P U N T O D E V I S TA

FRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALRGICAS:

Los antileucotrienos
Introduccin
Uno de los principales pro b l e m a s que se producen en el curso de las reacciones alrgicas es la formacin de un foco inflamatorio en el lugar donde estas reacciones se producen (nariz, bro nquios, piel, etc...). La inflamacin alrgica se produce como consecuencia de la activacin de diversas clulas de nuestro organismo, principalmente por unas clulas llamadas mastocitos, las cuales contienen en su interior una serie de sustancias que en condiciones normales permanecen almacenadas dentro de estas clulas. Sin embargo, cuando se produce en la superficie de los mastocitos la reaccin entre unos anticuerpos especiales (llamados anticuerpos de la clase IgE) con la sustancia productora de la alergia (llamada por ello alrgeno) se producen una serie de eventos a nivel de los mastocitos, siendo el resultado final de los mismos la liberacin hacia el exterior de la clula de las sustancias contenidas en su interior. Pero adems de estas sustancias que ya se encontraban prefabricadas y almacenadas antes de ocurrir la reaccin alrgica, cuando tiene lugar la activacin de los mastocitos se sintetizan una serie de nuevas sustancias, derivadas del metabolismo del cido anaquidnico, conocidas como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Todas estas sustancias solubles junto con las contenidas en el interior de los mastocitos (histamina y otros factores), constituyen la fase inicial del proceso inflamatorio que caracteriza a las reacciones alrgicas y por tanto son las responsables de los sntomas iniciales que presentan los pacientes alrgicos. Por este motivo, el conjunto de todas estas sustancias se conoce con el nombre de mediadores de la reaccin alrgica. No es de extraar, pues, que se lleven a cabo extensas e importantes investigaciones para la obtencin de frmacos que permitan controlar o bloquear algunos de estos mediadores de la reaccin alrgica, con el fin de evitar la formacin de la inflamacin consecuente a la misma y que en ltimo trmino son las responsables de los sntomas que padecen los enfermos alrgicos. Los mastocitos pueden activarse y por consiguiente liberar al exterior de la celula los mediadores antes citados, por diversos mecanismos El ms habitual es el que sucede en la reaccin alrgica, en la cual los anticuerpos de la clase IgE se fijan en los receptores que poseen los mastocitos a nivel de su superficie externa. Cuando estas molculas de IgE fijadas en la superficie del mastocito reaccionan con el alergeno, se produce la activacin del mastocito, lo que comporta una serie de cambios que conducen finalmente, a la liberacin de los mediadores que se encontraban almacenados en su interior y a la produccin de nuevas sustancias, entre ellas los leucotrienos. A este mismo resultado se puede llegar por otros mecanismos, unos de tipo inmunologico (distintos del indicado) o por otro estmulos de naturaleza diversa. Siguiendo con la secuencia de fenomenos que se suceden en las reacciones alrgicas, se ha indicado que cuando el mastocito se activa se produce una serie de nuevos mediadores. Ello sucede porque la activacin del mastocito comporta una serie de cambios a nivel de la membrana celular y como consecuencia de los mismo se produce cido anaquidnico. Este cido se forma a partir de los fosfolpidos contenidos en la membrana celular de estas clulas. El cido araquidnico, a su vez, puede ser metaboliza-

Qu son los mastocitos?

Es indudable que una de las clulas con mayor importancia para iniciar al proceso inflamatorio en las reacciones alrgicas, es el mastocito. Estas clulas se originan en la mdula sea, pero se encuentran distribuidas por todo el organismo. As se encuentran en los aparatos respiratorio y digestivo; a nivel cutneo; en el tejido que rodea a las vasos sanguneos y linfticos; en la cpsula fibrosa de rganos internos y en menor cantidad, en el hueso, mdula sea y tejidos linfoides.

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FIGURA 1 Metabolismo del cido araquidnico. 5-HPETE=5-hidroperoxieicosatetraenoico; 5-HETE=5-hidroxieicosatetraenoico; FLAP= protena activadora de la 5-lipooxigenasa

do por dos vas distintas, dando lugar a una serie de productos conocidos como leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, todos ellos con un alto potencial biolgico. Estos productos realizan una actividad primaria en la defensa del individuo, sufriendo posteriormente un proceso de degradacin a nivel local o bien se neutralizan biolgicamente por efecto de antagonistas o inhibidores de la respuesta celular. Sin embargo, los estmulos que den lugar a una produccin superabundante de estas sustancias o cualquier defecto en los mecanismos de control, dan lugar a una acumulacin de los mismos en los tejidos o a su difusin por todo el organismo, en concentraciones capaces de producir lesiones celulares y, por consiguiente, desencadenar procesos patolgicos.

Acciones de los leucotrienos

Los leucotrienos juegan un papel decisivo en el desencadenamiento del asma (reclutamiento de eosinfilos, formacin de edema, broncoespasmo y secrecin de moco) Una vez iniciado el proceso inflamatorio (por exposicin a una sustancia que acte como alergeno u otros desencadenantes), se activan los mastocitos y se produce la liberacin de mediadores. Los leucotrienos atraviesan la pare d bronquial y atraen a los eosinfilos (otro tipo de clula que interviene muy activamente en el proceso inflamatorio que se produce como consecuencia de una reaccin alrgica) desde el interior de los capilares sanguneos hacia el foco inflamatorio. Estos eosinfilos posteriormente

sufrirn una ruptura y liberarn unas proteinas, denominadas catinicas, altamente nocivas para las clulas del epitelio de la nariz y del bronquio, dandolas e iniciando nuevos ciclos de produccin de leucotrienos. El edema, otra caracterstica del asma, se produce por la salida de lquido desde los vasos sanguneos hasta la mucosa. Este efecto es producido tambin por la accin de los leucotrienos. En las glndulas seromucosas (las que segregan moco en los bronquios), los leucotrienos se unen a receptores especiales estimulando la secrecin de moco. Esta situacin desborda la capacidad de los cilios de las clulas epiteliales del bronquio y de la nariz para eliminarlo. De igual forma, tampoco pueden eli-

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minar las protenas y los restos celulares acumulados. Los leucotrienos actan adems sobre las clulas musculares de las vas respiratorias produciendo su contraccin, dando lugar a otra de las caractersticas de una crisis de asma, quizs la ms conocida, el broncoespasmo o broncoconstriccin.

desencadenamiento de los procesos que tienen lugar en el asma (reclutamiento de eosinfilos, edema, broncoespasmo y secrecin aumentada de moco). Tambin se unen a los re c e p t o re s existentes en los eosinfilos impidiendo la unin del leucotrieno a stos y por lo tanto su emigracin a travs de los pequeos vasos sanguneos o capilares y su ruptura final evitando as la liberacin de las toxinas que contienen en su interior y que daan el epitelio; de esta forma, adems, bloquean la produccin de nuevas cantidades de leucotrienos. Las glndulas seromucosas productoras de moco, tambin presentan receptores para estas sustancias, como comentabamos anteriormente, por lo que la unin del antileucotrieno a este receptor frenar la secrecin de moco, facilitando as la funcin de los cilios, eliminando tanto ste moco como las protenas y

restos celulares. Por ltimo, al bloquear el receptor de las clulas musculares lisas de la va area se impedir el broncoespasmo o broncoconstriccin. El mecanismo por el que se produce el asma es muy complicado e implica gran cantidad y diversidad de clulas y estmulos, as como la participacin de numerosos mediadores liberados por las clulas, todos los cuales favorecen la presentacin de las crisis de asma. Los antileucotrienos actan a un determinado nivel en esta cascada de elementos de la inflamacin, y su accin es complementaria de otros medicamentos que actan a otros niveles de la inflamacin.

Como actan los antileucotrienos?

Los antileucotrienos son frm a c o s que se unen con gran afinidad y selectividad a los receptores de los leucotrienos, los cuales se encuentran en las clulas de las vas respiratorias, convirtindose as en antagonistas de dichos receptores e impidiendo la unin del leucotrieno a su receptor, requisito indespensable para poder ejercer su accin. Consecuentemente, los antileucotrienos impiden el

Dra. Marta Chamorro Dra. Consuelo Martnez Ccera Servicio de Alergia. Hospital Clnico de San Carlos. Madrid.

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