UNIVERSIDAD AUTNOMA DE TLAXCALA FACULTAD DE CIENCIAS BSICAS, INGENIERA Y TECNOLOGA

QUMICA INDUSTRIAL

SNTESIS ORGNICA

DR. ANA MARA LUMBRERAS

TRABAJO DE INVESTIGACIN

** RETROVILALES LAMIVUDINA **

PRESENTA:

SANTIAGO DAZ AID

JULIO DE 2011

INTRODUCCION Cuando el VIH infecta una clula CD4 del cuerpo, hace una copia de su propio cdigo gentico dentro del ADN de la clula. De esta manera la clula queda "programada" para crear nuevas copias del VIH. El material gentico del VIH es ARN. Con el objetivo de infectar las clulas CD4, el virus debe convertir su ARN en ADN. Para que este proceso se lleve a cabo necesita de la enzima transcriptasa reversa. Los INTR, conocidos como nuclesidos anlogos o en ingls nukes contienen versiones imperfectas de los nucletidos (trozos de material gentico) usados por la enzima transcriptasa reversa para convertir el ARN en ADN. Cuando la enzima transcriptasa reversa usa estos trozos imperfectos, el nuevo ADN no se puede producir correctamente. En consecuencia, el material gentico del VIH no se puede incorporar dentro del material gentico sano de la clula, evitando as que la clula produzca virus nuevos. Si bien los anlogos nucletidos son tcnicamente diferentes a los anlogos nuclesidos, trabajan de manera muy similar. Para que un anlogo nuclesido pueda trabajar debe ser activado, es decir someterse a cambios qumicos (fosforilacin) dentro del cuerpo. Los anlogos nucletidos saltean este proceso qumico, dado que ya estn activados. La lamivudina (3TC) es un antirretroviral sinttico que acta como inhibidor competitivo de la didesoxinucleosido transcriptasa inversa, no obstante en realidad es un enantiomero del didesoxianalogo de la histidina con una estructura similar a la zalcitabina, de la cual difiere solo por un cambio en la posicin 3 de la ribosa, donde un grupo de carbono se cambia por un sulfuro. La lamivudina se fosforila por va intracelular para transformarse en su forma activa 5 trifosfato, convirtindose en la forma activa denominada lamivudinatrifosfato. Su administracin es slo por va oral; tomado despus de las comida se retrasa su absorcin oral pero no se modifica de un modo importante su biodisponibilidad, que en ayunas es superior al 80%. Tiene una vida plasmtica media de 2,5 horas y de unas 10-12 horas intracelular; se elimina, 70% o ms, fundamentalmente por va renal sin modificar. Esta forma activa es un anlogo estructural de la Dctp (desoxicitidina trifosfato) que a su vez es un sustrato natural de la transcriptasa inversa, al actuar de forma competitiva en la incorporacin de la cadena de ADN polimerasa mitocondrial

En nuestro medio un 20% de los pacientes infectados por el VIH en tratamiento con frmacos antirretrovirales que presentan viremia detectable han desarrollado resistencia a al menos un frmaco de cada una de las tres familias existentes y un 80% de los mismos presenta resistencia a algn frmaco de al menos una familia. Por tanto, ha sido necesario el desarrollo de nuevas familias de frmacos con un mecanismo y un sitio de accin diferentes de los que presentaban los antirretrovirales utilizados hasta la actualidad.

JUSTIFICACION El descenso observado en la morbilidad y mortalidad asociadas a la infeccin por el virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) iniciado a finales de los 90, es atribuible a la introduccin de los inhibidores nuclesidos/nucletidos de la transcriptasa reversa (INTR que dio lugar a la terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA). Los tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA), cuyo uso comenz a difundirse a partir de 1996, han probado ser eficaces para controlar la progresin de la enfermedad producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y prolongar la supervivencia, tanto en adultos como en nios.1-4 El TARGA consiste en la asociacin de tres o ms antirretrovirales, con diferentes mecanismos de accin: inhibidores de la transcriptasa inversa, nuclesidos y no nuclesidos e inhibidores de la proteasa. Por tal motivo considero fundamental seguir con la investigacin de este tipo de frmacos para poder mejor la calidad de vida de las personas infectadas por el virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH). Y al mismo tiempo tratar de encontrar un frmaco que no solo ayude en el tratamiento de esta cruel enfermedad, sino que erradique por completo el virus causante de dicho padecimiento.

OBJETIVOS Realizar un anlisis retro sinttico de la molcula de lamivudina (3TC) para poder llegar a los compuestos base de esta, y con ello poder proponer una nueva ruta de sntesis que logre reducir los gastos de produccin y maximice el rendimiento.

ANTECEDENTES El primer caso del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida fue diagnosticado en Nueva York en el ao 1979. El origen de la enfermedad, su agente patgeno, fue identificado entre 1983 y 1984 en Instituto Pasteur de Paris por Luc Montagnier. Al poco tiempo se pudo disponer de una prueba para detectar anticuerpos de VIH en el suero de las personas infectadas. A partir de tales logros se pudo investigar mecanismos de transmisin del virus, el origen del mismo y sus mecanismos patgenos. Virus semejantes se encuentran en monos africanos, en el frica la incidencia del SIDA es muy elevada, especialmente en regiones centroafricanas, tal descubrimiento sugiri el origen africano de la epidemia. En el ao 1990 la OMS inform que a finales de 1989 se haban diagnosticado en el mundo 203.599 casos de SIDA. El primer ensayo clnico con un medicamento con actividad antirretroviral (la zidovudina, un nuclesido anlogo de la timidina que inhiba la transcriptasa inversa) se complet en 1986. Se incluyeron pacientes con una infeccin por el VIH-1 en fase muy avanzada (criterios de sida o linfocitos CD4 + < 200/l) y se demostr una reduccin significativa de la mortalidad frente al grupo placebo, lo que oblig a interrumpir el ensayo clnico cuando la duracin del seguimiento era de apenas 6 meses. Se haba probado un concepto, aunque pronto se pondra en evidencia que se trataba de un efecto transitorio. A partir de aquel momento, se han precisado poco ms de 10 aos para que se llegaran a comercializar un total de 11 medicamentos con actividad frente al VIH-1. La comercializacin en 1996 de los IP, que coincidi con un cambio en la estrategia teraputica (utilizacin de combinaciones potentes casi siempre de 3 o ms medicamentos) y con la posibilidad de monitorizar la respuesta teraputica mediante la medicin de la carga viral plasmtica represent una verdadera revolucin en el tratamiento antirretroviral que condujo a una reduccin muy importante de las complicaciones clnicas (infecciones oportunistas y neoplasias asociadas al sida) y a un aumento espectacular de la supervivencia. A efectos prcticos, los medicamentos actualmente disponibles bloquean la replicacin del VIH-1 inhibiendo la TI o la proteasa viral. Desde un punto de vista qumico y estructural los inhibidores de la TI son anlogos de nuclesidos, de nucletidos o bien tienen una estructura diferente muy variable de un compuesto a otro (englobados estos ltimos con el nombre de inhibidores de la TI no nuclesidos). Los IP actualmente disponibles son todos ellos compuestos peptidomimticos anlogos o mimticos del sustrato que es la poliprotena sintetizada por el VIH-1 al replicarse. Respecto a los inhibidores de la TI anlogos

de los nuclesidos (ITIAN) hay 6 disponibles (zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, lamivudina y abacavir). Una combinacin de 2 ITIAN (generalmente un anlogo de la timidina, como zidovudina o estavudina, ms un no anlogo de la timidina, caso de didanosina o lamivudina y en menor medida zalcitabina) constituyen la espina dorsal de todas las combinaciones triples. La lamivudina o 3TC fue el quinto inhibidor de la transcriptasa inversa anlogo de los nuclesidos que la FDA aprob para el tratamiento de la infeccin VIH-1 (en diciembre de 1.988 la FDA tambin ha aprobado el uso de lamivudina contra la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B a dosis ms reducidas que las utilizadas contra el VIH, ya que la lamivudina bloquea la produccin de un enzima utilizado por ambos virus). Es un anlogo de la citosina con un espectro y mecanismo de accin similares a los de la zalcitabina.

ESTRUCTURA QUIMICA

Lamivudina

GRUPOS FUNCIONALES