neurologiche
• Terapia: non sono disponibili trattamenti efficaci e sicuri per prevenire la trasmissione e i farmaci
utilizzabili nel neonato possono avere effetti teratogeni; antiretrovirali per il controllo dell’infezione in pz
immunodepressi e neonati con sintomatologia neurologica, usati precocemente hanno efficacia
maggiore
• Prevenzione: profilassi ambientale con attento lavaggio delle mani, contatti limitati con soggetti più
vulnerabili, congelamento del latte prima della somministrazione per ridurre la carica virale; l’infezione
congenita non rappresenta una controindicazione assoluta all’allattamento al seno
 54
- HERPES SIMPLEX: herpesvirus la cui prima manifestazione in età pediatrica è la gengivostomatite erpetica
mentre, nelle epoche successive, le riattivazioni determinano eruzioni vescicolari generalmente su cute o
mucosa della regione periorale, che migliora spontaneamente o con trattamento farmacologico blando
• Trasmissione: durante il parto con le secrezioni cervicali e del canale del parto; più raramente in
epoca prenatale per via transplacentare o ascendente o in epoca post natale con le secrezioni
orofaringee di soggetti affetti o con il contatto della regione mammaria (se interessata da lesione in
fase attiva, controindicazione transitoria all’allattamento ovviabile con l’utilizzo del tiralatte)
• Clinica neonatale: infezioni localizzate a cute, mucose e occhi (50%); infezioni del SNC con encefalite
anche associate a esiti a lungo termine, deficit neurosensoriali, microcefalia, ritardo (30%); infezione
disseminata che interessa diversi organi oltre al SNC (20%) con rischio di esito fatale (50%) o sequele
tardive (40%)
• Diagnosi: sierologica con dosaggio degli anticorpi specifici e identificazione e quantificazione del
DNA virale mediante PCR (gold standard); isolamento e coltura del virus, analisi del liquor per
interessamento del SNC e titolazione di IgM e IgG
• Terapia: aciclovir, farmaco molto efficace e specifico utile precocemente
• Prevenzione:
1. Somministrazione, in fase prenatale, di aciclovir in gravide con infezione primaria sintomatica
in prossimità del parto in modo da ridurre il più possibile la carica virale
2. Programmazione del parto, in fase perinatale, indicando il cesareo in caso di lesioni genitali
attive o parto naturale in caso di assenza di lesioni attive e di negatività degli esami materni

STREPTOCOCCO BETA EMOLITICO DI GRUPPO B (SGB): diplococco Gram+ asporigeno e aerobio che nelle
mucche provoca mastite con interruzione della portata lattea (“Agalactiae”); una popolazione di antigeni del
germe ha un’alta affinità per i recettori delle mucose mammarie e urogenitali e colonizza i genitali esterni delle
donne in gravidanza
• Fattori di rischio materni: promiscuità, utilizzo di spirale, più gravidanze o più tamponi vaginali
• Fattori di rischio neonatali: prematurità, corioamnionite, rottura prolungata delle membrane e carica
batterica elevata
• Clinica: spesso asintomatica ma con batteriuria, l’antibioticoterapia non eradica il germe troppo
legato ai recettori
x Infezione puerperale: infezione sistemica grave con sepsi precoce (distress respiratorio grave,
apnee, ipotensione, acidosi, compromissione del sensorio, cute pallida o grigiastra),
coinvolgimento meningeo con aumento della pressione endocranica, osteomieliti, endocarditi,
nefriti con disseminazione ematogena; non è sempre presente la corioamnionite, quindi la
trasmissione può avvenire anche senza rottura delle membrane
 55
MALATTIE EMORRAGICHE

TEST EMOCOAGULATORI
- Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT): valuta i fattori antiemofilici della via intrinseca (FXII, FXI, FIX,
FVIII) e della via comune (FII, FV, FX)
- Tempo di protrombina (PT): valuta via estrinseca (FVII) e via comune (FII, FV, FX)
- Tempo di trombina (TT): valuta la fase finale della coagulazione; allungato in caso di deficit di fibrinogeno o
presenza di prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP) o anticoagulanti antitrombinici
aPTT PT TT Deficit
Allungato Normale Normale FXII, FXI, FIX, FVIII
Normale Allungato Normale FVII
Allungato Allungato Normale Fibrinogeno, FII, FV, FX
Allungato Allungato Allungato Fibrinogeno, presenza di FDP, assunzione di antitrombinici

CLASSIFICAZIONE MALATTIE EMORRAGICHE

- Vascolari: malformazione dei vasi (scorbuto), vasculiti immuni (porpora Henoch-Schonlein) e infettive,
porpore associate a paraproteinemie o a malattie cutanee
- Da difetto piastrinico: quantitativo (piastrinopenia) o qualitativo (malattia di Glanzmann)
- Da difetti plasmatici: congeniti (emofilie, malattia di von Willebrand) o acquisiti (deficit vit K, epatopatie gravi)
- Miste: CID

Patologia delle piastrine Patologia dei fattori di coagulazione

Sede del sanguinamento Cute e mucose (epistassi, gengivorragia) Tessuti molli (articolazioni, muscoli)
Petecchie Sì No
Ecchimosi Piccole e superficiali Grandi e profonde
Emartro/sanguinamento muscolare Raro Comune
Sanguinamento dopo ferita lieve Sì No
Sanguinamento post-trauma/intervento Immediato e in genere breve Ritardato (dopo 1-2gg) e spesso severo

EMOFILIE: sindromi emorragiche da deficit dei fattori VIII o IX (rispettivamente emofilia A o B)

- Emofilia A: da deficit FVIII; forma più grave e rara, X-linked; il FVIII è presente nel plasma legato al fattore di
Von Willebrand, che funge da complesso di trasporto
• Clinica: FVIII <1%, sintomatologia grave; FVIII 1-5%, moderata; FVIII 6-30%, lieve
x Manifestazioni emorragiche: la gravità dipende dal deficit quantitativo del FVIII; spesso
nell’emofilico grave viene colpita l’articolazione con un’emorragia con deposito di emosiderina
nella sinovia e attivazione dei processi flogistici e degenerativi dell’articolazione; emartro
(ginocchio, caviglia, anca)
x Dolore: di difficilissimo trattamento, può essere acuto, per distensione della capsula articolare
o espansione di un ematoma, o cronico per infiammazione dell’articolazione
x Impotenza funzionale dell’articolazione colpita
x Rare emorragie cerebrali, spesso secondarie a traumi; frequenti epistassi ed ematuria;
estrazioni dentarie e piccoli interventi, non hanno grande rischio di sanguinamento, mentre la
rottura del frenulo labiale (altamente irrorato) causa un’emorragia estremamente difficile da
arrestare
x Emorragie a rischio di vita: intracraniche, gola (asfissia), gastrointestinali, dell’ileo-psoas (può
simulare l'appendicite acuta); rare nel periodo neonatale, cominciano a 3-4 mesi di età
• Diagnosi: clinica e con aPTT che risulta allungato; sospettare emofilia in pz maschio con anamnesi di
emorragie spontanee o post-traumatiche/intervento, specie se articolari o muscolari, datanti
dall'infanzia, anche con anamnesi familiare negativa (alta frequenza di mutazioni spontanee)
 56
• Terapia
x Lieve-moderata: Desmopressina
x Grave
∞ Al bisogno: somministrazione di FVIII sostitutivo 25-50 U/Kg ogni 2-3h fino all’arresto
dell’emorragia + acido tranexanico
∞ Profilassi: somministrazione, ogni 2-3gg, di una quantità di FVIII tale da mantenere,
nell’intervallo tra una somministrazione e l’altra, il FVIII >2-3% evitando emorragie
spontanee o in seguito a piccoli traumi
∞ Profilassi chirurgica: somministrazione di FVIII subito prima e subito dopo l’intervento
∞ Rimozione dell’inibitore di FVIII: alloanticorpo prodotto contro il FVIII somministrato; se
l’inibitore di FVIII in unità Bethesda è <5 BU/ml, si somministra una quota di FVIII per
bloccare l’inibitore e una per bloccare l’emorragia; se >5 BU/ml, si ricorre a fattori
bypassati che innescano la coagulazione indipendentemente dall’azione del FX
attivato, quali FVII attivato (Novoseven) e il fattore protrombinico attivato (Feiba); per
eradicare l’inibitore, somministrare per 6-12 mesi una grossa quantità di FVIII affinché il
sistema immunitario del pz sviluppi tolleranza nei confronti del FVIII
∞ Trasfusione: trattamento acuto dei sanguinamenti

MALATTIA DI VON-WILLEBRAND (mvW) o angioemofilia: malattia autosomica dominante, da deficit quantitativo

(tipo 1 e 3) o qualitativo (tipo 2) del fvW che normalmente stimola l’aggregazione piastrinica e forma complessi
in circolo col FVIII mantenendone i normali livelli plasmatici; sanguinamento soprattutto muco-cutaneo con
ecchimosi, flussi mestruali abbondanti, sanguinamento eccessivo dopo estrazioni dentarie o tonsillectomia
- Tipo 1: deficit quantitativo parziale di fvW (70%)
- Tipo 2: deficit qualitativo di fvW (15-20%)
- Tipo 3 deficit quantitativo completo di fvW (1-3%) con manifestazioni emorragiche gravi
- Diagnosi: allungamento dell’aPTT per riduzione dei livelli plasmatici di FVIII e della capacità di aggregazione
piastrinica, con aumento del tempo di sanguinamento (non più usato oggi si usa un apparecchio che si
chiama PFA200 che ci dice in 10min se le piastrine si aggregano normalmente o meno); talvolta episodi
flogistici, infettivi o sforzi fisici possono indurre il rilascio di fvW dall’endotelio determinando un aPTT normale e
rendendo difficile la diagnosi; conferma della diagnosi con dosaggio quantitativo del fvW tramite metodiche
immunoenzimatiche, dosaggio qualitativo del fvW determinato in base alla capacità del plasma di indurre
una normale agglutinazione piastrinica con ristocetina e dosaggio plasmatico del FVIII
• Tipo I: quantità, funzione e livelli plasmatici di fattore VIII sono ridotti in egual misura
• Tipo 2: alterazione del solo dosaggio qualitativo
- Terapia: reintegrazione del fvW mediante infusione di un crioprecipitato, prevenendo il sanguinamento nella
mvW di tipo 1 o 2; concentrato di FVIII pastorizzato di purezza intermedia contenente multimeri di fvW, che
rappresenta un’alternativa al crioprecipitato; Desmopressina, analogo della vasopressina, che stimola il rilascio
nel plasma di fvW dai corpi di Weibel-Palade delle cellule endoteliali (importante nella terapia della mvW di
tipo 1); fvW plasma-derivato per mvW di tipo 2 (più costoso, solo in vena e quindi in ospedale con personale
specializzato)

MALATTIA EMORRAGICA DEL NEONATO o MELENA INFANTUM: da deficit di vitamina K, caratterizzata dalla
comparsa di emorragie nei primi 3gg di vita (specie nel pretermine); sanguinamento del cordone ombelicale,
emorragie intestinali con melena vera e riscontro di HbF nelle feci (nella melena spuria, dovuta a ragade del
capezzolo materno, nelle feci è presente HbA), ematuria, ecchimosi, petecchie, cefaloematoma, emorragie
endocraniche, ematoma dello sternocleidomastoideo con torcicollo congenito
- Vitamina K: vitamina essenziale, liposolubile, che non passa attraverso la placenta e interviene nella
carbossilazione dei fattori della coagulazione K-dipendenti (II, VII, IX, X); il deficit di questa vitamina è
generalmente associato a malassorbimento dei grassi per malnutrizione grave, ittero ostruttivo o lunghe terapie
antibiotiche
 57
• K1 (fillochinone): nei vegetali verdi
• K2 (menachinone): deriva da K1 ad opera di batteri intestinali
• K3 (menadione): preparato industriale
- Nei neonati, l'apporto di vitamina K è a rischio perché il latte materno ne è povero contenendone solo 1-3 mg/l (il
latte vaccino ne contiene 5-10 mg/l) e l'intestino neonatale è sterile durante i primi giorni di vita
- Deficit di vitamina K: ipoprotrombinemia e deficit dei fattori della coagulazione K-dipendenti
- Diagnosi: escludere piastrinopenia (che nel neonato può essere dovuta a infezioni TORCH), piastrinopenia
autoimmune idiopatica e aplasia midollare congenita.; se le piastrine sono normali, eseguire il PT o il trombotest che
valuta i 4 fattori K-dipendenti; se il trombotest è patologico (<10%) si ripete dopo 4h dalla somministrazione di 2mg di
vitamina K ev (in caso di malattia emorragica del neonato, il valore del trombotest aumenta e l’emorragia si arresta)
- Profilassi: somministrazione di vitamina K per os alla madre nell’ultimo trimestre di gravidanza e a tutti i neonati 0,5-
1mg im alla nascita (mai sintetica perché aumenta l’emolisi riducendo la sintesi di glutatione ridotto)
- Terapia: trasfusioni di sangue fresco in caso di emorragie profuse, 1-2mg ev o im di vitamina K1 naturale e/o
stimolazione della flora batterica intestinale.

VASCULITI: malattie sistemiche caratterizzate da infiammazione dei vasi sanguigni (arterie, capillari, vene) con danni
secondari a organi e tessuti; eziologia spesso sconosciuta ma talvolta da ascrivere a processi infettivi (SBEGA, virus
epatitici, EBV, Chlamydia, Mycoplasma) o farmaci; patogenesi legata a endotelite immuno-mediata con
formazione di autoanticorpi o immunocomplessi e attivazione della via alternativa del complemento
- Classificazione della Consensus Conference di Chaper Hill del 1994 delle vasculiti primitive
x Dei grandi vasi: arterite a cellule giganti, malattia di Takayasu
x Dei vasi medi: poliartrite nodosa, malattia di Kawasaki
x Dei piccoli vasi: ANCA-associate (granulomatosi di Wegener, sindrome di Churg-Strauss, poliangite
microscopica) e da ipersensibilità (porpora di Henoch-Schonlein, crioglobulinemie)
- ANCA (anticorpi anticitoplasma dei neutrofili): riconoscono Ag presenti nei granuli azzurrofili dei neutrofili; si
distinguono p-ANCA (diretti contro la mieloperossidasi) con fluorescenza perinucleare e c-ANCA (diretti contro la
proteinasi-3) con fluorescenza citoplasmatica; accelerano e amplificano l’infiammazione vascolare attivando la via
alternativa del complemento con formazione di C3a e C5a che inducono chemiotassi dei neutrofili che iniziano e
amplificano il danno a carico dei vasi
- Porpora di Henoch-Schonlein: più frequente vasculite sistemica nei bambini tra 5/15 anni, prevalenza M:F= 2:1,
soprattutto Europa settentrionale e in inverno; vasculite necrotizzante sistemica IgA-mediata dei vasi di piccolo
calibro con manifestazioni che coinvolgono il versante cutaneo (ma qualsiasi distretto può essere coinvolto, intestino,
reni, articolazioni, SNC); non è ereditaria ma è possibile una predisposizione genetica; non è infettiva e non può
essere prevenuta; autolimitante anche in assenza di trattamento, ma tende a recidivare soprattutto dopo i primi
mesi dall’esordio
• Eziologia
x Agenti infettivi (virus e batteri): la patologia spesso esordisce dopo un periodo infettivo delle alte vie
respiratorie (es. SBEGA)
x Farmaci: attivazione del sistema immunitario nei confronti di apteni (prima dice autoimmunità IgA
mediata), punture di insetto, esposizione al freddo o a sostanze chimiche, reazioni allergiche ad
alcuni alimenti (porpora allergica)
• Clinica: il deposito di IgA suggerisce una risposta anomala contro i capillari cutanei, le articolazioni, il
tratto intestinale, i reni, il SNC e i testicoli
x Rash cutaneo con piccole papule o macchie rosse che evolvono in lividi violacei
x Artralgie (65%) o artrite che spesso precedono le manifestazioni cutanee
x Frequente coinvolgimento intestinale con perdita di sangue dai capillari intestinali e sangue occulto
nelle feci (80%); l’intestino tende a scivolare dando un invaginazione del tratto prossimale dove vi è
una emorragia più importante verso il tratto distale e quindi quadro di addome acuto (spesso mal
interpretato e scambiato per appendicite; in un secondo momento i pz presenteranno lesioni
cutanee nei punti di sfregamento o di accesso laparoscopico; la vasculite in più del 60% dei casi si
presenta con dolore addominale intermittente
x Tumefazione di tessuti molli come mani, piedi, fronte e scroto, spesso compare precocemente
x Possibile danno renale fino all’insufficienza
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• Diagnosi
x Clinica: porpora palpabile (fuoriuscita degli eritrociti dai vasi soprattutto a livello di natiche e
arti inferiori) associata ad almeno 1 di questi criteri
∞ Dolore addominale diffuso
∞ Depositi di IgA nel mesangio alla biopsia renale (raramente fatta perché invasiva)
∞ Artrite o artralgia benigne senza cronicizzazione
∞ Interessamento renale con ematuria e proteinuria
x Laboratorio: aumento di VES e PCR e leucocitosi neutrofila (segni aspecifici di infiammazione);
ricerca di sangue occulto nelle feci; esame delle urine (tracce di eritrociti, o cilindri, leucociti, segni di
danno renale)
• Terapia: paracetamolo o ibuprofene (+ antistaminici se si associa prurito) per rash e artriti; steroidi orali
solo per grave rash, edema, coliche addominali, coinvolgimento renale o scrotale; fondamentale il riposo a
letto in quanto la posizione ortostatica facilita l’insorgenza di porpora e petecchie
- Malattia di Kawasaki o sindrome mucocutanea: forma acuta febbrile, a eziologia idiopatica, che colpisce
soprattutto bambini tra 6 mesi e 5 anni ed è causata da vasculite delle arterie di medio e grosso calibro; 2° vasculite
più frequente in età pediatrica; diffusa in tutto il mondo con andamento endemico e riaccensioni ogni 2-3 anni con
picco in inverno-primavera ed è la causa più frequente di cardiopatia acquisita nel bambino; tipico coinvolgimento
coronarico (nel 20% dei casi non trattati le lesioni progrediscono causando aneurismi delle coronarie)
• Eziopatogenesi: agenti infettivi su predisposizione genetica (polimorfismi di singoli nucleotidi o SNIPS a
carico di geni della risposta immunitaria con conseguente maggiore tendenza alla flogosi); probabili
infezioni virali da parte di EBV e coronavirus o superantigeni streptococcici e stafilococcici con successiva
attivazione linfocitaria
• Clinica
1. Fase acuta febbrile: (7-14 gg) febbre elevata, aspetto sofferente, anoressia, irritabilità; dopo 8-10gg
dall’inizio della febbre compare un rash polimorfo maculopapuloso morbilliforme o scarlattiniforme,
pruriginoso ed esteso a tutto il corpo; segue iperemia congiuntivale non essudativa, lesioni della
mucosa orale (lingua a fragola e eritema), cheiliti, linfonodi cervicali palpabili o dolenti, edema duro
al dorso di mani e piedi, tumefazioni delle dita, eritema palmare e plantare rosso porpora
2. Fase subacuta: (2-4 settimane) desquamazione a larghe lamelle e talvolta piastrinosi
3. Fase convalescente: (4 settimane – 3 mesi) risoluzione con scomparsa dei segni clinici,
normalizzazione della VES e presenza di solchi ungueali trasversi caratteristici (linee di Beau)
• Complicanze: (5-10%) miocardite, pericardite, uretrite, artropatie, meningite asettica, ittero ostruttivo e
nell’1% dei casi complicanze letali come IMA o rottura di aneurismi coronarici
• Diagnosi: clinica; osservazione di eventuali aneurismi coronarici tramite ecocardiografia o angiografia
coronarica; coinvolgimento renale documentato all’esame delle urine con leucocituria sterile su base
immunomediata
x Criteri diagnostici: febbre elevata che dura almeno 5gg e almeno 4 dei seguenti criteri
∞ Lesioni della mucosa orale (lingua a fragola ed eritema)
∞ Esantema polimorfo e pruriginoso
∞ Edema ed eritema dei solchi ungueali e delle estremità
∞ Congiuntive iperemiche
∞ Linfadenopatia laterocervicale
∞ Iperemia congiuntivale bilaterale e senza essudazione
Terapia: somministrazione di Ig ev per ridurre il rischio di sviluppare lesioni coronariche permanenti; trattamento con
acido acetilsalicilico (ASA) 30 mg/kg per ridurre l’incidenza di complicanze cardiache
 59
TALASSEMIE
Gruppo di emopatie ereditarie caratterizzate da ridotta sintesi delle catene globiniche dell’HbA1 per mutazione o
delezione dei geni che le codificano, localizzati sui cromosomi 11 e 16

EMOGLOBINA
- Embrione: Hb Gower 1 (s2e2); Hb Gower 2 (a2e2); Hb Portland (s2y2)
- Feto: 100% HbF (a2y2)
- Adulto: 98% HbA1 (a2b2); <3,5% HbA2 (a2d2), 1% HbF (a2y2)

ALFA-TALASSEMIE: ridotta o assente sintesi di catene α con conseguente riduzione di HbA1, HbA2 e HbF e formazione di Hb
anomale formate da tetrameri γ (Hb di Bart) o ß (Hb H)
- Forma omozigote α0: sola Hb di Bart con idrope fetale perché ha un’affinità troppo elevata per l’O2 e lo cede
difficilmente ai tessuti
- Forma eterozigote α+: quadro simile al morbo di Cooley con 25% Hb Bart, 50% HbF e 25% HbA1
- Malattia da HbH: anemia emolitica (i tetrameri ß precipitano negli eritrociti danneggiandone la membrana con
conseguente emolisi)

BETA-TALASSEMIE: ridotta o assente sintesi di catene ß con riduzione solo di HbA1 e aumentata produzione di catene δ (con
aumento di HbA2) e soprattutto di catene γ (con aumento di HbF) e anche di tetrameri α che precipitano negli eritrociti
danneggiandone la membrana con conseguente emolisi; a livello midollare è presente eritropoiesi inefficace mentre a
livello periferico gli eritrociti hanno vita media inferiore e vanno incontro a emolisi precoce con conseguente anemia.
- ß0: assente sintesi di catene ß con assenza di HbA1 e aumento di HbA2 e soprattutto di HbF
- ß+: ridotta sintesi di catene ß con poca HbA1 e aumento di HbA2 e soprattutto di HbF
- δß: assente sintesi di catene δ e ß con assenza di HbA1 e HbA2 e presenza solo di HbF
- Hb Lepore: Hb ibrida formata da 2 catene α e 2 catene δß per cross-over ineguale dei loro geni

CLINICA
- Talassemia major o morbo di Cooley: forma omozigote ß0/ß0 con HbF = 90%; i sintomi compaiono intorno ai 6-12 mesi con
cute pallida color cera vecchia con sfumatura itterica; febbricola e infezioni ricorrenti; notevole epatosplenomegalia per
l’intensa emocateresi; cardiomegalia per l’anemia o l’emosiderosi che può evolvere in cardiomiopatia dilatativa e
scompenso; facies orientaloide (zigomi sporgenti, naso a sella, fronte alta e sporgente con turricefalia) per iperplasia
eritroblastica midollare nelle ossa di cranio e faccia; emosiderosi per l’ipersideremia con eccessivo deposito di Fe in cuore
(aritmie, cardiomegalia, scompenso), fegato (cirrosi e insufficienza epatica), tiroide e paratiroidi (ipotiroidismo e
ipoparatiroidismo), pancreas (DM1), surreni (insufficienza surrenalica), cute (iperpigmentazione); ritardo o arresto di
crescita; all’Rx, dopo i 4-5 anni si ha cranio a spazzola per assottigliamento del tavolato esterno a causa dell’iperplasia
eritroblastica midollare nelle ossa del cranio che determina rarefazione ossea
• Quadro ematologico: grave anemia (Hb<7 g/dl) microcitica ipocromica con aumento di reticolociti ed
eritroblasti in circolo; anisopoichilocitosi marcata con presenza in circolo di schistociti, leptociti ed emazie a
bersaglio; aumentata resistenza osmotica ma ridotta resistenza meccanica con formazione di schistociti (eritrociti
frammentati con vita media ridotta a 20-60 gg che vanno precocemente incontro a emolisi); ittero emolitico con
iperbilirubinemia indiretta e aumento dei bilinogeni con urine e feci ipercromiche; ipersideremia con aumento di
ferritina e transferrina satura; leucocitosi; iperplasia eritroblastica midollare ed eritropoiesi inefficace alla biopsia
midollare; presenza di HbF evidenziata con elettroforesi sieroproteica (migra più lentamente e resiste alla
denaturazione alcalina rispetto a HbA1)
• Terapia: trasfusioni intensive con eritrociti concentrati 15 ml/kg in 2h (per evitare un brusco sovraccarico nel cuore
che è già in tachicardia) ripetute ogni 3 settimane, senza mai superare dopo la trasfusione i 16g/dl di Hb; terapia
ferro-chelante con deferoxamina (desferal) dopo 15 trasfusioni per contrastare l’accumulo di Fe; splenectomia
indicata solo dopo i 5 anni in presenza di una eccessiva emocateresi o comparsa di piastrinopenia e leucopenia; i
pz muoiono comunque intorno ai 20-30 anni per l’emosiderosi generalizzata legata all’accumulo di Fe indotto dalla
terapia trasfusionale
- Talassemia intermedia: omozigote, eterozigote o doppio eterozigote (figlio i cui genitori sono uno portatore sano di a-
talassemia e uno portatore sano di b-talassemia); anemia modesta (Hb = 8-9 g/dl), emosiderosi cutanea ed
epatosplenomegalia ma in genere guarisce dopo splenectomia
- Talassemia minor: eterozigote sintomatico
- Talassemia minima o trait talassemico: eterozigote asintomatico (portatore sano di b-talassemia); I livelli di HbA1 sono
normali o solo lievemente ridotti per cui si identificano misurando la HbA2 che è >3,5%.
 60
ANEMIE

ANEMIA MEGALOBLASTICA: dovuta ad alterata sintesi di DNA e caratterizzata dalla presenza di megaloblasti
nel midollo, macrociti ovali nel sangue periferico ed eritropoiesi inefficace; causata da deficit vit. B12 (deficit
congenito fattore intrinseco di Castle o transcobalamina II, atrofia gastrica, celiachia, Crohn) o folati
(malnutrizione, ipotiroidismo, farmaci); nell’ultimo trimestre aumenta di molto il fabbisogno di folati per cui va
effettuata una profilassi con acido folinico 5 mg/die per prevenire il rischio di spina bifida
- Farmaci antagonisti dei folati: inibitori della diidrofolato-reduttasi (metotrexato, trimetoprim), antifolici
(contraccettivi orali, anticonvulsivi, Metformina), bloccanti l’assorbimento dei folati (barbiturici, antiepilettici)
- Anemia perniciosa o malattia di Addison-Biermer: da atrofia gastrica dovuta all’azione di IgG anti-cellule
parietali o anti-fattore intrinseco che innescano un danno autoimmune con deficit di fattore intrinseco
• Clinica: astenia, dispnea da sforzo, cardiopalmo, vertigine, ronzio auricolare, senso di peso
postprandiale, anoressia, diarrea, pallore associato a subittero per l’emolisi (colore grigio-giallo limone
simile alla cera vecchia), imbibizione edematosa del sottocute, glossite atrofica, dermatite erpetiforme,
turbe neurologiche per l’atrofia dei cordoni posterolaterali del midollo spinale per ridotta conversione
dell’acido propionico in succinil-CoA operata dalla deossi-adenosil-cobalamina con alterata sintesi
della mielina con comparsa di parestesie, andatura atassica, pallestesia
• Emocromo: anemia macrocitica, MCV aumentato, MCH aumentato; neutropenia e piastrinopenia in
(pancitopenia) poiché il deficit di B12 o folati determina un deficit di acido folico con alterazione della
sintesi del DNA che riguarda non solo la serie eritroide ma anche neutrofili e piastrine.
• Striscio periferico: macrovalociti, neutrofili ipersegmentati con 5-6 lobi, macrotrombociti
• Altri esami di laboratorio: iperbilirubinemia indiretta, ipersideremia, urobilinuria, riduzione livelli sierici
B12 (<100pg/ml), aumento LDH
• Esame del midollo: iperplasia eritroide con eritroblasti immaturi di dimensioni aumentate
(megaloblasti) con accentuata basofilia citoplasmatica parzialmente corretta dopo trattamento con
B12
- Diagnosi: dosaggio B12 e folati; dosaggio acido metilmalonico nelle urine > 4 mg/die; prova terapeutica (si
somministrano dosi minime di B12 o folati vedendo se entro 1 settimana aumenta notevolmente il numero dei
reticolociti).
- Terapia sostitutiva con B12 per via parenterale + acido folico

ANEMIA SIDEROPENICA: causa più frequente di anemia, causata d deficit di Fe per malnutrizione, ritardo nello
svezzamento con latte di mucca o artificiale (povero di Fe e acido folico), sanguinamento cronico per Crohn o
diverticolo di Meckel
- Emocromo: riduzione proporzionale di MCV, numero di GR, quantità di Hb; reticolociti ridotti e anisocitosi
(RDW aumentato), perché non tutti i GR avranno la stessa quantità di ferro e quindi le stesse dimensioni
- Conferma diagnostica: riduzione della ferritina (ferro di deposito, pool stabile) e dall‘aumento della
transferrina (sposta il ferro dal pool stabile al pool labile); sideremia ridotta
- Clinica: astenia, pallore di cute e mucose, irritabilità, insonnia, cefalea, secchezza e anelasticità della cute,
glossite atrofica della lingua che si presenta arrossata e ingrossata, perdita di papille gustative con alterazioni
del gusto fino al picacismo (i bambini si mettono in bocca la terra), secchezza e fragilità dei capelli, fragilità
ungueale fino alla concavità delle unghia (coilonichia), ragadi e fissurazioni alle commessure labiali (cheilite
angolare)
- Terapia: marziale per os, può dimezzare il deficit di Hb in 3 settimane e correggere l’anemia in 2 mesi;
somministrazione di solfato ferroso per os 100-200mg/die a stomaco vuoto, lontano dai pasti (per evitare il
legame con chelanti presenti negli alimenti); in caso non sia possibile la terapia orale (per intolleranza,
acloridria, reflusso biliare (in quanto HCO3 chela il Fe) il solfato ferroso viene somministrato ev.
 61
FEBBRE
Aumento della T corporea (T rettale >38°C) dovuta a un resetting del set point ipotalamico, con aumentata
produzione di calore che si esplica tramite il brivido; una volta cessata la stimolazione dei pirogeni, la soglia si
abbassa e si attivano i meccanismi di vasodilatazione e di sudorazione; risposta difensiva nei confronti di
microrganismi o sostanze estranee; riduce crescita e virulenza di molti batteri, contrasta la replicazione virale
bloccando la sintesi proteica nelle cellule infettate dal virus, aumenta il potere fagocitico e battericida dei
neutrofili e l'effetto citotossico dei linfociti

La febbre nel lattante è un fattore di rischio, specie se non si riescono a localizzare foci infettivi, e può sfociare
in uno stato settico

PRODUZIONE DI PIROGENI ENDOGENI: indotta da necrosi cellulare e infezioni batteriche; il LPS dei Gram- induce
la produzione di citochine proflogistiche quali IL-1, IL-6 e TNF-a che agiscono da pirogeni stimolando le cellule
endoteliali a produrre PGE2 la quale attraversa la BEE attivando i neuroni termoregolatori della regione
preottica dell’ipotalamo legandosi ai recettori EP3 con aumento della concentrazione intracellulare di AMPc
che induce il resetting del termostato ipotalamico

TEMPERATURA CORPOREA
- Media: ascellare = 36,5-37,5°C
- Ipotermia: rettale <36°C
- Febbre: rettale >38°C
- Iperpiressia: rettale >41,5°C

IPERTERMIA: aumento della temperatura non causato da resetting del set point ipotalamico ma da fattori
ambientali esterni o endogeni
- Cause esogene: colpo di sole (prolungata esposizione della testa ai raggi solari) o colpo di calore (incapacità
di dissipare l’eccesso di calore tramite evaporazione per l'elevata umidità dell'aria in ambiente caldo-umido)
- Cause endogene: endocrine (ipertiroidismo, feocromocitoma) o ipertermia maligna – malattia ereditaria
autosomica dominante causata dalla mutazione del gene per la rianodina (RyR1), un canale che controlla il
rilascio di Ca dal reticolo sarcoplasmatico, con enorme aumento della concentrazione di Ca intracellulare,
dell’attività contrattile e della termogenesi con comparsa di ipertermia, contratture muscolari, tachicardia,
acidosi lattica; si scatena dopo esposizione ad anestetici volatili (alotano) o curari non depolarizzanti
(succinilcolina)

SIRS: sindrome della risposta infiammatoria sistemica; la sepsi è una SIRS ad origine infettiva
SEPSI: infezione sistemica grave con segni di disfunzione d'organo grave; se non riconosciuta e trattata
tempestivamente, può sfociare in shock settico e MOF, fino all’exitus
MOF: Multi-Organ-Failure, ovvero qualunque combinazione di CID, distress respiratorio, IRA e disfunzioni acute
del SNC

SEPSI PEDIATRICA
- Età <1 mese: ricovero, formula leucocitaria, emocoltura, esame urine e urinocoltura, coprocoltura (in caso di
diarrea), Rx torace, rachicentesi ed esame colturale liquor, terapia antibiotica empirica
- Età 3-36 mesi
• T <39°C: no esami e terapia antibiotica; rivalutazione per febbre >48h o per peggioramento condizioni
cliniche
• T >39°C: emocromo completo e Rx torace; farmaci antipiretici utilizzabili sono paracetamolo (10-15
mg/kg ogni 4-6h) e ibuprofene (5-10 mg/kg ogni 6-8h)
 62
MAI usare aspirina (rischio di sindrome di Reye con epatopatia acuta). La febbre non è una malattia, ma
una risposta fisiologica dunque, a meno che l’innalzamento non sia eccessivo (39-40°C) o non si accompagni
ad altri sintomi, non va trattata

CONVULSIONI FEBBRILI: episodio critico che si verifica nel bambino dopo il 1° mese di vita (entro il 1° mese si
parla di convulsioni neonatali) associato a febbre e non determinato da infezione del SNC; non vi devono
essere precedenti convulsioni neonatali o crisi provocate (possibile epilessia esordita in età neonatale); si
manifestano tra 6 mesi e 6 anni in bambini con rialzo febbrile, non per una patologia organica ma per un
difetto transitorio di sviluppo dei meccanismi cerebrali in risposta alla febbre; convulsioni infantili più frequenti e
con una certa predisposizione familiare; sono scatenate da un’alterazione transitoria dei canali ionici o dei
recettori del glutammato che si rendono evidenti in seguito a un aumento della temperatura corporea; le crisi
non sono correlate all'entità del rialzo febbrile
- Semplici o a basso rischio: crisi tonico-clonica isolata e generalizzata di <15min, non ricorrente nelle
successive 24h; età tra 6 mesi e 6 anni con sviluppo psicomotorio normale, EEG normale, familiarità negativa
per epilessia, assenza di variazioni neurologiche dopo la crisi (esaurita la crisi, il bambino riprende le sue normali
funzioni)
- Complesse o ad alto rischio: crisi focali di >15 min se unica o >30 min se ripetuta; ricorrenti nelle successive
24h; età <6 mesi o >6 anni; pregresse patologie del SNC, EEG alterato, familiarità positiva per epilessia,
presenza di variazioni neurologiche dopo la crisi (esaurita la crisi, il bambino non sa più parlare o appare
disorientato), lo stato di male febbrile dura >30min
- Criteri di ricovero del bambino con convulsioni febbrili: età <18 mesi, presenza di deficit neurologici post-
clinici dopo adeguata osservazione clinica non inferiore alle 2h, presenza di segni di infezione del SNC
- Terapia: 0,5 mg/Kg Diazepam per via rettale
• Risoluzione della crisi (> 90% dei casi)
• Persistenza della crisi per oltre 5min: 2° dose di Diazepam per via rettale
• Ulteriore persistenza della crisi: ricovero e trattamento dello stato di male (anestesisti)

FUO o febbri di origine sconosciuta: aumento della temperatura >38°C che perdura da più di 2 settimane e
rimane non diagnosticata dopo 1 settimana di adeguate indagini cliniche e di laboratorio; le cause più
frequenti sono infezioni (sistemiche, endocarditi, osteomieliti, ascessi addominali, CMV), neoplasie (leucemie e
linfomi), malattie reumatologiche (AIG, LES) e poi altre (MICI, febbre da farmaci, febbre fittizia)
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LES O LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Malattia autoimmune sistemica caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi specifici anti-dsDNA e anti-Sm; M:F=1:9
(soprattutto F africane tra 10-40anni)

LES neonatale
- Forma reversibile: eritemi cutanei, epatite lupica, piastrinopenia, artriti; può regredire spontaneamente o dopo
terapia steroidea in circa 6 mesi
- Forma irreversibile: mancano le manifestazioni cutanee ed ematologiche ma può comparire un blocco
atrioventricolare (BAV) di III grado per passaggio transplacentare di IgG materne anti SSA/Ro e anti SSB/La che
legano Ag sulle cellule miocardiche fetali inducendone l’apoptosi con danni al tessuto di conduzione cardiaco;
compare bradicardia fetale (normale FC fetale >120 bpm); la diagnosi precoce consente di intervenire impedendo
il BAV completo alla nascita tramite plasmaferesi e corticosteroidi che passano attraverso la placenta
(desametasone)

CRITERI DIAGNOSTICI – American College of Rheumatology: almeno 4 criteri anche non contemporanei
- Rash malare
- Lupus discoide
- Fotosensibilità
- Ulcere orali
- Artrite non erosiva di 2 o più articolazioni periferiche (più frequentemente interfalangee prossimali, metacarpo-
falangee, polsi e ginocchia); evanescente, non erosiva e priva di noduli sottocutanei
- Pleurite o pericardite
- Nefrite lupica (proteinuria >0,5 g/die o cilindruria)
- Convulsioni o psicosi
- Anemia emolitica o leucopenia o linfopenia o piastrinopenia
- Anti-dsDNA o anti-Sm o falsa positività per la sifilide per almeno 6 mesi
- Positività agli ANA

TERAPIA: non esiste una terapia che consenta la guarigione, per cui si fa una terapia sintomatica
- Forme lievi: FANS + antimalarici (clorochina e idrossiclorochina)
- Forme gravi: terapia steroidea immediata e aggressiva + immunosoppressori (Azatioprina) e alchilanti
(Ciclofosfamide)

SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI (APS)

Coesistenza di almeno uno tra trombosi vascolare e complicanze della gravidanza e almeno una tra positività a Ig
anti-cardiolipina e anti-LAC (lupus anticoagulante)

Gli APS riconoscono fosfolipidi o proteine legate ai fosfolipidi, ma la loro presenza non causa necessariamente
malattia; si parla di sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi quando coesistono

LAC: fattore presente nel siero di pz spesso affetti da LES che agisce da anticoagulante in vitro mentre in vivo causa
trombosi; provoca allungamento dell’aPTT non correggibile con l’aggiunta di plasma normale (se aggiungendo
plasma normale l’aPTT si normalizza, il suo allungamento non è dovuto alla presenza del LAC ma a deficit dei fattori
della coagulazione)

DIAGNOSI: almeno un criterio clinico e 1 criterio di laboratorio

- Criteri clinici: trombosi arteriose e/o venose, poliabortività e parti prematuri
- Criteri di laboratorio: allungamento aPTT, Ig anti-cardiolipina (ricercati mediante ELISA usando come substrato la B2-
glicoproteina 1, sola proteina in grado di farle reagire); il dosaggio degli APS deve essere positivo per almeno 2 volte
a distanza minima di 8 settimane
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ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE o ARTRITE REUMATOIDE GIOVANILE (AIG)
Malattia autoimmune che provoca infiammazione e rigidità articolare nei bambini fino a 16 anni

CLASSIFICAZIONE: in base al numero di articolazioni coinvolte

- Pauci/oligoarticolare: colpisce al massimo 4 articolazioni; tipo di AIG più comune, colpisce solitamente le
grandi articolazioni; può associarsi a uveiti e iridocicliti e presenza di ANA (se è ANA+ c’è maggiore rischio di
iridociclite); dismetria degli arti per flogosi cronica monolaterale delle cartilagini di accrescimento (se l’artrite
colpisce un’articolazione degli arti inferiori il processo infiammatorio stimola la proliferazione della cartilagine di
accrescimento con conseguente dismetria)
- Poliarticolare: colpisce > 4 articolazioni, solitamente quelle di mani e piedi, in modo simmetrico; può associarsi
alla presenza di fattore reumatoide nel sangue ed è presente, come nelle forme sistemiche, un interessamento
cardiaco che manca invece nella forma monoarticolare
- Sistemica: oltre al gonfiore e all'infiammazione delle articolazioni, sono presenti febbre a picchi elevati e
ripetuti in una giornata e rash cutaneo fugace che compare al picco febbrile e scompare con la
defervescenza
• Differenziale con LES: mentre nel LES l’esantema è stabile, nell’AIG sistemica il rash cambia forma e
sede a ogni picco febbrile; l’artrite è grave con compromissione funzionale delle articolazioni che si
presentano gonfie e doloranti; l’artrite nell’AIG sistemica è benigna e regredisce al termine della fase
acuta

DIFFERENZA TRA AR NEGLI ADULTI E AIG: mentre i bambini affetti da AIG spesso superano la malattia, gli adulti
hanno sintomi che durano per tutta la vita; i sintomi dell'AIG scompaiono in più della metà dei giovani colpiti
però, al contrario dell'AR negli adulti, possono incidere sul normale sviluppo delle ossa e sulla crescita con
rischio di bassa statura e dismetrie

TERAPIA
- AIG oligoarticolare: FANS; per mancata risposta ai FANS si ricorre a infiltrazioni intrarticolari ecoguidate di un
corticosteroide a lunga durata d’azione; in caso di ulteriore fallimento, Metotrexato o anti-TNF-a
- AIG poliarticolare: infiltrazioni intrarticolari ecoguidate di un corticosteroide a lunga durata d’azione
- AIG sistemica: inizialmente FANS e poi cortisone; in caso di steroido-resistenza o steroido-dipendenza si passa
a farmaci biologici anti-IL-1 e anti-IL-6
- In tutti i casi: terapia riabilitativa ed esercizio fisico con azione immunomodulante sopprimendo l’azione del
TNF-a.
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CARDIOPATIE CONGENITE

CLASSIFICAZIONE
- Non cianogene
• Con sovraccarico di volume: non c’è un difetto ostruttivo di tipo valvolare; difetto interatriale o DIA,
difetto interventricolare o DIV, pervietà del dotto di botallo o PDB, canale atrioventricolare (sindrome di
Down); aumento del volume ematico circolante a livello cardiaco che, a lungo andare, determina
sfiancamento e dilatazione del miocardio senza una precedente ipertrofia; non c’è mescolanza di sangue a
livello sistemico ma solo a livello intracardiaco e di conseguenza la cianosi è assente
• Con sovraccarico di pressione: c’è un ostacolo al flusso ematico a livello della valvola che determina
un aumento la pressione; stenosi polmonare, stenosi aortica (sopravalvolare nella sindrome di Williams),
coartazione aortica (sindrome di Turner), stenosi mitralica o tricuspidale (rare); aumento dello sforzo
miocardico e ipertrofia miocardica compensatoria per necessità di pompare sangue a un maggior
regime pressorio
- Cianogene
• Con ipoafflusso polmonare: tetralogia di Fallot (ampio difetto del setto ventricolare, ostruzione nel tratto di
efflusso del ventricolo destro, stenosi valvolare polmonare, ipertrofia ventricolare destra e aorta a cavaliere),
atresia polmonare, atresia della tricuspide, anomalia di Ebstein (alterazione strutturale della tricuspide e del
ventricolo dx); la cianosi è dovuta a un inadeguato raggiungimento del circolo polmonare con conseguente
scarsa ossigenazione
• Con iperafflusso polmonare: trasposizione delle grandi arterie, cuore univentricolare, ritorno venoso
polmonare anomalo totale, ventricolo dx a doppia uscita, tronco arterioso comune; formazione di un
cortocircuito in cui il sangue non ossigenato va nel circolo sistemico e il sangue ossigenato va nel circolo
polmonare
• Il primo sintomo è la cianosi (colorazione bluastra della cute) per commistione di sangue arterioso e
venoso con presenza in circolo sistemico di sangue solo parzialmente ossigenato (SpO2 <92%)
x Cianosi periferica: legata a turbe degli scambi a livello distrettuale periferico
x Cianosi centrale: legata a patologie respiratorie o cardiache

DIFETTO INTERATRIALE o DIA

- Tipo ostium secundum o fossa ovale: (80%) nella circolazione fetale, la fossa ovale consente il passaggio di sangue
dall’atrio dx al sx evitando che vada inutilmente verso il circolo polmonare; dopo la nascita, l’aumento di sangue e
delle pressioni nell’atrio sx determinano la chiusura del forame ovale ma nei bambini prematuri ciò può avvenire con
ritardo perché i tessuti sono incompleti (ritardata chiusura della fossa ovale); si parla di cardiopatia congenita se il
DIA è presente oltre il 1° anno di vita con conseguente shunt sx-dx (maggiore compliance dell’atrio dx) con
iperafflusso e ipertensione polmonare; può essere completamente asintomatico o presentarsi in età adulta con
dispnea da sforzo, infezioni broncopolmonari, astenia, palpitazioni per l’insorgenza di aritmie sopraventricolari per la
dilatazione dell’atrio dx (flutter o fibrillazione atriale, extrasistoli atriali, blocco di branca dx incompleto)
• Diagnosi: sdoppiamento fisso del II tono all’auscultazione; ECG con segni di ipertrofia-sovraccarico
del ventricolo dx; segni di shunt sx-dx (dilatazione del ventricolo dx, movimento paradosso del setto
interventricolare da dx verso sx, dilatazione dell’a. polmonare) all’ecocardiografia

DIFETTO INTERVENTRICOLARE o DIV: (25%) sintomo guida è il soffio di tipo mesosistolico o olosistolico la cui entità non è
proporzionale alla gravità del DIV (anzi spesso il soffio è evidente quando il DIV è piccolo); dopo la nascita, con la
riduzione delle resistenze polmonari, si verifica uno shunt sx-dx che causa un sovraccarico di pressione delle sezioni
destre con iperafflusso e ipertensione polmonare; se la pressione polmonare supera quella sistemica lo shunt diventa
dx-sx con sindrome di Eisenmenger e comparsa di cianosi, ippocratismo digitale e scompenso cardiaco dx; i DIV
emodinamicamente significativi vanno corretti chirurgicamente con l’applicazione di un patch di materiale sintetico
prima della comparsa di ipertensione polmonare irreversibile; entro il 1° anno di vita il DIV tende a chiudersi
spontaneamente
- Perimembranoso: (80%) localizzati sotto la commissura tra le cuspidi coronarica dx e non coronarica
- Muscolare: (20%) localizzati nella parete muscolare del setto interventricolare. In presenza di un DIV dopo la nascita
con la riduzione delle resistenze polmonari si ha
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CANALE ATRIOVENTRICOLARE: presenza di comunicazione tra aorta e a. polmonare e tra AD e AS per la

presenza di uno shunt che interessa la parete del setto AV (cuscinetti endocardici); il lembo anteriore della
mitrale, in questo caso, è formato da due porzioni divise dal cleft (fessura) con insufficienza mitralica; è la
cardiopatia più frequente nei pz con sindrome di Down (40%) poiché i geni deputati alla formazione del setto
AV si trovano sul braccio lungo del cromosoma 21 nella regione 21q22.

COARTAZIONE AORTICA: malformazione vascolare in cui una porzione dell’aorta va incontro a una grave
stenosi irreversibile; cardiopatia più frequente nella sindrome di Turner
- Forma infantile: sintomatica nella prima infanzia, presenta ipoplasia tubulare dell’arco aortico con dotto
arterioso pervio
- Forma adulta: discreto strozzamento eccentrico aortico davanti al legamento arterioso e distalmente ai
vasi dell’arco aortico
- Con PDA: manifesto nelle prime settimane di vita; il passaggio di sangue non ossigenato attraverso il PDA
provoca cianosi localizzata alla porzione inferiore del corpo
- Senza PDA: generalmente non manifesta fino all’età adulta; ipertensione degli arti superiori, polsi deboli
e ipotensione inferiore, claudicatio intermittens e sensibilità al freddo, sviluppo di un circolo collaterale tra
arterie a monte della coartazione e quelle a valle tramite le intercostali e le mammarie interne dilatate (che
provocano incisure sulla superficie inferiore delle coste)

TETRALOGIA DI FALLOT
- Destroposizione dell’aorta: è “a cavaliere” tra VD e VS
- Stenosi polmonare: il sangue nel VD trova resistenza a passare nell’a. polmonare e passa più facilmente
nell’aorta che si trova ravvicinata
- DIV
- Ipertrofia compensatoria del VD: legata alla stenosi della valvola polmonare
- Clinica: cianosi, dispnea da sforzo, crescita ritardata (per l’ipossia tissutale generalizzata), ippocratismo
digitale, squatting o accovacciamento (il bambino si accovaccia flettendo le gambe sulle cosce e le cosce
sul bacino in modo da aumentare il ritorno venoso al cuore e quindi l’ossigenazione del sangue), crisi anossiche
o crisi blu (gravi crisi di cianosi generalizzata che possono causare necrosi neuronali con conseguenze letali;
sono più frequenti nel 1° anno di vita e determinano attacchi sincopali con perdita di coscienza e rischio di
cadute ipocinetiche astatiche per improvvisa interruzione del flusso ematico nel tronco cerebrale);
frequentemente associata al sindrome di George (microdelezione del cromosoma 22 con immunodeficit) e a
sindrome di Down (4%)
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CHETOSI
Colpisce prevalente i bambini nella prima infanzia tra 1-4 anni; dovuta a lipolisi acuta del tessuto adiposo con
produzione di acidi grassi trasformati in chetoni che vengono eliminati con urine, sudore e secrezioni

CLINICA: pallore, febbre, turgore ridotto, disidratazione, scarsa partecipazione all'ambiente, urine ipercromiche
e concentrate, alito acetonico caratteristico ("acetone")

TERAPIA: reidratazione tramite infusione di liquidi, somministrazione di glucosio per inibire la lipolisi e antipiretici;
in caso di rifiuto di alimentarsi o vomito, ospedalizzazione

GENGIVOSTOMATITE ERPETICA
Malattia virale comune nell’infanzia e rara nell’adulto; spesso progenitrice degli herpes labiali

CLINICA: lesioni vescicolari ed eritematose diffuse e in parte confluenti localizzate a gengiva, lingua e bocca e
sintomi sistemici eclatanti quali febbre elevata con compromissione delle condizione generali, rifiuto
dell’alimento (comporta l’accentuazione della sintomatologia dolorosa e il dolore diventa urente in presenza
di cibi caldi), disidratazione, alitosi intensa, linfoadenopatia dei linfonodi sottomandibolari e retroauricolari

TERAPIA
- Eziologica: Acyclovir che inibisce la DNA-polimerasi virale, riduce la durata della malattia e il rischio di
recidiva
- Sintomatica e di supporto: antidolorifici, antiflogistici, reidratazione

RINOSINUSITE
CLINICA
- Acuta: congestione nasale, rinorrea, tosse, febbre, cefalea; causata per lo più da S. Pneumoniae, H.
Influenzae e M. Catharralis
- Cronica: secrezioni mucopurulente di colore verdastro, ostruzione nasale, rinorrea, alitosi, febbricola, tosse
cronica, astenia, cefalea, anosmia, otalgia (per ristagno delle secrezioni a livello tubarico); causata per lo più
da S. Aureus e anaerobi; in caso di resistenza alla penicillina usiamo fluorochinoloni; se non trattate, in età
evolutiva possono portare a una OSAS (apnea ostruttiva) in cui l’ostruzione nasale persistente determina facies
adenoidea (viso allungato, naso affilato, labbro superiore retratto e inferiore sporgente, bocca semiaperta,
mento sfuggente, espressione attonita), disturbi comportamentali notturni (russamento, apnee, sonno
interrotto, enuresi, sudorazione, sonnambulismo) e diurni (sonnolenza, cefalea mattutina, aggressività,
inappetenza, alitosi, deficit dell’attenzione, scarso rendimento scolastico)

SENI PARANASALI: i seni sfenoidali si formano alla pubertà per cui non possiamo avere una sinusite sfenoidale
nel bambino piccolo, ma piuttosto sinusite etmoidale e, nel bambino in età scolare, mascellare o al massimo
frontale; i seni etmoidali sono quelli più vicini alle regioni endocraniche e attraverso la lamina cribrosa
dell’etmoide i germi possono passare molto facilmente.

-Etmoidali: sinusiti tra 6 mesi e 1 anno

-Mascellari: sinusiti tra 1-5 anni
-Frontali: sinusiti tra 6-10 anni
-Sfenoidali: sinusiti >10 anni;
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WHEEZING
Respiro sibilante continuo udibile prevalentemente in espirazione e causato da un’ostruzione critica delle vie aeree

Eziologia nel bambino: infezioni da virus respiratorio sinciziale (VRS), asma, patologie da immunodeficienza, alterazioni della clearance
muco-ciliare, displasia broncopolmonare, sindromi da aspirazione
- Wheezing in corso di infezioni delle vie aeree: fischiano a causa dell’ostruzione delle vie aeree terminali determinata da un’infezione (0-3
anni); non sono bambini atopici e non hanno familiarità per atopia e smetteranno di fischiare dopo i 3 anni
- Wheezing non atopici: incominciano a fischiare a 3 anni dopo l’inserimento in comunità in concomitanza con episodi infettivi e smettono
a 6 anni
- Wheezing atopici: storia personale o familiare di atopia; iniziano a fischiare dopo i 6 anni e nel 50% dei casi svilupperanno asma

BRONCHIOLITE
Infezione virale acuta che si caratterizza per il coinvolgimento dei bronchioli terminali respiratori e l’ostruzione delle piccole vie aeree; più
frequente nei bambini <1 anno in cui rappresenta la 1° causa di ospedalizzazione

Si manifesta informa epidemica tra aprile e novembre e l’agente più frequente è il virus respiratorio sinciziale (VRS), ma posso essere
coinvolti anche adenovirus, virus influenzali e parainfluenzali e metapneumovirus generalmente in coinfezione; l’unico fattore protettivo
noto è l’allattamento al seno
FATTORI DI RISCHIO DI INFEZIONE GRAVE: sesso maschile, età <3 mesi, basso livello socio-economico, fumo passivo, infezione da VRS,
prematurità, immunodeficit

FISIOPATOLOGIA: l’infezione virale causa necrosi dell’epitelio con perdita delle ciglia e desquamazione delle cellule; si ha infiltrazione di
linfociti e neutrofili nei bronchioli terminali respiratori e flogosi con edema della parete della piccole vie aeree; l’accumulo di cellule
infiammatorie e placche di muco occlude i bronchioli terminali con aumentata resistenza delle vie aeree e ridotta compliance polmonare
con aumento il lavoro respiratorio; la patogenesi della bronchiolite non è legata al broncospasmo ma all’edema e all’ingombro delle
piccole vie aeree
- L’atelettasia e l’intrappolamento di aria possono causare ipossiemie e ipercapnia nei casi più gravi per un alterato rapporto V/Q con
sforzo respiratorio, dispnea e difficoltà nell’alimentazione che possono causare disidratazione e acidosi metabolica

CLINICA: wheezing, tosse, dispnea espiratoria o mista, tachipnea e talora episodi di apnea, retrazione intercostale, alitamento delle pinne
nasali, cianosi, febbricola; possibile evoluzione rapida nelle prime 48-72h dall’esordio, ma la malattia tende ad autolimitarsi dopo un
periodo di incubazione di 3-5 gg e dura in media 3-7 gg
COMPLICANZE: sovrainfezioni batteriche, pneumotorace, pneumomediastino e insufficienza respiratoria

DIAGNOSI: quasi esclusivamente clinica; è importante l’anamnesi (ci interessa sapere se il lattante sia stato a contatto con bambini già
scolarizzati o adulti con infezione virale o se ci sia stata recentemente una infezione delle alte vie aeree); indagini strumentali solo nei pochi
casi in cui sia necessaria l’ospedalizzazione e comprendono esami di laboratorio, Rx torace, isolamento del virus dalle secrezioni
nasofaringee con tampone nasale o evidenza di Ag virali sulle secrezioni nasofaringee attraverso immunofluorescenza e test
immunoenzimatici (pz non più in fase di contagio)

CRITERI DI RICOVERO: condizioni generali compromesse, FR >70 atti/min, SpO2 <92% nonostante ossigenoterapia, insufficienza respiratoria,
acidosi respiratoria, apnee ricorrenti, presenza di fattori di rischio (prematurità, patologie associate, età <3 mesi)
CRITERI DI DIMISSIONE: buone condizioni generali, SpO2 >94% in aria ambiente, adeguata assunzione di liquidi, assenza di apnee da 24h
per i bambini > 6 mesi e da 48h per i bambini < 6 mesi; la presenza di respiro sibilante non è una controindicazione alla dimissione poiché,
nonostante abbia superato la fase acuta, il bambino può continuare a presentare wheezing per diversi mesi fino al riassorbimento
dell’edema delle vie aeree

TERAPIA
- Salbutamolo: continuato solo se supportato da evidenti miglioramenti clinici (aumento SpO2 e riduzione FR); in caso di mancata risposta
al broncodilatatore, sospettare l’aspirazione di un corpo estraneo
- Adrenalina per aerosol: miglioramenti significativi rispetto al salbutamolo, specialmente nelle prime 24h di trattamento ma va continuata
solo se è supportata da miglioramenti clinici
- Soluzione fisiologica ipertonica al 3%: riduce la durata del ricovero richiamando osmoticamente acqua dall’interstizio nel lume
bronchiale con riduzione dell’edema interstiziale alla base della bronchiolite
- Terapia di supporto: mantenimento della pervietà delle alte vie aeree tramite lavaggio nasale che rimuove le secrezioni dalle coane (il
lattante e il bambino respirano prevalentemente col naso e non con la bocca); ossigenoterapia in presenza di SpO2 <95% con O2
riscaldato e umidificato con FiO2 tra 30-40%; ventilazione assistita in presenza di PaCO2 >65mmHg; reidratazione; antipiretici; mantenimento
dell’allattamento al seno; posizione semiseduta; non sono raccomandati cortisonici o antibiotici (se non nel caso di sovrainfezione
batterica)
PREVENZIONE: l’Ab monoclonale anti-VRS (Pavilizumab) è raccomandato in caso di lattante pretermine, malattia polmonare, cardiopatia
congenita e immunodeficit; si esegue una volta al mese nel periodo epidemico (da novembre a maggio) in bambini a rischio <2 anni
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POLMONITE
Quadro respiratorio di natura infettiva con presenza di essudato negli spazi alveolari

CLASSIFICAZIONI
- Sede di riversamento dell’essudato
• Lobari: essudato endoalveolare
• Interstiziali: essudato a livello dell’interstizio
• Broncopolmoniti: infiammazione di bronchioli terminali e spazi peri-bronco-alveolari
- Focolaio d’infezione
• Acquisite in comunità o CAP: l’infiammazione del parenchima polmonare viene acquisita al di fuori
dell’ambiente ospedaliero in un bambino sano (non ricoverato nelle precedenti 2 settimane rispetto
all’insorgenza dell’infezione); patologia infettiva più comune e prima causa di morte nel mondo per
fascia 0-5 anni con epidemiologia diversa per area geografica e condizione socio-ambientale
(disponibilità di antibiotici, copertura vaccinale, resistenze batteriche)
• Nosocomiali
- Clinica
• Tipiche: interessamento lobare o sub lobare ed endoalveolare associato a febbre, tosse tardivamente
produttiva (prima stizzosa), dispnea, dolore toracico con sintomi aspecifici e riduzione del murmure
vescicolare all’auscultazione nella zona d’infiammazione parenchimale; agente eziologico è lo
Streptococco Pneumonie (tra i 4 mesi e i 5 anni)
x Terapia: Amoxicillina ad alto dosaggio per 7-10 giorni
x Prevenzione specifica: vaccino 13valente contro pneumococco
• Atipiche: il Mycoplasma Pneumonie ne è il principale agente eziologico dall’età scolare in poi (>5
anni); interessamento interstiziale con corteo sintomatologico non specifico (mialgie, malessere,
cefalea, anoressia), tosse tipicamente stizzosa; possibili ulteriori manifestazioni a carico del sistema
immunitario determinate da fenomeni di mimetismo molecolare (artriti, artralgie, piastrinopenia, anemia
o meningoencefalite)
x Le polmoniti virali sono atipiche; più frequenti nei bambini <3 anni e preminente
coinvolgimento delle vie respiratorie superiori con wheezing, probabilmente per coinvolgimento
del tratto bronchiolare
x Terapia: macrolide somministrato per 10-14 giorni (le forme atipiche sono determinate da
patogeni intracellulari nei confronti dei quali il beta-lattamico non farebbe effetto)

EPIDEMIOLOGIA: in Europa, l’incidenza nei pz 0-5 anni è pari a 40/100, la più alta in questa fascia d età tranne
che nell’anziano >75anni; in Italia è di 2-3 casi su 1000 bambini l’anno, con picco massimo nel 1 anno di vita;
incidenza e prevalenza nei paesi in via di sviluppo sono molto più alti, così come la mortalità, con più di 2
milioni di bambini morti <5 anni
- Andamento stagionale con picco in inverno (maggior rischio di contagio)

FATTORI DI RISCHIO che condizionano l’evoluzione della malattia in senso ingravescente

- Basso peso alla nascita
- Prematurità
- Malnutrizione anche materna
- Ridotta disponibilità di antibiotici
- Sovraffollamento
- Inquinamento indoor
- Antibiotico-resistenza
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FATTORI DI RISCHIO
- Precoce introduzione in comunità
- Sovraffollamento ambientale
- Esposizione a fumo passivo
- Concomitante infezione delle vie aeree
- Fattori che inficiano la clearance mucociliare, aumentano le secrezioni e facilitano le sovrainfezioni

EZIOLOGIA: prevalenza dei virus maggiore in età <3 anni e di batteri in età >3 anni; ma spesso è difficile
individuare la noxa patogena per l’andamento benigno della malattia e l’ottima risposta terapeutica
- Batterica: Streptococcus Pneumoniae (o pneumococco), batteri atipici come Mycoplasma Pneumoniae e
Clamidia Pneumonia; negli ultimi anni si è visto, soprattutto nella fascia 2-5 anni, un aumento di forme gravi di
polmoniti sostenute da Staphylococcus Aureo
- Virale: per lo più sostenuta dal virus influenzale

CLINICA
- Tosse: sintomo piu frequente oltre i 30 giorni di età
- Tachipnea: segno predittivo piu sensibile di CAP (>50 atti tra 2-11 mesi; >40 tra 1-5 anni)
- Distress respiratorio: dispnea, apnea
- Segni obiettivi polmonari: riduzione fremito vocale tattile; ottusità alla percussione, ronchi, crepitii e soffi
- Febbre
- Dolore addominale: in caso di versamento pleurico diaframmatico
- Cervicalgia: più frequentemente in caso di interessamento lobare superiore
- Sintomi aspecifici: inappetenza, cefalea, vomito, diarrea
- In base all’età
• Neonato: (primi 30 giorni):sintomi e segni aspecifici generali; anoressia, torpore e sonnolenza
• Lattante e bambino: sintomi piu specifici a carico dell’albero respiratorio come tosse e difficoltà
respiratoria, generalmente associati a febbre

COMPLICANZE: rare negli immunocompetenti, devono esser sospettate quando, nonostante la terapia
empirica, persistano febbre ma soprattutto leucocitosi ed elementi indicativi di stato di flogosi o infezione
batterica
- Locali: versamento pleurico, empiema, ascesso polmonare
- Metastatiche: da localizzazione infettiva a distanza, cardiaca, cerebrale, articolare
- Sistemiche: setticemia, sepsi, sindrome emolitico uremica

DIAGNOSI:
- Anamnesi: età, stato vaccinale, stagione, contatto con altri soggetti con patologie respiratorie, precedenti
infezioni delle vie aeree
- Quadro clinico suggestivo: tosse, distress respiratorio malessere etc.
- Indagini di laboratorio: emocromo con formula leucocitaria (leucocitosi neutrofila), indici di flogosi,
procalcitonina, VES, PCR, elettroliti sierici
- Accertamenti microbiologici: limitati ai pazienti ricoverati con forme gravi o complicanze
- Rx torace: (solo in proiezione anteroposteriore) solo in pazienti che necessitino di ospedalizzazione;
nonostante le forme tipiche (batteriche) diano solitamente un quadro lobare/sublobare mentre le virali uno
interstiziale, questa distinzione non sempre è netta
• Indicazioni all’Rx di controllo
x Persistenza dei sintomi e grave interessamento del parenchima polmonare
x Sviluppo di complicanze
x Sviluppo di forme ricorrenti di infiammazione nella stessa regione polmonare
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CRITERI DI OSPEDALIZZAZIZONE
- Età precoce
- Complicanze
- Compromissione delle condizioni generali
- Distress respiratorio moderato o grave
- SpO2 <92%
- Scarsa alimentazione e disidratazione
- Mancata risposta alla terapia domiciliare
CRITERI DI DIMISSIONE: stabilità, capacità di alimentarsi e di assumere e trattenere il farmaco; possibilità di gestione a
domicilio da parte del pediatra di famiglia

INDICAZIONI ASSEGNAZIONE TERAPIA INTENSIVA

- Gravità del distress respiratorio
- Persistenza di bassi livelli SpO2 nonostante ossigenoterapia
- Apnee
- Disidratazione
- Evoluzione in shock e sepsi

TERAPIA: terapia antibiotica perché non si ha nessun elemento utile per discriminare l’eziologia, tranne quelle in età
prescolare, nella quale l’eziologia virale ammonta all’80% delle polmoniti; per questi bambini, se sono regolarmente
vaccinati per lo pneumococco, se hanno sintomi moderati o lievi alla visita e se possono essere adeguatamente monitorati
dal pediatra, è possibile non ricorrere immediatamente all’antibiotico terapia monitorando giornalmente
- Ottimizzazione della terapia: tenere conto di gravità clinica, patologie concomitanti, immunodeficit, precedenti terapie
fallimentari, epidemiologia locale delle resistenze agli antibiotici e farmacologia dell’antibiotico
- Forme lievi e moderate
• 1-3 mesi: Amoxicillina orale (50-80 mg/Kg/die) per 7-10 gg se batterica; macrolidi come Claritromicina orale (15
mg/Kg/die) per 10-14gg o Azitromicina orale (10 mg/Kg/die) per 3 gg se atipica o in caso di allergia alla penicillina
• <5 anni: Amoxicillina ad alte dosi (80-90 mg/kg/die) attivo contro il principale agente eziologico in questa fascia,
lo streptococco; in caso di allergia, sostituzione con macrolidi (eritromicina, claritromicina); seconda scelta sono le
cefalosporine di III generazione
• >5 anni: macrolidi poiché l’agente eziologico più frequente in questa fascia è il Mycoplasma Pneumoniae;
se il quadro è più suggestivo di una forma batterica tipica, è possibile associare un beta-lattamico o utilizzarlo
da solo
• Via di somministrazione: dipende da condizioni del paziente, capacità di trattenere la terapia (assenza di
vomito); assenza di complicanze; età (i pazienti piu piccoli necessitano di somministrazione per via parenterale)
• Gestione: domicilio con terapia antibiotica orale di durata 7-10 giorni
- Forme gravi: con SpO2 <92%, si procede con ospedalizzazione e accertamenti di laboratorio, microbiologici e strumentali;
la terapia si basa su antibiotico in genere parenterale per 10 giorni con rivalutazione ogni 48-72 ore (anche per terapia
orale) per verificare miglioramenti, risposta a terapia ed eventuale modifica della stessa
• <5 anni: beta-lattamico associato al macrolide (in questa fascia, il 30% è da forme miste); in caso di evidente
condizione particolarmente grave è giustificata la terapia contro lo Stafilococco (agente eziologico più
frequentemente correlato a polmoniti comunitarie gravi tra 2-5 anni)
• >5 anni: beta-lattamico parenterale più macrolide per coprire il più possibile lo spettro di batteri causa di
polmonite
- Terapia di supporto: antipiretici in caso di febbre; nutrizione/idratazione orale/ev; ossigenoterapia ad alto o basso flusso se
SpO2 <92% o distress respiratorio

PREVENZIONE: lavaggio delle mani, evitare il contatto con soggetti con infezioni respiratorie, allattamento al seno, evitare
l’esposizione al fumo passivo, vaccinazione (Bordetella Pertussis, virus del morbillo, Haemophilus Influenzae, Streptococcus
Pneumoniae e virus influenzale)
PROGNOSI: la maggior parte dei bambini guarisce in 7-10 giorni e non sviluppa forme complicate di malattia; i casi
ricorrenti richiedono accertamento diagnostico di secondo livello (bronchiectasie, fibrosi cistica, immunodeficit, anomalie
anatomiche dell’apparato respiratorio); se ricorrono sempre nella stessa regione, pensiamo ad alterazioni anatomiche; se
invece non hanno specificità di sede, pensiamo a malattie immunitarie, CF etc.
 72
FIBROSI CISTICA
Malattia ereditaria sistemica a trasmissione autosomica recessiva, le cui manifestazioni cliniche multiorgano
dipendono da una disfunzione degli epiteli secernenti (soprattutto apparato respiratorio e digerente)

GENETICA: la mutazione interessa un gene di 27 esoni localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7, il quale
codifica per la proteina regolatore trans-membrana della fibrosi cistica (CFTR) con funzione principale di
modulazione del trasporto trans-membrana di cloro e sodio (secrezione di cloro e riassorbimento di sodio) a livello
della porzione apicale delle cellule epiteliali di vie aeree, tratto digerente, ghiandole sudoripare e apparato
urogenitale (epiteli secernenti)
- Mutazione ∆F508: mutazione più frequente, caratterizzata dalla delezione di tre paia di basi CTT nell’esone 10 con
perdita, a livello proteico, di un residuo di fenilalanina in posizione 508 e conseguente difetto di stabilità e
conformazione della proteina che viene riconosciuta e degradata, impedendole di raggiungere la membrana
apicale cellulare e quindi di svolgere la propria funzione; configura un quadro clinico di malattia grave in cui si
associano compromissione dell’albero respiratorio e insufficienza pancreatica
- Classi di mutazioni
• Classe I: mutazioni nonsense, frameshift, splicing, grandi delezioni e inserzioni determinano la produzione di
una proteina tronca e instabile rapidamente degradata; fenotipo severo e insufficienza pancreatica
• Classe II: (es. ∆F508) mutazioni missense portano alla formazione di proteine mal assemblate che
raggiungono solo in minima parte la membrana apicale; fenotipo severo e insufficienza pancreatica
• Classe III: mutazioni missense portano alla formazione di proteine che raggiungono la membrana apicale
ma funzionano per un tempo ridotto rispetto al normale; fenotipo severo e insufficienza pancreatica
• Classe IV: mutazioni missense portano alla formazione di proteine che difettano nella capacità di condurre
gli ioni all’esterno della cellula; il pancreas risulta sufficiente; MILD
• Classe V: mutazioni missense e splicing portano alla formazione di proteine funzionanti ma
quantitativamente insufficienti: il pancreas risulta sufficiente; MILD
• Classe VI: mutazioni nonsense e frameshift portano alla formazione di proteine instabili; fenotipo severo e
insufficienza pancreatica

PATOGENESI: alterazione della funzionalità di CFTR con conseguente riduzione della secrezione di cloro, aumento del
riassorbimento di sodio e alterazione della composizione dei secreti che risultano densi e viscosi (l’acqua viene
trattenuta)
- Respiratorio: riduzione del liquido ciliare e della funzionalità ciliare che, associate all’aumentata densità delle
secrezioni, comporta un ristagno di queste ultime con formazione di ostruzioni e ottimi pabulum batterici con
infezione e infiammazione si autoalimentano cronicamente
- Urogenitale e pancreas: stessa manifestazione del respiratorio con ridotta idratazione delle secrezioni e ostruzione di
dotti pancreatici e deferenti
- Ghiandole sudoripare: mancato riassorbimento di sali del sudore isotonico primario con secrezioni abbondanti e
ricche di sali (sodio e cloro) e conseguente disidratazione e perdita di sali; tipica manifestazione del lattante in
esordio (classicamente in estate) con possibile insorgenza di alcalosi ipocloremica e conseguente shock

CLINICA
- Apparato respiratorio: nel lattante e in età prescolare sono frequenti infezioni respiratorie ricorrenti, tosse e
bronchiolite; crescendo si presentano anche dispnea ingravescente fino all’evoluzione in BPCO; la flogosi persistente
determina, a lungo termine, l’alterazione del rapporto VA/Q (ventilazione alveolare/perfusione) con fenomeni di
atelettasia ed enfisema che conducono a ipossia cronica e, nel tempo, a ipercapnia; in terza o quarta decade si ha
evoluzione in cuore polmonare cronico e insufficienza respiratoria (muscolatura polmonare ipertrofica > ipertensione
polmonare > ipertrofia ventricolare dx)
- Ghiandole sudoripare: in età neonatale, si può avere un esordio con alcalosi metabolica ipocloremica e
disidratazione ipotonica con shock ipovolemico
- Organi sessuali: agenesia dei dotti deferenti con sterilità da azoospermia e alterazioni del succo prostatico;
aumentata densità del muco cervicale con ridotta fertilità e infezioni ricorrenti; una eventuale gravidanza può
comunque essere portata a termine
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- Naso e seni paranasali: poliposi nasale, mucocele e cronicizzazione di processi infettivi da ascrivere a H.
Influenzae, Pseudomonas e germi anaerobi
- Pancreas: alterazione quali-quantitativa del succo pancreatico, ostruzione dei dotti pancreatici (pancreatiti) e
degenerazione fibrotica fino all’atrofia parenchimale con conseguente diabete insulino-dipendente (II decade); la
mancata funzionalità del pancreas porta a mancato assorbimento di macromolecole a livello intestinale e
conseguente malnutrizione, scarsa o ritardata crescita e peggioramento della funzionalità respiratoria
- Intestino: ridotta idratazione della massa fecale e, più raramente, prolasso rettale da ostruzione per massa fecale;
nel neonato, la ridotta idratazione della massa fecale configura il quadro di ileo da meconio (prime feci del
neonato, espulse entro le prime 48h di vita) in cui la mancata espulsione del meconio comporta un quadro di
subocclusione od occlusione intestinale caratterizzato da alvo chiuso, dolore addominale, addome globoso e
vomito che può complicarsi in perforazione intestinale e/o peritonite; il 90% dei neonati presentanti ileo da meconio
risultano affetti da fibrosi cistica; nell’adulto si ha sindrome da ostruzione intestinale distale caratterizzata dagli stessi
segni clinici da accumulo di feci scarsamente idratate
- Fegato e vie biliari: il secreto biliare estremamente denso e viscoso ostruisce le vie biliari determinando un ittero da
stasi e, nel tempo, colelitiasi, cirrosi biliare e insufficienza epatica con un’evoluzione più o meno rapida; può
complicarsi con ipertensione portale e varici esofagee fino a necessitare di trapianto

DIAGNOSI
- SCREENING NEONATALE: (obbligatorio per legge) determinazione quantitativa della tripsina immunoreattiva (IRT) su
una piccola quantità di sangue prelevata in seconda o terza giornata di vita; non è un elemento di diagnosi, ma di
indirizzamento a ulteriori accertamenti diagnostici poiché sono stati riscontrati livelli elevati di tripsina in tutti i neonati
con fibrosi cistica (non molto sensibile)
1. Piccolo prelievo capillare in seconda/terza giornata e conseguente dosaggio
2. Se il dosaggio supera il cut-off, si richiama il pz per un re-testing in 20-25° giornata
3. Accertamento diagnostico mediante test del sudore e test genetico in caso di rinnovato superamento del
valore di cut-off di riferimento
- TEST DEL SUDORE: indicato in caso di screening positivo o negativo ma con sintomatologia suggestiva e/o di
familiarità per la patologia; misura quantitativa della concentrazione di ioni cloro nel sudore (cut-off nel neonato,
30/40 mEq/L) tramite posizionamento sull’avambraccio o sulle gambe di tamponi imbevuti di pilocarpina che stimola
la produzione di sudore (ne servono 75mg); l’applicazione di elettrodi sui tamponi favorisce il passaggio di un flusso di
corrente favorendo ulteriormente la sudorazione; da ripetere dopo il 45° giorno di vita
• Positivo: concentrazione di ioni cloro >60 mEq/L in almeno due determinazioni
• Negativo: concentrazione di ioni cloro <40 mEq/L
• Borderline: concentrazione di ioni cloro tra 30-60 mEq/L
- POTENZIALE ELETTRICO NASALE: in caso di test del sudore borderline o identificazione di mutazioni genetiche non
classiche; misurazione della differenza di potenziale tra la mucosa nasale e un qualunque tessuto indotta dalla
concentrazione di ioni sodio e cloro nel liquido che riveste la superficie dell’epitelio, tramite posizionamento di un
elettrodo esploratore nella mucosa nasale e uno di riferimento (ago inserito nel tessuto sottocutaneo) che vengono
poi collegati a un misuratore di voltaggio; normalmente è di -20mV, ma nella fibrosi cistica è raddoppiato
- ANALISI GENETICA: identificazione del tipo di mutazione; indicazioni sono sospetto clinico di forma classica, sospetto
di forma atipica (test del sudore sempre borderline), infertilità maschile in presenza di agenesia bilaterale dei dotti
deferenti, gravidanza con intestino fetale iperecogeno e/o con dilatazione delle anse, diagnosi prenatale in
portatori e diagnosi di portatore con anamnesi familiare positiva; in caso di coppie di portatori con primo figlio
affetto da fibrosi cistica è possibile procedere con villocentesi (analisi genetica precoce) e amniocentesi
• Portatore sano: singolo allele mutato
• Eterozigote composto: due mutazioni differenti nello stesso allele
• Omozigote: mutazione di entrambi gli alleli
• Negativo: assenza di mutazione in entrambi gli alleli
- Criteri diagnostici: mutuamente esclusivi e necessariamente associati a test del sudore alterato in due
determinazioni o riscontro di due mutazioni all’analisi genetica o alterazioni dei potenziali nasali
• Manifestazioni cliniche tipiche
• Fratello affetto
• Screening neonatale positivo
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- CFTR RELATED DISORDER: bambini positivi allo screening neonatale ma con test del sudore borderline e/o
analisi genetica caratterizzata da due mutazioni di cui una chiaramente non associata al fenotipo classico di
malattia, presentano quadri clinici lievi, spesso mono-organo, che non consentono una chiara diagnosi di
fibrosi cistica; prognosi meno grave e fenotipo con infertilità maschile da atresia bilaterale congenita dei dotti
deferenti e forme idiopatiche di pancreatite cronica o acuta ricorrente o anche bronchiectasie
- FUNZIONALITÀ PANCREATICA: dosaggio degli enzimi pancreatici per la valutazione della capacità secretiva,
studio microscopico fecale e quantificazione dei grassi tramite steatocrito
- TEST MICROBIOLOGICI: esami colturali sull’escreato e sul liquido di lavaggio broncoalveolare permettono la
diagnosi batteriologica e microbiologica dell’infezione e il monitoraggio della colonizzazione microbica
polmonare
- FUNZIONALITÀ RESPIRATORIA: monitoraggio tramite spirometria con identificazione di deficit ostruttivo (ridotto
indice FEV1 e di Tiffenau) e studio dell’emogas con valutazione di ipossiemia e ipercapnia
- ESAMI STRUMENTALI: rx-torace e TC-torace per lo studio di bronchiectasie e atelettasie; TC dei seni paranasali
ed rx-addome nei quadri di addome acuto legati a condizioni di occlusione/subocclusione intestinale
- DIAGNOSI DIFFERENZIALE: asma, bronchiolite, bronchite cronica, BPCO, sinusite, discinesia ciliare primaria o
malassorbimento da celiachia o deficit di crescita

ITER TERAPEUTICO
- Ospedalizzazione e presa in carico del pz nel centro di riferimento
- Valutazione basale per la valutazione dello status di partenza
- Impostazione delle componenti principali della terapia nutrizionale e respiratoria
- Monitoraggio con follow-up

TERAPIA
- Apparato respiratorio: terapia fisiochinesica (eliminazione delle secrezioni), antibiotici, antiinfiammatori,
broncodilatatori e mucolitici
- Nutrizionale: dieta che sopperisca alle carenze indotte dal deficit funzionale pancreatico, enzimi pancreatici,
terapia multivitaminica
- Molecolare
• Ivacaftor: farmaco potenziatore attivo contro le mutazioni di classe III in pz >6 anni, che agisce
aumentando il tempo di apertura della proteina canale favorendo una migliore secrezione di cloro,
riducendo il riassorbimento di sodio, raddoppiando il volume del liquido periciliare e riducendo le
secrezioni con miglioramento della funzionalità polmonare
• Associazione Ivacaftor-Lumacaftor: (potenziatore-correttore) in pz >12 anni con mutazione specifica
∆F508 in omozigosi, facilita l’arrivo della proteina CFTR sulla superficie cellulare e ne migliora la funzione
fino al 25% del normale
- Trapianto
• Indicazioni al trapianto polmonare: peggioramento dello stato generale del pz, maggiore frequenza
di ricoveri, maggiore frequenza e durata dei cicli di terapia antibiotica, aumento del fabbisogno di
ossigeno con FEV1 <30%, ipercapnia e ipossia
• Indicazioni al trapianto epatico: deficit di sintesi, colestasi, ascite, ipersplenismo severo con
leucopenia e piastrinopenia e ipertensione portale con varici esofagee

FOLLOW-UP: valutazione di stato nutrizionale e di crescita, funzionalità respiratoria e studio microbiologico

dell’escreato per valutare la colonizzazione batterica ogni 2-3 mesi; rx-torace, consulenza cardiologica e
otorinolaringoiatrica e studio dell’OGTT dopo i 10 anni, una volta l’anno
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ASMA BRONCHIALE
Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da episodi ricorrenti di difficoltà respiratoria, dispnea,
respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica, da ascrivere a una ostruzione reversibile del flusso respiratorio
causata da broncocostrizione transitoria, ispessimento infiammatorio ed edematoso delle vie aeree e ipersecrezione
di muco

FATTORI DI RISCHIO
- Epigenetici: meccanismi molecolari attraverso i quali i fattori ambientali sono in grado di regolare l’espressione
genica (metilazione del DNA, acetilazione degli istoni e produzione di µRNA aberrante non codificante) favorendo
l’insorgenza della patologia cronica; questi fattori cominciano la loro azione in età prenatale con l’esposizione
dell’utero a dieta, infezioni, allergeni e fattori inquinanti che possono interagire con lo sviluppo dei sistemi respiratorio
e immunitario variando la suscettibilità del nascituro all’insorgenza (già alla nascita) della patologia
- Individuali
• Maggiori: predisposizione genetica e atopia (predisposizione genetico-familiare all’iperproduzione di IgE in
risposta allergica)
• Minori: sesso, etnia e obesità
- Ambientali
• Maggiori: allergeni, inquinanti, sensibilizzanti professionali, fumo e infezioni delle vie respiratorie
• Minori: fattori socio-economici, dimensioni del nucleo familiare, abitudini alimentari, farmaci, stile di vita,
stress e fattori psicosociali

ALLERGENI
- Domestici: esposizione continua; acari, pelo di animali, scarafaggi e miceti
- Ambientali: esposizione stagionale e geografia-dipendente; piante erbacee (graminacee, urticacee e composite),
piante arboree (olacee e betulacee), cavallo e miceti

INQUINAMENTO: fattore esterno che determina uno stato irritativo a carico delle vie aeree con incremento dello
stato flogistico già presente nel soggetto asmatico; atmosferico, professionale e fumo

PATOGENESI: la pregressa sensibilizzazione a un determinato allergene fa sì che il pz presenti già le IgE specifiche
legate ai recettori con attivazione di una risposta IgE mediata a seguito di una interazione successiva, caratterizzata
dal rilascio di mediatori preformati (istamina) che portano a sintomatologia immediata (vasodilatazione, aumento
della permeabilità vascolare, edema, tosse e broncocostrizione); la flogosi immunomediata che ne deriva
comprende anche una risposta tardiva con reclutamento degli eosinofili dal midollo osseo e insediamento dei
mediatori di flogosi e dei Th2 nelle vie aeree
- Rimodellamento delle vie aeree: sovvertimento dell’architettura bronchiale, con riduzione del calibro delle vie
aeree, da ascrivere all’ispessimento (stimolato dalle ripetute flogosi) delle vie aeree, all’accumulo di secrezioni
mucose e alla contrattura della muscolatura liscia bronchiale, che determina una minore sensibilità al trattamento
farmacologico con peggioramento della qualità di vita del pz; si hanno ipertrofia della muscolatura liscia, iperattività
bronchiale, ispessimento della membrana basale e deposizione di collagene

CLASSIFICAZIONE
- Intermittente o persistente
- Lieve, moderato o grave
- Buon controllo dei sintomi, controllo parziale o mancato controllo

CLINICA
- Tosse: secca e notturna; non produttiva, persistente/ricorrente e con peggioramento notturno; indotta da
determinati stimoli, può essere accompagnata da respiro sibilante e dispnea
- Limitazione all’esercizio fisico: mancanza di resistenza per l’insorgenza dell’evento asmatico
- Miglioramento della sintomatologia dopo somministrazione di broncodilatatori o steroidi
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DIAGNOSI: anamnesi (pregresse patologie allergiche, familiarità, eventuale pregresso trattamento benefico
con broncodilatatori), esame obiettivo (potrebbe essere muto), prove di funzionalità respiratoria (spirometria,
test di reversibilità e test di provocazione bronchiale), marcatori di flogosi bronchiali, prove allergometriche
- Differenziale: infezioni, reflusso gastroesofageo, ingestione da corpo estraneo, tracheomalacia e
broncomalacia, TBC, malattie congenite cardiache, fibrosi cistica, sindrome da iperventilazione discinesia
ciliare primaria (situs inversus), anelli vascolari, displasia broncopolmonare, immunodeficienza e tosse
psicogena
- Spirometria
• Valori
x PEF o Picco di Flusso Espiratorio: indice di pervietà delle grandi vie aeree, sforzo-dipendente
(poco usato in pediatria)
x FEV1 o Volume Espiratorio massimo al 1 secondo: indice di pervietà globale delle vie aeree,
sforzo-dipendente
x FVC o Capacità Vitale Forzata: indice di volume dipendente dalla durata dell’espirazione
(ridotto in restrizione)
x FEV1/FVC: indice di pervietà globale delle vie aeree (aumentato in restrizione)
x FEF25-75 o Flusso Espiratorio medio: indice di pervietà delle piccole vie aeree, sforzo-
dipendente
• Criteri di riproducibilità: devono essere eseguite almeno 3 prove (max 8) con un range di variabilità
della FVC <10%
• Criteri di accettabilità: assenza di artefatti, buona partenza ed esalazione soddisfacente di durata
ragionevole (6sec adulto/adolescente, 3sec bambino) o raggiungimento del plateau nella curva
volume/tempo
• Analisi morfologica: valutazione della forma della curva ottenuta; segno dell’indice – concavità della
curva, sospetto per ostruzione
• Valutazione trasversale: confronto dei valori del pz con quelli di riferimento per età e sesso
• Valutazione longitudinale: controllo della risposta alla terapia, basato sul confronto dei valori dello
stesso soggetto nel tempo (ripetere spirometria ogni 1-2 anni)
• Controindicazioni: aneurismi recenti, interventi, emottisi, nausea e vomito
- Test di bronco-reversibilità: dilatazione dei bronchi a seguito di somministrazione di broncodilatatori (es.
salbutamolo 200-400mg), caratterizzato (diagnostico) da un corrispettivo aumento del FEV1 >12% (> 200ml)
- Test allergici: prima, valutare l0assunzione di antistaminici o cortisonici e lo stato della cute
• Prick test: apposizione di un piccolo quantitativo di allergeni sulla superficie volare dell’avambraccio
con valutazione dell’eventuale formazione di ponfo da ascrivere a rilascio di istamina (risposta
allergica); vengono principalmente valutati acari della polvere, peli di cane e gatto e muffe
• RAST o Test di radioallergoassorbimento: dosaggio delle IgE specifiche per un dato allergene tramite
associazione di questo con un substrato insolubile e successiva aggiunzione al siero del pz con
formazione di un complesso IgE-allergene; l’aggiunzione di anticorpi anti-IgE radiomarcati al complesso
determina il lavaggio delle IgE non legate; ne deriva che la quantità di radioattività è proporzionale al
contenuto di IgE sieriche specifiche per un dato allergene

FOLLOW-UP: si basa sulla comparsa di sintomi diurni e/o sintomi e risvegli notturni, sulla necessità d’uso di
farmaci al bisogno e sulla limitazione delle attività di vita quotidiana e prevede rivalutazioni iniziali ogni 1-3 mesi
e poi ogni 3-6 mesi per l’identificazione del grado di controllo e l’eventuale rimodulazione della terapia
(riduzione in caso di stabilità per almeno 3 mesi)

RICOVERO
- Insufficienza respiratoria
- Persistente gravità dell’asma nonostante terapia in corso
- Presenza di gravi complicanze determinate da ostruzioni severe (pneumotorace o pneumomediastino)
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TERAPIA
- Al bisogno: broncodilatatori a breve durata d’azione SABA (salbutamolo, ß-2 agonista, per via inalatoria o
endovenosa) o corticosteroidi sistemici
- Di fondo: corticosteroidi per via inalatoria, indicati per l’asma persistente di qualunque gravità; l’uso
continuativo in età prepuberale può determinare un rallentamento della velocità di crescita, quindi se ne
consiglia l’uso minimo indispensabile; controllano la funzione polmonare e migliorano la sintomatologia,
prevengono le riacutizzazioni e riducono la mortalità per asma
- Trattamento per gradi
• Step 1 o asma intermittente: trattamento delle sole riacutizzazioni e valutazione di un eventuale
trattamento con cortisonici inalatori a basse dosi in caso di compresenza di fattori di rischio
• Step 2 o asma persistente lieve: steroide inalatorio a bassa dose o antileucotrieni (meno efficaci)
• Step 3 o asma persistente moderato: steroide inalatorio a bassa dose associato a broncodilatatore a
lunga durata d’azione (LABA) oppure steroide inalatorio a dose medio-alta senza LABA oppure steroide
inalatorio a bassa dose associato ad anti-recettore dei leucotrieni
• Step 4 o asma moderato/grave: steroide inalatorio a dose medio-alta, associato a LABA
• Step 5 o asma grave: dosi elevate di steroide inalatorio associata a LABA; vi si può aggiungere lo
steroide sistemico per os o terapie aggiuntive come anti-IgE per coloro che non rispondono a dosaggi
massimi di terapia in maniera adeguata
- Farmaci
• Salbutamolo: in attacco grave, fino a 3 cicli ogni 20-30 min nella prima ora distanziando poi le
somministrazioni nelle ore successive in base alla risposta (200-400µg in forma pressurizzata o fino a
600mg in forma nebulizzata)
• Ipratropium-bromuro: anticolinergico
• Corticosteroidi sistemici: in forme moderate o grave di attacco asmatico, per 3-5gg al fine di ridurre lo
stato infiammatorio
• Magnesio Solfato: in caso di mancata risposta a Salbutamolo inalatorio/endovenoso o per FEV1 <60%;
singola somministrazione endovenosa
• Heliox: miscela di Elio e Ossigeno
• Omalizumab: anticorpo monoclonale anti-IgE che agisce da immunoregolatore nei soggetti allo step
4/5, impedendo il legame con i recettori ad alta affinità per le IgE espressi su mastociti e basofili e
riducendo, quindi, la flogosi allergica; terapia di fondo continuata
x Richiede aumentata sensibilizzazione agli allergeni perenni, età >6 anni (vicolo
all’ospedalizzazione per la somministrazione), livelli sierici di IgE circolanti tra 30 e 700 UI/ml e, in
adulti e adolescenti, una obiettività di FEV1 <80%
• Immunoterapia specifica o ITS: trattamento destinato esclusivamente ai pz allergici con lo scopo di
desensibilizzare il pz a un dato allergene; somministrazione ripetuta e costante di un estratto allergico
per via sublinguale o sottocutanea per indurre protezione verso i sintomi allergici relativi (induzione di
tolleranza); permanenza del trattamento di fondo; adatta per pz con asma intermittente o persistente
lieve/moderato; durata 5 anni
x Richiede allergia documentata IgE mediata e clinicamente rilevante, stabilità clinica,
normalità delle prove di funzionalità respiratoria nel bambino collaborante
- Dispositivi di erogazione in base all’età
• <4 anni: inalatori spray predosati (MDI o Metered Dose Inhaler) con camera di espansione e
maschera facciale oppure nebulizzatore con maschera o boccaglio
• 4-6 anni: MDI con camera di espansione e boccaglio o maschera facciale oppure nebulizzatore con
maschera o boccaglio
• >6-10 anni: MDI con camera di espansione e boccaglio o erogatore di polvere oppure nebulizzatore
con boccaglio
Il nebulizzatore ha un’erogazione più lenta rispetto all’MDI e la maschera facciale rende più facile la somministrazione in chi non riesce a
coordinare adeguatamente inalazione ed erogazione
 78
FATTORI DI RISCHIO PER RIACUTIZZAZIONI SEVERE
- Precedenti attacchi a evoluzione rapida e/o poco sensibili a terapia e/o esitati in ricovero presso terapia
intensiva
- Ricovero o accesso al PS per asma grave nell’ultimo anno
- Aumento della richiesta di broncodilatatori nelle ultime settimane/mesi
- Terapia steroidea sistemica in corso o da poco sospesa
- Pz non in trattamento con steroidi inalatori
- Incapacità di valutazione della gravità dell’evento da parte del pz
- Scarsa compliance
- Interferenza genitoriale nella terapia
- Problematiche psicosociale
- Difficoltà di accesso alle strutture sanitarie
 79
ALLERGIE ALIMENTARI

REAZIONI AVVERSE AGLI ALIMENTI

- Tossiche: dipendenti da contaminazione batterica, tossinica, o da sostanze chimiche di sintesi; dose
dipendente, interessa chiunque venga a contatto con l’alimento contaminato
- Non tossiche: dipendenti da suscettibilità individuali
• Allergie: immunomediate; prevedono l’introduzione dell’alimento per via orale ma, raramente,
contatto o inalazione possono determinare la risposta allergica; variabili con l’età e la dieta, il picco di
frequenza si ha nel bambino con successiva acquisizione di tolleranza nel tempo, dipendente dal tipo
di epitopo sensibilizzante che caratterizza l’allergene
x Forme IgE-mediate: classica allergia alimentare
x Forme non IgE-mediate: enterocolite da proteine alimentari, celiachia e sindrome sistemica da
nichel
x Forme miste IgE/cellulo-mediate: gastroenteropatie eosinofile
• Intolleranze: non immunomediate e generalmente dose-dipendenti; clinicamente interessano
l’apparato gastroenterico con gonfiore, senso di tensione addominale, alvo dispeptico, dolore
addominale e vomito e, in rari casi, coinvolgono anche mucose e cute con prurito ed esantema; la
reintroduzione dell’alimento nella dieta è possibile ma solo a piccole dosi
x Enzimatiche: lattosio o favismo
x Farmacologiche: tiamina o istamina
x Da meccanismi non definiti: additivi

EPITOPO SENSIBILIZZANTE: sequenza amminoacidica riconosciuta in maniera specifica dal sistema immunitario
(IgE) e caratterizzante il singolo allergene
- Lineari: la sequenza amminoacidica, costituita da amminoacidi disposti in contiguità, configura la struttura
primaria dell’allergene che risulta termoresistente e gastroresistente
- Conformazionali: sequenza amminoacidica costituita da amminoacidi non contigui ma ravvicinati a seguito
del ripiegamento della proteina nelle strutture secondarie; l’allergene risulta termolabile e gastrolabile

PRINCIPALI ALLERGENI NEI LATTANTI

- LATTE VACCINO: caseine e sieroproteine (ß-lattoglobulina e 𝛼-caseina) costituiscono le frazioni proteiche in
grado di determinare l’allergia alimentare
• 𝛼1-caseina: allergene in grado di determinare reazioni immediate gravi poiché costituito da epitopi
lineari (ma gastrolabile); allergia persistente
- UOVO: presenta diversi allergeni che, però, tendono a dare tolleranza intorno ai 7 anni
• Ovomucoide: proteina presente nell’albume in grado di dare reazioni allergiche gravi poiché
costituito da epitopi lineari; può determinare sensibilizzazione per inalazione, contatto cutaneo o
ingestione; allergia persistente

CLINICA
- Manifestazioni gastrointestinali: 32-60%
• IgE mediate
x Ipersensibilità gastrointestinale immediata: vomito acuto immediatamente successivo
all’ingestione dell’alimento
x Sindrome orale allergica: interessamento locale orofaringeo con prurito e/o rigonfiamento
edematoso di lingua e/o labbra, prurito alla gola e senso di bruciore
• Miste IgE/cellulo-mediate: esofagite allergica eosinofila – interessamento locale gastroenterico
(esofago) con infiltrazioni eosinofile che conducono a vomito, reflusso e dolori addominali
immediatamente o alcune ore dopo l’ingestione dell’alimento
• Non IgE-mediate: sindrome da enterocolite indotta da proteine della dieta: generalmente segue il
divezzamento nel lattante con vomito e diarrea profusi fino a disidratazione severa e shock ipovolemico
 80
- Manifestazioni cutanee: 5-9%
• Orticaria: manifestazione comune di allergia IgE mediata, difficilmente di natura alimentare, e di
durata massima di 24h; pomfo – edema cutaneo circoscritto, rilevato e a superficie liscia, associato a
prurito di intensità variabile, persistente per minuti o giorni
• Sindrome orticaria angioedema: associazione di angioedema all’orticaria, con coinvolgimento più
intenso e diffuso, generalmente assenza di prurito e presenza di dolore e bruciore; può costituire
emergenza per l’eventuale edema delle vie respiratorie (ostruzione); IgE-mediata
• Dermatite atopica: non è certo che abbia relazioni con le allergie alimentari
• Dermatite allergica: da contatto, con vescicole, eritema e prurito localizzati
- Manifestazioni respiratorie: 2-8%; per inalazione o ingestione
• Rinite allergica da alimenti: generalmente associata a manifestazioni gastrointestinali
• Asma allergico da alimenti: sospettato nel bambino molto allergico o molto piccolo con esordio
precoce di sintomatologia respiratoria, allergie alimentari multiple e/o identificazione di specifica
associazione con un allergene; frequentemente associato ad altre manifestazioni
- Manifestazioni generalizzate: ANAFILASSI – reazione di ipersensibilità sistemica immediata, mediata da
meccanismi di tipo IgE e dovuta al rilascio di mediatori da parte di mastociti e basofili con esito in quadri clinici
potenzialmente fatali; dose indipendente; la sua definizione necessita del coinvolgimento di almeno due
organi o apparati
• Lieve: prurito, eritema, orticaria, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea
• Moderata: angioedema, rinite, tosse, dispnea, irrequietezza, ansia e cefalea
• Severa: crisi respiratoria, tachicardia, ipotensione, shock e perdita di coscienza
• Esercizio fisico cibo dipendente: evento anafilattico scatenato da un qualsivoglia sforzo fisico
verificatosi entro massimo 8 ore dall’ingestione dell’alimento incriminato; caratteristica di bambini più
grandi, adolescenti e giovani adulti

GRADO CUTE GASTROINTESTINALE RESPIRATORIO CARDIOVASCOLARE NEUROLOGICO

LIEVE 1 - Prurito - Prurito orale - - -
- Orticaria - Lieve edema labiale
- Angioede-
ma localizz.
2 Ibidem Ibidem - Congestione - - Variazione nel
- Angioede- - Dolori addominali nasale livello di attività
ma generaliz. - Nausea - Starnuti
- Vomito
MODERATA 3 Ibidem Ibidem - Rinorrea - Tachicardia >150 - Variazione nel
- Vomito ripetuto - Congestione bpm livello di attività
- Edema linguale marcata - Pallore Ansia
- Prurito e/o edema
della gola
GRAVE 4 Ibidem Ibidem Ibidem Ibidem - Confusione
- Diarrea - Raucedine - Lieve aritmia mentale
- Tosse abbaiante - Ipotensione - Sensazione di
- Difficoltà nella morte immi-
deglutizione nente
- Difficoltà
respiratorie
- Asma
- Cianosi
5 Ibidem Ibidem Ibidem - Severa bradicardia - Perdita di
- Perdita di controllo - Arresto - Ipotensione coscienza
intestinale respiratorio - Arresto cardiaco
 81
DIAGNOSI
- Anamnesi: familiarità, allergie note, alimento incriminato (cotto, crudo e quanto), tempo di insorgenza delle
manifestazioni, eventuale terapia
- Indagini allergologiche
• Prick test: stato di sensibilizzazione IgE mediato tramite estratti commerciali
• Prick by prick: come il prick test ma con goccia invece che inoculazione
• Dosaggio IgE specifiche: elevato valore predittivo negativo e scarso positivo
• Microarray: tecnica di biologia molecolare in grado di valutare simultaneamente molte molecole
allergiche, valutando l’eventuale crossreattività
x Test ISAC o Immuno Solid-phase Allergen Chip: prelievo di una piccola quantità di sangue e
identificazione del legame antigene-anticorpo tra le IgE specifiche del pz e gli antigeni non
coniugati tramite anticorpi anti-IgE umani resi fluorescenti
- Dieta di eliminazione: eliminazione dell’alimento sensibilizzante dalla dieta
- Test di provocazione orale: reintroduzione dell’alimento nella dieta; unica controindicazione è un episodio di
anafilassi insorto a meno di 12 mesi dal test; deve essere seguito da esercizio fisico qualora si stia analizzando
un quadro di anafilassi sforzo-correlata

TERAPIA
- Farmacologica: antistaminici, adrenalina autoiniettabile e steroide per il trattamento dei sintomi
- Dietetica: esclusione assoluta dell’alimento o della componente alimentare incriminata
- Desensibilizzante: somministrazione quotidiana e prolungata di piccole dosi di allergene

DIETOTERAPIA NEL BAMBINO CON ALLERGIA ALLE PROTEINE DEL LATTE VACCINO (APLV)
TIPO DI REAZIONE I SCELTA II SCELTA III SCELTA
IgE-mediata Età <6mesi: formula a base di Formula a base di
idrolisato estensivo di amminoacidi
sieroproteine o di caseine
Età >6 mesi: Formula a base di idrolisato Formula a base di
- Formula a base di idrolisato estensivo di sieroproteine o amminoacidi
estensivo di sieroproteine o di di caseine
caseine
- Formula di proteine isolate
dalla soia
- Formule a base di proteine
idrolisate del riso
Anafilassi Formula a base di amminoacidi
Non IgE-mediata Formula a base di idrolisato Formula a base di
estensivo di sieroproteine o di amminoacidi
caseine
EoE-APLV Formula a base di amminoacidi
(Esofagite
Eosinofila)
- Idrolisati estensivi: alimenti a fini medici speciali; l’idrolisi estensiva permette la frammentazione di ogni
allergene in modo da non provocare reazioni IgE-mediate
- Idrolisati parziali: alimenti per lattanti; l’idrolisi parziale non determina la frammentazione proteica degli
elementi che quasi certamente non porteranno all’insorgenza dei sintomi e non protegge il pz dalle reazioni
gravi IgE-mediate
- Formula ipoallergenica: formula tollerata dal 90% dei soggetti in cui è stata diagnosticata l’allergia
alimentare; miscele amminoacidiche e idrolisati estensivi
- Acquisizione di tolleranza: solo il 10% dei bambini con diagnosi di APLV sono destinati alla desensibilizzazione
 82
poiché continuano ad essere allergici dopo i 6 anni di vita
- Allattamento al seno: riduce sensibilmente il rischio di sviluppare allergie al latte vaccino poiché il contenuto
proteico del latte materno è decisamente inferiore rispetto a quello vaccino, con conseguente minore
sollecitazione; basta sottoporre la madre a una dieta priva di latte e derivati

COUNSELING NUTRIZIONALE: metodica di insegnamento dell’approccio a una corretta nutrizione per soggetti a
rischio nutrizionale consistente, che permette di somministrare un intake adeguato di macronutrienti supportato
da un altrettanto adeguato intake di micronutrienti provenienti da svariate fonti allergiche

VALUTAZIONE NUTRIZIONALE
- Anamnesi: che tipo di latte viene assunto e in che quantità, quanti pasti al giorno e loro composizione,
eventuale assunzione di integratori di sorta
- Misurazione dei parametri antropometrici: permette l’identificazione dello stato di crescita e nutrizione del
bambino
- Parametri nutrizionali: emocromo, esami di laboratorio riportanti assetto proteico, lipidico, stato marziale e
carenza di specifici fattori nutrizionali (calcio, vitamina D, etc.)
 83
IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE
Gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da una disregolazione del sistema immunitario che comporta
infezioni a carico di diversi organi o apparati con decorso tendenzialmente grave e a cui si possono associare
complicanze inattese nel soggetto immunocompetente; spesso causate da opportunisti, tendono alla cronicizzazioni
con danni irreparabili a carico del parenchima o lesioni croniche; possono associarsi a malattie dello spettro immune
e alle neoplasie

SOSPETTO DIAGNOSTICO: storia familiare positiva per immunodeficienze o morti per infezione; otite almeno 4 volte
l’anno; sinusite o polmonite almeno 2 volte l’anno; candidiasi del cavo orale o infezioni cutanee fungine persistenti;
scarso accrescimento staturo-ponderale; terapia antibiotica con scarsa risoluzione clinica per 2 mesi
- Deficit anticorpali: esordio dopo i primi 6 mesi per il venir meno della protezione materna; maggiore suscettibilità
allo sviluppo di infezioni batteriche (più frequentemente tratto GI e respiratorio)
- Immunodeficienze combinate: esordio precoce (<1 anno); gravi e sostenute da opportunisti; infezioni ricorrenti,
arresto di crescita e deficit a carico dei linfociti T e B
- Difetti dei fagociti: esordio precoce, maggiore prevalenza di infezioni batteriche e fungine che decorrono in forma
cronica con esiti di tipo granulomatoso e ascessuale prevalentemente in polmoni cute e linfonodi
- Deficit del complemento: esordio variabile, maggiore predisposizione a infezione da piogeni, frequentemente
riscontrati in casi di meningiti e meningoencefaliti letali

DIAGNOSI
- Primo livello: emocromo, dosaggio delle Ig e conta delle sottopopolazioni linfocitarie; l’alterazione di questi esami,
insieme al sospetto su base clinica e anamnestica autorizza l’esecuzione di esami di secondo livello
- Secondo livello: studio della risposta linfocitaria ai mitogeni, analisi citofluorimetrica, cariotipo, biopsia linfonodale,
biopsia ossea, analisi molecolare e genetica (alle volte applicabile in diagnostica prenatale)

TERAPIA
- IVIG o SCIG: Ig endovenose o sottocutanee, che sostituiscono il difetto di anticorpi del pz
- Citochine e fattori di crescita: come il fattore di crescita dei granulociti neutrofili
- Terapia enzimatica: sostituzione della proteina carente o difettiva con una funzionante
- Trapianto di midollo osseo: donatore ideale è il fratello o la sorella HLA identici; si può ricorrere al trapianto da
genitore o donatore HLA identico non familiare (aumentano i rischi sia che il trapianto non attecchisca, sia che
riconosca il ricevente come estraneo)

PROFILASSI
- Ambientale: isolamento del paziente nelle forme gravi e sterilità dell’ambiente necessaria nel post trapianto
- Profilassi antimicrobica: degli eventi infettivi quando sono ricorrenti e gravi
- Fisiochinesiterapia: tesa a migliorare la clearance mucociliare nei soggetti in cui le infezioni abbiano una
localizzazione prettamente respiratoria
- Vaccinale
• La somministrazione di vaccini con patogeni uccisi o inattivati o componenti non è controindicato in
nessun deficit
• La somministrazione di vaccini costituiti da microrganismi vivi attenuati è controindicata in casi di difetti
umorali gravi, soggetti con difetti dei linfociti T o difetti combinati come le SCID
• I pazienti in terapia con IVIG o SCIG possono ricevere tutti i vaccini inattivati o uccisi, non possono
ricevere vaccini allestiti con microrganismi vivi per l’interferenza che giocano le Ig rispetto al
meccanismo d’azione della vaccinazione (se viene sospesa la terapia possono essere somministrati dopo 10-
12 mesi dalla sospensione dell’infusione)
• I pazienti trattati con trapianto di cellule staminali emopoietiche perdono la memoria immunologica
di tutte le infezioni contratte e la protezione che derivava dalle vaccinazioni fatte, quindi bisogna
riprogrammare de novo il calendario vaccinale valutando periodicamente l’avvenuta ricostituzione del SI
del pz; si inizia con vaccini uccisi dopo 1 anno dalla ricostituzione completa del SI e si procede dopo 2 anni
con vaccini vivi o attenuati
 84
IMMUNODEFICIENZE ANTICORPALI: maggiore suscettibilità alle infezioni causate da microrganismi
extracellulari; esordiscono generalmente dopo i primi 6 mesi di vita con infezioni in genere GI e respiratorie e
tendenzialmente batteriche (S. Pneumonie, H. Influenzae)
- Diagnosi: dosaggio di Ig totali, che in pediatria hanno diversi cut-off per età (la produzione di Ig si attesta a
livelli definitivi in età adolescenziale)
- Quadri clinici
• Agammaglobulinemia congenita: la forma più comune è la X recessiva (malattia di Bruton) in cui il
difetto riguarda il gene BTK (tirosin-chinasi di Bruton) sul cromosoma X con affezione maschile; questo
gene codifica per una tirosin-chinasi citoplasmatica coinvolta nella maturazione dei linfociti B a livello
midollare (trasduzione del segnale a partire dalla stimolazione del pre-BCR) e nella conseguente
differenziazione dei B; la carente produzione di questa proteina comporta che gli individui affetti
abbiano pre-B con catene µ normali senza riarrangiamento successivo delle catene leggere (le pre-B
midollari sono in numero normale mentre i B circolanti o linfonodali sono assenti o fortemente ridotti)
x Clinica
∞ Grave ipoplasia linfonodale, adenoidi e tonsille anche in corso di infezione faringo
tonsillare
∞ Infezioni ricorrenti (soprattutto batteriche) GI e respiratorie, tipicamente dopo i 6 mesi,
con crescita stentata e broncopneumopatia cronica
∞ Gravi infezioni da enterovirus (encefalite cornica da echovirus)
∞ Artrite delle grandi articolazioni
x Diagnosi: grave deficit di tutte le Ig; B assenti e T normali; certezza diagnostica data dall’analisi
della mutazione del gene BTK
x Terapia: somministrazione sostitutiva di IVIG o SCIG; trattamento tempestivo degli episodi
infettivi con antibiotici e fisiochinesiterapia; le vaccinazioni a scopo profilattico sono
controindicate ed inefficaci perché il soggetto non risponderà
• Immunodeficienza comune variabile (CVID): forma piu frequente di immunodeficienza sintomatica
primitiva nella popolazione; esordio variabile per età in quanto è variabile la mutazione genetica; nella
maggior parte dei soggetti viene identificata una mutazione che codifica per una molecola definita
TACI (Transmembrane Activator and CAML Interactor), un recettore espresso sui linfociti B e coinvolto
nei processi di maturazione e differenziazione; i linfociti B possono proliferare in risposta a stimolazione
antigenica, ma non riescono a differenziarsi in plasmacellule
x Clinica: malattie infiammatorie croniche intestinali, infezioni respiratorie ricorrenti
(bronchiectasie e IRC), giardiasi, malattie autoimmuni come celiachia, anemia emolitica,
porpora trombocitopenica e AR e tumori (non Hodgkin, adenocarcinomi)
x Criteri diagnostici
∞ Riduzione dei livelli di IgG e A sotto due deviazioni standard con o senza riduzione IgM
∞ Numero di linfociti T normale, numero di linfociti B normale o ridotto
∞ Ridotta risposta anticorpale alle vaccinazioni
∞ Analisi genetica per conferma del sospetto diagnostico (solo in alcuni casi)
x Terapia: come per l’agammaglobulinemia congenita, però la vaccinazione con microrganismi
vivi o attenuati è controindicata solo nei bambini con difetto umorale grave
• Deficit selettivo di IgA: forma piu comune di immunodeficienza primitiva, caratterizzata da livelli sierici
di IgA <7 mg/dl con normali livelli di IgG e IgM in pz >4 anni (deficit parziale - i livelli sierici di IgA sono
superiori a questo cut off ma inferiori a 2 deviazioni standard rispetto al valore normale per l’età e IgA
>7 mg/dl in soggetti di almeno 2 anni di età); dovuta a difetto di maturazione dei linfociti B in
plasmacellule produttrici di IgA; il deficit può comparire nello stesso albero genealogico dei soggetti
con immunodeficienza comune variabile e può precederla (si pensa siano gli estremi di uno spettro di
condizioni sostenute da una stessa mutazione genetica ancora non individuata); può comparire in
maniera isolata, nel contesto di sindromi monogeniche o cromosomiche, oppure essere un deficit
acquisito evocato dalla somministrazione di farmaci o secondario ad alcune infezioni (es. EB,
toxoplasma congenita, CMV congenito, rosolia congenita); possibile evoluzione verso forme più
 85
complesse
x Clinica: infezioni ricorrenti respiratorie e GI, malattie allergiche fino al 30% dei casi (asma, RA);
malattie autoimmuni fino al 28% dei casi (celiachia, MICI, DM1, AR, LES); tumori (LNH, adenoK)
del tratto GI in età adulta; asintomatica nel 50% dei casi.
x Diagnosi: emocromo e dosaggio di tutte le Ig sieriche; screening allergologico con dosaggio
IgE totali che può configurare status atopico, screening per autoimmunità che può evidenziare
celiachia (quadro clinico più frequentemente associato)
x Terapia: dipende dalla gravità dei sintomi; antibiotici, fisiochinesiterapia; i preparati contenenti
Ig possono risultare pericolosi in quanto il 40% dei soggetti con deficit totale di IgA potrebbe
sviluppare anticorpi anti-IgA con possibile sviluppo di reazioni avverse (shock anafilattico)
x Profilassi: ambientale e antibiotica continuativa nei casi di infezioni gravi e ricorrenti ed
esecuzione di tutte le vaccinazioni previste dal calendario vaccinale (non esiste nessuna
controindicazione)
x Prognosi: molto buona; quando il difetto è parziale, spesso si associa a normalizzazione dei
livelli di IgA entro i primi 15 anni di età; il 5% dei pz sviluppa immunodeficienze più severe come
immunodeficienza comune variabile o CVID (eseguire periodicamente il dosaggio delle Ig
sieriche) e a volte il deficit selettivo di IgA può rivelare una condizione più grave che è l’atassia
teleangectasia in cui i sintomi dominanti sono di natura neurologica
• Ipogammaglobulinemia transitoria infantile (THI): patologia caratterizzata da ritardo di sintesi delle
IgG, eventualmente in associazione a deficit di altri istotipi; esordisce dopo i 6 mesi di vita e va distinta
dall’ipogammaglobulinemia fisiologica dell’infanzia che si osserva nei lattanti tra il 3°-6° mese di vita,
quando viene meno la protezione materna e c’è una latenza fisiologica nella produzione anticorpale
autoctona; nei pz affetti, i livelli di IgG si normalizzano generalmente dopo 24-48 mesi di vita (diagnosi
confermata dalla transitorietà)
x Meccanismi patogenetici
∞ Ritardo della maturazione funzionale B
∞ Deficit dei T Helper
∞ Alterazione del processo maturativo dei T con conseguente insufficienza funzionale B
∞ Azione soppressiva degli anticorpi materni che attraversano la placenta e inibiscono la
produzione di Ig
∞ Mutazioni o polimorfismi non ancora identificati a carico di geni coinvolti nel controllo
della risposta immunitaria
x Diagnosi: la patologia può essere asintomatica o manifestarsi con infezioni ricorrenti GI e
respiratorie; nonostante i valori bassi di IgG, i pz rispondono ai vaccini in quanto non c’è un
blocco maturativo; possono progredire verso forme più definite di difetti anticorpali, quindi è
importante il costante follow-up sia per definire a posteriori che si sia trattato di THI sia per
verificare che non sia affetto da altro deficit
x Terapia: sintomatica; trattamento antibiotico in caso di infezione acuta; non è indicata la
terapia sostitutiva con Ig a meno che il soggetto non soffra di infezioni gravi o che non
rispondono alle terapie convenzionali
x Profilassi: vaccinazioni

IMMUNODEFICIENZE COMBINATE: concomitante coinvolgimento del comparto cellulo-mediato e umorale;

gruppo eterogeneo di disordini ereditari (noti con l’acronimo SCID) caratterizzati dalla totale assenza di linfociti
T, o presenza di T disfunzionali che comporta, oltre al deficit dell’immunità cellulo-mediata anche quello
dell’immunità umorale, in quanto dipendente dai T Helper; l’organismo è incapace di difendersi nei confronti di
qualsiasi agente infettivo
- Clinica: esordio entro il primo anno di vita
• Diarrea persistente/ricorrente, refrattaria al trattamento, associata o meno ad atrofia dei villi
intestinali, responsabile di malassorbimento e grave distrofia
 86
• Interstiziopatia o broncopolmoniti gravi e resistenti al trattamento, a elevato rischio di ricovero in
terapia intensiva anche per la tendenza alla disseminazione dell’infezione (sepsi, meningite encefalite)
• Eritrodermia
• Candidiasi sistemica
• Infezioni da opportunisti, germi intracellulari, spesso responsabili di quadri clinici di particolare gravità
• Reazioni avverse a virus con vaccino virus attenuato
• Scarsa crescita staturo-ponderale
- Diagnosi: obiettivo è l’individuazione del difetto responsabile del quadro
• Primo livello: emocromo con leucopenia, linfopenia, pancitopenia; dosaggio delle Ig e delle
sottopopolazioni linfocitarie standard rapportabili ai cut off distinti per età; l’rx torace evidenzia assenza
di ombra timica
• Secondo livello: limitate a centri specializzati; risposta proliferativa ai mitogeni (PHA, anti-CD3); studio
delle sottopopolazioni linfocitarie; cariotipo standard; ricerca di DNA, RNA e materiale proteico virale
- Terapia: terapia genica, enzimatica e trapianto di cellule staminali emopoietiche; in attesa del trapianto si
effettua la terapia sostitutiva con Ig, supporto nutrizionale, profilassi antimicrobica e ambientale; le
vaccinazioni non sono indicate

IMMUNODEFICIENZE DA DEFICIT DEI FAGOCITI: immunodeficienze tipicamente ereditarie che interessano

granulociti neutrofili, monociti e macrofagi; caratterizzate da infezioni batteriche e fungine; i pz sono suscettibili
a infezioni che interessano cute, mucose e linfonodi ma che possono diffondersi ad altri organi e apparati,
tendono alla cronicizzazione e sono scarsamente sensibili alla terapia convenzionale a base di antimicrobici
- Classificazione
• Difetti del numero dei granulociti neutrofili: neutropenia (<1000/µl nel 1° anno di vita, e <15000 dopo);
neutropenia grave se il numero è <500/µl
• Difetti dei meccanismi antimicrobici non ossidativi
• Difetti dell’attività antimicrobica di tipo ossidativo
• Difetti della chemiotassi
- Neutropenia congenita grave: immunodeficienza geneticamente eterogenea, isolata o sindromica, a
trasmissione autosomico dominante/recessiva/x-linked, caratterizzata da riscontro in circolo di polimorfo-
nucleati neutrofili generalmente <500/µl (a volte inferiore a 200); clinicamente si associa a infezioni gravi a
carico del moncone ombelicale, ulcere orali, infezioni polmonari, perineali e/o rettali
• Meccanismo patogenetico: attivazione di meccanismi intramidollari con apoptosi dei precursori
mieloidi
• Diagnosi: striscio di sangue periferico con assenza totale o parziale di mielociti e metamielociti,
talvolta associate a monocitosi ed eosinofilia; analisi morfologica dell’aspirato midollare con arresto
maturativo allo stadio promielocitico; emocromo con neutropenia grave; ricerca del gene mutato
HAX1 nella sindrome di Kostmann (implicato nella down regolazione del meccanismo intrinseco
mitocondriale dell’apoptosi; mutazioni di HELA2 che codifica per l’elastasi granulocitaria etc.)
- Neutropenia ciclica: forma congenita di neutropenia con andamento peculiare e oscillatorio della conta dei
neutrofili, con neutropenia a intervalli ripetuti di circa 21 giorni e range variabile tra 2-6 settimane; tipicamente
si manifesta durando 3-6 giorni e raggiungendo il nadir a 200 neutrofili/µl
• Genetica: mutazioni sporadiche o autosomico dominanti di HELA2, con deficit dell’elastasi
granulocitaria che determina la comparsa dei sintomi al nadir
• Clinica: febbre, gengivostomatiti, faringiti, infezioni cutanee, polmonite, enterocolite necrotizzante
con peritonite e sepsi da E. Coli e C. Perfrigens
• Diagnosi: può richiedere 2/3 conte ematiche a settimana per 6 settimane per verificare la ciclicità e
giustificare la differenziale da altre forme febbrili (es. febbri periodiche non associate a neutropenia);
aspirato midollare che evidenzia in fase di nadir una ipoplasia cellulare e l’arresto maturativo dello
stadio del mielocita
• Terapia: somministrazione di fattori di crescita per i granulociti neutrofili (forza il blocco maturativo
midollare cercando di evitare la condizione grave di neutropenia che poi giustifica l insorgenza delle
 87
infezioni)
- Malattia granulomatosa cronica: deficit funzionale dei neutrofili dovuto a difetti di ciascuna delle 4 subunità
proteiche di NADPH-ossidasi (utile per il killing del microrganismo fagocitato) che può essere assente o difettivo,
a seconda del genotipo che sottende alla malattia; nel 70% dei casi è determinata da una mutazione del
gene che codifica per una subunità specifica (gp91 phox) che si localizza sul braccio corto del cromosoma X
• Clinica: esordio al primo anno di vita con infezioni a carico di polmoni, linfonodi, cute e mucose,
caratterizzate da agenti batterici e micotici ed evoluzione in senso granulomatoso: la formazione dei
granulomi può richiedere l’intervento chirurgico, causando talvolta stenosi del tratto gastrointestinale o
urinario; il neutrofilo che fagocita il microrganismo e non riesce a ucciderlo, migrando in altre sedi, può
giustificare la diffusione dell’infezione
• Diagnosi: test quantitativi che misurano l attività di killing dei granulociti, misurando la generazione di
superossidi e metaboliti intermedi dell’ossigeno (specchio della funzione microbicida del neutrofilo);
analisi genetica
• Profilassi: antibatterica e antifungina
• Terapia: trapianto di cellule staminali emopoietiche

IMMUNODEFICIENZE ASSOCIATE A SINDROMI: il coinvolgimento del sistema immunitario si associa ad altri organi
e apparati
- Sindrome di Wiskott-Aldrich: immunodeficienza congenita, X-recessiva (braccio corto), con una prevalenza
di 1/250.000 maschi e caratterizzata da un deficit che riguarda sia i T che i B
• Clinica: trombocitopenia, aumentata suscettibilità alle infezioni e lesioni cutanee eczematose (segni
sospetti)
• Diagnosi: clinica con i 3 segni, familiarità, mancata risposta alle vaccinazioni e analisi genetica
• Diagnosi prenatale: villocentesi nelle donne portatrici
• Terapia: trapianto di midollo osseo e somministrazione di IVIG e SCIG; trattamento antibiotico,
splenectomia (utile quando i sintomi emorragici ed ematologici sono dominanti con numero di piastrine
<200000) che però espone alle infezioni
• Profilassi: antimicrobica, si basa sulle vaccinazioni con microrganismi uccisi
- Atassia-teleangectasia: difetto localizzato sul braccio lungo del cromosoma 11, sul gene ATM che codifica
per una proteina che controlla il ciclo cellulare e la riparazione dei danni a carico del DNA; vi sono più di 700
mutazioni note con altissima variabilità clinica
• Clinica: segni neurologici (atassia cerebellare appunto) e cutanei (teleangectasie cutanee e oculari),
infezioni respiratorie sostenute deficit di IgA (60%); aumentata incidenza di neoplasie, per ridotta
capacità riparativa del DNA
• Diagnosi: clinica, dosaggio di alfa feto proteina sierica (aumentata nel 95% dei casi), analisi del
cariotipo (rotture a carico dei cromosomi), determinazione della proteina ATM nelle linee cellulari
linfoblastoidi e sequenziamento del gene
• Terapia: IVIG in caso di infezioni frequenti, trattamento antibiotico delle infezioni e
fisiochinesiterapia
• Profilassi: antimicrobica continuativa o vaccinazioni quando il difetto è di lieve entità; il deficit di IgA
non è una controindicazione alla vaccinazione
- Sindrome di De George: sindrome da delezione del cromosoma 22; de novo o autosomica dominante per
microdelezioni di porzioni variabili del braccio lungo del cromosoma 22; comporta disturbi variabili
dell’embriogenesi della 3°-4° tasca branchiale (da cui originano timo e paratiroidi)
• Clinica
x Ipoparatiroidismo con ipocalcemia talora grave e convulsioni
x Difetti cardiaci troncoconici: difetti del setto interatriale e interventricolare, dal tronco
arterioso comune
x Dismorfismi facciali: ipertelorismo, radice del naso allargata, padiglioni auricolari displasici
x Infezioni ricorrenti raramente severe, sostenute dal deficit T per mancato sviluppo timico
• Diagnosi: clinica, familiarità, Rx torace con assenza di ombra timica, analisi citogenetica con
 88
tecniche di ibridazione fluorescenti in situ (identificazione della microdelezione specifica a livello del
braccio lungo del cromosoma 22)
• Terapia: trattamento antibiotico delle infezioni e somministrazione di immunoglobuline nel caso di
infezioni frequenti; trattamento chirurgico delle malformazioni associate; fisiochinesiterapia in caso di
infezioni frequenti e gravi del tratto respiratorio (che possono anche giustificare una profilassi
antimicrobica continuativa); le vaccinazioni non sono controindicate quando il difetto immunologico è
di lieve entità
 89
SINDROME DA ASPIRAZIONE DI MECONIO (SAM)
Aspirazione di meconio (materiale intestinale fetale) da parte del feto che determina, dopo la nascita,
polmonite chimica e ostruzione dei bronchi con distress respiratorio; solitamente come complicanza di una
insufficienza placentare (preeclampsia materna, ipertensione o postmaturità); più grave nei neonati post-
termine con una ridotta quantità di liquido amniotico (il meconio meno diluito causa più facilmente ostruzione
delle vie aeree)

In caso di ostruzione bronchiale completa si verifica un'atelettasia; in caso di ostruzione bronchiale parziale si
verifica un intrappolamento d'aria nei polmoni con pneumomediastino o pnx e aumento del diametro antero-
posteriore del torace con aspetto a botte; rischio di sviluppare una ipertensione polmonare persistente;
sebbene molti neonati che hanno avuto SAM siano asintomatici al momento della dimissione il 10-20% mostra
disabilità neurocomportamentali al follow-up non correlate con la gravità della SAM.
- GESTIONE: in presenza di liquido amniotico tinto di meconio il neonato viene intubato immediatamente dopo
il parto per consentire l'aspirazione di meconio dalla trachea
- TERAPIA RESPIRATORIA: effettuata in base alla gravità della polmonite; fisioterapia toracica, ossigenoterapia
in tenda o ventilazione meccanica

MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO (MEN)

Anemia emolitica del neonato causata dalla trasmissione transplacentare di anticorpi materni e provocata da
incompatibilità materno-fetale Rh o AB0 (madre Rh- e feto Rh+)

Nelle fasi terminali della gravidanza, piccole quantità di sangue fetali passano la placenta ed entrano in
contatto col sistema immunitario materno che produce IgM anti-Rh+ (isoimmunizzazione materna) incapaci di
passare dal circolo materno a quello fetale per cui alla prima gravidanza non succede nulla
Se si verifica una seconda gravidanza con feto Rh+, le piccole quantità di sangue fetale che passano la
placenta innescano una risposta immune secondaria nella madre precedentemente immunizzata con
produzione di IgG anti-Rh+ capaci di passare attraverso la placenta nel circolo fetale dove si legano ai globuli
rossi fetali che vengono distrutti con conseguente anemia emolitica del neonato

CLINICA
- Morte intrauterina del feto: tra 25° e 35° settimana per eritroblastosi fetale
- Idrope fetale: neonato prematuro con pallore, versamento pleurico, ascite, cardiomegalia, epatomegalia,
distress respiratorio grave e morte poche ore dopo la nascita
- Ittero nucleare: alla nascita, entro 12-24h, compare ittero grave perché il feto non riesce a metabolizzare
tutta la bilirubina derivata dall’aumentata emolisi

DIAGNOSI: test di Coombs diretto con positività nel sangue del neonato e indiretto, fortemente positivo nella
madre

TERAPIA: fototerapia, plasma exchange, exsanguinotrasfusione (se alla nascita presentano, nel sangue del
cordone ombelicale, Hct <40% e bilirubina >5 mg/dl) rimuovendo dal circolo i globuli rossi del neonato ricoperti
di Ig, correggendo l’anemia e riducendo l’iperbilirubinemia; somministrazione di albumina che lega una certa
quota di bilirubina abbassando la bilirubinemia
- Prima gravidanza: profilassi dell’immunizzazione materna, entro 72h dal parto, tramite somministrazione di Ig
anti-Rh che distruggono gli eritrociti fetali nel sangue materno prima che possano sensibilizzare il sistema
immunitario materno e portare alla formazione di IgM anti-Rh

MEN DA INCOMPATIBILITÀ AB0: (madre di gruppo 0 con figlio di gruppo A o B), 2 volte più frequente
dell’incompatibilità Rh ma con una sintomatologia clinica meno grave
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SIDS (sindrome della morte improvvisa del lattante) o MORTE IN CULLA: morte improvvisa e inaspettata di un
lattante apparentemente sano, che rimane inspiegata anche dopo gli esami post-mortem; colpisce i bambini
nel 1° anno di vita ed è la 1° causa di morte nei nati sani
- Fattori di rischio: posizione nel sonno diversa da quella supina, fumo passivo, madre fumatrice durante la
gravidanza, insufficiente alimentazione, obesità, mancanza di allattamento al seno, temperatura della stanza
troppo elevata, eccessivo abbigliamento o coperte, sindrome del QT lungo

ACONDROPLASIA: malattia genetica autosomica dominante dovuta a mutazioni del gene del recettore 3 del
fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3), importante per la crescita lineare delle ossa; (forma omozigote letale)
- Clinica: nanismo acondroplasico con rizomelia (arti molto più corti rispetto al resto del corpo), marcata
lordosi lombare, andatura altalenante, brachidattilia, macrocefalia con bozze frontali e ipoplasia
mediofacciale; l'aspettativa di vita di chi supera i primi giorni è piuttosto lunga e l'altezza da adulti raggiunge i
140cm

FAVISMO: malattia X-linked recessiva dovuta a deficit di G6PD, un enzima chiave della via dei pentoso fosfati,
necessaria alla produzione di equivalenti riducenti di NADPH che converte il glutatione ossidato in glutatione
ridotto, necessario a neutralizzare i radicali liberi; ridotta riserva di glutatione ridotto nei globuli rossi, che vanno
incontro a stress ossidativo ed emolisi con conseguente anemia emolitica in seguito a situazioni che portano a
un aumento dello stress ossidativo e quindi al consumo di glutatione (infezioni, assunzione di farmaci quali
antimalarici, sulfamidici, ASA, acido nalidixico e isoniazide, chetoacidosi diabetica o ingestione di fave)
- Fisiopatologia: quando le riserve di glutatione ridotto vengono consumate, l'esposizione degli eritrociti con
G6PD mutata ad alti livelli di ossidanti determina la formazione di legami crociati tra i gruppi S-H nelle catene
globiniche dell'Hb con formazione di precipitati che si legano alla membrana eritrocitaria (corpi di Heinz)
- Clinica: ittero neonatale per l’iperbilirubinemia da anemia emolitica e crisi emolitiche in risposta a diverse
condizioni che aumentano lo stress ossidativo
- Esami di laboratorio: emocromo, conta dei reticolociti, AST/ALT, y-GT e fosfatasi alcalina (per escludere altre
cause di ittero), LDH (aumentata in caso di emolisi), aptoglobina (ridotta in caso di emolisi), test di Coombs
(per escludere l'origine immunomediata dell'emolisi)
- Test della macchia fluorescente: identifica visualmente, tramite esposizione a raggi UV, le molecole di NADPH
prodotte dall'enzima, che appaiono come delle chiazze (il test può essere falsamente negativo in pazienti con
emolisi attiva per cui va eseguito dopo almeno 2–3 settimane dall’ episodio emolitico)
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VACCINAZIONE
Sistema di prevenzione primario che sfrutta un prodotto biologico in grado di suscitare una risposta immunitaria
attiva

PREVENZIONE: (OMS) insieme di misure di profilassi mediche rivolte a evitare l’insorgenza di una determinata
malattia in una popolazione sana o a limitarne progressione e gravità
- Primaria: insieme delle misure di profilassi con l’obiettivo di ridurre l’incidenza di una patologia rimuovendone i
determinanti causa
- Secondaria: ha scopo identificativo precoce di una patologia tramite screening
- Terziaria: atta a ridurre gravità e complicanze di malattie ormai instaurate

IMMUNIZZAZIONE ATTIVA: risposta indotta dalla somministrazione di componenti biologiche private delle
proprietà patogene ma mantenenti quelle antigeniche, in grado di indurre una reazione anticorpale completa
in assenza di malattia; prevede l’attivazione delle cellule della memoria fornendo così una copertura duratura

LEGISLAZIONE SUI VACCINI

- Fino termine anni ’90: vaccinazione obbligatoria per difterite, tetano, poliomielite ed epatite B pena
l’esclusione dal bambino dalla scuola d’obbligo
- 1999: a seguito del raggiungimento di un’elevata copertura vaccinale, viene meno l’obbligo vaccinale per
l’ammissione a scuola d’obbligo
- 2017: obbligatorietà per 10 vaccini pena l’esclusione dalla scuola tra i 0-6 anni o l’applicazione di sanzioni
pecuniarie in fascia 6-16 anni
- 2018: diviene sufficiente l’autocertificazione per la frequenza scolastica (fascia 0-6 anni) e viene nuovamente
meno l’obbligatorietà vaccinale

CARATTERISTICHE
- EFFICACIA: capacità di conferire un’immunizzazione specifica e attiva, ottenuta attraverso gli effetti diretti di
un programma di vaccinazione e l’effetto gregge (raggiunto solo se il tasso di copertura vaccinale è pari al
95%)
- DURATA: persistenza dell’immunità, dipendente dalla frequenza dei richiami e dal tipo di antigene con cui
viene allestito il vaccino
- SICUREZZA: l’inoculo deve essere incapace di produrre malattia, complicanze e reazioni avverse

COMPOSIZIONE VACCINO
- Principio attivo
• Agente infettivo intero
x Inattivato: morbillo, rosolia e parotite
x Ucciso: antiinfluenzale
• Componenti del microrganismo, tossine o proteine sintetiche
x A subunità: utilizza solo alcuni componenti del m.o. (alcuni antiinfluenzali,
papilloma virus)
x Ad anatossine: utilizza forme attenuate di tossine batteriche (tetano, difterite)
- Preparati antigenicamente inerti
• Liquido di sospensione
• Conservanti: antibiotici prevenenti la crescita batterica o gelatina o albumina in grado di
stabilizzare l’antigene nel liquido di sospensione
• Adiuvanti: (non in tutti i preparati vaccinali, ma frequentemente in quelli allestiti con antigeni proteici
semplici) aumentano l’immunogenicità di alcuni prodotti prolungandone l’effetto immunostimolante

REAZIONI AVVERSE
- Locali
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• Lievi: tumefazione, dolore, arrossamento, impotenza funzionale della sede di inoculo
• Gravi: lesioni del tessuto muscolare (contrattura), nervoso o formazione di ascessi sterili/batterici
nella sede di inoculo
- Sistemiche:
• Lievi: rialzo febbrile (<39°C), diarrea, cefalea, iporessia/anoressia, esantemi e tumefazioni
linfoghiandolari (sintomi aspecifici)
• Gravi: anafilassi (risposta allergica di tipo 1, IgE mediata)

CONTROINDICAZIONE: condizione che, nel ricevente, aumenta il rischio di reazioni avverse e gravi (per quanto
l’incidenza sia di circa 3/100.000)
- Malattia febbrile acuta con disturbi severi (controindicazione transitoria)
- Allergia a componenti vaccinali
- Malattia da immunodeficienza (acquisita o congenita): questi soggetti non sono in grado di sviluppare una
risposta immune e potrebbero, se sottoposti a vaccino con antigene attenuato, andare incontro alla malattia
che si cerca di prevenire; risulta necessaria la vaccinazione dei conviventi o dei compagni di scuola
• I soggetti affetti da malattie da immunodeficienza a carico del complemento, della funzione
fagocitaria e di IgA possono essere sottoposti a vaccinazione
• HIV: la vaccinazione con virus vivi attenuati è possibile quando il livello di linfociti T CD4 risulta
sufficientemente elevato
- Immunosoppressione neoplastico-terapeutica
- Malattia neurologica grave non stabilizzata e non inquadrata da un punto di vista eziopatogenetico: si corre
il rischio di imputare la patologia al vaccino o di un quadro clinico non diagnosticato
- Terapia steroidea (cortisone) solo se somministrata per via generale ad alte dosi giornaliere o a giorni alterni
per più di 14gg per l’immunosoppressione che ne deriva
- False controindicazioni
• Storia familiare di eventi avversi non specificati a seguito di vaccinazione
• Storia personale di allergia all’uovo (valori vaccinali minimi)
• Convulsioni febbrili
• Malattie croniche: maggiore indicazione al trattamento vaccinale per la maggiore suscettibilità
derivante dalla patologia di base
• Prematurità

PRECAUZIONE: valutazione rischio-beneficio in base all’anamnesi in condizioni nelle quali la somministrazione

vaccinale potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse
AVVERTENZA: la somministrazione vaccinale non causerà effetti collaterali, ma potrebbe interferire (per un
fattore puramente temporale) con gli effetti di eventuali terapie di fondo del pz

CALENDARIO VACCINALE: strumento atto a scandire la varie vaccinazioni a tutela e guida dell’individuo e
della comunità

OBIETTIVI SECONDO IL PIANO D’AZIONE EUROPEO PER LE VACCINAZIONI, NATO DAL PIANO GLOBALE DELLE
VACCINAZIONI 2011-2020
- Riconoscimento, da parte di tutti i Paesi europei, della vaccinazione come priorità in tema di salute pubblica
- Comprensione dell’importanza delle vaccinazioni e richiesta attiva da parte dei cittadini
- Estensione dei benefici della vaccinazione a tutta la popolazione tramite sistemi di erogazione efficienti e
integrati
- Garanzia di adeguatezza e grande quantità di somministrazione dei prodotti da parte dei programmi di
immunizzazione

PNPV o PIANO NAZIONALE DI PREVENZIONE E VACCINI (2017-2019): riconosce come elemento prioritario in
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tema di salute pubblica la riduzione o l’eliminazione delle malattie prevenibili attraverso le vaccinazioni
- Obiettivi prioritari
• Mantenimento dell’Italia nella condizione Polio free
• Eliminazione di morbillo e rosolia congenita che potrebbero condizionare la salute del feto
• Garanzia della gratuità dell’offerta vaccinale
• Identificazione di sistemi d’azione per i gruppi più vulnerabili e regioni con minore copertura
vaccinale
• Elaborazione di un piano di comunicazione istituzionale sulle vaccinazioni
• Riduzione della percentuale di donne in età fertile suscettibili a rosolia al di sotto del 5%
- Obiettivi pediatrici specifici: raggiungimento del 95% circa di copertura tramite i differenti tipi di vaccini quali
esavalente, trivalente (morbillo, parotite e rosolia), anti-meningococco C, B e tetravalente, varicella, anti-
rotavirus e HPV
- Novità
• Erogazione delle vaccinazioni anti-meningococco B, anti-rotavirus e anti-varicella, ai nuovi nati, in
maniera attiva e gratuita
• Estensione della vaccinazione anti-HPV ai soggetti di sesso maschile di 11 anni
• Introduzione della vaccinazione anti-meningococcica tetravalente e del richiamo anti- polio
negli adolescenti
• Inserimento di tutti i vaccini previsti dal calendario nei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza),
garantendo così l’offerta attiva e gratuita di suddetti vaccini a specifiche età e per soggetti a
maggior rischio

LEA: prestazioni e servizi che il SSN deve garantire a tutti i cittadini in maniera gratuita o dietro partecipazione
con pagamento ticket; i nuovi sono stati pubblicati nel 2017

CRITERI IDENTIFICATIVI DELLA POPOLAZIONE DEL CALENDARIO VACCINALE

- Epidemiologici
• Induzione dell’immunizzazione prima del rischio di contrarre una determinata patologia
• Efficacia protettiva del vaccino
• Raggiungimento del livello di copertura vaccinale previsto
• Immunizzazione estensiva della popolazione con effetto gregge
- Immunologici
• Maturità del sistema immunitario del soggetto
• Possibile interferenza con anticorpi di origine materna
• Interferenza tra antigeni vaccinali se somministrati in tempi vicini
• Numero di dosi e relativi intervalli previsti al fine di ottenere una risposta protettiva
- Pratici: in termini di accessibilità
• Numero di vaccini compresi nel calendario
• Disponibilità di vaccini combinati
• Numero di sedute vaccinali
• Conservabilità del vaccino

CALENDARIO VACCINALE PER LA VITA: ha l’obiettivo di mantenere sempre viva l’attenzione in tema di
vaccinazione stimolando la collaborazione tra tutti i professionisti della salute

PERTOSSE: mortalità dell’8.5% o complicanze a carattere neurologico (convulsioni o encefalopatie)

- Ciclo di base: pertosse + difterite e tetano; somministrazione al 3°, 5° e 12° mese di vita; necessita di richiami
su base decennale ed è disponibile una formulazione per adulti con ridotta quantità antigenica (riduzione del
rischio di insorgenza di complicanze)
- Cocoon strategy o strategia del bozzolo: rivaccinazione di tutti i familiari entrati in stretto contatto col lattante
e vaccinazione di tutte le gravide tra la 27° e la 36° settimana gestazionale al fine di determinare la
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trasmissione anticorpale al feto (considerata l’impossibilità della vaccinazione prima del 61° giorno di vita)

ORTOMIXOVIRUS: colpisce maggiormente anziani, lattanti, bambini <2anni e soggetti con patologie croniche
rendendoli anche principali vettori all’interno della popolazione
- Ciclo di base: in età >6mesi, due dosi a distanza di 4 settimane e una ulteriore singola dose da somministrare
raggiunti i 9 anni; raccomandata la vaccinazione in gestanti, nel periodo influenzale, al secondo/terzo mese di
gravidanza

PAPILLOMAVIRUS: il rischio è legato all’insorgenza di neoplasie della cervice

- Ciclo di base: somministrazione intorno agli 11-12 anni per maschi e femmine
- Formulazioni: tetravalente, nonavalente e specifica per i ceppi 16 e 18

ROTAVIRUS: causa più frequente di malattia diarroica e principale causa di ospedalizzazione per diarrea con
costi elevati
- Ciclo di base: somministrazione a partire dalla 3° settimana di vita e non oltre gli 8 mesi (periodo
caratterizzato dagli effetti più gravi dell’infezione)
- Formulazioni: una contenente un ceppo vivo e attenuato e una costituita da 5 ceppi di virus vivo attenuante
ricombinante umano-bovino

MENINGOCOCCO: picchi epidemici ad andamento stagionale soprattutto nella fascia d’età prescolare (0-4),
nell’adolescente e nel giovane adulto
- Formulazioni: vaccinazione contro il sierogruppo C al 12° mese di vita e poi in età adolescenziale;
formulazione tetravalente (A, C, W135 e Y) adatta per l’adolescente e raccomandata in soggetti a rischio di
sviluppare forme gravi, affetti da patologie croniche, con asplenia anatomica o funzionale o affetti da
insufficienze congenite o acquisite

VACCINI IN ETÀ FERTILE: morbillo, parotite, rosolia e varicella; difterite, tetano e pertosse; HPV
VACCINI IN GESTAZIONE: influenza; difterite, tetano e pertosse
VACCINAZIONE IN PREMATURITÀ: è indicato lo stesso calendario vaccinale dei soggetti a termine
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NEUROPSICHIATRIA INFANTILE

PROLIFERAZIONE NEURONALE: 2°-4° mese

MIGRAZIONE NEURONALE: 3°-5° mese

MOLTIPLICAZIONE E MIGRAZIONE NEURONALE: processo nel quale una singola cellula dello strato germinativo
(staminale) si divide in due e, mentre una migra nello strato successivo, l’altra prima si allunga formando uno
pseudopodo che mantiene il contatto con la superficie (“tenendo il posto occupato”) e poi ritorna al punto di
partenza per ripetere lo schema proliferativo; viene quindi mantenuta la struttura della matrice germinativa,
fondamentale per il normale sviluppo encefalico
- L’aumento progressivo dello spessore porterà a una organizzazione microcolonnare in cui le cellule della
matrice sono unite in colonne che si duplicano e migrano insieme localizzandosi nei vari strati fino alla
costituzione dello strato corticale
- L’alterazione del processo di migrazione e moltiplicazione neuronale (magari per fumo o alcol materni)
modificano l’assetto psicocomportamentale del nascituro

CIRCONFERENZA CRANICA: misurata col craniometro, assume un valore più attendibile intorno alle 72h,
quando le modificazioni indotte dal parto svaniscono rinormalizzando la struttura craniale, e se considerato
come media di 3 misurazioni consecutive

MICROCEFALIA: circonferenza cranica <-2 deviazioni standard; dato non diagnostico, ma clinico; nelle forme
più gravi, l’encefalo pesa 16-50g (normalmente è il 12% del peso corporeo) a causa del ridotto numero di
cellule della matrice germinativa (microcolonne)
- Eziologia
• Cromosomica
• Genetica
• Sostanze tossiche e virus: danno una lesione a carico della matrice germinativa (es. CMV, fumo e
alcol)
• Raggi x
• Farmaci (tra cui il cortisone)
• Iperfenilalaninemia materna: (non è fenilchetonuria) alterazione della produzione di fenilalanina
materna che supera la placenta, si accumula nel feto e determina lesioni cerebrali e cardiache;
questa situazione, se diagnosticata dopo la prima gravidanza, è evitabile in sede di una seconda
gravidanza
- Approccio clinico
• Definizione di identità: valutazione delle deviazioni standard entro le quali si trova il parametro per
l’identificazione dello stato di compromissione dello sviluppo
• Ricerca della familiarità
• Eventuale connessione con quadro clinico più ampio
• Datazione: presente alla nascita o successivo (i %ili possono ridursi)
• Anamnesi gravidica pre e postnatale
• Imaging neonatale prenatale: in caso di gravi condizioni di microcefalia segnalate dall’ecografia in
gravidanza, procedere con RM fetale
• Eventuale compromissione degli organi di senso
• Eventuali segni neurologici
- Forme
• Congenite: genetiche, autosomico recessivo o dominante (es. s. di Down)
• Acquisite: da lesioni ipossico-ischemiche in qualunque momento di gravidanza e parto, TORCH,
farmaci, alcol, fenilchetonuria, ipotiroidismo e fumo (altro effetto è la riduzione del cordone ombelicale,
alla base della malnutrizione intrauterina)
• Genetiche postnatali: fondamentalmente associata a patologie metaboliche che, nell’arco di pochi
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mesi, subisce una perdita di funzioni e una forte riduzione dello sviluppo del SNC (sebbene i dati alla
nascita fossero normali)
In caso di circonferenza craniale ridotta, bisogna escludere la diagnosi di craniosinostosi
CRANIOSINOSTOSI o CRANIOSTENOSI: saldatura prematura di una o più strutture craniche con anomalie
secondare della forma della testa; sono primitive, secondarie, isolate e sindromiche e generalmente
diagnosticate nel periodo prenatale (ma possono passare inosservate fino al termine dell’infanzia); patologia a
trasmissione autosomica dominante
- Eziologia: difetto di ossificazione degli strati mesenchimali delle ossa craniche
• Mutazione dei geni per i recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGFR) nelle forme sindromiche
- Clinica: deformità craniale, facciale e degli arti, ritardo psicomotorio di vario grado nelle forme sindromiche
- Trattamento: prevalentemente chirurgico in quanto non prevenibile e prevedibile
- Microcefalia vera o microcefalia primaria su base genetica: condizione primitiva autosomica recessiva in cui
si escludono i processi distruttivi, vengono meno le anomalie della migrazione e le colonne verticali sono
normali ma con una riduzione di strati
• Eziologia: precoce esaurimento funzionale dei geni responsabili della moltiplicazione cellulare della
matrice germinativa (silenziamento del gene), che si verifica intorno alla 26° settimana di gestazione,
con conseguente disabilità intellettiva maggiore rispetto alle forme autosomiche dominanti
• Caratteristiche: presente alla nascita; isolata; gravidanza, anamnesi peri e postnatale normali,
circonferenza cranica <-3 ds; mutazione del gene MCPH1 che codifica per la microcefalina
• Clinica: frequente bassa statura e sproporzione tra volto e cranio (fronte notevolmente sfuggente,
mento piccole, orecchie grandi e naso prominente), ritardo mentale da moderato a severo, frequenti
anomalie neurologiche e crisi convulsive, associazione con vari quadri di compromissione
neuropsicomotoria, encefalo delle dimensioni di uno di 3-5 mesi, frequenti anomalie della migrazione
con eterotopia della sostanza grigia (lacune di sostanza grigia immerse nella sostanza bianca, neuroni
ridotti di numero e di conformazione anormale, anomalie della laminazione e aggregazione in blocchi
a colonne dei neuroni corticali; frequente diplegia spastica – paralisi cerebrale ad interessamento degli
arti inferiori con atteggiamento dei pieni in equinismo e difficoltà alla deambulazione
- Forme dominanti: diagnosticate tramite eco in gravidanza, ma con prospettiva diagnostica migliore; non si
accompagna a forti note dismorfiche (lunghezza e statura normali, assenza di fronte sfuggente e forme più
armoniche); ci saranno disturbi dell’apprendimento maggiori rispetto ai normocefalici e crisi convulsive che
però si esauriscono con la crescita

MACROCEFALIA: dimensione della testa superiore a 2 ds

- Porsi alcune domande
• È isolata o fa parte di una sindrome da overgrowth?
• È presente negli ascendenti in assenza di danno intellettivo/psicomotorio?
• La CC era normale alla nascita?
• C’è una storia di trauma cranico o infezione?
• C’è una storia familiare di malattie neurologiche o anomalie cutanee?
- Diagnosi
• Esame obiettivo: misurazione della circonferenza cranica con craniometro (anche nei genitori e
familiari) e ricerca di segni cutanei (macchie caffè-latte)
• Indagine genetica
• Follow-up delle Rasopatie: patologie caratterizzate da una mancata inibizione dell’enzima RAS con
conseguente proliferazione costantemente attiva (rischio neoplastico elevato)
- Emimegalencefalia: sviluppo di un solo emisfero in una forma gravissima associata a disturbi epilettici
farmaco-resistenti
- Displasie corticali focali
- Macrocefalia relativa: testa grande e statura piccola; definita dal rapporto tra i centili di statura e
circonferenza cranica
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• %ile statura/% cc >0.7: macrocefalia relativa
• %ile statura/%ile cc <0.7: sproporzione (con aumento del rischio epidemiologico di sviluppare
autismo)
- Macrocefalie sindromiche
• Sindrome dell’X fragile: importante ritardo cognitivo e aggressività associati a disturbo di tipo
cognitivo autistico (tratti autistici); generalmente con macrocefalia
• Sindrome di Sotos
x Età ossea > età cronologica
x Leggero ampliamento degli spazi ventricolari laterali
x Problematiche multiorgano e multifunzionale (disfunzioni endocrine, anomalie genitali e
cardiache)
x Aspetto cognitivo presente, lieve labilità cognitiva
x Debolezza a livello espressivo
x Disabilità intellettiva più frequente
x Abilità sociale inferiore alla norma, poco empatici, tendenza a sopraffare gli altri
• Sindrome di Weaver: macrocrania, ipertonia, ipotonia, macrostomia (bocca molto grande), disartria,
spasticità, problemi comportamentali e dilatazione dei ventricoli

CURVE DI NELLHAUS (1968): curve dell’età successiva al neonato (3-18 anni) poi diventate obsolete per la
dimostrazione che, dopo i 18 anni, l’encefalo dei soggetti maschili continua a crescere

MEGALENCEFALIA: aumento del parenchima cerebrale (al quale si adatta la scatola cranica)
- Eziologia
• Anatomica: familiare, sindromi neurocutanee, sindromiche (es. X fragile)
• Metabolica: leucodistrofie, malattie da accumulo lisosomiale e acidurie organiche
• Aumento del liquido cerebro spinale: idrocefalia, idranencefalia, papilloma dei plessi corioidei
• Contenuto aumento ematico: emorragia intraventricolare, subdurale, epidurale e subaracnoidea
• Ispessimento osseo: (teca cranica)
• Lesioni occupanti spazio: cisti, neoplasie o ascessi
• Aumento della pressione intracranica: es. ipo/ipervitaminosi A