Rev Dor 2010;11(1):68-73

ARTIGO DE REVISO

Hidromorfona de liberao lenta: uma nova opo agonista opioide forte*

Slow-release hydromorphone: a new strong opioid agonist option
Joo Marcos Rizzo1, Mrcia Elisa Carraro do Nascimento2, Vincius Carraro do Nascimento3
* Recebido da Clnica de Dor do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre, RS.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dor crnica uma condio frequente na populao mundial, sendo causa de perdas emocionais e econmicas importantes. A busca por frmacos analgsicos potentes, de longa durao de ao, que possam proporcionar estabilidade no controle em longo prazo, melhora da adeso ao tratamento com o mnimo de eventos adversos, tem crescido na ltima dcada. O mais novo membro desta classe de analgsicos a hidromorfona OROS, opioide forte agonista , que incorpora a tecnologia OROS push-pullTM (ALZA Corporation, Mountain View, CA, USA), liberado hidromorfona, administrada por via oral, de forma constante, por 24h. O objetivo deste estudo foi descrever os aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos, indicaes e contra-indicaes, bem como sumarizar os resultados dos principais artigos publicados, de relevncia clnica, sobre a hidromorfona OROS. CONTEDO: O cloridrato de hidromorfona um analgsico opioide forte para a administrao em dose nica diria. A liberao controlada promove uma analgesia dose-dependente contnua, durante 24h de intervalo entre duas doses. Est indicada no tratamento da dor de moderada intensa, crnica, maligna ou benigna. A dose inicial deve ser de 8 mg a cada 24h para pacientes que no estejam recebendo nenhum outro analgsico opioide. Para pacientes que estejam recebendo opioides
1. Mdico da Clnica de Dor do Hospital Moinhos de Vento de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil. 2. Farmacutica do Hospital Cristo Redentor de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil. 3. Acadmico de Medicina da UFCSPA, Porto Alegre, RS, Brasil. Endereo para correspondncia: Dr. Joo Marcos Rizzo Rua Tiradentes, 333/ 2 A 90570-030 Porto Alegre, RS. Fone: (51) 3314-3434 E-mail rizzo.hmv@gmail.com

por via oral, a razo sugerida de converso de 5:1 de equivalentes de morfina por hidromorfona. Os estudos clnicos demonstraram um efeito analgsico contnuo ao longo de 24h em pacientes com dor moderada intensa, maligna e no maligna. A formulao de liberao lenta proporciona analgesia estvel, segura, sem a condio que comumente chamamos de picos e vales, que favorece o aparecimento de efeitos adversos e um controle analgsico no ideal. A adeso ao tratamento e a comodidade posolgica so inquestionveis, com apenas uma administrao diria. CONCLUSO: A hidromorfona OROS parece ser uma opo analgsica segura e eficaz para o controle da dor crnica, de intensidade moderada forte, no incidentais, malignas ou benignas, ajustando-se s exigncias da Escada Analgsica da Organizao Mundial da Sade (3 degrau) e da analgesia multimodal. Descritores: Dor crnica, Hidromorfona, Opioides. SUMMARY BACKGROUND AND OJBECTIVES: Chronic pain is a common condition worldwide, being responsible for major emotional and economic losses. The search for potent long lasting analgesic drugs to provide stability for long term pain control and to improve adherence to treatment with minimum adverse events has grown during the last decade. The latest member of this class of analgesics is hydromorphone OROS, strong agonist opioid, which incorporates the OROS push-pullTM (ALZA Corporation, Mountain View, CA, USA) technology, which releases oral hydromorphone in a constant way during 24 hours. This review aimed at describing pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects, indications and counterindications, as well as at summarizing results of major published articles of clinical relevance on hydromorphone OROS. CONTENTS: Hydromorphone hydrochloride is a strong opioid analgesic for single daily dose administration. Controlled release promotes a continuous
c Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor

68

Hydromorfone.indd 68

23.03.10 15:22:24

Hidromorfona de liberao lenta: uma nova opo agonista opioide forte

Rev Dor 2010;11(1):68-73

dose-dependent analgesia during the 24-hour interval between two doses. It is indicated to treat moderate to severe, chronic, malignant or benign pain. Initial dose should be 8 mg every 24 hours for patients not receiving any other opioid analgesic. For patients receiving oral opioids, suggested conversion ratio is 5:1 of morphine equivalents by hydromorphone. Clinical studies have shown a continuous analgesic effect for 24 hours in patients with moderate to severe, malignant or not malignant pain. The slow release formulation provides stable and safe analgesia without the condition we commonly call peaks and valleys, which favors the onset of adverse effects and a less than ideal analgesic control. Adherence to treatment and dose convenience are unquestionable, with just one daily administration. CONCLUSION: Hydromorphone OROS seems to be a safe and effective analgesic option to control chronic moderate to severe, non incidental, malignant or benign pain, in compliance with the requirements of World Health Organizations Analgesic Stair (3rd step) and of multimodal analgesia. Keywords: Chronic pain, hydromorphone, opioids. INTRODUO Dor crnica uma condio comum que afeta mais de 55% da populao mundial1. O tratamento dos pacientes com dor crnica, de forma geral, tem como base a Escada Analgsica da Organizao Mundial da Sade (OMS), primariamente concebida para o tratamento da dor oncolgica, que emprega a analgesia multimodal, com medicamentos de liberao rpida. A flutuao do nvel plasmtico dos analgsicos produzidos por formulaes de curta ao, de liberao imediata, tem sido associada com maior nmero de efeitos adversos e maior frequncia da chamada dor incidental. Em contraste, formulaes de liberao lenta proporcionam um nvel plasmtico mais estvel de concentrao do frmaco, com menor ndice de efeitos adversos2. A hidromorfona de liberao lenta (hidromorfona, OROS) a nica formulao que utiliza a tecnologia OROS push-pullTM (ALZA Corporation, Mountain View, CA, USA), que libera a hidromorfona continuamente, por 24 horas3. O objetivo deste estudo foi descrever a hidromorfona, sumarizando seus aspectos farmacocinticos e farmacodinmicos, bem como as vantagens e as desvantagens desta nova formulao para o controle da dor crnica.

HIDROMORFONA O cloridrato de hidromorfona um analgsico opioide forte para a administrao em dose nica diria. o nico opioide que utiliza a tecnologia OROS pushpullTM que promove a sua liberao monofsica controlada4. Esta liberao controlada promove analgesia dose-dependente contnua, durante 24h de intervalo entre duas doses2. INDICAES Est indicada no tratamento da dor de moderada intensa, crnica, maligna ou benigna. A sua dose inicial de liberao prolongada, deve ser de 8 mg a cada 24h para pacientes que no estejam recebendo nenhum outro analgsico opioide. Em pacientes que estiverem recebendo outros analgsicos opioides, a dose inicial deve ser relacionada dose diria do opioide em uso, utilizando-se o clculo baseado em tabelas de converso para que se obtenha analgesia equivalente. Para opioides que no a morfina, deve-se estimar a dose equivalente diria de morfina, para determinar a dose de hidromorfona adequada. Aps o incio do tratamento, ajustes da dose podem ser necessrios para obteno do equilbrio entre o alvio da dor e a ocorrncia de efeitos adversos. Em caso de aumento da intensidade da dor ou de analgesia insuficiente, pode ser necessria uma elevao gradual da dose. As suas elevaes devem obedecer a um intervalo mnimo de dois dias, permitindo a estabilizao dos efeitos analgsicos e adversos que possam surgir. De maneira geral, cada passo da titulao deve envolver elevaes de 25% a 100% da dose diria utilizada. Uma vez atingida uma dose estvel de hidromorfona, deve ser mantida pelo tempo necessrio. A continuidade do tratamento e de ajustes nas dose devem ser periodicamente avaliadas. Pacientes portadores de insuficincia heptica de leve a moderada e de insuficincia renal, mesmo leve, devem iniciar o tratamento com dose reduzida, devendo ser cuidadosamente monitorados durante a titulao da dose. Em pacientes com insuficincia renal grave, pode ser necessrio o aumento gradual da dose, devendo os pacientes ser monitorados durante a terapia de manuteno. Em pacientes com dependncia fsica a opioides, que estejam recebendo hidromorfona, a descontinuao abrupta do tratamento pode resultar em sndrome de abstinncia. Caso seja indicada a interrupo do tratamento, a dose deve ser gradualmente reduzida (reduo de 50%

69

Hydromorfone.indd 69

23.03.10 15:22:24

Rev Dor 2010;11(1):68-73

Rizzo, Nascimento e Nascimento.

a cada 2 dias) at a menor dose possvel, quando, ento, pode ser descontinuado com segurana. Em caso de sinais de abstinncia, a dose deve ser ligeiramente aumentada at o desaparecimento dos sintomas. Deve-se, ento, retomar a reduo de dose, respeitando-se maior intervalo entre cada reduo de dose da hidromorfona, ou fazendo-se a converso para uma dose equivalente de outro agente opioide que ser, ento, reduzida. Para pacientes que estejam recebendo opioides por via oral, a razo sugerida de converso de 5:1 de equivalentes de morfina por hidromorfona. A adequao desta razo de converso de 5:1 (equivalentes de morfina por hidromorfona OROS) foi observada em dois estudos abertos no comparativos de converso de dose em pacientes portadores de dor crnica (um com 73 pacientes com dor oncolgica e outro com 331 pacientes com dor crnica no maligna)5. Em ambos as doses do agente opioide prvio foram mantidas por, pelo menos, trs dias antes da converso hidromorfona. A razo mdia de converso foi de 4,7:1. A dose de hidromorfona foi ajustada a cada dois dias, quando necessrio, com aumentos de 25% a 100% da dose total do dia anterior. Uma analgesia estvel foi rapidamente atingida com hidromorfona. Aproximadamente 42% dos pacientes do estudo em dor oncolgica e 16% dos pacientes no estudo em dor no oncolgica apresentaram analgesia estvel sem necessidade de titulao; 84% e 67%, respectivamente, atingiram analgesia com dois ou menos incrementos de dose (ou seja, em, no mximo, 4 dias). Estes dados demonstram que ao se substituir-se um agente opioide por hidromorfona, o alvio efetivo da dor pode ser atingido com uma razo de converso de 5:1 de equivalentes de morfina oral por hidromorfona. PERFIL FARMACOCINTICO A hidromorfona OROS apresenta tecnologia correspondente um sistema de bomba osmtica com importantes vantagens, em relao liberao do frmaco, nos pacientes portadores de dor crnica, como a manuteno de concentraes plasmticas estveis por um perodo de 24h, liberao independente da ingesta de alimentos, pH, motilidade gstrica ou ingesto de lcool, bem como caractersticas que limitam a ocorrncia de dependncia. O sistema OROS compreende uma membrana insolvel, semi-rgida, que envolve uma regio central em camadas (Figura 1)4,6. Uma das camadas internas contm hidromorfona e excipientes, enquanto outra contm os agentes osmticos que constituem a camada push. Um pequeno orifcio feito a laser, na poro

Figura 1 Representao esquemtica do sistema OROS da hidromorfona

superior do invlucro rgido que reveste o sistema, corresponde ao ponto de liberao do medicamento. No trato gastrintestinal, h uma passagem controlada de lquido pela membrana semipermevel, que faz com que a hidromorfona passe a um estado de suspenso, fazendo com que a camada osmtica aumente de volume. A expanso da camada osmtica desloca a camada de medicamento que, suspenso, liberada pelo orifcio, na mesma proporo da entrada de lquido no interior do sistema. O sistema, quando vazio, no se dissolve, sendo excretado intato nas fezes. Atravs da tecnologia OROS, em que ocorre liberao monofsica do frmaco, observam-se nveis plasmticos constantes e, consequentemente, melhor controle da dor crnica. Aproximadamente 80% da liberao de hidromorfona pela tecnologia OROS acontece no clon. Em contraste, a maior parte do frmaco nas formulaes de liberao imediata liberada no trato gastrintestinal superior. A hidromorfona moderadamente hidrossolvel e distribui-se pelo tecido muscular, rins, fgado, intestino, pulmes, bao e crebro5. METABOLISMO A hidromorfona apresenta metabolizao heptica e excreo urinria. Seu principal metablito a hidromorfona-3-glucorondeo (H3G). As concentraes de H3G so aproximadamente 27 vezes mais altas do que aquelas do frmaco original, indicando que o H3G tem um volume de distribuio menor e/ou depurao mais baixa. O H3G 2,5 vezes mais potente do que a morfina3-glucorondeo (M3G) como um neuroexcitante (M3G e a H3G no apresentam atividade analgsica, mas foi demonstrado que apresentam propriedades neuroexcitatrias significativas)7-9. Os resultados de estudos com o

70

Hydromorfone.indd 70

23.03.10 15:22:24

Hidromorfona de liberao lenta: uma nova opo agonista opioide forte

Rev Dor 2010;11(1):68-73

H3G mostraram achados de mioclonias, alodnia e convulses descritas em pacientes que apresentaram nveis elevados de H3G, aps altas doses crnicas de hidromorfona de liberao imediata10. Clinicamente, a administrao de alta dose de hidromorfona, na presena de insuficincia renal, foi associada a nuseas e delrio. Postula-se, ento, que estes efeitos possam estar relacionados aos metablitos da hidromorfona. Com a administrao crnica de hidromorfona por via oral, os nveis sanguneos de H3G so cerca de 30 vezes mais altos do que os nveis sanguneos do frmaco original, e esta proporo pode aumentar para 100 vezes em pacientes com insuficincia renal leve a moderada11,12. Diferentemente do observado com a morfina, no h produo de metablito 6-glucorondeo que, alm de ter ao analgsica, pode acumular-se na presena de insuficincia renal e ser responsvel pelo aparecimento de efeitos colaterais graves, como a depresso respiratria10. Aps a administrao por via oral de hidromorfona OROS, a concentrao plasmtica atinge um plat em 6 a 8 horas permanecendo estvel por, aproximadamente, 24 horas3. Concentraes de equilbrio so atingidas em at 48 horas. BIODISPONIBILIDADE O perfil farmacocintico da hidromorfona OROS afetado minimamente pelos alimentos, conforme demonstrado em estudo aberto, de trs braos e cruzado, conduzido em 30 voluntrios sadios6. Os participantes foram distribudos aleatoriamente e receberam dose nica de hidromorfona (16 mg) em jejum, hidromorfona (16 mg) ps-alimentao e hidromorfona (16 mg) em jejum com bloqueio de naltrexona (50 mg). O efeito dos alimentos sobre a velocidade e intensidade da absoro da hidromorfona foi mnimo. A concentrao mdia foi de 1,107 ng/mL em jejum e 1,352 ng/mL nos pacientes alimentados. A razo mdia dos dados convertidos estatisticamente indicou bioequivalncia. MECANISMOS DE AO Como todos os analgsicos opioides, a hidromorfona exerce seus principais efeitos farmacolgicos sobre o sistema nervoso central (SNC) e em receptores perifricos da musculatura lisa, principalmente no trato gastrintestinal. Estes efeitos so expressos e modulados pela ligao a receptores opioides especficos. A hidromorfona um agonista forte de receptores , mostrando fraca afinidade

pelos receptores . A analgesia ocorre devido a ligao da hidromorfona aos receptores do SNC. EVENTOS ADVERSOS Constipao, nuseas, vmitos e sonolncia foram os eventos adversos mais relatados com o uso de hidromorfona OROS, porm no diferiram em frequncia, de forma geral, quando comparados aos demais opioides fortes. Em estudo envolvendo 316 pacientes, foram encontrados os seguintes dados em relao aos eventos adversos (Tabela 1). O estudo mostrou que o uso de hidromorfona foi, de modo geral, seguro e bem tolerado5.
Tabela 1 Eventos adversos relacionados ao uso de hidromorfona OROS por 14 dias em dor crnica maligna e no maligna

Eventos Adversos Nusea Constipao Cefaleia Sonolncia Tontura Vmitos Astenia Descontinuao por eventos adversos

Nmero Frequncia (%) (86) - 21,3 (70) - 17,3 (69) - 17,1 (60) - 14,9 (59) - 14,6 (50) - 12,4 (35) - 8,7 (50) - 12,4

Em outro estudo comparando hidromorfona OROS e morfina de liberao lenta, Hanna e Thipphawong compararam a frequncia de eventos adversos, que esto apresentados na tabela 2. Os eventos adversos relacionados ao tratamento para ambos, hidromorfona OROS e morfina de liberao controlada (morfina LC), foram similares e tpicos dos analgsicos opioides fortes de ao prolongada13. Um terceiro estudo comparativo de segurana e eficcia entre hidromorfona OROS e oxicodona de liberao lenta (oxicodona SR) apresentou a frequncia de eventos adversos dispostos na tabela 3. A hidromorfona OROS, neste estudo, promoveu analgesia, administrada uma vez ao dia, para pacientes com dor por osteoartrite, oferecendo controle da dor e eventos adversos similares ao da oxicodona SR administrada duas vezes ao dia14. O metablito ativo merece destaque em situaes clnicas especiais como a perda de funo renal, na qual o risco de manifestaes de hiperexcitabilidade do SNC pode estar presente. Como no h metablito analgsico ativo, o risco de depresso respiratria no ocorre nessa situao.

71

Hydromorfone.indd 71

23.03.10 15:22:24

Rev Dor 2010;11(1):68-73

Rizzo, Nascimento e Nascimento.

Tabela 2 Comparao de eventos adversos entre hidromorfona OROS e morfina LC.

Eventos adversos

Hidromorfona OROS (n = 99) 30 (39%) 15 (20%) 8 (10%) 6 (8%) 7 (9%) 7 (9%) 7 (9%) 4 (5%) 5 (7%) 5 (7%) 2 (3%) 4 (5%) 3 (4%) 4 (5%) 3 (4%) 1 (1%)

Morfina LC (n = 101) 19 (22%) 25 (29%) 12 (14%) 4 (5%) 19 (22%) 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%) 4 (5%) 1 (1%) 5 (6%) 6 (7%) 5 (6%) 8 (9%) 6 (7%) 2 (2%)

Constipao Nusea Sonolncia Astenia Vmitos Confuso mental Diarreia Pirexia Insnia Ansiedade Anorexia Dor abdominal Prurido Tontura Anemia Edema nos MMII*
*MMII = membros inferiores

Tabela 3 Comparao de eventos adversos entre hidromorfona OROS e oxicodona SR

Eventos Adversos Nusea Constipao Sonolncia Vmitos Tontura Cefaleia Prurido

Hidromorfona OROS (n = 71) 25 (35,2%) 21 (29,6%) 18 (25,4%) 12 (16,9%) 10 (14,1%) 4 (5,6%) 4 (5,6%)

Oxicodona SR (n = 67) 20 (29,9%) 17 (25,4%) 12 (17,9%) 8 (11,9%) 15 (22,4%) 7 (10,4%) 6 (9,0%)

mg uma vez ao dia. Em pacientes que estejam recebendo opioides, tanto a dose quanto a durao da administrao do analgsico variaro substancialmente dependendo das necessidades dos pacientes para o tratamento da dor. A dose inicial deve ser estimada por meio de uma tabela de dosagem equianalgsica15. De forma geral, a equivalncia de dose oral em relao morfina oral de 1:5. Os estudos clnicos de hidromorfona OROS demonstraram efeito analgsico contnuo ao longo de um perodo de 24h em pacientes com dor moderada intensa, maligna e no maligna. Em estudo comparativo com morfina de liberao controlada, a hidromorfona OROS controlou a dor relacionada ao cncer com dose estabilizada em aproximadamente trs dias. Hidromorfona OROS produziu alvio da dor similar a doses dirias equivalentes de formulaes de hidromorfona de liberao imediata. Alm disso, hidromorfona foi to eficaz quanto oxicodona de liberao lenta no tratamento de sintomas da dor em pacientes com osteoartrite, com benefcios significativos sobre atividades que mensuraram qualidade de vida, tais como sono e funcionalidade. Benefcios clnicos e de qualidade de vida significativos tambm foram observados em pacientes com lombalgia crnica tratados com hidromorfona OROS por, pelo menos, sete semanas. No h dvida que existe lugar para a hidromorfona OROS no arsenal teraputico analgsico, tanto de pacientes portadores de dores crnicas no malignas, quanto de dores decorrentes do cncer. Trata-se de medicao opioide com perfil farmacolgico muito prximo do padro opioide forte que a morfina, tanto no que se refere eficcia quanto ao perfil de efeitos adversos. A formulao de liberao lenta proporciona analgesia estvel, segura, sem a condio que comumente chamamos de picos e vales, que favorece o aparecimento de efeitos adversos e um controle analgsico no ideal. A adeso ao tratamento e a comodidade posolgica so inquestionveis, com apenas uma administrao diria. CONCLUSO A hidromorfona OROS parece ser uma opo analgsica segura e eficaz para o controle das dores crnicas, de intensidade moderada a forte, no incidentais, malignas ou benignas, ajustando-se s exigncias da Escada Analgsica da OMS (3 degrau) e da analgesia multimodal. Seus efeitos adversos so comuns classe dos opioides fortes, no diferindo em tolerncia ou incidncia quando comparada morfina.

INDICAES A hidromorfona OROS indicada para uso em pacientes que necessitam tratamento contnuo com analgsico opioide forte. A posologia deve ser individualizada aps cuidadosa avaliao do estado clnico do paciente. Em pacientes que no estejam recebendo opioides, a terapia deve, geralmente, ser iniciada com uma dose oral de 8

72

Hydromorfone.indd 72

23.03.10 15:22:24

Hidromorfona de liberao lenta: uma nova opo agonista opioide forte

Rev Dor 2010;11(1):68-73

REFERNCIAS 1. International Association for the Study of Pain. How Prevalent is Chronic Pain? Pain Clin Updates 2003;XI:1-4. 2. Gupta S, Sathyan G. Providing constant analgesia with OROS((R)) hydromorphone. J Pain Symptom Manage, 2007;33:76-81. 3. Angst MS, Drover DR, Ltsch J, et al. Pharmacodynamics of orally administered sustained - release hydromorphone in humans. Anesthesiology, 2001;94:63-73. 4. Drover DR, Angst MS, Valle M, et al. Input characteristics and bioavailability after administration of immediate and a new extended-release formulation of hydromorphone in health volunteers. Anesthesiology, 2002:97:827-836. 5. Palangio M, Northfelt DW, Portenoy RK et al. Dose conversion and titration with a novel once-daily OROS osmotic technology, extended-release hydromorphone formulation in the treatment of chronic malignant or nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage, 2002;23:355-368. 6. Sathyan G, Xu E, Gupta S. Effect of food on the pharmacokinetic profile of OROS hydromorphone. Presented at the 11th World Congress on Pain, Sydney, Australia, 2005;21-26. 7. Watson M. The Management of Pain. In Oxford Handbook of Palliative Care, Oxford University Press, 2005;187-191. 8. Wright AW, Mather LE, Smith MT. Hydromorphone3-glucoronide: A more potent neuro-excitant than its structural analogue, morphine-3-glucoronide. Life Sci, 2001;69:409-420. 9. Wright AW, Nocente ML, Smith MT. Hydromorphone3-glucoronide: biochemical synthesis and preliminary pharmacological evaluation. Life Sci, 1998;63:401-411. 10. Moulin DE, Clark AJ, Speechley M, et al. Chronic pain in Canada-- prevalence, treatment, impact and the role of opioid analgesia. Pain Res Manag, 2002;7:179-184.

11. Babul N, Darke AC, Hagen N. Hydromorphone metabolite accumulation in renal failure. J Pain Symptom Manage, 1995;10:184-186. 12. Murray A, Hagen NA. Hydromorphone. J Pain Symptom Manage, 2005;29:(Suppl5):S57-S66. 13. Hanna M, Thipphawong J. A randomized, doubleblind comparison of OROS(R) hydromorphone and controlled-release morphine for the control of chronic cancer pain. BMC Palliat Care, 2008;7:17. 14. Hale M, Tudor IC, Khanna S, et al. Efficacy and tolerability of once-daily OROS hydromorphone and twice-daily extended-release oxycodone in patients with chronic, moderate to severe osteoarthritis pain: results of a 6-week, randomized, open-label noninferiority analysis. Clin Ther, 2007;29:874-888. 15. Gardner-Nix J, Mercadante S. The role of OROS((R)) Hydromorphone in the management of cancer pain. Pain Pract, 2009. 16. Ahmed N, Urch C. Hydromorphone. In Opioids in Cancer Pain. Chapter 10. Oxford University Press, 2007;71-75. 17. Hanks G, Cherny N. Opioid Analgesic Therapy. In Oxford Textbook of Palliative Medicine, Chapter 9.2.3, Oxford Medical Publications, 1998;337-341. 18. Sarhill N, Walsh D, Nelson KA. Hydromorphone: pharmacology and the clinical applications in cancer patients. Support Care Cancer, 2001;9:84-96. 19. Schug SA, Zech D, Dorr U. Cancer pain management according to WHO analgesic guidelines. J Pain Symptom Manage, 1990;5:27-32. 20. Wallace M, Hewitt D, Khanna S, et al. Efficacy and safety evaluation of OROS hydromrphone in patients with chronic low back pain. Presented at the 11th World Congress on Pain. Sydney, Australia, 2005. Apresentado em 02 de fevereiro de 2010. Aceito para publicao em 10 de maro de 2010.

73

Hydromorfone.indd 73

23.03.10 15:22:24