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Ciclo cellulare e mitosi

Il ciclo cellulare: divisione cellulare (come funziona la vita della cellula)

La capacità degli organismi di riprodurre la propria specie rappresenta una delle caratteristiche che
distingue gli esseri viventi dalla materia inanimata. Come tutte le funzioni biologiche anche questa
capacità unica di procreare possiede una base cellulare. Il perpetuarsi della vita si basa sul processo
di riproduzione delle cellule o divisione cellulare. La serie di immagini in fluorescenza della
microfotografia illustrata nella figura
segue gli eventi della divisione cellulare
mentre le cellule di un embrione
bicellulare diventano quattro. La divisione
cellulare gioca un ruolo importante nella
vita di un organismo.
Il processo di divisione cellulare
costituisce parte integrante del ciclo
cellulare, ossia dell’intera vita di una
cellula dal momento della sua formazione,
durante la divisione di una cellula
genitrice, fino alla sua stessa divisione in
due cellule figlie. Il trasferimento di un
identico contenuto di materiale genetico
alle cellule figlie rappresenta una tappa
cruciale del processo di divisione cellulare.
La divisione cellulare nei procarioti ed eucarioti
Processo attraverso il quale si formano nuove cellule a partire
dalla cellula madre (dal punto di vista del corredo genetico le
cellule figlie sono identiche alla cellula madre).
La divisione cellulare negli organismi pluricellulari serve
all’accrescimento e al rimpiazzo delle cellule morte, mentre
negli organismi unicellulari serve per la riproduzione
(aumentare il numero di individui).
Ci sono cellule che vanno in divisione cellulare continuamente
ma nella gran parte dei tessuti le cellule o sono poche o non ci
sono cellule che vanno in divisione.
La riproduzione di un insieme così complesso come una cellula non può avvenire attraverso un
semplice dimezzamento; infatti, la cellula non si comporta come una bolla di sapone che aumenta
progressivamente di dimensioni fino a dividersi in due parti. Sia nei procarioti sia negli eucarioti,
la divisione cellulare implica la distribuzione in parti uguali alle cellule figlie del materiale
genetico, ovvero il DNA (fa eccezione la meiosi, il particolare tipo di divisione cellulare eucariotica
che permette la produzione di spermatozoi e cellule uovo). Il DNA viene trasmesso con fedeltà da
una generazione a quella successiva. Durante la divisione una cellula duplica il proprio DNA,
ripartisce le due copie alle estremità opposte della cellula e solo alla fine si divide nelle due cellule
figlie.
Il corredo cellulare di DNA, ovvero la sua informazione genetica, prende il nome di genoma.
Mentre il genoma di una cellula procariotica
risulta spesso costituito da una singola, lunga
molecola di DNA, il genoma eucariotico è
spesso rappresentato da un certo numero di
molecole di DNA la cui lunghezza
complessiva è enorme. Inoltre, prima che la
cellula si divida per formare due cellule figlie
geneticamente identiche l'intero corredo di
DNA deve essere copiato, o duplicato, e,
successivamente, deve realizzarsi la
separazione delle due copie in maniera tale
che ciascuna cellula figlia possieda un
genoma completo.
La replicazione e la distribuzione di una
quantità così rilevante di DNA si rende
possibile grazie al fatto che le molecole di
DNA sono impaccate in strutture definite
cromosomi, strutture compatte che devono il
proprio nome alla capacità di legare alcuni
coloranti impiegati in microscopia ottica (dal
greco chroma, "colore", e soma, "corpo").
Perché la divisione avvenga devono verificarsi quattro eventi:
1. Vi deve essere un segnale riproduttivo che può provenire dall’interno o dall’esterno della
cellula (le cellule devono essere stimolate);
2. Il DNA e altre componenti cellulari devono essere duplicati;
3. Il DNA duplicato deve essere distribuito in maniera uguale alle cellule figlie (e anche gli
altri componenti);
4. La membrana cellulare si accresce prima della divisione della cellula (la citodieresi può
anche non avvenire).

Negli organismi procarioti c’è la duplicazione

del DNA ma non abbiamo la formazione del fuso
mitotico e i cromosomi sono ancorati alla
membrana cellulare fino alla separazione fisica
tra i due cromosomi.

Negli organismi eucarioti avviene nel nucleo e

generalmente il nucleo scompare.
• Il DNA è organizzato in cromosomi che
si trovano entro il nucleo;
• Per la presenza del nucleo, la
segregazione del DNA e la divisione
cellulare (citodieresi) sono due processi
separati;
Negli organismi pluricellulari, le cellule si
dividono meno frequentemente e secondo i
“fabbisogni” dell’organismo.
Oltre alla mitosi può avvenire la meiosi. Nella
mitosi le cellule figlie sono di norma identiche
alla cellula madre. Nella meiosi la quantità di
DNA è dimezzata rispetto a quella della cellula
madre.
Ciascun cromosoma eucariotica è costituito da una molecola molto lunga di DNA lineare associata
a un gran numero di proteine. La molecola di DNA contiene da diverse centinaia ad alcune migliaia
di geni, le unità informazionali che specificano i tratti ereditari di un organismo. Le proteine
associate mantengono la struttura del cromosoma e aiutano nel controllo dell’attività dei geni. Nel
suo insieme, l'intero complesso di DNA e proteine che rappresenta il materiale strutturale dei
cromosomi, viene definito cromatina.
Ogni specie eucariotica presenta un numero ben definito e caratteristico di cromosomi all'interno del proprio nucleo. Le
cellule riproduttive o gameti (cellule uovo e cellule spermatiche) possiedono la metà dei cromosomi rispetto a una
cellula somatica che, nel caso della specie umana, corrisponde a un corredo di 23 cromosomi. Il numero di cromosomi
nelle cellule somatiche varia notevolmente tra le diverse specie: 18 nelle piante di cavolo, 48 negli scimpanzé, 56
nell'elefante, 90 nel porcospino e 148 in una specie di alga.

Quando una cellula non è in fase di divisione cellulare oppure quando si trova nello stadio di
duplicazione del proprio DNA che precede tale fase ciascun cromosoma appare come una fibra
allungata e sottile di cromatina. Tuttavia, dopo la duplicazione del DNA i cromosomi, come parte
della divisione cellulare, condensano: ogni fibra di cromatina si avvolge e si ripiega, compattandosi
in maniera così serrata che il cromosoma si accorcia e acquista uno spessore tale da renderne
possibile l'osservazione al microscopio ottico.
Ciascun cromosoma, dopo la
duplicazione del DNA, risulta
costituito da due cromatidi fratelli,
che rappresentano copie congiunte
del cromosoma originario.
Inizialmente i due cromatidi,
contenenti molecole identiche di
DNA, appaiono uniti insieme per
tutta la loro lunghezza grazie alla
presenza di complessi proteici, noti come coesine, che realizzano un’interazione definita coesione
dei cromatidi fratelli. Ogni cromatide fratello possiede un centromero, una regione del DNA
cromosomico a livello della quale il cromatide è appaiato più strettamente al proprio cromatide
fratello. Tale legame è mediato da proteine che interagiscono con il DNA centromerico; altre
proteine legate a esso condensano il DNA, donando al cromosoma duplicato una “vita” stretta. La
parte di un cromatide che emerge dall’altro lato del centromero è definita braccio del cromatide.
Nelle fasi successive del processo di divisione cellulare, i due cromatidi fratelli di ciascun
cromosoma duplicato si separano e si spostano all’interno dei due nuovi nuclei in formazione a
ciascuna estremità della cellula. Non appena i cromatidi fratelli si separano, non vengono più
definiti cromatidi fratelli, ma sono considerati cromosomi singoli, questa tappa, fondamentalmente,
duplica il numero di cromosomi presenti nella cellula. Così, ciascun nuovo nucleo riceve una
collezione di cromosomi identici a quelli della cellula genitrice. La mitosi, la divisione del
materiale genetico all’interno del nucleo, di solito viene seguita immediatamente dalla citodieresi,
la divisione del citoplasma.

Laddove esisteva una singola cellula ora ve ne sono due, ciascuna delle quali costituente
l’equivalente genetico della cellula genitrice.
Al contrario, i gameti – le cellule uovo e gli spermatozoi – vengono prodotti tramite meiosi, che
determina la formazione di cellule figlie con un solo corredo di cromosomi rispetto alla cellula
progenitrice. La meiosi riduce il numero di cromosomi da 46 (due corredi cromosomici) a 23 (un
solo corredo). La fecondazione riporta il numero dei cromosomi a 46 attraverso la fusione dei due
gameti, mentre la mitosi permette di conservare tale corredo nel nucleo di tutte le cellule somatiche
del nuovo individuo.
Fasi del ciclo cellulare
La mitosi rappresenta soltanto
una delle fasi del ciclo
cellulare: in effetti la fase
mitotica (M), che comprende
sia la mitosi sia la citodieresi,
costituisce in genere la parte
più breve del ciclo cellulare. La
fase mitotica si alterna con una
fase più lunga, definita
interfase, che normalmente
rappresenta il 90% dell’intera
durata del ciclo cellulare.
L’interfase può essere suddivisa
in tre sottofasi:
la fase G1 (primo intervallo), la
fase S (“sintesi”) e la fase G2
(secondo intervallo).
Le fasi G sono state definite
erroneamente fasi “gap”
quando furono osservate per la prima volta poiché le cellule sembravano inattive, ma ora sappiamo
che tutta l’interfase è caratterizzata da un’intensa attività metabolica e da una notevole crescita.
Durante le suddette fasi dell’interfase, di fatto, la cellula si accresce sintetizzando proteine e
costituendo organuli citoplasmatici, quali mitocondri e reticolo endoplasmatico. La duplicazione dei
cromosomi, fondamentale per l’eventuale divisione della cellula, avviene interamente durante la
fase S. La cellula, quindi, inizia ad accrescersi (fase G1), prosegue nel processo di crescita mentre
duplica i suoi cromosomi (fase S), completa la preparazione alla divisione accrescendosi
ulteriormente (fase G2) e, infine, si divide (fase M). Le cellule figlie originatesi da tali eventi
possono andare incontro a un nuovo ciclo cellulare.
In un organismo pluricellulare alcune cellule si dividono molto raramente, oppure non lo fanno per
niente. Tali cellule trascorrono il tempo nella fase G1 (o in una fase correlata definita G0 → le attività
si bloccano, devono avvenire i processi di attivazione per evitare il blocco]) compiendo la propria
funzione all’interno dell’organismo – una cellula nervosa, per esempio, trasporta gli impulsi.

La mitosi viene convenzionalmente suddivisa

in 5 sottofasi:
− Profase
− Prometafase
− Metafase
− Anafase
− Telofase

La citodieresi si sovrappone alle ultime fasi

della mitosi completamento l’intera fase
mitotica.
Struttura della cromatina: i
nucleosomi
La cromatina serve per le
interazioni tra DNA e proteine
(istoni: proteine basiche che
interagiscono con il DNA → il
DNA (lungo 146 basi) gli si
avvolge intorno). Hanno una
struttura a perla: il nucleosoma.
Il nucleosoma è formato da quattro
tipi diversi di istoni ripetuti due
volte. Non è una struttura fissa,
forma la struttura primaria della
cromatina e c’è un tratto di DNA
che deve essere trascritto, infatti il
nucleosoma si sposta così che gli
enzimi (polimerasi) possono
sintetizzare l’RNA. Troviamo
inoltre il DNA linker, che può avere
lunghezze variabili, privo di istoni
tranne uno, detto H1. Che favorisce
la condensazione /decondensazione
della cromatina.

La coesina è una proteina che tiene

insieme i 2 cromatidi, durante la
metafase viene rimossa.

Eccezioni: alcuni protisti hanno

mitosi anomale:
• Dinoflagellati.
• Diatomee (il fuso si forma
solo all’interno del nucleo.
• Maggioranza degli eucarioti.
 Struttura secondaria
e terziaria della
cromatina

La struttura terziaria
di deve all’intervento
delle proteine
architettoniche. Nella
fibra a 300 nm si
hanno delle anse
attaccate ad un asse
proteico centrale
(scaffhold).

La cromatina e la sua
condensazione
Connessioni fra i cromosomi omologhi nelle diverse fasi della mitosi
Molti degli eventi che si verificano durante
la mitosi dipendono dalla presenza del fuso
mitotico, una struttura che inizia a formarsi
nel citoplasma durante la profase. Il fuso
mitotico risulta costituito da fibre di
microtubuli associati a proteine. Durante la
formazione del fuso mitotico i microtubuli
del citoscheletro vengono parzialmente
destrutturati, probabilmente allo scopo di
fornire il materiale necessario per la
costituzione del fuso. I microtubuli del fuso
mitotico si allungano (polimerizzazione)
incorporando un numero sempre maggiore
di subunità di una proteina nota come
tubulina e si accorciano
(depolimerizzazione) attraverso la perdita di
tali unità.
Nelle cellule animali l’assemblaggio dei
microtubuli del fuso ha inizio a livello di
centrosoma, un organulo privo di involucro
membranoso che contiene il materiale
necessario per l’organizzazione dei
microtubuli della cellula durante l’intero
ciclo cellulare; per tale motivo il centrosoma
viene anche definito centro di
organizzazione dei microtubuli.

Dineina citoplasmaticia

Fuso mitotico e cinetocori

La maggior parte delle cellule vegetali, per andando incontro a divisione, risulta priva di centrioli.
Durante l’interfase delle cellule animali il singolo centrosoma viene duplicato al fine di formare due
centrosomi che rimangono adesi l’uno all’altro in vicinanza del nucleo. Nel corso della profase e
della prometafase i due centrosomi si separano e migrano verso le due estremità opposte della
cellula, dando inizio contemporaneamente alla produzione dei microtubuli del fuso; prima della fine
della prometafase i due centrosomi vengono a trovarsi alle estremità opposte della cellula
costituendo i cosiddetti poli del fuso. Da ciascun centromero emerge un aster, una struttura a
raggiera formata dai microtubuli più corti. Il fuso mitotico comprende i centrosomi, i microtubuli
del fuso e gli aster.
Ognuno dei due cromatidi fratelli di un cromosoma duplicato presenta un cinetocore, una struttura
costituita da proteine assemblate su regioni specifiche di DNA in prossimità di ciascun centromero.
I due cinetocori di un cromosoma appaiono rivolti in direzione opposta; durante la prometafase
alcuni microtubuli del fuso mitotico si legano ad cinetocore e, per questo motivo, vengono definiti
microtubuli del cinetocore (o fibre cromosomiche del fuso). Allorché uno dei cinetocori del
cromosoma viene “catturato” dai microtubuli il cromosoma inizia a muoversi verso il polo da cui si
estendono gli stessi microtubuli. Tuttavia, tale movimento si arresta quando i microtubuli del polo
opposto si attaccano sull’altro cromatide. Gli eventi successivi ricordano un “tiro alla fune” che
termina in parità: il cromosoma si muove alternativamente nelle due opposte direzioni fino a
posizionarsi a metà strada fra i due poli della cellula. Nella metafase, i centromeri di tutti i
cromosomi duplicati sono disposti su un piano compreso fra i due poli del fuso mitotico. Tale piano
è definito piastra metafasica, e rappresenta una piastra immaginaria, non una struttura cellulare
concreta. Nel frattempo, i microtubuli non legati ai cinetocori si sono allungati e, durante la
metafase, si sovrappongono interagendo con altri microtubuli non cinetocorici che provengono dal
polo opposto. Inoltre, durante la metafase i microtubuli degli aster si allungano fino a entrare in
contatto con la membrana citoplasmatica; dopo la realizzazione dei suddetti eventi il fuso mitotico
appare completo.
La struttura del fuso correla positivamente con la propria funzione durante l’anafase. L’anafase ha
inizio all’improvviso quando le coesine, che tengono uniti i cromatidi fratelli di ciascun
cromosoma, vengono degradate un enzima chiamato separasi. Una volta separati, i cromatidi
divengono cromosomi a tutti gli effetti che si spostano verso le estremità opposte della cellula.
Il ruolo delle fibre cromosomiche del fuso nel processo di migrazione dei cromosomi verso i due
poli è il coinvolgimento di proteine motrici.
In una cellula animale in divisione i microtubuli non cinetocorici sono responsabili
dell’allungamento dell’intera cellula durante l’anafase. I microtubuli non cinetocorici che prendono
origine dai poli opposti del fuso si sovrappongono ampiamente l’uno sull’altro durante la metafase;
nel corso dell’anafase, la regione di sovrapposizione si riduce progressivamente in conseguenza del
fatto che le proteine motrici legate ai microtubuli allontanano questi ultimi l’uno dall’altro,
attraverso un processo che richiede consumo di ATP. L’allontanamento reciproco dei microtubuli si
accompagna a un allontanamento dei poli del fuso che induce un allungamento della cellula. Allo
stesso tempo i microtubuli non cinetocorici si allungano grazie all’aggiunta di subunità di tubulina a
livello delle loro estremità sovrapposte; pertanto, i microtubuli continuano a presentare una zona di
sovrapposizione.
Al termine dell’anafase le due serie complete di cromosomi si dispongono alle estremità opposte
della cellula madre allungata. Nel corso della telofase il fuso mitotico si disgrega e i nuclei si
riformano; la citodieresi ha generalmente inizio durante l’anafase o la telofase e il fuso si disgrega
probabilmente mediante la depolimerizzazione dei microtubuli.
La citodieresi
Nelle cellule animali la citodieresi avviene tramite
un processo noto come scissione. Il primo segno
che testimonia la scissione consiste nella comparsa
di un solco di scissione, una sottile incisione sulla
superficie cellulare in prossimità della vecchia
piastra metafasica. Sul lato citosolico del solco è
presente un anello contrattile costituito da
microfilamenti di actina associati a molecole di
miosina. I microfilamenti di actina interagiscono
con le molecole di miosina, portando l’anello a
contrarsi. L’interazione dei microfilamenti di actina
con le molecole di miosina determina la contrazione
dell’anello contrattile che nelle cellule in divisione
è paragonabile all’azione di un laccio che si stringe
progressivamente: il solco di scissione diventa
sempre più profondo fino a che la cellula madre si
divide dando origine a due cellule figlie
completamente separate, ciascuna con il proprio
nucleo e la propria parte di citosol, organuli e altre
strutture subcellulari.

Nelle cellule vegetali, provviste di una parete

cellulare, la citodieresi appare profondamente
diversa. Non si forma il solco di scissione; al
contrario, durante la telofase alcune vescicole
originatesi dall’apparato del Golgi migrano lungo i
microtubuli fino al centro della cellula dove,
fondendosi tra loro, formano la piastra cellulare. Le
suddette vescicole contengono frammenti di parete
cellulare che si accumulano a livello di piastre
cellulare parallelamente al progressivo ampliamento
di quest’ultima. La piastra cellulare si ingrandisce
fino a quando la struttura membranosa che la
circonda si fonde con la
membrana citoplasmatica
della cellula portando alla
formazione di due cellule
figlie, ciascuna con la propria
membrana citoplasmatica. Nel
frattempo, si forma una nuova
parete presente tra le due
cellule figlie.

• Divisione binaria: scissione e gemmazione

• Divisione multipla: le cellule figlie vanno immediatamente incontro a
successive divisioni: scissione e gemmazione
• Schizogonia: mitosi non eseguita immediatamente o mai da
citodieresi. Si formano cellule polinucleate dette plasmodi.
Mitosi nelle cellule vegetai
Mitosi senza la scomparsa della membrana della membrana nucleare

Fuso endonucleare

Mitosi endonucleari
La mitosi avviene
all’interno del nucleo,
senza scomparsa della
membrana nucleare.

Trypanosoma
Segnali interni ed esterni contribuiscono alla regolazione del ciclo cellulare a livello dei punti
di controllo
Le cellule animali, in generale, hanno integrato segnali di arresto che bloccano il ciclo cellulare
nei punti di controllo finché non vengono disabilitati dai segnali di "progressione". Molti segnali
registrati nei punti di controllo provengono da meccanismi di "pattugliamento" cellulare presenti
entro la cellula. Questi segnali riportano se determinati processi cellulari fondamentali che
dovrebbero essersi verificati da quel punto in poi siano stati effettivamente portati a termine nel
modo corretto e quindi se il ciclo cellulare debba procedere oppure no. I punti di controllo, inoltre,
registrano i segnali provenienti dall'esterno della cellula.
Tre importanti punti di controllo sono quelli presenti nelle fasi G1, G2, e M. Per molte cellule, il
punto di controllo G1 - detto "punto di restrizione" nelle cellule dei mammiferi - sembra essere il più
importante. Se una cellula riceve un segnale di progressione nel punto di controllo G1, di solito
porterà a termine le fasi G1, S, G2, e M, e si dividerà. Se non ricevesse un segnale di progressione in
tale punto potrebbe uscire dal ciclo, passando a uno stato in cui non sì realizza la divisione cellulare
definito fase G0. La maggior parte delle cellule del corpo umano effettivamente si trova in fase G0
(le cellule nervose e le cellule muscolari mature non si dividono mai). Altre cellule, per esempio
quelle del fegato, possono essere "richiamate" dalla fase G0 al ciclo cellulare da fattori esterni, per
esempio dai fattori di crescita rilasciati durante una ferita.

Un esempio di segnale interno si osserva al terzo importante punto di controllo, quello della fase M.
La separazione dei cromatidi fratelli che si verifica all'anafase inizia solo quando tutti i cromosomi
sono legati correttamente alle fibre del fuso mitotico in corrispondenza della piastra metafasica. È
noto che, quando alcuni cinetocori non sono attaccati ai microtubuli del fuso, i cromatidi fratelli
rimangono associati fra loro, ritardando I’ entrata in anafase. Solo quando i cinetocori di tutti i
cromosomi sono correttamente legati alle fibre del fuso, si assiste all'attivazione di una specifica
proteina regolatrice. In seguito a tale attivazione tale complesso avvia una sequenza di eventi
molecolari che attiva l'enzima separasi, il quale
degrada le coesine consentendo ai cromatidi
fratelli di separarsi. Tale meccanismo di
controllo assicura l'acquisizione da parte di
ciascuna cellula figlia di un numero appropriato
di cromosomi.
Segnali interni di regolazione del ciclo cellulare:
le cicline e le chinasi ciclo-dipendenti
La sequenza di eventi del ciclo cellulare è dettata
dalle variazioni ritmiche del contenuto e
dell’attività delle molecole implicate nel controllo
del ciclo cellulare. Tali molecole di regolazione
sono fondamentalmente due tipi di proteine: cicline
e proteina chinasi. Queste ultime sono
rappresentate da enzimi che attivano o inattivano
altre proteine attraverso la fosforilazione.

Molte delle proteine chinasi che controllano il ciclo

cellulare sono presenti in concentrazioni costanti
nella cellula in accrescimento, anche se questi enzimi rimangono in forma inattiva per la maggior
parte del tempo. Una chinasi di questo tipo si attiva solo quando forma un complesso con una
ciclina, una proteina il cui nome deriva dal fatto che la sua concentrazione all’interno della cellula
fluttua ciclicamente; per tale ragione questi enzimi vengono definiti chinasi ciclino-dipendenti o
Cdk. L'attività di una Cdk aumenta o diminuisce in funzione delle variazioni di concentrazione
della propria ciclina.
I picchi di attività di MPF corrispondono ai picchi di concentrazione di ciclina: i livelli di
quest'ultima aumentano durante le fasi S
e G2, mentre diminuiscono bruscamente
durante la fase M.
L'acronimo MPF significa fattore di
promozione della maturazione
(dall'inglese maturation-promoting factor)
ma. poiché questo fattore induce la
cellula a oltrepassare il punto di controllo
G2 per entrare nella fase M, è lecito
pensare che possa significare anche
"fattore di promozione della fase M".

Quando le cicline che si accumulano

durante la fase G2 si associano alle
molecole di Cdk, il complesso MPF dà
inizio alla mitosi attraverso la
fosforilazione di alcune proteine
bersaglio. MPF agisce in modo diretto,
grazie alla propria attività chinasica, e
anche indirettamente, attraverso
l’attivazione di altre chinasi.
Per esempio, nel corso nel corso della prometafase della mitosi MPF causa la fosforilazione di
diverse proteine della lamina nucleare promuovendo la frammentazione dell'involucro nucleare.
Inoltre, sono disponibili prove sperimentali del coinvolgimento di MPF negli eventi molecolari
necessari per la condensazione dei cromosomi e per la formazione del fuso mitotico durante la
profase.

Durante l’anafase, MPF contribuisce

alla sua stessa disattivazione, dando
inizio a eventi che portano alla
degradazione della propria ciclina.

La parte di MPF dotata di attività

catalitica, ossia Cdk, permane
all'interno della cellula in forma
inattiva fino a che non diviene di
nuovo parte del complesso MPF
associandosi con nuove molecole di
ciclina sintetizzale durante le fasi S e
G2 del ciclo cellulare successivo.

Le oscillazioni delle attività di

differenti complessi ciclina-Cdk sono
di fondamentale importanza per il controllo di tutti gli stadi del ciclo cellulare; essi forniscono
inoltre i segnali di "progressione" a livello di alcuni punti di controllo. Come accennato sopra, il
complesso MPF regola il passaggio della cellula attraverso il punto di controllo G2. Il
comportamento della cellula nel punto di controllo G1 è inoltre regolato dall'attività dei complessi
proteici ciclina-Cdk.

In sintesi:
Le chinasi ciclina dipendenti (CdK) sono attive solo se legate alle cicline. In questa forma il
complesso viene chiamato fattore di promozione della maturaazione (MPF – maturation promoting
factor).
Segnali esterni di regolazione: i fattori di crescita
Studi condotti su cellule animali in coltura hanno permesso l'identificazione di molti fattori esterni.
Per esempio, le cellule non si dividono se il terreno di coltura è privo di un nutriente essenziale.
Inoltre. anche se tulle le altre condizioni sono favorevoli, la maggior parte delle cellule di
mammifero si divide solo se il terreno di coltura contiene specifici fattori di crescita. Un fattore di
crescita è una proteina rilasciata da cellule specifiche che svolge la funzione di stimolare la
divisione di altre cellule.

Sono messaggeri chimici che si legano a proteine recettoriali delle cellule e le stimolano a
prepararsi per la mitosi.
Esempio di messaggeri chimici dotati di queste attività:
• Il fattore di crescita derivato dalle piastrine (stimola da proliferazione dei fibroblasti);
• L’eritroproteina, sintetizzata dalle cellule renali che stimola la produzione di eritrociti.
Segnali esterni di regolazione: inibizione densità –
dipendente e dipendenza dall’ancoraggio

L’inibizione da contatto (o inibizione densità-

dipendente), ossia l’arresto della divisione cellulare che
si osserva nelle cellule a stretto contatto, rappresenta
chiaramente l’effetto di un fattore fisico esterno sulla
divisone cellulare. Le cellule in coltura si dividono
normalmente fino alla formazione di un singolo strato
che copre l’intera superficie della piastra di coltura e,
successivamente, la divisione si arresta. Qualora alcune
cellule vengano rimosse dalla coltura, le cellule
localizzate in corrispondenza dello spazio libero
riprendono a dividersi fino a riempire la lacuna.

La maggior parte delle cellule animali mostra anche una

dipendenza dall’ancoraggio. Affinché risulti possibile
la loro divisione le cellule devono essere ancorate a un
substrato, che può essere rappresentato dalla superficie
di una piastra di coltura o dalla matrice extracellulare di
un tessuto.
L’inibizione da contatto e la dipendenza dall’ancoraggio
sembrano operare anche nei tessuti corporei,
controllando, durante lo sviluppo embrionale e nel
corso della vita di un organismo, la crescita cellulare
nelle sedi appropriato e il raggiungimento di una
densità cellulare ottimale. Le cellule tumorali non
presentano né l’inibizione da contatto né la
dipendenza dall’ancoraggio.
Le cellule tumorali sfuggono al controllo del ciclo cellulare

Le cellule tumorali eludono i normali meccanismi di regolazione e si dividono senza alcun controllo
formando tumori. I tumori maligni invadono i tessuti circostanti e possono metastatizzare
diffondendo cellule tumorali ad altre parti del corpo, dove possono formare tumori secondari.
• Possono produrre autonomamente fattori di crescita
• Possono presentare anomalie nei processi indotti dai fattori di crescita
• Possono produrre soppressori di tumore alterati
• Nel ciclo cellulare possono fermarsi in punti casuali o diversi dalla fase G1
• La loro divisione non è inibita dal sovraffollamento
• Possono perdere il contatto con le cellule vicine, diffondendosi in organi diversi.

Morte cellulare
Necrosi: si manifesta in seguito a danni cellulari causati da
intossicazioni, oppure in caso di deficit di sostanze
nutrienti essenziali. Spesso le cellule morte per necrosi
inducono infezioni nell’organismo.
Apoptosi: eventi determinati da fattori endogeni o esogeni
portano alla morte programmata della cellula. Ad esempio,
nel caso di strutture non più necessarie (come nel caso
dell’embriogenesi= o nel caso di cellule soggette ad elevati
tassi di sostanze tossiche (ad esempio le cellule intestinali).
Gli eventi che portano le apoptosi mostrano notevoli somiglianze nella maggior parte delle specie.
Cellule He-La
Sono cellule tumorali immortalizzate (possono dividersi un
indefinito numero di volte a causa di una mutazione
dell’enzima telomerasi).
Sono state isolate nel 1951 da una paziente malata di tumore
alla cervice dovuto a Papilloma virus e sono state
commercializzate. Da allora usate in moltissimi laboratori di
ricerca. Sono presenti cromosomi sovrannumerari, in tutto
hanno 52 cromosomi.

Caenorhabditis elegans ha un
numero preciso e definito di
cellule (eutelia). Nell’adulto le
cellule sono 959 e durante lo
sviluppo 131 vanno incontro ad
apoptosi.

Controllo dell’apoptosi in Caenorhabditis elegans

Ced = cell death
Le principali proteine coinvolte nell’apoptosi sono
proteasi chiamate caspasi. Diverse proteine
coinvolte nell’apoptosi sono mitocondriali (es. il
citocromo c).