3.

Ciclo celular eucariotico

3.1. Interfase

La etapa del ciclo celular cuando los cromosomas son demasiado largos y delgados para ser visibles se llama interfase. Una clula entra en esta etapa tan pronto como pasa por la divisin celular a partir de una clula anteriormente existente. La nueva clula pequea ha recibido slo la mitad del citoplasma de su clula madre (Bernstein Ruth y Bernstein Stephen Biologa, Pg. 135) La interfase es un periodo donde la clula crece en volumen y efecta funciones metablicas activas, como oxidacin de glucosa, transcripcin, traduccin y duplicacin. Ocurren numerosos preparativos para la mitosis inminente, incluyendo los importantes sucesos que implican la duplicacin del ADN celular. (Karp Gerald Biologa celular, Pg. 581)

La interfase puede dividirse en tres periodos ms cortos:

3.1.1.

Periodo G1 (Del ingls Growth o Gap 1): Interfase temprana, es el

tiempo de actividad bioqumica durante el cual la clula sintetiza materiales (a excepcin del ADN) y crece hasta el tamao normal, Sintetiza las enzimas que controlan las vas bioqumicas, y construye

ribosomas, membranas, mitocondrias y otros organelos. Una clula gasta la mayora de su tiempo en la interfase temprana. En un cierto momento de G1, se llega al punto de no retorno o punto R, en el que la clula se ve obligada a seguir con el ciclo, es decir, debe completar el resto del proceso. La llegada al punto R est determinada por unos factores de crecimiento, y una vez sobrepasado actan otras molculas que le conducen a la etapa S. Si no se alcanza dicho punto R el ciclo celular se detiene. La etapa previa al punto R se la denomina fase Go o fase de reposo, y su duracin depende de numerosos factores (nutrientes, temperatura, iluminacin, etc.) As, cuando una clula se diferencia para formar un tejido puede permanecer en G0 mucho tiempo (das o meses) sin llegar al punto R (deteniendo su ciclo) como las neuronas o fibras esquelticas. Las clulas que permanecen en Go toda su vida se llaman quiescentes.
3.1.2.

Periodo S (del ingls Synthesis): Es el tiempo de la sntesis de

ADN. Una clula que entra a esta fase se ha comprometido as misma para llegar a ser dos clulas. Cada cromosoma se duplica: su molcula de ADN hace una copia exacta de s misma, que es entonces rodeada de un andamio de protenas. Las dos molculas de ADN y sus protenas permanecen unidas por un centrmero recibiendo el nombre de cromtides hermanas. La clula se prepara ahora para entrar en la mitosis. (Bernstein Ruth y Bernstein Stephen Biologa, Pg. 135). El proceso clave de la replicacin del ADN ocurre durante la fase S (sntesis) del ciclo celular, momento en el cual las histonas (H1, H2a, H2b, H3 y H4) y otras de las protenas asociadas al ADN son sintetizadas (ADN polimerasas, ligasas, topoisomerasas entre otras)

3.1.3.

Periodo G2 (del ingls Growth o Gap 2): Entre el final de la

sntesis del ADN y el inicio de la fase M. Tiempo de reparacin del ADN. Enzimas especiales corrigen los errores en las recin sintetizadas molculas de ADN. La cromatina recin duplicada, que est dispersa en el ncleo en forma de cordones filamentosos, comienza a enroscarse lentamente y a condensarse en una forma compacta llamada cromosoma. Durante este periodo la clula empieza a ensamblar las estructuras especiales requeridas para asignar un conjunto completo y equitativo de cromosomas a cada clula hija lo cual se desarrollar durante la mitosis.
3.2. Fase M (Mittica)

En la fase M la clula se concentra en las actividades necesarias para la divisin celular, periodo donde la sntesis de macromolculas por lo general se suprime. La fase M incluye:
3.2.1.

Mitosis: Es el proceso de divisin celular en el cual los

cromosomas del ncleo de la clula original se duplican y dividen en dos grupos idnticos. (Otto james H. y Towle Albert Biologa moderna, Pg. 92) La mitosis tiene las siguientes fases: (Bernstein Ruth y Bernstein Stephen Biologa, Pg. 137)
a)

Profase: El juego de cromosomas inicia el movimiento.

La envoltura nuclear se desintegra, permitiendo a los cromosomas

distribuirse en las clula entera. Haca el fin de esta fase el huso mittico se desarrolla a partir de protenas.
b)

Metafase: Los cromosomas se alinean a lo largo del

ecuador del uso huso. Cada centrmero es conectado por las fibras del huso a ambos polos.
c)

Anafase: Las cromtidas hermanas se separan y cada una

se mueve a lo largo del huso en direccin a los polos opuestos. Cada cromtida tiene ahora su propio centrmero y se denomina cromosoma.
d)

Telofase: Los dos juegos de cromosomas llegan a estar

completamente empaquetados dentro de dos ncleos uno en cada polo y el uso desaparece.
3.2.2.

Citocinesis: La mitosis esta acompaada por la citocinesis en la

cual el citoplasma e la clula se divide. La citocinesis comienza durante la anafase y contina durante la telofase de la mitosis, mientras los cromosomas se estn moviendo a los polo opuestos. Forma dos clulas, cada una con un ncleo (que contiene un juego completo de cromosomas) y aproximadamente la mitad del citoplasma. Despus de la divisin del citoplasma, los cromosomas en cada clula hija se alargan una vez ms, exponiendo el ADN a la actividad qumica durante la interfase. El regreso a la interfase completa el ciclo celular. 4. Actividades de sntesis durante el ciclo de la clula

La sntesis de ARN o de protenas en clulas del mismo tipo en diferentes etapas del ciclo celular es relativamente constante durante todo el periodo de interfase y va seguido por un marcado descenso en la sntesis de protenas y el cese virtual de la sntesis de ARN durante la mitosis. Cuando se sigue la sntesis de las principales protenas de una clula a travs del ciclo celular, casi todas la protenas parecen sintetizarse a tasas relativamente contantes durante la interfase. La principal excepcin de esta regla se refiere a las histonas, cuya

sntesis ocurre casi exclusivamente duran te la fase S. No slo la sntesis de este grupo de protenas cromosmicas es la que se restringe a la fase S, sino tambin la sntesis de sus ARNm. Una vez concluida la duplicacin, las histonas mensajeras se destruyen selectivamente.
5. Control y regulacin del ciclo celular

La investigacin del mecanismo que controla si una clula permanece en interfase o prosigue hasta la siguiente divisin no slo es importante en biologa celular, sino tambin tiene enormes implicaciones prcticas en la lucha contra el cncer, enfermedad producida por alteraciones en la capacidad de la clula para regular su propia divisin. (Karp Gerald Biologa celular, Pg. 583) Una gran variedad de protenas participan en el ciclo celular: las enzimas que promueven reaccione qumicas, receptores de membranas que reciben seales desde fuera de la clula, mensajeros que llevan seales desde los receptores de membrana al ncleo y protenas reguladoras que activan genes para que sus protenas puedan sintetizarse. Las protenas del ciclo celular son notablemente similares en todas las clulas eucariotas, desde las levaduras hasta el ser humano. Algunas de estas protenas rigen el ciclo celular estimulando la replicacin del ADN, moviendo la clula del periodo G1 al periodo S de la interfase, o estimulando la entrada en la mitosis. Otras protenas rigen el ciclo al inhibir la sntesis de ADN y sostener la clula en el periodo G1 de la interfase. (Bernstein Ruth y Bernstein Stephen Biologa, Pg. 143).
5.1.

Papel de las proteincinasas

Los conocimientos acerca de la naturaleza de los agentes que desencadenas la duplicacin del ADN y conducen a la clula a la mitosis (o meiosis) se descubrieron en una serie de experimentos sobre oocitos y embriones tempranos de ranas y varios invertebrados. Estos experimentos demostraron que la entrada de la clula a la fase M se desencadena por la activacin de una proteincinasa denominada Factor promotor de maduracin (FPM), que consiste en dos subunidades, una

cataltica que efecta la transferencia de los grupos fosfatos del ATP a los residuos especficos de serina y treonina de sustratos especficos de protenas, y una subunidad reguladora que consta de una protena denominada ciclina. El trmino ciclina se acuo para indicar que la concentracin de estas protenas reguladoras se eleva y desciendo siguiendo un patrn predecible conforme el ciclo de la clula avanza. Cuando la concentracin de ciclina es baja, la cinasa carece de la subunidad ciclina y como resultado es inactiva. Cuando la concentracin de ciclina alcanza un nivel suficiente, la cinasa se activa y desencadena la entrada de la clula a la Fase M. Investigaciones subsecuentes apoyan el concepto de que la progresin de la clula a travs de su ciclo es regulada principalmente en dos etapas distintas del ciclo, una que ocurre casi al final de G1 y la otra cerca del final de G2. Ambas etapas representan puntos en el ciclo celular donde la clula est comprometida a iniciar un acontecimiento crucial: sea el inicio de la duplicacin o su entrada en mitosis. El paso por cada uno de estos puntos de compromiso requiere la activacin transitoria de cinasas dependiente de ciclinas CDKs por ciclinas especficas. Luego de su activacin al final de G1, se cree que la CDK inicia la fosforilacin de algunas protenas especficas necesarias para conducir la clula a la Fase S. Aunque no se han identificado claramente los sustratos de la fosforilacin, se cree que incluyen ciertos factores de transcripcin que estimulan la expresin de genes requeridos para la duplicacin del ADN. Se piensa que la estimulacin de la actividad CDK al final de G2 para fosforilar un grupo diferente de sustratos es un requerimiento especfico para permitir que la clula entre en mitosis. Entre estos sustratos se incluye como candidatos protenas nucleares como la histona H1, cuya fosforilacin ayuda a compactar los cromosomas y lminas nucleares, cuya fosforilacin conduce al desensamblado de la envoltura nuclear. Las protenas y los procesos que participan en el control del ciclo celular son notablemente conservadas por toda la gama de clulas eucariotas,

desde levaduras hasta plantas y animales evolutivamente ms elevados. Aunque participan los mismos tipos de protenas, cuando menos se han implicado ocho tipos de ciclinas diferentes y una media docena de cinasas dependientes de ciclinas en el control el ciclo celular de mamferos. La formacin de pares entre ciclinas y Cdk es sumamente especfica y slo se observan ciertas combinaciones .Por ejemplo, un complejo formado entre ciclina E y Cdk2 es activo en la transicin G 1-S, en tanto que un complejo entre ciclina B y Cdk1 es activo en la transicin de G2-M. Puesto que mltiples complejos ciclina-Cdk son activos simultneamente, es difcil investigar el papel especfico de cada uno de los complejos (Karp Gerald Biologa celular, Pg. 584)
5.2.

Puntos de verificacin, inhibidores de cinasas y respuestas

celulares Como se indic antes, cuando menos hay dos puntos en el ciclo celular. La transicin G1-S y la transicin G2-M, donde se requiere la actividad de cinasas dependientes de ciclina (CDKs) para impulsar el paso de las clulas de una fase del ciclo a la siguiente. Pruebas crecientes indican que estos puntos del ciclo celular sirven como puntos de verificacin donde la clula puede detener su avance contino si no se han llenado ciertas condiciones. Por ejemplo, en una clula de levadura, al parecer la clula debe alcanzar cierta masa en el momento de llegar al punto de verificacin G1 antes que pueda continuar a la fase S e iniciar la duplicacin de ADN. De manera similar si una clula de levadura (o de mamfero) se trata con un frmaco inhibidor de la sntesis de ADN, o se expone a la luz UV, que causa dao al ADN, la clula de tiene su avance antes de entrar en mitosis. Esto proporciona a la clula tiempo para perfeccionar la duplicacin de su ADN o reparar el dao, , en vez de seguir a la siguiente etapa del ciclo celular que probablemente la conduzca a su muerte. Por lo tanto todos estos casos, el cese del ciclo celular es una respuesta protectora que impide a la clula participar en una actividad autodestructiva y garantizar la produccin de clulas hijas normales.

Las clulas pueden sintetizar algunas protenas que actan inhibiendo el avance a travs del ciclo celular. Algunas de estas protenas actan directamente sobre el complejo Cdk-ciclina para inhibir su actividad de proteincinasa; otros al parecer pueden detener la actividad continua del mecanismo de duplicacin del ADN y todava otras ms actan como factores de transcripcin que estimulan o reprimen la transcripcin de genes clave cuyos productos participan en actividades del ciclo celular. En la actualidad, las pruebas sugieren que mutaciones en algunos de estos genes causan desajustes en el mecanismo del ciclo celular. En la actualidad, las pruebas sugieren que mutaciones en algunos de estos genes causan desajustes en el mecanismo del ciclo celular que pueden conducir al desarrollo de muchos tipos diferentes de cncer. Datos recientes indican que las clulas contienen algunos genes, adems de P53, cuyos productos ejercen accin inhibidora sobre la progresin a travs del ciclo celular por ejemplo, en las levaduras, se conocen varios genes (P. Ej; rad 17 y hus1) cuyos productos son necesarios para detener el ciclo celular en G2 como respuesta a la presencia de dao al ADN. Tambin se sabe que en clulas de mamferos el dao de ADN impide la entrada de las clulas a la mitosis por que interfiere con la activacin del complejo ciclina B-Cdk1. Cuando las clulas que han sufrido mutaciones que provocan prdida funcional de algn producto de estos genes son irradiadas, continan entrando en mitosis a pesar de la presencia de dao extenso al ADN causado por la radiacin. Normalmente cuando se someten fibroblastos humanos a dosis subletales de la radiacin X, el inicio de la duplicacin en la fase S (o inicio en los nuevos orgenes de duplicacin durante la fase S) se retrasa en tanto se separa el dao. De manera similar, las clulas normales irradiadas con rayos X mientras se encuentran en fase G2 retrasan su entrada en mitosis en tanto se repara el dao al ADN. Las alteraciones en genes que codifican inhibidores de ciclo celular probablemente desempean un papel en el desarrollo de gran variedad de cnceres humanos. Al mismo tiempo, el descubrimiento de estos

inhibidores gener la oportunidad de sintetizar nuevos tipos de frmacos anticancergenos que bloquean el crecimiento celular descontrolado imitando los efectos de estos inhibidores. (Karp Gerald Biologa celular, Pg. 584)