UNA APROXIMACION PRACTICA A LOS EXAMENES HORMONALES EN LA MUJER. Dr. Carlos E. Restrepo L.

Gineclogo Centro Medico de la Congregacin Mariana Se da una aproximacin practica del enfoque clnico de algunos exmenes de laboratorio hormonales y sus aplicaciones en algunos estados fisiolgicos o patolgicos de la mujer. Estados fisiolgicos: la pubertad, el embarazo y la menopausia. Estados patolgicos: embarazo patolgico ( amenaza de aborto, ectpico, embarazo molar, embarazo mltiple y otros), amenorreas, hiperprolactinemias, sndrome de ovario poliqustico, hirsutismo y otros. Para una mejor comprensin del tema se recomienda un repaso de la fisiologa del eje Hipotlamo-Hipfisis-Gnada y su interaccin con otros sistemas endocrinos como la glndula tiroidea y la suprarrenal. LAS GONADOTROPINAS La Hormona Foliculoestimulante ( FSH ) y la Hormona Luteinizante (LH ), son reguladas por la hormona reguladora de las gonadotropinas (Gn RH ), producida en el hipotlamo con una liberacin pulstil y regulada por la catecolaminas, la norepinefrina con un efecto estimulante, mientras la serotonina y la dopamina tienen un efecto inhibidor, la Gn RH solo tiene un efecto sobre la adenohipofisis, donde estn las clulas gonadotropicas las cuales son el 10 % de las clulas de la adenohipofsis y secretan en forma pulstil la LH y la FSH, que son hormonas glucoproteicas de tamao similar y que comportan en forma igual la cadena alfa y sus diferencias estn en la cadena beta; se autorregulan con un sistema de auto-regulacin negativa en relacin inversa a las hormonas gnadales (estrgenos y progesterona) Los niveles bajos de Estrdiol (E),incrementan los niveles de FSH y LH, aumentando su almacenamiento en los gonadotropos y los niveles altos de E. inducen secrecin de LH en el pico ovulatorio. Los niveles bajos de Progesterona ( P ), son los responsables del picos de FSH en a fase ovulatoria y los niveles altos de P. Inhibe la secrecin de gonadotropinas, por inhibicin de los pulsos de la Gn RH a nivel del hipotlamo. La Prolactina y la Hormona Tiroestimulante ( TSH ) son dos hormonas producidas en la adenohipfisis, las cuales tienen un factor permisivo al buen funcionamiento, en forma indirecta al eje hipotlamo-hipfisis sobre los gonadotropos.

Aplicacin Clnica de la medicin de las gonadotropinas La medicin de los niveles en suero de estas hormonas ( FSH y LH ), permiten diferenciar entre una falla gonadal primaria y una deficiencia de estimulacin gonadal: Niveles altos de LH y FSH se asocian a un hipogonadismo hipergonadotrpico, que se dan con una falla gonadal primaria, y su principal manifestacin es la amenorrea primaria, la cual se sospecha en la clnica en la edad de la pubertad sin aparicin de caracteres sexuales secundarios y sin mnarca. En la menopausia, aumentan los niveles de gonadotropinas en forma fisiolgica por disminucin de los nivele de E. Y P., en la practica clnica una FSH mayor de 40 mUL/ml son indicadores de anovulacin y la paciente no requiere de mtodos anticonceptivos aunque aun presente ciclos peridicos. En algunos casos de macro adenomas de hipfisis se aumentan los niveles de estas dos hormonas y ocasionalmente sola se eleva la LH. En el protocolo de estudio del ovario poliqustico o sndrome de ovario andrgenico se estudia la relacin de LH / FSH, cuando esta es mayor de 3, se define parte de este sndrome con amenorreas, el cual demas es parte de los protocolos de estudio de infertilidad. Niveles bajos de LH y FSH se asocian a un hipogonadismo hipogonadotrpico, que se manifiesta con una falla gonadal, conocido como falla gonadal central o secundaria la cual se puede ver en diferentes patologas, como el sndrome de Kallman, l cual es un desorden congnito asociado a la falta de Gn RH, anosmia y defectos de la lnea. Otras causas de disminucin en la LH y FSH son la anorexia nerviosa, la desnutricin, el ejercicio intenso, el estrs, la hiperprolactinemia, la hemocromatosis y las deficiencias poliglandulares endocrinas. Con el uso de hormonas anticonceptivas y anlogos de la Gn RH en tratamientos de endometriosis y de la infertilidad, se encuentran niveles bajos y no hay pico de LH. En los hombres se estudian estas hormonas principalmente en la deteccin de la falla primaria del testculo y la disfuncin selectiva de las clulas de Sertoli. PROLACTINA Es la hormona lactognica, producida por las clulas lactotropas de la adenohipfisis, que ocupan el 15 al 20% y aumentan al 70 % en la lactancia en la parte anterior de la hipfisis. La prolactina es una hormona de 198 aminocidos y es de una sola cadena polipeptdea; que esta bajo el control exclusivo del hipotlamo, con liberacin pulsatil de diferentes grados de amplitud, encontrndose niveles mas altos entre las 7 a 9 am, donde luego sus niveles son mas bajos hasta las 11am. Sus mayores niveles son en la fase ovulatoria y aumenta hasta 10 veces durante el ultimo trimestre del embarazo y en la lactancia. El inhibidor de la prolactina es la dopamina, con mediacin del calcio en los lactotropos y los factores de liberacin son los opiodes

endgenos, la tirotropina, la serotonina, el pptido intestinal vasoactivo y las hormonas esteroideas. En circulacin la molcula de prolactina se presenta en forma heterogena: prolactina pequea ( little ), gran prolactina ( big ) y gran-gran prolactina ( big big ), la cual da la diferencia de valores de la prolactina alta en circulacin con pacientes con ciclo menstrual normal y sin galactorrea. Los valores normales son de 0 a 25 ng/ml, en la practica clnica se estudian los de hiperprolactinemia, en varios eventos, como las amenorreas, las galactorreas, la infertilidad y el ovario poliqustico, entre otros. Las manifestaciones clnicas mas frecuentes del aumento de la prolactina, son: la amenorrea y/o la galactorrea. Se debe tener en cuenta que no toda galactorrea tiene aumento de la prolactina, pero el 30 a 90% de las amenorreas si tienen aumento de la prolactina. El tamao de la glndula mamaria no esta en relacin directo al nivel de prolactina. Son mltiples las causas de hiperprolactinemia, algunas son: adenoma de hipfisis, uso de algunas drogas como la reserpina, metildopa, fenotiazidas, estrgenos, antiandrgenos, y metoclopramida entre otras, ademas se asocia a la isuficiencia renal crnica, cirrosis, traumas de la pared del torax, radiacin craneal, silla turca vaca, carcinomas metastasicos, el ovario andrgenico y las enfermedades tiroideas. Pero se debe tener en cuenta que la principal causa es idioptica cuando se encuentren niveles de prolactina mayor de 75 a100 mg/l, se debe sospechar un adenoma de hipfisis, y ordenar una tomografa con medio de contraste y-o una resonancia magntica y si el tumor es menor de 10 milimetros se denomina un microadenoma y si es mayor es un macroadenoma. Las causas fisiolgicas son: El embarazo, la lactancia, el estrs, el sueo, el estmulo sexual y el ejercicio. GONADOTROFINACORINICA HUMANA Esta hormona tiene un peso molecular de 30.000 y esta compuesta por dos sub unidades con unin no covalente y de diferentes aminocidos y carbohidratos, siendo la cadena beta, la parte activa implicada directamente con la gestacin, y conocida como Beta HCG, la cual se detecta desde el da octavo a dcimo post implantacin, y sube en forma exponencial hasta 50 250 mUL/ml en la fecha de prxima menstruacin y su accin inicial es ayudar al cuerpo lteo a la estimulacin de la progesterona, hasta que la placenta tome el comando endocrino de la gestacin. La produccin de la Beta HCG es en el trofblasto. La curva de ascenso cuantitativa de la sub unidad Beta HCG, es til en el diagnstico del embarazo, y una curva adecuada habla de buena calidad, y una disminucin en la progresin puede estar asociada a una amenaza de aborto, un bito fetal o un embarazo extrauterino; por el contrario un ascenso mayor en la curva puede hacer sospechar un embarazo mltiple o una enfermedad molar. Los controles cuantitativos

de la Beta HCG, son tiles principalmente en el control teraputico del manejo conservador del embarazo ectpico y en el manejo con quimioterapia de la enfermedad molar, adems en algunos tumores de ovario productores de gonadotropinas. En el estudio de la calidad del embarazo, la amenaza de aborto y el embarazo ectpico, el estudio a la par de la Beta HCG, se debe asociar a la cuantificacin de los niveles sricos de progesterona, que presenta una curva similar de ascenso con valores propios o en su defecto un descenso o falta de progresin (curva plana) ESTRGENOS (E) Los estrgenos naturales, son la hormona femenina por excelencia, y todos son derivados del colesterol, basndose en cambios en su base el ncleo ciclopentanoperhidrofenantreno. En el organismo estn en forma libre ( estrona, estradiol y estriol ) o en compuestos conjugados unidos a la globulina transportadora de hormonas sexuales. El estradiol es el estrgeno mas activo en la etapa frtil de la mujer, luego en la menopausia ser la estrona, la cual tiene importancia clnica por que proviene de la conversin perifrica de la androstenediona, para el reemplazo fisiolgico del estradiol en esta etapa de la vida. El estriol es un estrgeno dbil, con poca importancia clnica en la mujer no embarazada y es el producto metablico mas abundante del estradiol en orina, pero su importancia es mayor durante la gestacin, como marcador de buena funcin placentaria, l tiene capacidad de aumentar el flujo tero-placentario y se conoce que en el embarazo de alto riesgo, como en diabetes gestacional, preeclampsia y en el retardo de crecimiento intrauterino, una disminucin del 40 % de los niveles iniciales, se esta indicando una insuficiencia placentaria. En la practica clnica cotidiana la medicin de los estrgenos, es til en el estudio de algunos cambios de la menstruacin, principalmente en la amenorrea primaria en la pubertad, la amenorrea secundaria de la menopausia y en el seguimiento del tratamiento de sustitucin hormonal de la menopausia y en algunos embarazos de riesgo, igualmente en el diagnstico y tratamiento de casos especiales de infertilidad. Un ejemplo sera una paciente con sntomas vasomotores, aun con ciclos normales, y valores de E. menor de 30, se justifica un reemplazo hormonal especifico con estrgenos y de no responder clnicamente y los niveles no ascienden, es lgico cambiar el esquema o va de aplicacin hormonal. PROGESTERONA (P) Es una hormona esteroidea que se sintetiza en las clulas de la granulosa del ovario y algo en la corteza de la suprarrenal y la placenta y es conocida como la hormona de la gestacin, con mltiples funciones sobre el endometrio, el miometrio, el bloqueo de hormonas gonadotropinas hipfisiarias, mantenimiento del cuerpo lteo y principalmente en el bloqueo de la respuesta inmune al rechazo de los tejidos. En la practica clnica, la medicin srica de la P. es til en el seguimiento de estimulacin ovrica y en el embarazo de alto riesgo con amenaza de aborto por

insuficiencia del cuerpo lteo, donde valores inferiores a 17 ng/ml, requieren de reemplazo hormonal y seguimiento, hasta niveles ideales por encima de 20 ng/ml o hasta que pase la semana 10-12 de gestacin, cuando la placenta es suficientemente autonoma. Niveles por debajo de 10 ng/ml, se consideran casi incompatibles con un embarazo de buena calidad y es posible el bito fetal si es que aun hay vitalidad embrionaria. ANDRGENOS FEMENINOS Este grupo hormonal, producido en la mujer en la corteza de la glndula suprarrenal con un control directo por la pituitaria, dependiendo de la estimulacin adrenocorticotrpica ( ACTH ), de la conversin perifrica de una prohormona conocida como la androstenediona y en la clulas teca de la corteza ovrica, dependiendo de los niveles de LH que permite la conversin del colesterol en pregnenolona, que es el gran precursor de los andrgenos, los cuales cobran cada da mas importancia en el estudio de enfermedades de la mujer, como en el sndrome de ovario poliqustico, en el sndrome de resistencia a la insulina, acn, alteraciones de la diferenciacin sexual ( virilizacin ), algunos tumores ovricos, tumores e hiperplasia de la suprarrenal y el hirsutismo entre otros. La menopausia aumenta los andrgenos en forma fisiolgica. La testosterona, es el andrgeno mas activo, solo el 1 a 3 % es libre en circulacin y es la parte activa, mientras el resto es unido a la globulina transportadora de hormonas sexuales, y una mnima fraccin va unida a la albmina y a la transcortina. En la actualidad hay mtodos de cuantificacin de la testosterona total y la libre. DEHA S: sulfato de dehidroepiandrosterona, son andrgenos dbiles, con mayor secrecin en la suprarrenal, y en la aplicacin clnica de determinar sus valores circulantes, es til para determinar hiperandrgenismo de origen suprarrenal, como se da en el Cushing, la hiperplasia suprarrenal congnita y en tumores de esta glndula. En el hirsutismo de origen adrenal se encuentran niveles muy altos en asocio al aumento de la testosterona, por el contrario niveles bajos se ven en pubertad retardada y en asocio a disminucin de hormona del crecimiento. Al da de hoy cobra mxima importancia en el estudio de los estados hiperandrogenicos de origen ovrico y especficamente en el sndrome ovario poliqustico (SOP), el estudio asociado de la resistencia perifrica a la insulina, esto ha aportado al mejor conocimiento de la etiologa del hiperandrognismo de origen ovrico, por una accin directa de la insulina sobre las clulas tecales y estromales. Ademas del conocimiento en el sobrepeso( ndice de masa corporal mayor de 27-30 Kg/metro cuadrados) de estas pacientes, por una menor respuesta liplitica de la insulina en el tejido adiposo y la buena respuesta al estado anovulatorio, regresando a la ovulacin espontanea luego de 3 a 6 meses post tratamiento con drogas que disminuyen esta resistencia, la metformina, que es un medicamento insulinosensibilizadores. El SOP es la endocrinopata ms comn en las mujeres, y en esta enfermedad se encuentran mltiples interrelaciones hormonales y una gama amplia

de manifestaciones clnicas, a la fecha se conocen claramente los criterios de diagnstico: Criterios mayores: anovulacin crnica, hirsutismo, acn, alopecia, virilizacin, infertilidad, oligoamenorreas y sobrepeso. Criterios menores: resistencia perifrica a la insulina ( relacin glicemia basal / insulinemia: menor de 5.5 o niveles basales de insulina mayores de 15 20 micro UI/ml, ademas una repuesta de los niveles de insulina mayores a 8 veces del nivel basal luego de tres horas de una carga de glucosa), relacin LH / FSH > de 2,5 a 3 / 1, ovarios poliqusticos por ecografa. En algunos casos se asocia tambin a hiperprolactinemias e hipotiroidismo. Finalmente la paciente con diagnstico de SOP, tiene mayor riesgo de padecer a mas corta edad de la paciente sana de diabetes tipo II, diabetes gestacional, dislipidemias, enfermedad coronaria, hipertensin y cncer de endometrio. Valores de referencia para las diferentes hormonas
Nombre analito del Tipo de anlisis Valores de referencia en mUI/ml Hormona folculo Ensayo estimulante inmunoenzimtico Gonadotropina Corinica humana subunidad beta y Ensayo Hombres Mujer fase folicular Mujer mitad del ciclo Mujer fase lutica Menopausia Hombres Mujer temprana Hormona Luteinzante Ensayo inmunoenzimtico Mujer fase folicular tarda 6.0 18.0 > 30.0 Mujer mitad del ciclo Mujer temprana Mujer fase lutica tarda 0.0 16.0 > 30 Menopausia inmunoenzimtico Semanas de gestacin 3a4 4a5 5a6 6a7 fase lutica 1.0 21.0 fase 1.0 8.00 1.0 9.0 4.0 30.0 1.0 7.0 > 30.0 2.0 12.0 folicular 3.0 20.0

con micropartculas

con micropartculas

con micropartculas

9 130 75 - 2600 850 - 20800 4000 - 100200 11500 289000

 7 a 12 12 a 16 19 a 29 29 a 41

18300 137000 1400 53000 940 - 60000 Ng/ml

Hombres Mujer Mujer trimestre Prolactina inmunoenzimtico Mujer menopusica Nios Tanner I con micropartculas Ensayo Nios Tanner II -III Nios IV V Nias Tanner I Nias Tanner II -III Nias IV - V Estradiol Ensayo inmunoenzimtico Fase folicular temprana Fase folicular tarda Mitad del ciclo Fase lutenica Menopausia Progesterona Radioinmunoanlisis Hombres adultos Mujeres Fase folicular Fase lutenica Mitad del ciclo Mitad fase luteal Posmenopausia Mujeres embarazadas 1er trimestre 2do trimestre 3er trimestre con micropartculas embarazo

0- 11 0- 20
3er 50- 350

0 14 <10 < 6.1 2.8 11 3.6 12 2.6 18 3.2 20

Pg /ml

20 150 40 350 150 750 70 - 300 <20 10 - 50

ng/ml

0.15 - 1.4 1.60 21.0 6.0 1.0 5.20 23.0 0.11 0.9 7.4 71.0 18.0 106.0

Mujeres Hombres Mujeres

que

toman 41.0 110.0

anticonceptivos

0.18 0.6 0.10 1.2

g/dl

0 das a 1 mes 2 meses a 11 meses 1 ao a 6 aos 7 aos a 8 aos 9 aos a 10 aos 11 aos a 15 aos Dehidroepiandos terona (DEA-SO4) sulfato Radioinmunoanlisis > 15 aos Hombres 0 das a 1 mes 2 meses a 11 meses 1 ao a 6 aos 7 aos a 8 aos 9 aos a 10 aos 11 aos a 15 aos > 15 aos

5 111 5 48 5 57 9 72 13 115 42 370 60 255 5 111 5 48 5- 57 9 72 13 115 42 370 100 450

Fuente: endocrine sciences, Tarzana, California, USA.. 1993 Nichols Institute, San Juan Capistrano, USA, 1993 Mayo Medical Laboratories 1993 Insertos de tcnicas Manual bsico sobre toma transporte y manejo de muestras en el laboratorio clnico. Laboratorio clnico Santa Mara Congregacin Mariana, 2001