Fisiologia #68 Zimarino Processi Digestivi 1 / 4

Fisiologia #68
Processi Digestivi
Prof. Zimarino 26 maggio 2011 Autore $OEHUWR3DVLDQG&UHZ Reviewer Livia Manfredini
Oggi vedremo i processi digestivi: partiamo da cosa viene digerito.
Viene digerito il materiale alimentare e il materiale proveniente dalla desquamazione delle cellule del tratto intestinale.
Questo non un contributo irrilevante (ammonta a decine di grammi), dato che queste cellule subiscono un rapidissimo
turnover. Proliferano e successivamente
vanno incontro a desquamazione.
I substrati che vengono digeriti sono
carboidrati, proteine, lipidi.
I carboidrati sono gli omopolisaccaridi
(l'omopolisaccaride un oligosaccaride che,
per idrolisi, d origine ad un solo tipo di
monosaccaride. NdFG) come l'amido,
formato da amilosio e amilopectina, e il
glicogeno, l'omopolisaccaride animale.
Un'altra componente importante della dieta
sono i disaccaridi che sono il saccarosio, il
glucosio, il fruttosio e il lattosio. Sono
substrati fondamentali nella dieta: pensate
al ruolo del lattosio nell'alimentazione del
neonato o al fatto che il saccarosio quello
che noi comunemente chiamiamo zucchero
(glucosio + fruttosio).
Vediamo le tappe fondamentali coinvolte
nella scissione di queste sostanze: gli
omopolisaccaridi, l'amido e il glicogeno, vengono scissi ad oligomeri ad opera della D-amilasi, sia salivare che pancreatica,
che scinde legami D-1,4. Gli oligomeri ottenuti sono maltosio, un dimero del glucosio, il maltotriosio, un trimero di glucosio, e
altri oligomeri di glucosio.
Come vengono digeriti luminalmente il glucosio e il saccarosio? Non esiste un'attivit digestiva luminale, come non esiste
un'attivit luminale solubile in grado di digerire il maltosio, il malto triosio, gli oligomeri o altri composti che si formano dalla
digestione degli omopolisaccaridi ramificati: l'amilopectina e il
glicogeno. Essi sono caratterizzati dalla ramificazione con legami
D-1,6 in aggiunta agli D-1,4. Vengono chiamati destrine.
Perci le destrine, la miscela di oligomeri, il saccarosio e il lattosio
vengono scissi a livello del brush border (orletto a spazzola) delle
cellule. Il motivo per cui si sviluppato questo sistema intuitivo
se pensate che c' continuit tra gli enzimi che operano la
degradazione di queste sostanze e i trasportatori.
Il compito della digestione a livello del brush border quello di
produrre glucosio, fruttosio e galattosio che vengono trasportati
nella cellula da trasportatori continui. In questo modo la cellula
assorbe disaccaridi.
Questo processo non importante solo per l'assorbimento di glucosio. Questo assorbimento, infatti, accoppiato al
processo di assorbimento del sodio e, quindi, dell'acqua. Perci, nella fase digestiva, i monomeri di glucosio sono essenziali
per guidare l'assorbimento dell'acqua.
Per quanto riguarda le proteine, noi avevamo parlato della pepsina gastrica che, a un pH ottimale acido, si auto-attiva
mediante un processo che comporta il taglio della porzione che inibisce l'enzima stesso. Poi, l'attivazione continua con una
reazione a catena in cui la pepsina attiva altri pepsinogeni. Il prodotto della
digestione gastrica, nel suo complesso, consiste in un idrosilato di proteine
in cui, sia per l'azione dell'HCl che della pepsina, si forma una miscela
eterogenea di frammenti proteici.
Il contributo delle proteasi pancreatiche pi specifico e complesso: la
tripsina all'apice della gerarchia. Il tripsinogeno viene attivato da
un'enterochinasi duodenale e la tripsina attiva tutti gli altri proenzimi, non
solo le proproteasi. Tra queste attiva la chimotripsina, l'elastasi e le
carbossi-peptidasi.
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I prodotti della degradazione di questi
frammenti proteici sono oligopeptidi.
Analogamente a quello che avviene per la
scissione dei carboidrati, questi oligopeptidi
vengono processati a livello del brush border
perch c' una continuit tra gli enzimi e i
trasportatori. La concentrazione di amminoacidi,
come risultato della digestione, a livello gastrico
e duodenale, molto bassa.
Ve ne sono per alcuni grazie all'azione di
carbossi-peptidasi che tagliano al C-terminale.
Questi raggiungono il brush border, dove
vengono trasportati accoppiati al sodio. Il
maggior contributo di amminoacidi che vengono
trasportati attraverso questo meccanismo
accoppiato con il sodio viene dalle
ectopeptidasi, proteine integrali di membrana
che espongono le porzioni con attivit
catalitiche nel lume e sono associate a
trasportatori amminoacidi-Na e ad un
cotrasportatore peptidi-H
+
.
Vengono quindi assorbiti piccoli peptidi di 2 o 3
amminoacidi che sono il risultato dell'azione delle ectopeptidasi. La digestione di questi oligopeptidi continua nel citosol
dell'enterocita: ci sono proteasi citosoliche che degradano la maggior parte degli oligopeptidi. Tuttavia l'enterocita, sul lato
basale, esporta una certa quota di piccoli peptidi, poi gestiti a livello basale, oltre ad esportare amminoacidi attraverso una
serie di trasportatori molto importanti. C', infatti, una serie di patologie da cattivo assorbimento di amminoacidi che deriva
proprio da mutazioni di geni che codificano per queste proteine di membrana.
Quindi il sodio guida l'assorbimento di questi nutrienti, sia dei carboidrati che dei prodotti della digestione proteica.
MG (6,5: curioso): ma quindi se uno digiuna diminuisce l'assorbimento di acqua?
Prof: la storia un po' pi complessa. n fase digestiva l'assorbimento del sodio diretto principalmente da questo sistema;
in fase interdigestiva da un altro sistema. Questi sistemi dipendono dalla concentrazione di sodio intraluminale, che
variabile.
A livello della digestione dei carboidrati, qualunque situazione in cui vi deficit funzionale o di espressione degli enzimi del
brush border (deputati all'assorbimento dei monosaccaridi) porter al ristagno di queste sostanze nel lume; ad esempio, un
deficit di lattasi causer un aumento della concentrazione di lattosio, provocando quindi una diarrea osmotica, dovuta al
maggiore richiamo di acqua nel lume (deficit di maltasi induce condizioni simili).
Per quanto riguarda i lipidi, ieri abbiamo detto che la bile contiene questi
saponi (acidi biliari), che si organizzano, nel secreto biliare, in micelle,
contenenti acidi biliari, fosfolipidi e colesterolo. Il materiale proveniente dallo
stomaco un materiale emulsionato non stabilmente per la mancanza di un
agente anfipatico che stabilizzi questi piccoli aggregati di grassi. La lipasi
gastrica, infatti, poco efficiente perch il substrato non perfettamente
accessibile (le droplets spendono poco tempo nella forma di emulsione fine,
tornando poi a formare gocciole pi grandi). Nel duodeno, le droplets sono
sottoposte a continuo miscelamento da parte dei movimenti di segmentazione
e le micelle biliari interagiscono con le droplets, formando un'emulsione fine;
su questo substrato la lipasi ha un'ampia superficie di azione. Gli step
enzimatici sono mediati dalle lipasi pancreatiche: abbiamo la lipasi per
antonomasia che gestisce la conversione da trigliceridi a monogliceridi, una
colesterolo-estereidrolasi che rimuove un acido grasso dagli esteri del
colesterolo e una fosfolipasi che agisce sui fosfolipidi rimuovendo gli acidi grassi. La miscela che ne deriva contiene
monogliceridi, acidi grassi liberi, glicerolo e isolecitina. Queste componenti si formano all'interno del lume intestinale e
continuano a interagire con i sali biliari, fino alla formazione di piccole micelle (la mancanza di acidi biliari provoca
steatorrea, ossia la presenza di lipidi nelle feci, dovuta a mancato assorbimento).
La lipasi non agisce da sola, ma con una co-lipasi; infatti la lipasi da sola capace di interagire con il materiale, ma in modo
non ottimale, perch sali biliari e lipasi tendono a repellersi. La co-lipasi riesce a stabilizzare la lipasi sulla micella di modo
che l'interazione sia stabile (grafico: il rilascio di acidi grassi raggiunge un plateau. Quando aggiungo la co-lipasi aumenta di
colpo).
Questa miscela di micelle raggiunge la membrana del brush border. A questo livello gli acidi grassi, relativamente idrofilici, il
colesterolo e la lecitina potrebbero interagire direttamente con la membrana; in realt, per, questo non un processo solo
legato alla diffusione. Sono stati, infatti, evidenziati trasportatori specifici.
Una tappa importante nell'assorbimento dei lipidi consiste nel processo di trasformazione che avviene all'interno
dell'enterocita. I lipidi assorbiti vengono preparati per il trasporto attraverso il circolo linfatico. Quello che, molto
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probabilmente, avviene che i fosfolipidi e i trigliceridi
vengono risintetizzati, attraverso riesterificazione di
alcune componenti. Infine vengono associati con
lipoproteine, simili a quelle prodotte dal fegato. Si
forma cos il chilomicrone nel compartimento di Golgi.
Questa particella viene esocitata a livello basale e
imbocca la via dei vasi linfatici (non entra nei vasi
sanguigni perch ha dimensioni troppo elevate) fino al
dotto toracico inserendosi poi nella succlavia sx e, da
l, in vena cava.
Il pool di acidi grassi a catena intermedia/corta sfugge
a questo processo e viene secreto a livello della
membrana basale, lega l'albumina e raggiunge il
fegato tramite la vena porta.
Una cosa da sottolineare sui monosaccaridi che
glucosio e galattosio vengono cotrasportati (con Na
+
)
da SGLT1, un trasportatore la cui driving force fornita
proprio dal gradiente del Na
+
(alimentato dalla pompa
Na
+
/K
+
); il fruttosio entra, invece, per diffusione facilitata con GLUT-5. Glucosio, galattosio e fruttosio fuoriescono a livello
basale mediante trasportatori della famiglia GLUT, in particolare GLUT-2 (trasporto facilitato).
Review sull'assorbimento, in cui si analizza la percentuale di materiale assorbito per ciascuna classe di nutrienti (proteine,
grassi, carboidrati) relazionato a diversi tratti del GI (piloro, angolo di Treitz, intestino tenue); l'assorbimento avviene
soprattutto a livello della porzione prossimale del duodeno. C', per, anche un certo grado di assorbimento distale; tutto ci
consistente con l'idea che il duodeno funzioni come camera di
miscelamento e reazione, portando al raggiungimento del
massimo assorbimento proprio a livello distale nel duodeno e a
livello del tenue.
Per concludere ecco lo schema che metter online, non
aggiornatissimo. Potrebbe essere utile.
Questa una figura del Conti, interessante perch riporta tutta
una serie di trasportatori e canali importanti, dalla base all'apice
del villo. Praticamente una serie di trasportatori sono espressi a
livelli comparabili. Il canale CFTR espresso prevalentemente a
livello delle cripte. Anche il trasportatore Na
+
-nutrienti mostra una
variazione andando verso l'apice del villo. Ha il picco di
espressione negli enterociti all'apice del villo, assorbe nutrienti e
Na
+
. CFTR sta alla base delle cripte; questo correla con un
comportamento funzionale di questi due compartimenti: la
regione dell'apice del villo la regione che fa assorbimento, le
cripte fanno secrezione, contribuendo alla quota secretoria
intestinale. Premesso questo, vediamo come viene assorbito il Na
+
nell'intestino tenue. Esistono due sistemi:
x uno accoppiato ai nutrienti (il predominante), ed SGLT1; c' anche un altro trasportatore, accoppiato al
cotrasportatore Na
+
-nutrienti con AA. Quindi con nutrienti elevati funzionano questi sistemi;
x con livelli bassi funziona un antiporto Na
+
-H
+
.
Questi sono trasporti secondari alimentati dalla pompa Na
+
-K
+
.
Abbiamo visto che gli scambiatori Cl
-
-HCO
3
-
erano abbastanza
costanti lungo il decorso del villo. Riassumendo, le cellule intestinali
scambiano Cl
-
con HCO
3
-
e sono capaci di assorbire Na
+
nella
condizione digestiva e interdigestiva. Se aumenta l'apporto di
nutrienti aumenta l'assorbimento di Na
+
.
Questi sono trasportatori chiave. L'attivit di SGLT1 usata nella
terapia reidratante. Se voi date solo acqua, non avrete una terapia
efficiente; se date anche glucosio, sfruttate questa via per portare
dentro acqua e Na
+
. Il Cl
-
segue il Na
+
, sia per il cotrasportatore Cl
-
-
K
+
sia per via paracellulare.
importante questo schema considerando quello che avviene nel
colon, dove il livello di nutrienti molto pi basso. Infatti, il colon ha
sviluppato un altro sistema per portare dentro Na
+
. Il colon non ha
villi, ha una straordinaria capacit di riassorbire H
2
O e sali: quasi 2L
di H
2
O vengono riassorbiti dal colon ogni giorno. Il colon
equipaggiato con un sistema per l'assorbimento del Na
+
simile a
quello visto nella fase interdigestiva nel tenue, controtrasporta Na
+
e
H
+
. Secerne anche HCO
3
-
(scambiandolo col Cl
-
), ma la cosa
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importante che non esprime il cotrasporto Na
+
-nutrienti, esprime (probabilmente) pi tipi di canali Na
+
; quello indicato qui
il canale al Na
+
regolato dall'aldosterone. l colon regola l'attivit assorbente di Na
+
in funzione della regolazione da parte
dell'aldosterone (che ha come bersaglio principale la parte distale del nefrone, per abbiamo visto che agisce anche a livello
delle ghiandole salivari). Non credo troverete questo canale sul Berne-Levy. l fatto che un'escrezione di K
+
sia associata
all'azione dell'aldosterone e alla captazione di Na
+
intrinseco all'azione dell'aldosterone stesso. Cl
-
segue per via
paracellulare.
Per quanto riguarda la secrezione, il compartimento delle cripte ha soprattutto una funzione secretiva, secerne NaCl. Lo fa in
una maniera interessante. Le cellule delle cripte sono dotate di questo tritrasportatore neutro, di cui abbiamo parlato ieri
(trasporta 2 ioni Cl
-
, uno Na
+
e uno K
+
), abbinato alla presenza del nostro CFTR. Dall'attivit di queste due componenti
deriva la secrezione di Cl
-
, Na
+
e H
2
O a livello delle cripte. Questo porta ad 1-1,5L di secrezione enterica al giorno.
Immagino che qualcuno di voi sappia quali siano le implicazione in patologia.

MV (6,5: prudente): Nella fibrosi cistica.
Prof: vero, le secrezioni risultano ispessite, ma importante anche per un'altra patologia.
SG (8: sentinella): Per il colera.
Prof: Vero, allora spiegami perch (gesto di stizza).
SG: perch la tossina colerica interagisce con il cAMP e blocca questo
canale aperto, quindi fluiscono sali all'interno del lume e quindi H
2
O.
Prof: E come blocca il canale aperto (tono inquisitorio)?
SG (imperterrito): tramite un'interazione con il cAMP.

Questo punto molto importante. Praticamente la proteina colerica
stabilizza ad alti livelli il cAMP, modificando la proteina G
s
mediante
ribosilazione (una modifica post-traduzionale) che, quindi, stimola
continuamente l'adenilato ciclasi che, tramite il cAMP, stimola
continuamente l'attivit di questo canale. Come conseguenza, c'
un'attivazione costituiva di questo canale, quindi il Cl
-
viene
continuamente secreto con Na
+
e H
2
O, condizione di diarrea secretoria,
da distinguere dalla diarrea osmotica, che abbiamo visto prima.
Il quadro che ne deriva bastardo, perch il riassorbimento di Na
+
da
parte del sistema Na
+
-H
+
inibito.
Ricordate che i microorganismi intestinali sono lungo tutto il
tubo digerente con un picco nel colon. Esiste una serie di
dispositivi che confinano la flora microbica nel colon (es. la
valvola ileo-ciecale). Questa flora ha varie funzioni (ad es.
controllo dei patogeni: prendendo un antibiotico si sbilancia la
prevalente flora endogena rispetto alla patogena e si hanno
problemi). La flora utilizza residui del metabolismo (fibre) per
produrre acidi grassi a catena corta, che vengono trasportati
all'interno del colocito mediante un meccanismo nutrienti-Na
+
.
In questa tabella viene enfatizzato che l'assorbimento del Na
+

attivo a tutti i livelli del tubo GI ed alimentato dal gradiente di
Na
+
della pompa Na
+
-K
+
; l'H
2
O segue. Il K
+
segue, per via
paracellulare, per effetto osmotico. Il Cl
-
, in bilancio netto, viene
assorbito; scambiato con il HCO
3
-
, che assorbito come
risultato dei trasporti secondari, il tutto viene alimentato dalla
pompa Na
+
-K
+
. I flussi netti di Na
+
sono diretti verso il sangue a
tutti i livelli, come per l'H
2
O. A livello del duodeno, a causa
dell'ambiente ipertonico creato dai nutrienti, tendenzialmente non vi
flusso netto per ritenzione di H
2
O. Quindi, il meccanismo che guida
l'assorbimento degli ioni dato dalla pompa Na
+
-K
+
che crea un
ambiente iperosmolare a livello sub-epiteliale generando pressione
idrostatica e spingendo l'afflusso dei liquidi a livello dell'estremit
venosa del capillare dove la pressione netta negativa (-5mmhg).