PATOLOGIAS CAUSADAS POR PROTEOSOMAS

Introduccin El proteasoma es un complejo enzimtico multicataltico que se encuentra en todas las clulas eucariotas, y cuyo papel principal es la degradacin de protenas que intervienen en la regulacin del ciclo celular; entre ellas se pueden citar las que actan en la apoptosis, la angiognesis, la transcripcin de factores de crecimiento, la produccin de receptores para los factores de crecimiento y las molculas de sealizacin. Un defecto en la regulacin de esas protenas clave puede estimular la proliferacin celular, el crecimiento tumoral, la angiognesis y favorecer la aparicin de metstasis, por lo que la inhibicin del proteasoma ha sido objeto de importantes estudios en los ltimos aos. El bortezomib, inicialmente llamado PS341, es el primer inhibidor selectivo del proteasoma que se ha estudiado en investigacin clnica tanto en los tumores slidos como en las hemopatas. Debido a su importante actividad en los pacientes con mieloma mltiple, en 2003 recibi una autorizacin acelerada de la Food and Drug Administration para la indicacin en pacientes con esa enfermedad que haban sido previamente tratados. Principales sustratos del proteasoma y modo de accin de los inhibidores Entre las protenas que degrada el proteasoma se encuentra un gran nmero de ciclinas, las que desempean un papel importante en la divisin celular por va de la activacin dependiente de las proteinquinasas. De todas maneras, el blanco principal del proteasoma lo constituye la va de modulacin de un importante factor de transcripcin celular, el NFkB, y es precisamente su inhibidor IkB el que degrada el proteasoma. En circunstancias normales, NFkB y IkB forman un complejo inactivo en el citoplasma, pero en el curso de una agresin celular por efecto de quimioterapia, radiaciones ionizantes o de carcingenos, el complejo se separa y permite la rpida degradacin del IkB por el proteasoma, con liberacin del NFkB en el ncleo celular. As, este ltimo puede ejercer su papel activador de mltiples genes involucrados en la proliferacin celular y en la produccin de citoquinas, molculas de adhesin celular, factores angiognicos y antiapoptsicos, lo que confiere a la clula potencial de malignidad e induce un riesgo importante de metstasis. Por lo tanto, la inhibicin del proteasoma representa un nuevo concepto dirigido en forma selectiva contra las clulas tumorales, en particular hacia aquellas que presentan niveles elevados de proteasoma y de NFkB, los que cumplen un papel importante en los mecanismos oncogenticos. Por otra parte, inhibir el proteasoma permite tambin invertir los mecanismos de resistencia a los agentes citotxicos. En el caso del mieloma mltiple esa inhibicin afecta no slo a las clulas malignas sino tambin a las del medio ambiente circundante, que resultan esenciales para la supervivencia de las clulas tumorales.

Utilizacin del inhibidor oncohematologa

del

proteasoma

denominado

bortezomib

en

Fue desarrollada una prueba biolgica funcional para determinar la actividad del proteasoma en los estudios de fase I y II y, en voluntarios sanos, se pudieron demostrar variaciones menores entre los individuos. La toxicidad gastrointestinal luego del tratamiento con el PS341 dependi de la dosis, y la terapia fue bien tolerada si la inhibicin del proteasoma no exceda el 80% del estado basal; con valores superiores aparecieron modificaciones de la presin arterial y de la frecuencia cardaca. La dosis que corresponde a ese porcentaje de inhibicin proteasmico pudo determinarse entre 0.15 y 2 mg/m2 administrada una o 2 veces a la semana. La indicacin ms reconocida del bortezomib en oncohematologa es el mieloma mltiple, enfermedad sobre la que acta en forma multifactorial, si bien el mecanismo de accin principal se lleva a cabo en la va INK al inducir la apoptosis por medio de la produccin mitocondrial de 2 molculas activadoras; adems, bloquea la va de sealizacin mediada por la IL6, cuyo papel activador fue demostrado en varias neoplasias: induce la expresin de p53, fosforila la Ser 15 e inhibe la reparacin del ADN. Si bien actualmente la utilizacin del bortezomib parece bien definida en los casos de pacientes con mieloma mltiple refractarios al tratamiento, restan por responder numerosas preguntas respecto de su empleo en el curso evolutivo de la enfermedad. En relacin a la primera lnea teraputica, estudios preliminares indican que podra utilizarse solo, en asociacin con dexametasona, con antraciclina o sin ella. Respecto de los casos de mieloma mltiple refractarios, algunos estudios demostraron eficacia superior con la asociacin entre bortezomib y dexametasona. La utilizacin del primero luego del trasplante de clulas madre hematopoyticas fue informada por un solo autor en 9 pacientes en progresin; entre ellos, 6 presentaron reduccin de su componente monoclonal en ms del 50%, sin efecto particular sobre la incidencia o gravedad de las reacciones de injerto contra husped. Tambin parecen abrirse nuevas perspectivas para otros tipos de linfomas, en especial con buena eficacia y tolerancia del bortezomib en pacientes con linfomas no Hodgkin. En los casos de enfermedad de Hodgkin o en las leucemias linfoides crnicas, los estudios preclnicos y de fase I parecen brindar resultados esperanzadores. Hasta el presente se publicaron 3 estudios de fase I con el PS341 en pacientes con tumores slidos, los que permitieron incluir a ms de 200 individuos con neoplasias de prstata, pulmn y mieloma. Entre esos ensayos, el que utiliz el esquema con dosis de 1.5 mg/m2 administrado 2 veces a la semana, durante 2 semanas sobre 3, parece ser el ms interesante de acuerdo con la dosis, la actividad biolgica determinada y la tolerancia observada. Por el contrario, no se constat actividad en individuos con cncer de rin, tumores neuroendocrinos, melanoma maligno o cncer colorrectal metastticos; en los casos de osteosarcoma, sarcoma de Ewing o sarcoma de tejidos blandos, slo se pudo demostrar respuesta parcial en un paciente con leiomiosarcoma

La protena que se acumula en el Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es una patologa neurodegenerativa hereditaria y devastadora que afecta a uno de cada 10.000 personas. La sintomatologa se inicia normalmente en torno a los 40 aos, cursando con movimientos anmalos y rigidez, y conduce a la muerte tras otro periodo de 10 a 20 aos. En Espaa se calcula que hay unas 5000 personas afectadas y hasta 20.000 viven con la incertidumbre de haber podido heredar la mutacin causante Una de las principales caractersticas de esta enfermedad, al igual que de la mayora de las enfermedades neurodegenerativas, es la presencia de agregados proteicos intraneuronales. En el caso de la EH, stos estn formados por la acumulacin de la protena huntingtina mutada. Dicha acumulacin anmala de protena mutada debera ser degradada y eliminada mediante el sistema denominado ubiquitina proteasoma (UPS, en ingls). De no hacerse, podra causar dao neuronal tal y como se ha visto en otras enfermedades. Sin embargo, el Hungtinton, parece diferente.

Investigadores del Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa y del Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas muestran, a lo largo de dos publicaciones en las revistas PNAS y Journal of Neuroscience, que los agregados proteicos no producen el mal funcionamiento del UPS. Mediante el uso de dos tipos de ratones transgnicos uno de ellos expresara la forma mutada de la huntingtina- se demuestra que los agregados proteicos presentes en el cerebro de los pacientes de EH no son dainos, sino que podran ser incluso beneficiosos ayudando a las neuronas a recuperarse de los efectos perjudiciales que s produce la adicin de huntingtina mutada soluble, haciendo del Huntington una mortal enfermedad bastante peculiar y distinta a otras neurodegeneraciones