(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim.

2002; 49: 407-420)

REVISIN

Dexmedetomidina, un frmaco prometedor

M. Mato*, A. Prez*, J. Otero*, L.M. Torres**
Servicio de Anestesiologa, Reanimacin y Tratamiento del Dolor. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz.

Resumen
Los pacientes que son atendidos en quirfano y los ingresados en las Unidades de Reanimacin y Cuidados Crticos, requieren de la aplicacin de tcnicas de sedacin y tratamiento del dolor. Para ello existen una serie de frmacos de uso ms o menos extendido que tratan de cubrir ese papel, y otros como la dexmedetomidina que ha sido y es estudiada para su empleo en estos pacientes con el fin de proporcionarles sedacin y analgesia. Dexmedetomidina es un compuesto derivado imidazlico, con una alta afinidad por el receptor 2 adrenrgico, siendo un potente agonista sobre l. Se han desarrollado un buen nmero de estudios de laboratorio, experimentos con animales y ensayos clnicos controlados sobre voluntarios y sobre pacientes con el objeto de dilucidar las principales caractersticas farmacolgicas de la dexmedetomidina. Como fruto de todos estos trabajos de investigacin se pudo constatar que dexmedetomidina posee propiedades sedantes, hipnticas, analgsicas, de disminucin de los requerimientos de otros anestsicos, simpaticolticas y de disminucin de la liberacin de catecolaminas, habindose desarrollado ensayos clnicos controlados en los que se ha estudiado la aplicacin de estas propiedades farmacolgicas antes referidas, para su posible administracin en pacientes ingresados en Unidades de Reanimacin que necesiten de la aplicacin de tcnicas de sedacin y analgesia. Estos estudios muestran que dexmedetomidina disminuye los requerimientos de otros frmacos sedantes como propofol o midazolam para proporcionar sedacin o de morfina para la analgesia, con unos efectos muy discretos sobre la ventilacin de los pacientes. Dexmedetomidina se encuentra actualmente comercializada en Estados Unidos, pero no en la Unin Europea.
*Mdico Adjunto. **Jefe de Servicio. Correspondencia: L. M. Torres Morera Hospital Universitario Puerta del Mar de Cdiz Avda. Ana de Viya, 21 11009 Cdiz Aceptado para su publicacin en septiembre de 2002.
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El objetivo de la presente revisin ha sido repasar los principales aspectos farmacolgicos de la dexmedetomidina incluyendo sus caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas ms sobresalientes para intentar dar una visin global sobre este interesante frmaco.
Palabras clave: Agonistas alfa adrenrgicos: dexmedetomidina. Cuidados postoperatorios. Cuidados crticos.

Dexmedetomidine, a promising drug

Summary
Surgical patients and others admitted to recovery and intensive care units require sedation and pain therapy, for which a range of pharmaceuticals is available. Their use is more or less widespread, but other drugs, such as dexmedetomidine, have been and continue to be studied for application in such patients. Dexmedetomidine, a compound derived from imidazole, has a high affinity for the alpha-2 adrenoreceptor, on which it acts as a potent agonist. A large number of laboratory and animal studies have been performed, as have clinical trials enrolling healthy volunteers or patients with the aim of shedding shed light on the main pharmacological features of dexmedetomidine. As a result, dexmedetomidine is known to have sedative, hypnotic and analgesic properties. It diminishes the need for other anesthetics and sympathicolytics, and it reduces catecholamine release. Controlled clinical trials have looked at the use of dexmedetomidine in patients who require sedation and analgesia in postoperative intensive care units. Research shows that dexmedetomidine lowers the need both for other sedatives, such as propofol or midazolam, and for analgesic morphine. Moreover, its effect on ventilation is scarce. Dexmedetomidine is presently distributed in the United States but not in the European Union. The aim of this review was to outline the main pharmacological properties of dexmedetomidine, including its pharmacokinetics and pharmacodynamics, to give an overall view of this promising drug. 407

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Key words: Adrenergic alpha-Agonist: dexmedetomidine. Postoperative Care. Critical Care.

CH
Introduccin Los pacientes que atendemos en nuestra prctica diaria como anestesilogos en quirfano requieren una serie de actuaciones, entre las que se encuentran la administracin de frmacos coadyuvantes de los anestsicos para lograr una correcta premedicacin y bienestar en la sala quirrgica, que proporcionen a ser posible estabilidad hemodinmica y analgesia, mientras que aquellos otros enfermos que se encuentran ingresados en las Unidades de Reanimacin Postoperatoria o de Cuidados Crticos demandan, entre otros aspectos, la aplicacin de tcnicas de sedacin y alivio del dolor, permitiendo una adaptacin mejor a ese entorno, normalmente hostil para los pacientes, facilitndoles el sueo y el descanso nocturno, la respiracin controlada si fuera necesaria su instauracin y modulando las respuestas orgnicas al estrs. Existen en la actualidad un buen nmero de frmacos empleados para tratar de lograr todos estos objetivos, y otros como dexmedetomidina, que ha sido y sigue siendo estudiada con el fin de determinar la posible utilidad y seguridad de su administracin entre estos pacientes para proporcionarles entre otros aspectos sedacin y analgesia. El objetivo de la presente revisin ha sido el presentar las principales caractersticas farmacolgicas de la dexmedetomidina, para lo que hemos consultado la base de datos Medline usando la palabra "dexmedetomidine" en la bsqueda. Aparecieron desde 1988, fecha de las primeras publicaciones sobre este frmaco, hasta julio de 2002 unos 393 artculos, de los cuales hemos seleccionado los que considerbamos que podan ayudar a clarificar los principales aspectos de este frmaco, ofreciendo una visin global sobre l. Principales aspectos farmacolgicos de la dexmedetomidina La dexmedetomidina es el d-enantimero de la medetomidina, un compuesto que se emplea en Estados Unidos y algunos pases europeos como un agente sedante/analgsico de uso veterinario. La medetomidina tiene una dbil afinidad por el receptor adrenrgico 1 presentando una relacin de selectividad relativa con respecto a los receptores 2/1 de
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CH

N
H

CH

NH HCI

Fig. 1. Estructura qumica de la dexmedetomidina.

1620, la cual es cinco a diez veces mayor que la que presentan compuestos como clonidina, detomidina o xylazina1. Dexmedetomidina es un frmaco agonista 2 adrenrgico derivado imidazlico, de carcter lipoflico, con mayor afinidad, como hemos visto, por los receptores 2 adrenrgicos que el frmaco prototipo de este grupo, la clonidina. Este ltimo es un 2 agonista disponible para su empleo en anestesiologa, pero que a diferencia de la dexmedetomidina se comporta como un agonista parcial sobre el receptor 2. En principio no parece tener afinidad por los receptores adrenrgicos, muscarnicos, dopaminrgicos, serotoninrgicos, opioides tipo y , GABA y benzodiacepnicos1. Qumicamente se trata del clorhidrato de dexmedetomidina, siendo su nombre qumico (+)-4-(S)-[1-(2, 3-dimetilfenil)etil]imidazol monoclorhidrato. Su frmula molecular es C13H16N2HCl, siendo su peso molecular de 236,7. Su estructura qumica se representa en la figura 1. El clorhidrato de dexmedetomidina es un polvo cristalino de color blanco o casi blanco, con un punto de fusin de 157 C. Es una sustancia soluble en agua, cloroformo, etanol, metanol y cido clorhdrico 0,1 molar, causando precipitacin en presencia de hidrxido sdico 0,1 molar. Cuando el frmaco es envasado en ampollas de cristal (concentracin de 200 g/ml en suero salino 0,9%) y conservado a temperatura ambiente (25 C), no se ha observado que se produzca una disminucin significativa de su actividad, ni incremento en su degradacin durante un perodo prolongado de tiempo (unos 5 aos), ni cambios significativos en el ingrediente activo (3 aos a 5, 25 35 C).
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Hasta enero de 1998 se haban realizado un total de 79 estudios sobre el uso perioperatorio de dexmedetomidina en pacientes sometidos a una amplia variedad de tipos de ciruga general y especializada. Estos estudios han sido la base del desarrollo de este frmaco. De estos estudios y de otros realizados en animales se han obtenido los principales datos farmacocinticos y farmacodinmicos que se conocen sobre dexmedetomidina. Farmacocintica Se ha estudiado en animales de experimentacin y en seres humanos. Las dosis administradas por va subcutnea o intramuscular son rpidamente absorbidas, habindose calculado en voluntarios sanos tras una dosis iv, un volumen de distribucin de unos 300 litros, presentando el frmaco una amplia distribucin tisular y ajustndose su cintica a un modelo tricompartimental2. En voluntarios sanos, a los que se les administr dexmedetomidina en forma de dosis nicas im de 0,5-1,0 y 1,5 g/Kg, Scheinin et al3 obtuvieron unos tiempos para lograr la mxima concentracin plasmtica de 1,6 a 1,7 horas, con una vida media de eliminacin de 1,6 a 2,4 horas, un aclaramiento plasmtico total de 0,7 a 0,9 l/h/Kg y un volumen aparente de distribucin de 2,1 a 2,6 l/Kg. Adems se observ que la relacin entre las concentraciones plasmticas obtenidas de dexmedetomidina y las variables farmacodinmicas estudiadas (nivel de vigilancia, presiones sanguneas y niveles plasmticos de norepinefrina) fue consistente con un modelo farmacodinmico lineal3. En voluntarios sanos anestesiados con isoflurano se obtuvo un valor de aclaramiento sistmico de 0,4950,520 l/h/Kg y un volumen de distribucin en estado de equilibrio de 1,47-1,33 l/Kg, siendo la vida media de distribucin () y de eliminacin () de unos 9 minutos y de 2,25 horas respectivamente4. Dyck et al5 estudiaron la farmacocintica de dexmedetomidina en voluntarios tras administrarles 2 g/kg de dexmedetomidina por va iv o im. Obtuvieron una vida media terminal de 385 144 minutos, un aclaramiento plasmtico de 0,511 0,125 l/min y un volumen de distribucin en estado de equilibrio de 194 28,7 litros. Talke et al6 estudiaron la farmacocintica de dexmedetomidina en pacientes quirrgicos a los que se les administr una infusin continua de dexmedetomidina postoperatoria a la dosis necesaria para alcanzar una concentracin plasmtica de 600 picog/ml. De los resultados del estudio se dedujo que un modelo far35

macocintico bicompartimental se ajustaba mejor a las caractersticas de dexmedetomidina, sin que la adicin de un tercer compartimiento se justificara estadsticamente. Se ha determinado una tasa de unin a protenas plasmticas del 94%, unindose principalmente a seroalbmina y 1-glicoprotena cida7. El metabolismo de la dexmedetomidina es principalmente heptico, mediante reacciones de hidroxilacin y N-metilacin y tras estos pasos el frmaco es eliminado por va renal en un 95%, en forma de conjugados metil y glururnidos7. En el hombre dexmedetomidina es capaz de unirse reversiblemente al grupo heme del citocromo P4508. Los dos enantimeros de la medetomidina, dexmedetomidina y el L-enantimero MPV-1441, se comportan como inhibidores in vitro del sistema microsomal P450, pero slo tienen efectos clnicamente significativos, tales como el alargamiento del tiempo de eliminacin de la aminopirina o el tiempo de sueo con hexobarbital a dosis a las que se producira un efecto sedante excesivo9. El metabolismo de dexmedetomidina se ve seriamente afectado por la insuficiencia heptica10. Los pacientes con fallo heptico grave a los que se les administr dexmedetomidina, mostraron un significativo aumento del volumen de distribucin (3,2 en la hepatopata frente a 2,2 l/Kg) y de la vida media de eliminacin (7,5 frente a 2,6 horas), junto con una disminucin de su aclaramiento plasmtico (0,32 en la insuficiencia heptica frente a 0,64 l/h/Kg)10. Por otro lado, en 6 voluntarios con insuficiencia renal la farmacocintica de dexmedetomidina difiri poco de los parmetros hallados en voluntarios sanos, siendo la nica diferencia encontrada que la vida media de eliminacin se vio acortada en los voluntarios con insuficiencia renal (113,4 11,3 frente a 136,5 13 minutos; p<0,05), aunque la sedacin se prolong ms en los voluntarios con enfermedad renal11. Recientemente, Venn et al12 han investigado la farmacocintica de dexmedetomidina administrada en infusin continua en pacientes que requeran de cuidados intensivos postoperatorios. Los principales valores obtenidos fueron: la vida media de distribucin dur 8,6 minutos, la vida media terminal fue de 3,14 horas, el volumen de distribucin en estado de equilibrio alcanz 173 litros y el aclaramiento medio fue de 48,3 l/h, concluyendo los autores que las variables farmacocinticas de dexmedetomidina observadas en el postoperatorio de pacientes que requieren cuidados intensivos fueron similares a los previamente encontrados en voluntarios, con la excepcin del volumen de distribucin en estado de equilibrio.
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A las 2 horas de la administracin de una dosis de dexmedetomidina, se encuentra un 12,5% en la circulacin fetal, mientras que el 48,1% se encuentra en la placenta13. Se ha investigado tambin su farmacocintica por va epidural, intratecal y transdrmica. As, en ovejas, se ha observado que tras una inyeccin epidural de dexmedetomidina, la absorcin hacia el lquido cefalorraqudeo es rpida, aunque el modelo farmacocintico que sugiere es el de un proceso de absorcin bifsica, pudindose detectar un retraso de al menos 30 minutos entre el pico de concentracin en lquido cefalorraqudeo y el momento de la mxima reduccin de la presin arterial14. En pacientes sometidos a una infusin continua de dexmedetomidina pautada para alcanzar una concentracin plasmtica diana de 600 picog/ml durante 60 minutos, se observ al trmino de sta, que la concentracin del frmaco en el lquido cefalorraqudeo fue un 4 1% de la concentracin plasmtica6. Administrada por va transdrmica presenta una biodisponibilidad del 51%, con una vida media terminal de 5,6 horas, aprecindose un efecto sedante obvio entre 1 y 2 horas despus de su administracin15. Mecanismo de accin Dexmedetomidina es un frmaco agonista 2 adrenrgico, y por tanto su mecanismo de accin general ser mediante su unin al receptor 2 adrenrgico. El receptor 2 adrenrgico media sus efectos mediante la activacin de protenas G (protenas reguladoras fijadoras de nucletidos de guanina). La activacin de las protenas G se traduce en una serie de acontecimientos que modulan la actividad celular. Estos acontecimientos biolgicos comenzaran con la inhibicin de la enzima adenil ciclasa, reducindose la concentracin de 3-5 adenosin monofosfato cclico (AMPc). Esta molcula es un importante regulador de muchas funciones celulares, actuando mediante el control del estado de fosforilacin de protenas reguladoras a travs de la enzima protein kinasa. Aunque la inhibicin de la adenil ciclasa sera un efecto casi universal de la estimulacin del receptor 2, el descenso de la concentracin de AMPc no puede explicar algunos de los efectos fisiolgicos observados, por lo que se han propuesto una serie de mecanismos alternativos para explicarlos, entre los que se encontraran la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje16, el aumento del intercambio de sodio-hidrogeniones en el interior de las plaquetas17 y la apertura de diferentes tipos de canales de potasio, hiperpolarizando la clula, lo que constituye un medio de suprimir o disminuir la
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actividad neuronal18. Se han realizado numerosos trabajos para dilucidar los mecanismos que explicaran de forma particular las principales acciones farmacolgicas de dexmedetomidina: Accin antinociceptiva Dexmedetomidina ejerce su accin antinociceptiva predominantemente sobre el receptor 2A adrenrgico de la mdula espinal19. La administracin sistmica de 2 agonistas como clonidina o dexmedetomidina produce efectos antinociceptivos y sedantes, mientras que la administracin intratecal de estos agentes solo determina una accin antinociceptiva20. Sin embargo, pese al concepto de que la analgesia proporcionada por dexmedetomidina es un efecto espinal, se ha demostrado que la inyeccin de dexmedetomidina en el locus ceruleus produce antinocicepcin, que podra ser revertida mediante la administracin de antagonistas 2 como atipamezole tanto a nivel del locus ceruleus, como intratecalmente21. Acciones hipntico-sedantes Se ha observado en ratones que tanto clonidina como dexmedetomidina, a dosis sedantes, disminuyen de forma dosis-dependiente las concentraciones de GMPc cerebeloso, siendo este efecto inhibido por el antagonista yohimbina. A nivel de receptores, dexmedetomidina ejercera su accin hipntico-sedante a nivel del locus ceruleus mediante su unin a receptores 2A de este grupo celular, que provocara una disminucin dosis dependiente de la liberacin de noradrenalina, siendo este efecto inhibido por el antagonista selectivo 2, atipamezole22,23. Al inhibir la liberacin de noradrenalina en el locus ceruleus, disminuye la actividad noradrenrgica en la va ascendente hacia el crtex24, habindose establecido que tanto la disminucin de la neurotransmisin noradrenrgica como de la serotoninrgica estn asociadas con la transicin del estado de vigilia al sueo25. Accin anestsica Una de las propiedades farmacolgicas de los 2 agonistas es la de disminuir los requerimientos de otros frmacos empleados en la induccin y el mantenimiento anestsico. Al parecer esto estara en relacin y podra ser explicado por el efecto inhibitorio sobre la transmisin central de tipo noradrenrgico, propia de los 2 agonistas26, aunque tambin se ha sugerido que existe un lugar adicional de accin de los 2 agonistas, diferente del receptor presinptico autoinhibidor de las vas noradrenrgicas, que mediara la accin reductora de la concentracin alveolar mnima (CAM) de los anestsicos voltiles 27, provo36

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cada por los 2 agonistas. El xido ntrico tambin jugara un papel mediador en las acciones anestsicas de estos frmacos, as dexmedetomidina produce un descenso en la concentracin de GMPc en el cerebelo del ratn a dosis que disminuyen los requerimientos de anestsicos voltiles, efecto que es suprimido si se inhibe la sntesis del xido ntrico28. No se ha encontrado que los receptores imidazolnicos estn implicados en las acciones anestsicas de dexmedetomidina29. Acciones cardiovasculares Las acciones cardiovasculares de dexmedetomidina se deben a la estimulacin de receptores 2 adrenrgicos a nivel medular y cerebral y tambin perifricos30. El ascenso inicial de presin arterial tras la administracin de dexmedetomidina se debera al estmulo de receptores 2 postsinpticos de localizacin vascular perifrica, siendo el descenso de frecuencia cardaca de origen reflejo por estimulacin de los barorreceptores, mientras que la reduccin subsiguiente de la frecuencia cardaca sera debida a una depresin simptica de origen central, que dejara el tono vagal sin oposicin31. Para otros autores tambin podra deberse a una reduccin presinptica de la liberacin de noradrenalina o a un efecto vagomimtico directo32. La hipotensin subsiguiente que sigue a la hipertensin inicial es atribuida por algunos autores a su accin vascular perifrica, incluyendo la estimulacin de receptores 2 presinpticos31, mientras que tambin se explicara por una supresin de la descarga de los nervios simpticos33. En el caso de la clonidina se sabe que actuara descendiendo la presin arterial mediante su unin a receptores centrales de tipo 2 adrenrgico34 e imidazolnico35. Este efecto hipotensivo de la clonidina se debera a una reprogramacin del sistema de los barorreceptores para mantener una presin arterial ms baja. En el caso de dexmedetomidina no se conoce ni la localizacin, ni el receptor responsable de la accin hipotensiva a nivel central. Acciones ventilatorias Un estudio de Belleville et al36 realizado en voluntarios sanos sugiere que los receptores 2 adrenrgicos tendran una escasa implicacin en el control central de la respiracin. Puesto que el sueo no REM causa un descenso en la pendiente y un desplazamiento a la derecha de 3-5 mmHg de la curva de respuesta ventilatoria hipercpnica37, los efectos sobre la respiracin que fueron objetivados en este estudio36 son explicados por sus autores por el estado de sueo inducido por dexmedetomidina al actuar sobre el locus ceruleus36.
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Acciones renales Los 2 agonistas inducen diuresis posiblemente mediante la atenuacin de la secrecin de hormona antidiurtica o por el bloqueo de su efecto en los tbulos renales38. Acciones endocrinas Estaran relacionadas con la disminucin del flujo simptico con la consiguiente disminucin de catecolaminas circulantes39. La estimulacin de receptores 2 localizados en las clulas beta del pncreas explicara la tendencia a la hiperglucemia que provocan al disminuir la secrecin de insulina40. Acciones intestinales La disminucin del flujo salival se produce por efecto directo de los 2 agonistas sobre los receptores 2 adrenrgicos de las glndulas salivales y por inhibicin de la liberacin de acetilcolina41. Los 2 agonistas disminuyen la secrecin gstrica por activacin de los 2 adrenoceptores presinpticos de las clulas parietales gstricas y por inhibicin vagal42. En animales de experimentacin la clonidina produce una inhibicin vagal que conduce a una disminucin de la motilidad, tanto gstrica como del intestino delgado43. Acciones oculares Los 2 agonistas descienden la presin intraocular reduciendo la formacin de humor acuoso mediante mecanismos centrales o perifricos44. Farmacodinmica Las principales acciones farmacolgicas de dexmedetomidina comprenden: Analgsica En 1974, Paalzow fue el primero en demostrar el efecto analgsico de la clonidina, habiendo sido ampliamente estudiada desde entonces. Clonidina ha sido empleada por va oral, rectal, im, iv y a diferencia de dexmedetomidina son numerosos los estudios en los que se ha estudiado su empleo por va epidural e intratecal. Los efectos analgsicos de dexmedetomidina por va intraespinal han sido estudiados en animales de experimentacin y solo se ha publicado un trabajo45, en el que se administr a pacientes para tratar el dolor postoperatorio. En animales de experimentacin, anfibios, monos, perros o ratas la administracin de dexmedetomidina tanto por va sistmica como intratecal produce respuestas que pueden ser identificadas como un efecto analgsico.
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Los estudios en seres humanos se han llevado a cabo en voluntarios o en pacientes sometidos a diversos tipos de ciruga. As en voluntarios sanos dexmedetomidina a dosis de 0,25 a 1 g/Kg iv causaron un descenso significativo en la puntuacin de la escala visual analgica en pruebas de dolor causado por un torniquete46. Administrada a pacientes que se iban a intervenir de histerectoma abdominal, dexmedetomidina fue tan efectiva como fentanilo para lograr un efecto analgsico47. En pacientes sometidos a ciruga ambulatoria de la mano, la premedicacin con 1 g/Kg de dexmedetomidina previa a la ciruga caus una disminucin significativa de las necesidades de analgsicos opiceos y en el postoperatorio ningn paciente del grupo tratado con dexmedetomidina requiri analgesia suplementaria, frente a cuatro en el grupo placebo48. En el postoperatorio de la ciruga del bloqueo tubrico 0,4 g/Kg iv de dexmedetomidina fueron tan efectivos como una dosis de oxicodona en el alivio del dolor postoperatorio y superiores a diclofenaco, causando una disminucin de los requerimientos de analgesia opicea49. Por ltimo, en pacientes postoperados e intubados ingresados en unidades de cuidados intensivos que recibieron dexmedetomidina o placebo para conseguir la sedacin postoperatoria, el consumo de morfina como analgsico fue un 50% menor en los pacientes sedados con dexmedetomidina50. Sedantes e hipnticas El frmaco prototipo del grupo de los 2 agonistas, la clonidina, presenta unas reconocidas propiedades sedantes y ha sido estudiado en este punto en numerosos trabajos. Administrada en dosis de 100-300 g/Kg la clonidina produce sedacin de manera dosis dependiente51. Dexmedetomidina presenta unos efectos similares a clonidina cuando se emplea como premedicacin, pero con la desventaja con respecto a la clonidina de que no est disponible por va oral. Los estudios sobre sedacin con dexmedetomidina se han realizado en voluntarios y en pacientes. En voluntarios, dexmedetomidina indujo un estado de sedacin que fue valorado mediante una escala analgico visual y mediante mtodos objetivos, empleando el anlisis de los movimientos sacdicos oculares (movimientos oculares rpidos que tienen la finalidad de poder cambiar rpidamente la fijacin ocular de un objeto a otro, y que se ven alterados en los estados de sedacin). Este efecto fue dosis dependiente52. En un estudio reciente realizado en 7 voluntarios en los que se administr dexmedetomidina en infusin continua de 50 minutos de duracin tras una dosis de carga, se objetiv un claro efecto sedante medido mediante escala visual analgica,
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BIS durante la infusin 100 90 80 70 60 50 40 0 10 20 30 40 50 60 Tiempo (minutos)

Placebo D 0,2 g/Kg/h D 0,6 g/Kg/h

Fig. 2. Valores del ndice biespectral (BIS) durante una infusin de 2 dosis de dexmedetomidina (0,2 y 0,6 g/Kg/h) de 50 minutos de duracin. Modificado de Hall et al53.

descenso de las puntuaciones de la Observer Assessment of Alertness/Sedation de un 31-37% y descenso del ndice biespectral o BIS de un 31-36% (figura 2). Adems, los voluntarios pudieron ser despertados con suma facilidad, volviendo los valores del BIS a sus cifras normales con rapidez (figura 3)53. Comparado con midazolam para lograr sedacin y ansiolisis en ciruga superficial, 2,5 g/Kg im de dexmedetomidina fueron tan efectivos como 0,7 g/Kg de midazolam, aunque con dexmedetomidina hubo menos trastorno psicomotriz previo y un menor grado de amnesia antergrada que con midazolam. Adems en este estudio dexmedetomidina atenu el delirio postanestsico inducido por ketamina54. Empleando el test de Maddox-Wing para evaluar el grado de sedacin en ciruga con anestesia regional intravenosa, se observ que la administracin de 1 g/Kg de dexmedetomidina produjo un aumento inicial del grado de sedacin que se correspondi con la sensacin subjetiva de sta48. En un estudio en que se us dexmedetomidina combinada con fentanilo o placebo se compar con midazolam, valorndose el grado de sedacin mediante la escala visual analgica o el test Profile of Mood State, determinndose que se produca un aumento del grado de sedacin en todos los grupos, siendo significativamente mayor en el grupo dexmedetomidina-placebo, si bien en los grupos en los que estaba presente dexmedetomidina los pacientes refirieron mayor sensacin de cansancio47. Accin sobre los requerimientos anestsicos Miller et al55 demostraron por vez primera en 1968
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que la metildopa y la reserpina descendan la CAM de los agentes anestsicos, siendo ambos frmacos reductores de la liberacin a nivel central de noradrenalina. La clonidina es un agonista 2 adrenrgico que ha sido ampliamente utilizado en el campo de la anestesia: como premedicacin, como coadyuvante en el mantenimiento, empleada en anestesia locorregional, en tcnicas de hipotensin controlada, en el control del dolor y en el tratamiento de la hiperactividad simptica perioperatoria. En general, una de las ventajas aportadas por el empleo de clonidina sera la de disminuir los requerimientos anestsicos. As, en un estudio realizado en pacientes de revascularizacin miocrdica, el empleo de clonidina provoc una disminucin de los requerimientos de sufentanilo del 40%56. Ghignone et al57 demostraron una reduccin de los requerimientos de fentanilo del 45% en pacientes premedicados con 5 g/Kg de clonidina empleando la medicin del electroencefalograma para medir la profundidad anestsica. Dexmedetomidina presenta un comportamiento similar. En ratas se ha comprobado un descenso de la CAM de halotano cuando se administra dexmedetomidina, siendo este descenso dosis dependiente. Esta accin es revertida por el antagonista selectivo 2 idazoxan, pero no por naltrexona58. Ya en estudios clnicos en los que dexmedetomidina se ha empleado principalmente como premedicacin se ha constatado que produce una disminucin de los requerimientos de frmacos hipnticos, opioides y anestsicos halogenados. As, en mujeres ASA II programadas para legrado uterino la premedicacin con 0,6 g/Kg de dexmedetomidina iv caus una disminucin de los requerimientos de tiopental de un 30%59 y que en algunos estudios se equiparaba a la lograda por 0,08 g/Kg de midazolam60. Durante la histerectoma permiti emplear concentraciones teleespiratorias de isoflurano significativamente ms bajas que en el grupo al que se administr placebo o fentanilo61. En varios tipos de ciruga, dexmedetomidina consigui reducir la dosis de induccin de varios agentes, como tiopental, fentanilo o isoflurano, extendiendo este efecto a las dosis de mantenimiento62,63, que en el caso de isoflurano lleg a una reduccin de sus requerimientos del 90%64. Cardiovasculares Clonidina, el frmaco prototipo de este grupo, causa una elevacin inicial y transitoria de la presin arterial relacionada principalmente con el uso de dosis altas o la administracin endovenosa rpida, si bien su efecto principal a nivel cardiovascular es la produccin de hipotensin. Como veremos a continuacin, dexmedetomidina presenta un comportamiento similar.
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BIS durante la recuperacin 100 90 80 70 60 50 40 0,5 1 1,5 2 3 4 Tiempo (horas)

Placebo D 0,2 g/ Kg/h D 0,6 g/ Kg/h

Fig. 3. Valores del ndice biespectral (BIS) durante la recuperacin tras una infusin de 2 dosis de dexmedetomidina (0,2 y 0,6 g/Kg/h) de 50 minutos de duracin. Modificado de Hall et al53.

As, administrada a dosis altas en bolos, dexmedetomidina, en perros con corazn denervado, produjo un incremento significativo de la presin arterial media que lleg a un 98% de los valores basales, con disminucin del ndice cardaco del 59%, y un aumento de las resistencias vasculares sistmicas de hasta un 376%, junto a un aumento de la presin telediastlica del ventrculo izquierdo65. A nivel coronario, en perros anestesiados, se ha observado una reduccin de los requerimientos energticos del miocardio, permitiendo una adecuacin de la oferta a la demanda de oxgeno miocrdico66, mientras que en caso de oclusin intencionada de una arteria coronaria, dexmedetomidina preserva el flujo endocrdico disminuyendo el flujo epicrdico67. En voluntarios a los que se les administr dexmedetomidina a varias dosis diferentes (12,5-75 g iv) caus un descenso dosis dependiente de las presiones sistlicas y diastlicas, observndose una pequea respuesta inicial hipertensiva tras la inyeccin de la dosis ms alta, con un descenso de la frecuencia cardaca68. En voluntarios sanos se administraron cuatro dosis iv diferentes de dexmedetomidina en un estudio controlado por placebo69. Los valores de la presin sistlica media y frecuencia cardaca media se muestran en las figuras 4 y 5, respectivamente, mostrando los cambios observados durante el perodo de administracin de dexmedetomidina. Por otro lado, en la tabla I se exponen los valores obtenidos para la presin arterial media en diferentes intervalos de tiempo. En ella se aprecia cmo una infusin de dexmedetomidina de 2 minutos de duracin caus un transitorio incremento de la presin arterial media y un descenso posterior
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TABLA I

Valores de la presin arterial media tras cuatro dosis diferentes de dexmedetomidina (Modificado de Bloor et al.69)
Dosis (g/Kg) Placebo 0,25 0,5 1,0 2,0 1 min preinfusin 96 10 91 7 98 5 100 7 95 11 0-1 min post. 96 11 90 5 103 10 115 6*& 118 12*& 10 min post. 96 10 85 15* 85 6* 94 6* 103 9 60 min post. 93 9 84 8*& 83 7*& 79 6*& 72 8*& 105 min post. 95 10 84 4*& 86 8*& 81 7*& 72 6*& 240 min post. 96 10 91 9 91 6* 88 8* 76 7*& 330 min post. 97 9 92 10 97 6 94 9* 82 8*&

Valores (mmHg) dados en medias desviacin estandar. * p<0,05 frente a valores basales. & p<0,05 frente a placebo.

ms prolongado en el tiempo69. En un estudio fue administrada dexmedetomidina a 10 voluntarios sanos por va im y en forma de una infusin continua iv de 5 minutos de duracin, a la dosis de 2 g/Kg, y en dos sesiones separadas. En infusin continua caus un incremento inicial de la presin arterial media del 22% con una disminucin de frecuencia cardaca del 27% desde los valores basales. A las 4 horas de haber finalizado la infusin continua la presin arterial media haba descendido en un 20%, con un leve ascenso de frecuencia cardaca del 5% desde los valores basales. Sin embargo, el perfil hemodinmico de los voluntarios no mostr cambios importantes tras la administracin im, aunque a las 4 horas de la inyeccin im, la presin arterial media haba declinado en un 20% y la frecuencia cardaca subi un 10% desde los valores basales, concluyendo los autores que la administracin im de dexmedetomidina evita los cambios hemodinmicos iniciales, si bien a las 4 horas la alteracin hemodinmica es similar a la observada con la infusin continua iv5. En el mbito clnico muchas referencias sobre sus acciones cardiovasculares provienen de trabajos en los que dexmedetomidina se emple como premedicacin. En un estudio en el que se administr como premedicacin, la dosis de 0,5 a 1,5 g/Kg caus una disminucin de la presin arterial, frecuencia cardaca (incluso con necesidad de inyectar atropina en tres pacientes), junto con un descenso de los niveles de noradrenalina plasmtica, permaneciendo estos efectos al menos durante cuatro horas tras la inyeccin70. Igualmente usada como premedicacin proporcion un menor ascenso de presin arterial y frecuencia cardaca que el grupo tratado con placebo o fentanilo61. Se han publicado incrementos significativos de la incidencia de hipotensin y bradicardia en pacientes ASA I y II a los que se premedic con dexmedetomidina intramuscular71, si bien la administracin de lquidos o atropina corrige este problema sin complicaciones. En pacientes sometidos a intervenciones de ciruga
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vascular a los que se les administr dexmedetomidina a la dosis necesaria para conseguir una concentracin plasmtica de 0,15 ng/ml, 0,30 ng/ml o 0,45 ng/ml desde 1 hora antes de la induccin hasta 48 horas postoperatorias o placebo, se comprob que intraoperatoriamente, los pacientes tratados con dexmedetomidina tenan unos mayores requerimientos de frmacos vasoactivos para mantener la situacin hemodinmica dentro de unos parmetros establecidos, mientras que en el postoperatorio los pacientes a los que se les administr dexmedetomidina tuvieron menos episodios de taquicardia que los del grupo placebo, concluyendo los autores que dexmedetomidina puede ser beneficiosa en pacientes que se intervengan de ciruga vascular pero requieren ms intervenciones farmacolgicas intraoperatorias para mantener la presin sangunea y la frecuencia cardaca72. Jalonen et al73 investigaron los efectos hemodinmicos

Presiones sistlicas 170 160 150 140 130 120 110 100
Placebo D 0,25 g/ Kg D 0,5 g/ Kg D 1,0 g/ Kg D 2,0 g/ Kg

-4

-2

10

Tiempo (min)

Fig. 4. Presiones sistlicas medias obtenidas con cuatro dosificaciones de dexmedetomidina (0,25-0,50-1,0 y 2,0 g/Kg). La infusin del frmaco fue entre los minutos 0 y 2. Modificado de Bloor et al 69. 40

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Frecuencia cardaca media 70 65

latidos / min

60 55 50 45 40 35 -4 -2 0 2 4 6 8 10 Tiempo (min)
Placebo D 0,25 g/ Kg D 0,5 g/ Kg D 1,0 g/ Kg D 2,0 g/ Kg

Fig. 5. Frecuencias cardacas medias obtenidas con cuatro dosificaciones de dexmedetomidina (0,25-0,50-1,0 y 2,0 g/Kg). La infusin del frmaco fue entre los minutos 0 y 2. Modificado de Bloor et al 69.

de dexmedetomidina en un estudio doble ciego y controlado con placebo en 80 pacientes de revascularizacin coronaria. Los pacientes recibieron dexmedetomidina en infusin continua a una dosis inicial de 50 ng/Kg/min durante 30 minutos seguidos de una dosis de mantenimiento de 7 ng/Kg/min hasta terminar la ciruga. En comparacin con el placebo, dexmedetomidina atenu el incremento de presin arterial durante la anestesia, aunque increment ligeramente las necesidades de lquidos iv para contrarrestar sus efectos vasodilatadores. Dexmedetomidina disminuy la incidencia de taquicardia intra y postoperatoria73. Adems se comprob que el nmero medio total de intervenciones requeridas para mantener los parmetros hemodinmicos dentro de unos lmites preestablecidos fue significativamente menor en los pacientes del grupo dexmedetomidina que en el grupo placebo (18 7 frente a 22 7, respectivamente; p=0,016)73. Los pacientes del grupo dexmedetomidina requirieron una dosis media de efedrina superior a la requerida por los pacientes del grupo placebo, mientras que los pacientes de este ltimo grupo necesitaron de la administracin de esmolol para tratar episodios de taquicardia ms frecuentemente que los pacientes del grupo dexmedetomidina (p=0,016). En conclusin, dexmedetomidina disminuy el tono simptico y atenu la respuesta hiperdinmica a la anestesia y ciruga, pero increment la propensin a la hipotensin73. Respiratorias La clonidina presenta un efecto depresor respiratorio que es clnicamente importante solo cuando se administra a dosis elevadas74, y se aprecia con mayor frecuencia cuando se administra por va iv. Cuando es
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empleada a las dosis recomendadas, la depresin respiratoria no es detectable salvo por estudios de la respuesta hipercpnica75. Por otro lado, la clonidina reduce la broncoconstriccin provocada por la histamina en sujetos con asma y utilizada en nebulizacin atena la broncoconstriccin en pacientes asmticos, no habindose estudiado este efecto en el caso de la dexmedetomidina76. Dexmedetomidina en general tiene un perfil favorable en cuanto a sus efectos sobre la ventilacin. En siete voluntarios sanos que recibieron una infusin de dexmedetomidina de 0,2 0,6 g/Kg/h por espacio de 50 min, no se detectaron cambios significativos en los parmetros respiratorios medidos53. En voluntarios se determin que con dosis superiores a 2 g/Kg se produca una leve depresin respiratoria, pero que no fue significativamente distinta de la que se pudo objetivar en el grupo placebo36. En pacientes que se intervenan de cataratas y fueron premedicados con dexmedetomidina, en ningn momento la saturacin parcial de oxgeno descendi de 90%77. Por ltimo, en un estudio sobre su empleo en dolor postoperatorio, su efecto sobre la saturacin de oxgeno y frecuencia respiratoria fue el mismo que el causado por diclofenaco49. Endocrinometablica En voluntarios sanos se ha demostrado que dexmedetomidina presenta un efecto bifsico sobre el consumo de oxgeno, con un incremento inicial de hasta el 16%, seguido de un pronunciado descenso que se contina incluso 1 hora despus de acabada la infusin36. Similares resultados se han obtenido en pacientes intervenidos de ciruga plstica78. Los 2 agonistas presentan una serie de acciones endocrino-metablicas, principalmente relacionadas con la inhibicin del flujo simptico y el descenso de los niveles plasmticos de catecolaminas circulantes. En voluntarios sanos se ha determinado un descenso dosis dependiente de hasta un 92% en las concentraciones de noradrenalina plasmtica tras la administracin de dexmedetomidina68. Por otra parte, atena la respuesta al estrs de forma dosis dependiente, de estmulos fuertes como la intubacin orotraqueal o la ciruga, causando un menor ascenso de noradrenalina, adrenalina, sus metabolitos, cortisol y beta endorfina79. En pacientes sometidos a ciruga de revascularizacion coronaria igualmente caus un descenso importante de la concentracin de noradrenalina plasmtica (ms del 90%)73. Se ha indicado como un efecto propio de los 2 agonistas un incremento en los niveles de glucemia tras la administracin de dexmedetomidina que es dosis dependiente y que vuelve a los niveles basales al terminar la administracin de dexmedetomidina36.
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Otras acciones Dexmedetomidina provoca un descenso de la presin intraocular63. Ejerce una accin diurtica y natriurtica80. Dexmedetomidina causa un descenso del flujo sanguneo cerebral81. Evita el temblor al igual que la clonidina82. En algunas especies animales posee una accin neuroprotectora83. Inhibe el vaciado gstrico y el trnsito gastrointestinal84, adems de causar sequedad de boca85. Estudios sobre sedacin en pacientes de Reanimacin Tras realizar ensayos clnicos de fase I y fase II para comprobar la eficacia y seguridad de las infusiones continuas de dexmedetomidina en sujetos sanos y en el postoperatorio de la ciruga cardaca, se han desarrollado dos ensayos de fase III (401 y 353 pacientes) randomizados, doble ciego y controlados por placebo que han evaluado la seguridad y eficacia de dexmedetomidina en pacientes postquirrgicos que requiriesen ventilacin mecnica y sedacin86. La administracin del frmaco comenz a la hora del ingreso de los pacientes, se prolong durante al menos 6 horas durante el perodo de intubacin de los pacientes y continu durante al menos otras 6 horas tras la extubacin. Se valor la eficacia de dexmedetomidina mediante la cantidad de otro agente sedante (midazolam o propofol) o de otro analgsico (morfina) que habra de aadirse para conseguir sedacin y analgesia en estos pacientes. Dexmedetomidina proporcion sedacin efectiva en ambos ensayos con una disminucin significativa del consumo de midazolam o de propofol frente al grupo placebo. En el estudio que englob a 401 pacientes, la mayora (60%) de los pacientes que recibieron dexmedetomidina no requirieron sedacin de rescate, mientras que la mayora de los pacientes que recibieron placebo (60%) necesitaron ms de 50 mg de propofol para conseguir la sedacin86. El consumo medio de propofol a lo largo del estudio fue 7 veces inferior en el grupo tratado con dexmedetomidina que en el grupo placebo: 72 mg frente a 513 mg87. En el otro estudio sobre 353 pacientes los resultados fueron similares. En cuanto a los requerimientos de morfina, se observ en ambos ensayos una disminucin del 50% en los pacientes tratados con dexmedetomidina y adems un 43% de estos pacientes no requiri morfina frente a solo un 17% en el grupo placebo87. En un ensayo sobre sedacin guiada por el ndice biespectral llevado a cabo en pacientes postoperados de ciruga mayor y que requeran ventilacin mecnica postoperatoria88, dexmedetomidina administrada en
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infusin continua disminuy los requerimientos de propofol adicional para lograr el objetivo de sedacin propuesto frente al placebo durante la ventilacin mecnica (0,87 0,21 frente a 1,52 0,30 mg/Kg/h; p<0,01) y durante el destete (0,17 0,06 frente a 0,62 0,21 mg/Kg/h; p<0,001). Asi mismo, durante el perodo de administracin de dexmedetomidina las necesidades de morfina se redujeron en un 58%88. Se han estudiado de forma retrospectiva los efectos respiratorios de dexmedetomidina y placebo en 33 pacientes quirrgicos que necesitaron de cuidados intensivos postoperatorios89. No hubo diferencias significativas en las frecuencias respiratorias, saturacin de oxgeno, pH arterial y presin parcial arterial de dixido de carbono entre ambos grupos y curiosamente, la relacin presin parcial arterial de oxgeno/fraccin inspiratoria de oxgeno fue significativamente mayor en el grupo dexmedetomidina. En un estudio reciente90 realizado en el postoperatorio de pacientes que requirieron cuidados intensivos tras ciruga mayor no se pudo constatar que dexmedetomidina en infusin continua de corta duracin a las dosis empleadas (0,2-2,5 g/Kg/h) inhibiera la esteroidognesis adrenal. Interacciones Debido a sus acciones sobre los requerimientos anestsicos, la administracin concomitante de dexmedetomidina con anestsicos halogenados causa en general una disminucin de las necesidades de stos. As la administracin de dexmedetomidina en infusin continua a dosis necesarias para lograr concentraciones plasmticas de 0,3 0,6 ng/ml, durante procedimientos de ciruga ginecolgica, caus un descenso de la CAM de isoflurano desde 0,85% en el grupo control hasta 0,45% en el grupo de la dosis ms alta de dexmedetomidina (reduccin del 47% de la CAM)91. En pacientes sometidos a ciruga electiva, dexmedetomidina administrada a dosis para lograr una concentracin plasmtica de 0,7 ng/ml, disminuy la CAM de sevoflurano un 17%, aunque a dosis inferiores de dexmedetomidina no se observ este efecto92. En estudios isobologrficos en ratas se ha podido comprobar que la interaccin entre dexmedetomidina y fentanilo y dexmedetomidina y diacepam es de tipo sinergstico para los efectos anestsicos e hipnticos de los frmacos implicados93. En voluntarios sanos anestesiados con propofol y alfentanilo y relajados con rocuronio en infusin continua, dexmedetomidina en infusin continua a dosis para mantener concentraciones plasmticas de 0,6 ng/ml, provoc un incremento de los valores plasmticos de rocuronio, siendo posi42

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ble que el efecto vasoconstrictor de dexmedetomidina alterase la farmacocintica del rocuronio94. Dexmedetomidina disminuy significativamente el volumen de distribucin y el aclaramiento de distribucin del tiopental, por lo que consigui una disminucin del 30% de la dosis requerida de tiopental para conseguir cierto efecto sobre el trazado del electroencefalograma95. El bloqueante de los canales del calcio, isradipino, antagoniz todos los efectos hemodinmicos a nivel sistmico y coronario de la administracin de dexmedetomidina a altas dosis en perros96. La administracin aguda de nifedipino restituy la respuesta hipntica de dexmedetomidina en ratas a las que se haba hecho tolerantes a dexmedetomidina mediante su administracin crnica97, mientras que el tratamiento crnico con verapamilo en ratas increment significativamente la duracin del efecto hipntico y anestsico de dexmedetomidina98. Seguridad De acuerdo con los resultados preliminares derivados del estudio de fase III que englob a un total de 401 pacientes los efectos adversos que ms frecuentemente se asociaron con la administracin de dexmedetomidina (dosis media empleada de 7,1 g/Kg durante 15 horas) fueron hipertensin, hipotensin, nuseas, bradicardia y sequedad de boca, mientras que los pacientes del grupo placebo mostraron una incidencia reducida de estos efectos excepto el de hipertensin87. En el otro estudio de fase III hubo ms incidencia de hipertensin en el grupo dexmedetomidina pero fue fcilmente corregible87. En general, los efectos adversos de dexmedetomidina son derivados de sus propiedades como 2 agonista. Dosificacin

Comercialmente se sirve envasada en ampollas de cristal con 2 ml de clorhidrato de dexmedetomidina, a una concentracin de 100 g/ml, debiendo ser diluida previamente a su utilizacin con suero salino al 0,9% para lograr una concentracin de 4 g/ml. Estado actual Dexmedetomidina fue aprobada por la FDA norteamericana en diciembre de 1999 con la indicacin de sedacin de pacientes inicialmente intubados y en ventilacin mecnica en el mbito de los Cuidados Crticos durante no ms de 24 horas, usada en forma de infusin continua iv. Su precio actual en Estados Unidos es de unos 55 dlares por vial. Dexmedetomidina no est actualmente comercializada en ningn pas de la Unin Europea. En conclusin, nos encontramos ante un frmaco que ha sido estudiado a nivel preclnico y clnico presentando unas interesantes caractersticas farmacolgicas en cuanto a sus propiedades sedantes, analgsicas, de disminucin de los requerimientos de otros frmacos anestsicos y de disminucin de la liberacin de catecolaminas, con unos efectos adversos relativamente predecibles, derivados de sus acciones como 2 agonista. Estas propiedades lo convierten, a nuestro entender, en un frmaco que desde el momento en que pueda estar disponible en nuestro pas ser objeto sin duda de nuevos estudios y trabajos cientficos que nos permitirn dilucidar si finalmente puede llegar a ser una alternativa a tener en cuenta en pacientes que requieran del empleo de tcnicas de sedacin y analgesia.
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Ha sido empleada en una amplia variedad de dosis y vas de administracin en los diversos estudios y ensayos clnicos realizados durante el desarrollo clnico de este frmaco. En los estudios clnicos en los que fue empleado como premedicacin, la va de administracin ms usada fue la intramuscular, siendo la dosis habitualmente de 1 a 2 g/Kg, no estando indicado el bolo iv rpido debido a los fenmenos hipertensivos que puede desencadenar. La dosificacin empleada en los estudios llevados a cabo en pacientes ingresados en Unidades de Reanimacin consisti en una dosis inicial de carga de 1 g/Kg o 6 g/Kg/hora durante 10 minutos seguidos de una infusin de 0,2 a 0,7 g/Kg/hora por va intravenosa.
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