DROGHE ANTIDEPRESSIVE

Gabriela Mazzanti
 Droghe tradizionalmente impiegate nella
depressione
Iperico
Zafferano
Kava
Melissa
Passiflora
Angelica
Ginseng
Eleuterococco
Rodiola
Maca
Tribulus
 IPERICO
Hypericum perforatum L. (Fam. Guttiferae)
Pianta erbacea
perenne alta da 30 a 80
cm. Foglie opposte con
punti pellucidi dati da
lacune oleifere. Fiori
gialli in infiorescenze a
cima.
Habitat: Europa centro-
settentrionale e
meridionale, Africa del
Nord, Asia occidentale,
Arabia, Cina, america
del Nord.
Iperico: aspetti generali
Nomi vernacolari: Erba di San
Giovanni, Scacciadiavoli, Erba per
le scottature.
Impieghi tradizionali:
 Insonnia, inquietudine nervosa
 Scottature
Virtù apotropaiche: “fuga
daemonorum” nel Medioevo
Dottrina della signatura: Paracelso
(1493-1514) lo considera specifico
come cicatrizzante (ghiandole
fogliari simili a ferite) e ne propone
l’uso nella dismenorrea ( liquido
rosso che sgorga dai peduncoli
strappando i petali)
Pietro Andrea Mattioli (1501-1578)
lo consiglia nel “mal caduco”
Uso nell’esorcismo per tutto il 1600.
 Componenti chimici dell’Iperico
Gruppo
Olio essenziale
Derivati del floroglucinolo
Derivati antranolici
e naftodiantronici
Xantoni
Agliconi flavonici
Glucosidi flavonici
Sostanze
Cariofillene, alfa-pinene, n-alcani (2-metilottano)
Iperforina, adiperforina
Ipericina, pseudoipericina, ciclopseudoipericina,
isoipericina, protopseudoipericina, emodiantranolo
1,3,6,7-tetraidrossi-xantone, mangiferina (glucoside),
kielcorina
Quercetina, canferolo, miricetina, luteolina
Iperoside, rutina, isoquercitrina, quercitrina, ecc..

Biflavonoidi 13, II8-biapigenina, 13’, II8-biapigenina

Procianidine Dimeri, trimeri, tetrametri e oligomeri della catechina

Acidi fenolici Acido ferulico, acido caffeico, acido clorogenico, ecc..

Carotenoidi Violaxantina, trollixantina, trollicromone, luteina

Acidi grassi Acido laurico, acido palmitico
Iperico: componenti principali

Iperforina

Ipericina
Iperico: flavonoidi (1)
Formula generale

Quercetina R=H
Iperoside R = Galattosio
Quercitrina R = Ramnosio
Isoquercitrina R = Glucosio
Rutina R = Ramnosio-Glucosio

Quercetina
Rutina
 Iperico: flavonoidi (2)

Quercitrina Biapigenina

Amentoflavone
 Iperico: altri componenti

1,3,6,7- Tetraidrossixantone

Procianidina
 Titolo secondo la Farmacopea
Europea 9
Droga (parti aeree): 0,08%di ipericine totali
espresse come ipericina.

Estratto secco:
- 0,1- 0,3%di ipericine totali espresse come
ipericina
- Almeno il 6%di flavonoidi totali espressi come
rutina
- Massimo 6% di iperforina
Iperico: efficacia clinica
Hypericum: Selection of reported trials for comparison
Linde et al. Br J Psychiatry 2005;186:99-107.
Response to Hypericum extracts in depression. Results (fixed-effects model) from
placebo-controlled trials stratified by type of depression (major) and study size
(above and below median of variance). Linde et al. Br J Psychiatry 2005;186:99-107. (1)
Response to Hypericum extracts in depression. Results (fixed-effects model) from
placebo-controlled trials stratified by type of depression (major and other) and study
size (above and below median of variance). Linde et al. Br J Psychiatry 2005;186:99-107. (1)
Response to Hypericum perforatum extracts in depression: results from
controlled trials stratified by type of comparison drug.
Linde K et al. Br J Psychiatry 2005;186:99-107.
Number of patients withdrawing from the trials because of adverse effects:
results from controlled trials stratified by type of comparison drug.
Linde K et al. Br J Psychiatry 2005;186:99-107.
Fig. 3
 Iperico: meccanismo dell’azione antidepressiva

Inibizione non selettiva del reuptake di numerosi

neurotrasmettitori

Adattamento neuronale
Principi responsabili dell’azione
- Ipericina
- Iperforina (ruolo secondario)
- Flavonoidi (iperoside)
Sono farmacologicamente attivi e
- Procianidine aumentano la solubilità e la
biodisponibilità dell’ipericina
 The biochemical mechanism of action of St. John´s wort extract exhibits
similarities to that of other antidepressants.

Many synthetic antidepressants lead to an increase in concentration of the two neurotransmitters noradrenaline and serotonin in
the synapses (contact sites between nerve cells) of the brain by, at least initially, influencing different mechanisms (inhibition of
neuronal noradrenaline or serotonin re-uptake, inhibition of monoamine oxidase-A, inhibition of pre-synaptic a2-receptors). As a
consequence, adaptive changes in the post-synaptic receptor system take place, which occur over the same period as the
antidepressant action. St. John´s wort also blocks both transport systems (mainly by means of the active ingredient hyperforin) and
leads to changes in the b-, 5-HT1A- and 5-HT2A-receptors.
(Muller, Pharmacol Res 2003 Feb;47(2):101-9 )
Mean inhibitory concentration (IC50) of several antidepressants, hyperforin and of a
St. John’s wort extract on the synaptosomal uptake of various neurotrasmitters.
(da W.E. Mϋller, Pharmacol Res 2003;47:101-109)

Serotonin Dopamine Noradrenaline GABA L-Glutamate

Substance
uptake uptake uptake uptake uptake
IC50 (nmol/l)

Imipramine 21 >1000 21 >1000 >1000

Clomipramine 1 >1000 14 >1000 >1000
Desipramine 207 >1000 3 >1000 >1000
Citalopram 1 >1000 >1000 >1000 >1000
Hyperforin 205 102 80 184 143
IC50 (μg/ml)

St. John’s wort extract 2a 1 5 1 11

Ulteriori meccanismi ipotizzati

Up-regulation dei recettori 5HT1A e 5HT2A

Ridotta espressione dell’IL-6 (in alcuni

individui sembra coinvolta nella pressione)
 Iperico: effetti avversi
Generalmente scarsi (0-6% dei casi) e inferiori (10
volte) rispetto agli antidepressivi convenzionali. I più
frequenti:

Sintomi gastrointestinali
Reazioni allergiche
Stato di agitazione
Fototossicità (a dosaggi 30-50 volte superiori a
quelle terapeutiche) *. Principio responsabile:
ipericina.
Interazioni farmacologiche: induzione del CYP3A4 e
della P-gP; interazioni farmacodinamiche

* effetto osservato in associazione a clorochina e altri farmaci fotosensibilizzanti, anche ai

dosaggi terapeutici.
Rappresentazione dell’efflusso di farmaci mediato dalla P-gP
Meccanismo di induzione del CYP450
 IPERICO (Hypericum perforatum) (1)
Immunosoppressori: ciclosporina (99
casi), tacrolimus (10 casi): ↓AUC, rigetto
trapianti (induzione CYP e P-gP)
Antivirali: indinavir (8
HV), nevirapina (1 caso):
↓AUC, ↑ clearance
(induzione CYP e P-gP)
Iperico
Contraccettivi orali:
noretindrone ed etinilestradiolo
(9 casi, 16 HV): ↓ livelli ematici:
sanguinamenti intermestruali,
gravidanze indesiderate
(induzione CYP)
Anticoagulanti: warfarin (7 casi),
fenprocumone (10HV): ↓ INR, ↓AUC
riduzione dell’effetto anticoagulante e
rischio di complicazioni tromboemboliche
(induzione CYP e P-gP)
Ipocolesterolemizzanti:
simvastatina (16 HV): ↓ livelli
ematici (induzione CYP e P-gP)
Broncodilatatori: teofillina (1
caso): ↓ livelli ematici (induzione
CYP)
Benzodiazepine: alprazolam (7
HV), midazolam (33 HV): ↓AUC,
↑ clearance (induzione CYP)
 IPERICO (Hypericum perforatum) (2)
Antifungini: voriconazolo (16
HV): ↓AUC, ↑ clearance
(induzione CYP)
Derivati oppiacei: loperamide
Antitumorali: irinotecan (5 (1 caso di delirio acuto: inibiz.
casi), imatinib (22 HV): ↓ livelli MAO); metadone (4 casi: ↓ livelli
ematici (induzione CYP) ematici, rischio sindrome
astinenza) (induzione CYP)

Iperico
Cardiocinetici: digossina Ipoglicemizzanti: tolbutammide
(25 HV) ↓ AUC, ↓ Cmax (12 HV): ipoglicemia (mecc.
(induzione P-gP) sconosciuto)

Antidepressivi: amitriptilina
(12HV), nefazodone (1 caso), Antistaminici: fexofenadina
paroxetina (1 caso), sertralina (12 HV): ↓clearance per
(5 casi): sindrome inibizione della P-gP
serotoninergica (effetto additivo;
inibizione CYP?)
Antiulcera: omeprazolo
(12 HV): ↓ Cmax (induzione
CYP)
 Sindrome serotoninergica
Caratterizzata da disturbi associati
(almeno quattro), di tipo:
motorio (tremore, mioclonie, convulsioni);
autonomico (ipertemia, cefalea,
sudorazione profusa, tachicardia,
ipertensione/ipotensione, diarrea, crampi
gastrointestinali);
psichico (agitazione, confusione,
disorientamento, ipomania, logorrea).
 Quali componenti dell’Iperico sono responsabili delle
interazioni?
Classi di componenti dell’iperico Singoli componenti
Olio essenziale Cariofillene, alfa-pinene, n-alcani (2-metilottano)
Derivati del floroglucinolo Iperforina, adiperforina
Derivati antranolici Ipericina, pseudoipericina, ciclopseudoipericina,
e naftodiantronici isoipericina, protopseudoipericina,
emodiantranolo
Xantoni 1,3,6,7-tetraidrossi-xantone, mangiferina
(glucoside), kielcorina
Flavonoidi agliconici Quercetina, camferolo, miricetina, luteolina
Glucosidi flavonoidici Iperoside, rutina, isoquercitrina, quercitrina, ecc..
Biflavoni 13, II8-biapigenina, 13’, II8-biapigenina
Procianidine Dimeri, trimeri, tetrametri e oligomeri della
catechina
Acidi fenolici Acido ferulico, acido caffeico, acido clorogenico,
ecc..
Carotenoidi Violaxantina, trollixantina, trollicromone, luteina
Acidi grassi Acido laurico, acido palmitico
Iperico: principali componenti responsabili delle interazioni
farmacologiche

Biapigenina

Iperforina
Iperforina

Iperforina

Ipericina
Principali meccanismi delle interazioni
farmacologiche dell’iperico
Induzione CYP: ciclosporina, tacrolimus, warfarin,
amitriptilina, indinavir, contraccettivi orali, imatinib,
alprazolam, midazolam, voriconazolo, metadone,
simvastatina, omeprazolo, teofillina, nefazodone (?),
paroxetina (?) sertralina (?),

Induzione Pgp: ciclosporina, tacrolimus, nevirapina,

digossina, simvastatina, irinotecan (?)

Effetto additivo: nefazodone, paroxetina, sertralina

Clinically important interactions of herbal constituents with known
P-glycoprotein substrates

Zhou et al. Drug Metab Rev 2004; 36:57-104

Reported herb-drug interactions - Hu et al. Drugs 2005; 65(9):1239-82 (1)
Reported herb-drug interactions (2)
 Iperico: preparati e dosi
Estratti idroalcolici (LI160 e altri) titolati in
ipericina (0,3%) o in ipericina e iperforina (3-
6%):
300 mg X 3/die (= 2,7 mg ipericina)

Preparati registrati:
Nervaxon ®
Offadyl ®
Quiens ®
 Uso erboristico: Ministero della Salute
Circolare 18 Luglio 2002, n.3
L’apporto giornaliero di ipericina non deve superare i 21
mcg/die, tenore che corrisponde a 7 mg di iperico con un
titolo dello 0,3% di tale sostanza.

OGGI
Apporto giornaliero di ipericina non superiore a 0,7 mg.
Avvertenze supplementari: Se si assumono dei farmaci,
prima di utilizzare il prodotto chiedere il parere del medico
perché l’estratto di iperico può interferire sul loro
metabolismo inibendone anche l’attività.
L’estratto di iperico è controindicato in età pediatrica e
nell’adolescenza.
 Crocus sativus L. (Iridaceae)
Pianta originaria dell'Oriente.
Il nome deriva dall'arabo za'-farán' o dal persiano 'zaa-
fran “giallo”'. Dall'Asia la coltivazione si diffuse
nell'Africa settentrionale, e in seguito in Spagna. Dalla
Spagna venne introdotto in Italia da padre Santucci di
Navelli, membro del tribunale dell’Inquisizione durante il
regno di Filippo II. In Italia altre zone coltivate a
zafferano si trovano in Calabria, nella Puglia, in Sicilia
(Zafferana), in Toscana.

stimmi
Le più importanti Nazioni per produzione di zafferano.
 genziobiosio

genziobiosio

Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying
antidepressant mechanisms of action. Lopresti and Drummond Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2014; 29: 517–
527
ZAFFERANO: PRINCIPALI COSTITUENTI CHIMICI

aroma

Reazione spontanea di degradazione

ZAFFERANO: PRINCIPALI COSTITUENTI CHIMICI

Colore giallo
Profumo
 Mojtaba Shafieea, Soheil Arekhib, Alireza Omranzadehb, Amirhossein
Sahebkar

1. In recent years, a large body of research has provided evidence supporting the role of inflammation and
immune dysfunction in the etiology of depression and anxiety disorders.

2. Depression and anxiety disorders are associated with elevated levels of oxidative stress and reduced
antioxidant defenses

3. Alterations in hypothalamic–pituitary–adrenocortical (HPA) system have long been observed in

depression, which results in HPA hyperactivity and elevated cortisol levels.

4. Several studies suggest that low BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor, a member of neurotrophins
superfamily) levels play a pivotal role in the pathogenesis of depression and anxiety disorders
 Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying
antidepressant mechanisms of action. Lopresti and Drummond Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2014; 29: 517–527
 Saffron (Crocus sativus) for depression: a systematic review of clinical studies and examination of underlying
antidepressant mechanisms of action. Lopresti and Drummond Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2014; 29: 517–527
Autore anno Studio Partecipanti Trattamento/die Controll Jadad Risultato
durata o score

Akhondzadeh R, DB, 40 30 mg Zafferano stigma Placebo 5 Riduzione significativa del

et al. (2005) PC 6 settimane Standardizzazione estratto: HAM-D score rispetto al
non specificato placebo

Moshiri et al. R, DB, 40 30 mg Zafferano petalo Placebo 5 Riduzione significativa del

(2006) PC 6 settimane Standardizzazione estratto: HAM-D score rispetto al
non specificato placebo

Akhondzadeh R, DB, 30 30 mg Zafferano stigma Imiprami 5 Riduzione significativa del

et al. (2004) controllo 6 settimane Standardizzazione estratto: na HAM-D score in entrambi
antidepre non specificato i gruppi. Nessuna
ssivo differenza significativa tra i
2 gruppi
Noorbala et al. R, DB, 40 30 mg Zafferano stigma Fluoxeti Riduzione significativa del
(2005) controllo 6 settimane Standardizzazione estratto: na HAM-D score in entrambi i
antidepre 0,3-0,5 mg safranale/cps gruppi. Nessuna differenza
ssivo significativa tra i 2 gruppi

Akhondzadeh R, DB, 40 30 mg Zafferano stigma Fluoxeti 5 Riduzione significativa del

Basti et al. controllo 8 settimane Standardizzazione estratto: na HAM-D score in entrambi i
(2007) antidepre 0,3-0,5 mg safranale/cps gruppi. Nessuna differenza
ssivo significativa tra i 2 gruppi

Shahmansouri R, DB, 40 30 mg Zafferano stigma fluoxetin 5 Riduzione significativa del

et al. (2014) controllo 6 settimane Standardizzazione estratto: a HAM-D score in entrambi i
antidepre 0,13-0,15 mg safranale e gruppi. Nessuna differenza
ssivo 1,65-1,75 mg crocina/cps significativa tra i 2 gruppi
 Riassumendo

Lo zafferano sembra efficace nella depressione

lieve e moderata con una efficacia simile agli
antidepressivi di riferimento
Sembra in linea generale ben tollerato, almeno nel
breve periodo
Sono stati evidenziati alcuni effetti sulla
coagulazione del sangue (lieve riduzione INR),
tuttavia allo stato attuale non sono stati riportati
eventi avversi di tale tipo; comunque va osservata
cautela nell’uso, soprattutto in associazione a
farmaci attivi sulla coagulazione.
 Limiti degli studi e problemi
aperti
Gruppi arruolati poco numerosi
Età compresa tra 18 e 60 anni
Mancanza di standardizzazione in alcuni studi
Generalmente assenza di patologie
concomitanti
Gruppi disomogenei (stragrande maggioranza
donne, pochi uomini con basso punteggio di
depressione)
Tutti gli studi sono stati effettuati dagli stessi
gruppi di ricerca