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Tratamiento del cncer en pediatra: estado actual y expectativas futuras

S. Fernndez-Plaza, J. Sevilla, L. Madero


Seccin Onco-Hematologa. Servicio Pediatra. Hospital Universitario Nio Jess. Madrid

Resumen

Palabras clave

La supervivencia del cncer infantil ha mejorado de forma significativa en los ltimos aos. Este descenso de la mortalidad ha sido consecuencia de la aplicacin de nuevos y mejores procedimientos diagnsticos y teraputicos. La investigacin y el desarrollo de mejores medidas de soporte han contribuido tambin de manera significativa a esta mejora. En este artculo, se han revisado los distintos tratamientos empleados en la actualidad en el cncer infantil y algunos de los tratamientos en desarrollo. El objetivo de la investigacin de las nuevas terapias se dirige de un lado a mejorar la supervivencia de los pacientes, y de otro a minimizar la toxicidad a corto y, en especial en la poblacin peditrica, a largo plazo. Terapia multimodal; Quimioterapia adyuvante; Quimioterapia neoadyuvante; Radioterapia; Inmunoterapia.

Abstract

Key words

CANCER TREATMENT IN PEDIATRICS: PRESENT STATE AND FUTURE EXPECTATIONS Survival of childhood cancer has significantly improved over the last years. The decrease of mortality has been based on the investigation of new and better diagnostic and therapeutic procedures. Investigation and development of better support therapies has contributed significantly to this improvement. In this article we review the different aspects of treatment of childhood cancer. New treatments are designed to improve the results on survival and to decrease the toxicities and long term secondary effects. Multimodal therapy; Adjuvant chemotherapy; Neoadjuvant chemotherapy; Radiotherapy; Immunotherapy.

Pediatr Integral 2004;VIII(6):501-510.

CNCER EN PEDIATRA: INCIDENCIA, SUPERVIVENCIA Y MORTALIDAD

La supervivencia del cncer peditrico ha mejorado de forma significativa en los ltimos aos.
El cncer es una enfermedad relativamente infrecuente en la infancia, con una incidencia aproximada de 1 por cada 7.000 nios en Estados Unidos. Sin embargo, sigue siendo la causa ms frecuente de fallecimiento por enfermedad en el perodo comprendido entre el ao y los 14 aos de vida. No obstante, el pronstico de los nios diagnosticados de cncer ha mejorado de forma significativa desde los

aos 60. Durante este perodo, la supervivencia a los 5 aos del diagnstico era inferior al 30%. Desde entonces, se ha producido un incremento progresivo en las cifras de supervivencia de los tumores en la edad peditrica. En Espaa, la supervivencia a los 5 aos del diagnstico en el perodo comprendido entre 1995 y 1997 es del 73%, muy similar al registrado en los Estado Unidos en la dcada de los 90 (Fig. 1). Todo esto ha hecho que, en Espaa, uno de cada dos mil adultos ser superviviente de un cncer infantil. El descenso de la mortalidad por tumores en la infancia ha sido consecuencia de la investigacin de nuevos y mejores procedimientos diagnsticos y tera-

puticos y el desarrollo de nuevas terapias de soporte. El cncer infantil ms frecuente es la leucemia aguda (23%). Le siguen en frecuencia los tumores del sistema nervioso central (18%), linfomas (13%), tumores seos (8%) y tumores renales (6%). Existen otros tumores menos frecuentes, como el retinoblastoma, los tumores hepticos y los tumores germinales (Fig. 2). La frecuencia de cada uno de ellos vara segn el grupo de edad de los nios. As, en los menores de 5 aos, el tumor ms frecuente es la leucemia y le siguen los tumores del sistema nervioso central y los neuroblastomas. Sin embargo, esta ltima entidad es prcticamente inexistente

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FIGURA 1. Supervivencia a los 5 aos por cohortes de aos

Supervivencia a los 5 aos 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80-82 83-85 86-88 89-91 92-94 95-97

en mayores de 14 aos, donde los linfomas pueden, en algunas series, llegar a ser el tumor ms frecuente. El incremento de supervivencia ms evidente se ha producido en la leucemia aguda linfoblstica, una enfermedad prcticamente incurable en los aos 60 y que, en la actualidad, tiene supervivencias a los 5 aos del diagnstico prximas al 85%. Sin embargo, la supervivencia de la leucemia mieloide aguda sigue sin superar el 50%, a pesar de los esfuerzos realizados para elaborar nuevas estrategias teraputicas. El pronstico de los tumores slidos tambin ha mejorado en los ltimos 20 aos de forma significativa, es el caso del tumor de Wilms, cuya supervivencia ha pasado del 33 al 92% en la ltima dcada. El pronstico de los tumores del SNC y tumores seos tambin ha experimentado una clara mejora, situndose actualmente en el 68 y 65%, respectivamente.

El tratamiento del cncer infantil tiene un doble objetivo, conseguir la curacin del paciente con mnimos efectos secundarios tanto a corto como a largo plazo. El tratamiento multimodal del cncer, asociando ciruga y radioterapia para conseguir el control local de la enfermedad y la quimioterapia para erradicar la enfermedad sistmica constituye, en la actualidad, la base del tratamiento de la mayora de los tumores slidos infantiles. Los avances realizados en el tratamiento de los tumores infantiles se deben, principalmente, a los estudios y ensayos clnicos realizados por los distintos grupos cooperativos multidisciplinarios, junto con los mejores conocimientos de farmacodinamia, farmacocintica y resistencia a drogas y la investigacin de nuevos agentes teraputicos. El objetivo de este artculo es describir el estado actual del tratamiento del cncer infantil y recopilar las nuevas terapias con el fin de que los profesionales tengan mejor conocimiento de estas posibilidades y estn preparados para su uso en el futuro. QUIMIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL CNCER INFANTIL

Los protocolos actuales de quimioterapia incluyen la asociacin de diferentes quimioterpicos. El objetivo de la investigacin de nuevas terapias en el tratamiento del cncer infantil es mejorar la supervivencia de los pacientes minimizando la toxicidad de los frmacos.

FIGURA 2. Porcentajes de casos registrados por grupo diagnstico. Perodo 1980-2004

Linfomas 13%

T. seos 8%

Sarcom T. blandos 7% T. renales 6% T. germinales 3% Retinoblastoma 3% T. epiteliales 2%

T. SNC 18%

Leucemias 23% 502

T. hepticos 1% Otros tumores 6% SNS 10%

Desde la introduccin de la quimioterapia en el tratamiento de las leucemias linfoblsticas agudas en la dcada de los 40, el pronstico de los pacientes peditricos diagnosticados de cncer ha mejorado de forma significativa. Los protocolos de tratamiento en la mayora de los tumores peditricos se basan en la administracin simultnea de mltiples citostticos con distintos mecanismos de accin a la mxima dosis tolerada, lo que se conoce como quimioterapia combinada. Aun as, la toxicidad asociada a estos frmacos es considerable, por lo que las terapias de soporte, como: la administracin de factores de crecimiento, las transfusiones de hemoderivados o el rescate con progenitores hematopoyticos, constituyen un pilar fundamental en el manejo de estos pacientes. Con la quimioterapia combinada se administran, de forma simultnea y secuencial, asociaciones de agentes citotxicos con diferentes mecanismos de accin en intervalos de tiempo adecuados. En comparacin con las pautas de tratamiento basadas en la administracin de un nico frmaco, la combinacin de distintas drogas ha permitido aumentar el porcentaje de pacientes que alcanzan la remisin de su enfermedad y prolonga la duracin de la misma. El objetivo de la administracin secuencial de varios quimioterpicos es vencer la resistencia de las clulas tumorales a los frmacos aislados, resistencia que se ha observado hasta en un 50% de los tumores recin diagnosticados. Resulta imposible predecir si un determinado tumor responder a un citosttico especfico; por ello, la asociacin de varios frmacos aumenta las probabilidades de respuesta tumoral, retrasando la aparicin de resistencias adquiridas a quimioterpicos. Los frmacos seleccionados deben presentar actividad individual frente al tumor especfico, escasa superposicin de efectos txicos y actividad sinrgica o aditiva, es decir, que no presenten resistencias cruzadas. De acuerdo al momento de administracin de la quimioterapia en el conjunto del tratamiento, se denomina sta de tres modos: Quimioterapia adyuvante. Quimioterapia neoadyuvante. Quimioterapia de rescate.

Quimioterapia adyuvante La quimioterapia adyuvante consiste en administrar quimioterapia sistmica tras el control local del tumor primario mediante ciruga y/o radioterapia en pacientes con alto riesgo de recada, como los que presentan tumores de gran volumen. La finalidad de la quimioterapia adyuvante es eliminar la enfermedad microscpica presente al diagnstico que no se elimina con el tratamiento convencional. Se ha demostrado eficaz en los tumores peditricos ms frecuentes, incluyendo: el tumor de Wilms, los linfomas, el sarcoma de Ewing, el osteosarcoma y el rabdomiosarcoma (Tabla I). Existen varios factores que justifican la eficacia y, por tanto, el uso de la quimioterapia adyuvante. En primer lugar, las clulas que constituyen la enfermedad microscpica se encuentran en fase de divisin celular, lo cual las hace susceptibles al efecto de los citostticos. En segundo lugar, las posibilidades de que surjan clones resistentes son menores debido al escaso nmero de clulas que conforman las micrometstasis. Quimioterapia neoadyuvante La administracin de quimioterapia como tratamiento inicial en tumores localmente avanzados se conoce como quimioterapia neoadyuvante. Favorece el control local de la enfermedad, ya que reduce el tamao del tumor y facilita el tratamiento quirrgico/ radioterpico posterior; tambin, disminuye las posibilidades de complicaciones derivadas de estos procedimientos, como hemorragias o diseminacin tumoral intraoperatoria. Adems, permite valorar la respuesta histolgica del tumor al tratamiento inicial y proporciona tratamiento precoz de la enfermedad microscpica metastsica. Quimioterapia de rescate El fracaso de los protocolos de terapia combinada reduce las posibilidades de xito en el tratamiento del tumor. En caso de recidiva de la enfermedad, se debe emplear una segunda lnea de tratamiento, compuesta por frmacos con diferente mecanismo de accin a los empleados con anterioridad. Este tipo de tratamiento tiene como objetivo obtener una nueva remisin completa de la enfermedad. Los esquemas de quimioterapia en-

Diagnstico
LLA LMA NHL Enf. Hodgkin Neuroblastoma T. Wilms Osteosarcoma S. Ewing Tumores SNC

Quimioterapia
x x x x x x x x +-

Tratamiento intratecal
x x

Ciruga
x x x x x x

Radioterapia
+- SNC x x x x

TABLA I. Estrategias teraputicas en el tratamiento de los principales tumores infantiles

LLA: leucemia linfoblstica aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; NHL: linfoma no Hodgkin; SNC: sistema nervioso central

Tumor
T. Wilms S. Ewing Linfoma Rabdomiosarcoma Osteosarcoma Astrocitoma

T. Adyuvante
Vincristina, actinomicina +-doxorrubicina Vincristina, actinomicina, ciclofosfamida CHOP, COMP, LASA2-L2 Vincristina, actinomicina, ciclofosfamida HDMTX, doxorrubicina, cisplatino, BCD Prednisona, vincristina, lomustina

Supervivencia (%) -T. Adyuvante +T. Adyuvante 40 5 < 10 10-20 15 20 90 50-60 50-90 65 65 45

TABLA II. Efectos de la quimioterapia adyuvante en la supervivencia de pacientes peditricos con cncer

+: con quimioterpia adyuvante; -: sin quimioterpia adyuvante; C: ciclofosfamida; H: doxorrubicna; O: vincristina; M: metotrexate; P: prednisona; HDMTX: altas dosis de metotrexate; B: bleomicina; D: actinomicina; LASA2-L2: protocolo de 10 frmacos. Pediatr Clin North Am 1991; 38: 249

caminados a erradicar de nuevo la enfermedad se conocen con el nombre de quimioterapias de rescate. Los resultados teraputicos de este tipo de tratamientos son peores de modo general a los obtenidos con los esquemas iniciales. Resistencia a frmacos El principal motivo de fracaso teraputico en el cncer infantil es la resistencia a citostticos. Los mecanismos de quimiorresistencia tienen un papel fundamental a la hora de seleccionar los frmacos que se incluyen en los distintos regmenes de quimioterapia y en los tratamientos de segunda lnea (quimioterapia de rescate). Esta resistencia puede existir desde el inicio del tratamiento en tumores expuestos a quimioterapia por primera vez o bien, puede adquirirse a lo largo del tratamiento con citostticos. Por otro lado, la resistencia puede ser es-

pecfica para un solo agente o inespecfica, afectando de forma simultnea a distintas clases de quimioterpicos, es lo que se conoce como resistencia a mltiples drogas. La resistencia a mltiples drogas tiene un origen gentico y se relaciona con la amplificacin de determinados genes en las clulas tumorales resistentes. El mecanismo mejor conocido consiste en un aumento de la eliminacin del frmaco fuera de la clula, con la consecuente disminucin de su concentracin intracelular. La glicoprotena transportadora de membrana P (gp-P) codificada por el gen mdr-1 acta como bomba de flujo y transporte fuera de la clula de los frmacos quimioterpicos. La expresin aumentada del gen mdr-1 o de la protena por l codificada se correlaciona con el nivel de resistencia al tratamiento, con la respuesta inicial a la quimioterapia y con la supervi-

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vencia. Algunos estudios realizados en neuroblastoma, rabdomiosarcoma, leucemia linfoblstica aguda y retinoblastoma sugieren una correlacin entre la expresin de niveles elevados de gp-P o del gen mrd-1 y la resistencia a mltiples frmacos. Esto implicara una menor probabilidad de supervivencia y una duracin menor de la remisin. Sin embargo, el significado clnico de la expresin de la gp P en los tumores infantiles es an controvertido. Se ha intentado actuar sobre los mecanismos de resistencia a mltiples drogas mediante distintos quimiosensibilizantes. Existen ensayos clnicos con verapamilo y ciclosporina, pero los efectos txicos de estos frmacos impiden usar dosis ptimas que bloqueen la gp-P. Actualmente, se estn desarrollando nuevos agentes como el valspodar, inhibidor selectivo de la gp-P, que se encuentra en fases iniciales de ensayos clnicos en nios. No obstante, hay que tener en cuenta que la gp-P se expresa en tejidos sanos, como las clulas del tbulo renal o hgado, y sto podra interferir en el proceso de eliminacin del frmaco, aumentando su toxicidad tambin en ellos. Nuevos frmacos en oncologa En los ltimos aos, no han aparecido muchas nuevas molculas en el campo de la oncologa, aunque algunas de ellas han resultado realmente innovadoras, como veremos ms adelante. Los esfuerzos para mejorar el arsenal teraputico de los especialistas en oncologa se ha dirigido principalmente a la modificacin de agentes ya conocidos para alterar sus perfiles farmacocinticos y su distribucin tisular y, de este modo, mejorar su eficacia y/o disminuir sus toxicidades. El desarrollo de todos estos frmacos se ha realizado, como en el resto de las especialidades, a travs de ensayos clnicos. En muchos casos, estos ensayos se han realizado en los nios tras haberse evaluado su eficacia y su menor toxicidad en adultos. Los ensayos clnicos se desarrollan en fases, siendo en cada una de ellas el objetivo del estudio distinto. En la fase I se estudian las toxicidades asociadas a un frmaco y se determina la dosis mxima tolerable (DMT).

La fase II investiga en pequeas cohortes de pacientes con diferentes tipos de tumores la DMT para determinar si el frmaco es activo frente a esos tumores. En la fase III se estudia la actividad del frmaco en comparacin con otros tratamientos en uso. Cuando los ensayos clnicos se realizan para evaluar un rgimen de tratamiento multimodal, las fases I y II se combinan, denominndose en estos casos estudio piloto.

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Modificaciones de frmacos convencionales Las modificaciones ms extendidas en frmacos previamente utilizados en oncologa son de dos tipos: La asociacin de un polietiln glicol a la molcula ya conocida modifica sus caractersticas y, de modo general, se reconoce que prolonga su vida media. Este mecanismo se conoce como pegilacin de un frmaco. La encapsulacin de la molcula en un liposoma disminuye la toxicidad de la misma. Las llamadas formas liposmicas de distintos frmacos han demostrado, al menos, igual eficacia que el frmaco original con menor toxicidad. Son varios los frmacos que han sido modificados por alguna de estas vas. Revisaremos algunos ejemplos en los siguientes prrafos. La doxorrubicina es una antraciclina que forma parte de los protocolos de tratamiento de numerosos tumores infantiles. La toxicidad sobre las mucosas y la cardiotoxicidad son los principales efectos secundarios que limitan la dosis a emplear. La doxorrubicina liposomal (Myocet) es una nueva formulacin de la doxorrubicina, en la que una molcula de doxorrubicina se encapsula en un liposoma. En adultos, ha demostrado al menos igual eficacia a la forma no liposomal, siendo menor su toxicidad cardiaca. Sin embargo, en nios todava no hay estudios aleatorizados, aunque en algunas series ha demostrado igual eficacia a la forma convencional. Otro frmaco muy empleado en oncologa que ha disminuido drsticamente su toxicidad tras encapsularse en un liposoma es la anfotericina B. La toxicidad renal de la anfotericina B limitaba

su uso en gran nmero de pacientes. Sin embargo, en los ltimos aos, la forma liposomal ha demostrado igual eficacia antifngica que la molcula base con menor toxicidad, no slo durante su infusin (fiebre, escalofros), sino tambin a nivel renal. Otros frmacos se han modificado pegilndose, es el caso de la asparraginasa y el factor de crecimiento granulocitario o filgastrim (G-CSF). La asociacin de un polietiln glicol a asparraginasa ha demostrado disminuir la inmunogenicidad de la protena y aumentar su vida media. Esto ha permitido una administracin menos frecuente sin disminuir su actividad enzimtica. El frmaco as obtenido se ha denominado pegaspargasa. sta, adems, tiene menor toxicidad que la asparaginasa obtenida de escherichia coli o especies de Erwinia. Otra molcula modificada mediante pegilacin ha sido el filgrastrim. El filgrastrim se emplea en hemato-oncologa para disminuir la toxicidad hematolgica de los ciclos de quimioterapia. Su uso se ha extendido en los ltimos aos en casi todos los protocolos de tratamiento en que se emplean altas dosis de quimioterapia. La pegilacin del frmaco base ha permitido modificar su perfil frmacocintico, siendo de este modo necesaria su administracin en una sola ocasin por ciclo en vez de administrarse diariamente, como requiere la molcula convencional.

Anticuerpos monoclonales A mediados de los aos 70, Kholer y Milstein desarrollaron por primera vez mtodos para generar anticuerpos monoclonales (Mab). Tras fusionar clulas B murinas con clulas tumorales no secretoras de mieloma, crearon clulas de ratn denominadas hibridomas, capaces de generar un anticuerpo especfico denominado anticuerpo monoclonal (Mab). Uno de los primeros problemas que se han planteado, a la hora de usar anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cncer, es identificar anticuerpos con suficiente especificidad y afinidad por las clulas tumorales, que no se expresen en clulas sanas del individuo. Este objetivo es complicado, ya que gran nmero de antgenos son compartidos por las clulas tumorales y los tejidos normales. Para

solventar el problema de la toxicidad derivada de la presencia de antgenos en clulas sanas y tumorales, se han buscado dos posibles soluciones. La primera consiste en repoblar con progenitores sanos los tejidos afectados (se realiza en el caso de los trasplantes autlogos hematopoyticos). La segunda, consiste en emplear anticuerpos que compartan sus antgenos diana con rganos o tejidos cuya toxicidad no comprometa la vida de los pacientes. Por ello, evaluar la expresin de un antgeno en los distintos tejidos humanos es imprescindible para determinar la actividad in vivo de cualquier anticuerpo monoclonal. Un ejemplo de la importancia de la identificacin de estos antgenos lo constituye el desarrollo de anticuerpos anti-CD10 (antgeno CALLA comn de la leucemia linfoblstica aguda). Este antgeno no slo se expresa en las clulas tumorales, sino tambin en las clulas del tbulo renal. Su uso lesionara de modo irreversible el tbulo renal, haciendo por tanto imposible su desarrollo en clnica humana. Otro requisito imprescindible para la aplicacin clnica de los anticuerpos monoclonales es que el antgeno reconocido por el anticuerpo se encuentre en la superficie de la clula diana. La internalizacin del anticuerpo tras su unin al antgeno supone una ventaja, ya que permite depositar toxinas directamente en el interior de la clula diana. Los antgenos que no se internalizan tras unirse a los anticuerpos monoclonales, los antgenos estables, pueden ser tiles al vehiculizar radioactividad o activando citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Otra posible aplicacin de los antgenos estables consiste en la asociacin de los anticuerpos monoclonales a citoquinas efectoras de la respuesta inmune, como la interleukina 2 (IL-2) o el factor estimulante de colonias granulocticas-macrfagos (GM-CSF) (Ch14.18IL2). Uno de los problemas resultantes del uso de anticuerpos monoclonales era el desarrollo de anticuerpos anti-anticuerpo monoclonal. Los anticuerpos monoclonales usados inicialmente eran de origen murino y, por tanto, con capacidad de inmunizar al paciente. Los anticuerpos humanos anti-ratn (HAMA) producan reacciones alrgicas severas y, en algunos ca-

sos, podan llegar a neutralizar los anticuerpos monoclonales. Esto tambin limitaba su uso en la clnica. Para minimizar la formacin de los HAMA se han usado tcnicas de ingeniera gentica para crear anticuerpos humanizados. Estos anticuerpos monoclonales humanizados resultan menos inmungenos y, por tanto, presentan menos toxicidad. Recientemente, se han creado anticuerpos monoclonales humanos a partir de ratones transgnicos en los que se sustituyen los genes de las inmunoglobulinas de origen murino por genes humanos. Aunque se haya tardado ms de dos dcadas en generar y usar los anticuerpos monoclonales, estudios recientes han demostrado que estos anticuerpos pueden emplearse como tratamiento eficaz y poco txico del cncer. La terapia con anticuerpos monoclonales se ha ensayado como terapia nica con escasos resultados. Sin embargo, los ltimos ensayos han estudiado su uso en combinacin con quimioterpicos clsicos. El objetivo de estos ensayos es el control de la enfermedad por la quimioterapia convencional y la eliminacin de la enfermedad mnima residual por los anticuerpos monoclonales. Este tipo de aproximacin teraputica se encuentra bastante desarrollada en los adultos y su uso en pediatra no est an muy extendida. Su utilidad es muy discutida en la actualidad, ya que depender de la expresin del antgeno diana en la clula progenitora tumoral indiferenciada y la capacidad de actuar sobre ella y no slo sobre sus descendientes diferenciadas, que s expresan ese antgeno. Un ejemplo lo encontraramos en la leucemia mieloide aguda (LMA), en la que el antgeno diana CD33 no est presente en la clula madre leucmica en muchos subtipos de LMA. Sin embargo, en algunos subtipos de LMA, como la leucemia promieloctica, el CD33 es un excelente antgeno, puesto que est presente en las clulas madre tumorales, lo que permitira su erradicacin. Otros ejemplos de anticuerpos monoclonales empleados en clnica en la actualidad son los anti-GD2 en casos de neuroblastoma, y los anticuerpos anti-CD19 CD-20 en el caso de neoplasias linfoides. Tambin, se estn desarrollando anticuerpos contra MRD-1 MRP que pue-

dan eliminar clulas tumorales con sobreexpresin de estas protenas, actuando de este modo sobre los mecanismos de resistencia a quimioterpicos.

Inhibidores moleculares Este campo de tratamiento se encuentra en pleno desarrollo. En los ltimos aos, el tratamiento de la leucemia mieloide crnica ha evolucionado hacia un tratamiento extremadamente especfico, consistente en el uso de un inhibidor especfico de la tirosn-quinasa (STI-571) resultante de la fusin bcr-abl caracterstica de la enfermedad. Aunque es discutido que el uso de STI-571 cure la enfermedad, casi un 80% de los pacientes en fase crnica de la enfermedad alcanza remisin completa citogentica de la enfermedad con mnimos efectos secundarios. Otro ejemplo de terapia especfica dirigida contra dianas moleculares es el del empleo de ATRA (cido transretinoico) en la leucemia promieloctica.
RADIOTERAPIA

La radioterapia se emplea asociada a la quimioterapia y ciruga en el tratamiento de numerosos tumores peditricos. Su principal inconveniente son sus efectos a largo plazo.
La radioterapia constituye un procedimiento teraputico de gran eficacia en el tratamiento del cncer en todos los grupos de edad. No obstante, su aplicacin en la infancia requiere una especial atencin, debido a sus potenciales efectos sobre el crecimiento y desarrollo y el riesgo de segundos tumores a largo plazo. En los ltimos aos, se han producido importantes avances en el empleo de esta modalidad teraputica, que permiten radiar de forma precisa el tumor, disminuyendo los daos a los tejidos perifricos. Las dosis de radiacin empleadas y la forma de administracin dependen de la edad del paciente, la localizacin, el tipo y la radiosensibilidad del tumor (Tabla III). La existencia de enfermedades asociadas y el uso de otras modalidades teraputicas, como la quimioterapia y la ciruga, tambin tienen importancia a la hora de planificar la radioterapia. La dosis de radiacin se administra de forma fraccionada en distintas sesiones durante

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TABLA III. Dosis generales de radiacin en los tumores peditricos ms frecuentes

Tumor

Dosis de radiacin (Gy)


36-40 15-25 40-55 15 20-35 18-24 23-40 54-55 45-60

Enfermedad de Hodgkin Radioterapia aislada Radioterapia combinada Rabdomiosarcoma Meduloblastoma Menor de 12 meses Mayor de 12 meses LLA(SNC) Meduloblastoma Craneoespinal Fosa posterior Sarcoma de Ewing

TABLA IV. Esquemas de fraccionamiento de radioterapia

Fraccionamiento convencional Una dosis diaria. Fraccin 1,5-2,0 Gy/fraccin y da Hiperfraccionamiento Aumento de dosis total. Tamao de dosis por fraccin disminuida. Tratamiento: 2 dosis/da Fraccionamiento acelerado Disminucin del tiempo de administracin. Dosis por fraccin reducida

da; fraccin pero con mayor frecuencia, de esta forma, se consigue reducir el tiempo de tratamiento. En general, este esquema se emplea en la radiacin corporal total, como acondicionamiento de los trasplantes de precursores hematopoyticos, para acortar el tiempo total de administracin. La radioterapia tambin se usa con fines paliativos en los tumores infantiles. Se ha demostrado eficaz en el tratamiento del dolor que no responde a analgsicos, narcticos u otros procedimientos. Las pautas de tratamiento son variables en funcin de la expectativa de vida del paciente, desde una sola sesin hasta tratamientos durante varias semanas. Por ltimo, no hay que olvidar la aplicacin de la radioterapia en situaciones de emergencia oncolgica, como: los sndromes de compresin medular o el sndrome de vena cava superior, entre otros. Toxicidad de la radioterapia Los efectos de la radioterapia sobre los tejidos normales pueden observarse durante el tratamiento o aos despus. En general, los tejidos normales con una elevada actividad proliferativa, como los epitelios y los precursores hematopoyticos, manifiestan toxicidades tempranas; mientras que, los rganos con bajo ndice de proliferacin desarrollan efectos secundarios a largo plazo. Segn su momento de aparicin, la toxicidad derivada del tratamiento radioterpico se clasifica en dos grupos: Toxicidad aguda: es la que se produce durante o inmediatamente despus de la radiacin. En la mayora de los casos, esta toxicidad aguda se limita a la zona del organismo irradiada, manifestndose en forma de: eritema, descamacin, alopecia, mucositis y/o toxicidad medular. Tambin, pueden producirse sntomas inespecficos como: astenia, nuseas o anorexia. Es importante resear que determinados quimioterpicos, como la actinomicina o la adriamicina, aumentan la radiosensibilidad de los tejidos. Su administracin durante la radioterapia puede exacerbar la toxicidad de la radiacin, principalmente sobre la piel y mucosas, por lo que su administra-

un perodo de tiempo variable, que oscila entre 3-6 semanas en la mayora de los casos, esto se conoce como fraccionamiento de la dosis. El fraccionamiento de la radiacin permite a las clulas normales reparar los daos subletales ocasionados por la radiacin sin permitir que lo hagan las tumorales, el acmulo de lesiones subletales en la clula neoplsica provoca un dao letal en sta. Esquemas de fraccionamiento El radioterapeuta determina la dosis de radiacin por fraccin, la dosis total y la duracin de tratamiento. Existen dos esquemas especiales de fraccionamiento (Tabla IV). El hiperfraccionamiento consiste en administrar un mayor nmero de dosis de menor cantidad de radiacin en un mismo perodo de tiempo; de este modo, se aumenta la dosis total de radiacin. El fraccionamiento acelerado, mediante este esquema se administran las mismas dosis de radiacin en ca-

cin no es aconsejable durante el perodo de radiacin. Por el contrario, la radioterapia tambin puede alterar el metabolismo de los citostticos aumentando su toxicidad, un ejemplo sera el de la radiacin craneal que, asociada a la administracin de metotrexate sistmico, puede producir un cuadro de leucoencefalopata necrotizante en los pacientes peditricos. Toxicidad tarda, se manifiesta despus de 3 meses de la radiacin. Los efectos a largo plazo pueden aparecer hasta aos despus del tratamiento. Estos efectos tardos son irreversibles y progresivos, y se deben principalmente a la lesin del endotelio vascular y de las clulas parenquimatosas del tejido radiado. Incluyen cuadros de fibrosis pulmonar intersticial, pericarditis, disfuncin tiroidea e hipofisaria, nefritis y obstruccin intestinal, entre otros. Sin embargo, uno de los principales inconvenientes de la radioterapia en la infancia es su efecto sobre el crecimiento y desarrollo. Se han objetivado secuelas neurolgicas y cognitivas en los nios con tumores del sistema nervioso central irradiados a edades tempranas; tambin se ha comprobado un efecto sobre el crecimiento seo por alteracin de los cartlagos epifisarios. La magnitud de dicho retraso depender de la edad en el momento de la radiacin y de la dosis administrada; en general, dosis superiores a 20 Gy tienen un efecto significativo en el crecimiento seo. Por ltimo, el desarrollo de tumores secundarios est documentado hasta en un 5,8% de los supervivientes de cnceres infantiles que recibieron radioterapia durante el tratamiento de su neoplasia. Los tumores secundarios a radiacin ms frecuentes son: el cncer de mama, los sarcomas de tejidos blandos, como el osteosarcoma y los carcinomas de piel y tiroides, que se desarrollan entre 9 y 16 aos despus de la radiacin.

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Nuevas tcnicas de radioterapia El objetivo fundamental de la radioterapia es aumentar la dosis de radiacin sobre el tumor y minimizar la radiacin que

absorben los tejidos normales perifricos. Los avances tecnolgicos y el mejor conocimiento biolgico de los mecanismos de lesin y reparacin celular ocasionados por la radiacin han permitido obtener importantes mejoras en este sentido. El mayor avance en la radioterapia oncolgica se produce en los aos 80 con introduccin de la tomografa computerizada (TC), que realiza reconstrucciones tridimensionales del rea clnica a irradiar. Con la terapia conformal tridimensional (TC3D) se consiguen imgenes con TC o resonancia magntica nuclear (RMN) que permiten al radioterapeuta delimitar de forma precisa el rea del tumor y las zonas de diseminacin microscpica, evitando estructuras vitales y tejidos normales. Otro avance fundamental de los ltimos aos ha sido la introduccin de la radioterapia con modulacin de la intensidad de radiacin (IMRT), que utiliza mltiples campos de radiacin y modifica la intensidad de los haces de colimacin localmente durante la radiacin, a diferencia de la radiacin convencional en la que el haz de radiacin es uniforme a lo largo del campo. Esta tcnica presenta, sin embargo, un inconveniente: el riesgo elevado de no irradiar zonas de enfermedad microscpica debido a la gran definicin que posee esta tcnica; este problema se intenta obviar mediante las tcnicas de imagen funcionales, como la tomografa de emisin de positrones (PET) o la resonancia magntica espectroscpica (RMS). En los tumores peditricos, la TC3D y la IMRT se han usado en el tratamiento del meduloblastoma y de los sarcomas de partes blandas. Un ejemplo de la importancia que puede tener el empleo de estas nuevas modalidades de radioterapia es el de los nios diagnosticados de meduloblastoma. Los pacientes con meduloblastoma reciben tratamiento con platino, un quimioterpico con importante ototoxicidad y radiacin crneo-espinal. Estos nios desarrollan prdidas auditivas como toxicidad de dicho esquema teraputico. La radioterapia convencional administra dosis uniformes de radiacin a lo largo de la fosa posterior y de las estructuras auditivas, con las nuevas tcnicas se consigue reducir hasta un 65% las dosis de radiacin sobre la cclea y, consecuentemente, disminuir la ototoxicidad.

La braquiterapia es una modalidad de radioterapia que consiste en colocar sustancias radioactivas en contacto directo con el tejido tumoral con la finalidad de depositar dosis muy elevadas de radiacin en el tumor. En la poblacin infantil, la braquiterapia puede presentar ventajas sobre la radiacin externa en determinados tumores, como los rabdomiosarcomas plvicos (uterinos, vaginales o perirrectales) o en los sarcomas de tejidos blandos de las extremidades inferiores, reduciendo las dosis de radiacin en los cartlagos de crecimiento; sin embargo, su uso no est muy extendido. La radioterapia con protones y la radioterapia fraccionada estereotxica constituyen otras modalidades de radioterapia de reciente uso. Finalmente, hay que mencionar la radioterapia metablica con I131 meta-yodobencilguanidina (MIG) y la radioinmunoterapia. Marcando MIBG con I131 pueden administrase dosis elevadas de radiacin en las clulas del neuroblastoma. Existen estudios experimentales en nios diagnosticados de neuroblastomas refractarios con enfermedad progresiva, con resultados esperanzadores a expensas de una toxicidad aceptable. TRATAMIENTO QUIRRGICO

La aplicacin actual de la ciruga en el cncer infantil no se limita al tratamiento de los tumores slidos, sino que, adems, es fundamental en el diagnstico y el tratamiento de soporte de los tumores peditricos.
Antes de la aplicacin de la radioterapia y quimioterapia, la ciruga constitua el nico tratamiento posible de los tumores slidos; no obstante, solo un pequeo porcentaje de pacientes con tumores localizados se curaban. Actualmente, la ciruga en el cncer infantil sigue siendo imprescindible para el diagnstico y tratamiento de los tumores en la infancia, aunque la mayora de los tumores precisan un tratamiento multimodal. El papel de la ciruga en el diagnstico de los tumores infantiles es doble. Por un lado, el diagnstico de las distintas neoplasias precisa en la mayora de los casos realizar una biopsia. La biopsia permite obtener material para realizar un diag-

nstico histopatolgico del tumor y, tambin, para llevar a cabo estudios genticos, bioqumicos o inmunolgicos con los que se ha podido conocer mejor la biologa de los tumores infantiles y aplicarlos a la bsqueda de tratamientos ms especficos y eficaces. La segunda aplicacin de la ciruga en el diagnstico, consiste en realizar un correcto estadiaje del tumor. A diferencia de los tumores en adultos, que se rigen por el sistema general T (extensin local), N (ganglios regionales), M (enfermedad metastsica), cada tumor peditrico tiene un sistema de estadiaje diferente. Realizar un correcto estadiaje tumoral es de gran importancia, debido a que los esquemas de tratamiento actuales se basan en el estadio de tumor para determinar factores como la extensin de la radioterapia o la intensidad de la quimioterapia, entre otros. El papel de la ciruga en el tratamiento del cncer ha sido el de la reseccin tumoral. Sin embargo, las indicaciones quirrgicas varan de unos tumores a otros. A continuacin, exponemos las peculiaridades del tratamiento quirrgico de algunos de los tumores ms frecuentes en pediatra. El tratamiento quirrgico del tumor de Wilms es controvertido, los dos principales grupos cooperativos recomiendan esquemas de tratamiento opuestos; por un lado, la Sociedad Europea de Oncologa Peditrica (SIOP) recomienda administrar quimioterapia neoadyuvante y, posteriormente, realizar la reseccin quirrgica del tumor. La finalidad de la quimioterapia neoadyuvante empleada en los esquemas de la SIOP es reducir, por un lado, el tamao tumoral y, por otro, la posibilidad de complicaciones asociadas a la ciruga como la hemorragia o la diseminacin tumoral. Por otro lado, est el Grupo de Estudio del Tumor de Wilms (NWTSG), que recomienda realizar una nefrectoma radical sin quimioterapia neoadyuvante previa alegando la necesidad de obtener un diagnstico histopatolgico y correcto estadiaje del tumor desde el principio. El papel de la ciruga en el tratamiento del neuroblastoma vara en funcin de la localizacin y extensin del tumor. Los tumores en estadios precoces con marcadores biolgicos favorables se benefician de la reseccin quirrgica sin asociar otras

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modalidades de tratamiento. En el resto de tumores, el tamao tumoral o la localizacin hacen que la reseccin completa inicial sea poco probable o muy compleja quirrgicamente, por lo que precisan quimioterapia neoadyuvante. Los rabdomiosarcomas son tumores de origen mesenquimal que se localizan con mayor frecuencia en el cuello (35%), el tracto genitourinario (25%) y las extremidades (19%). Suelen extirparse aquellos cuya extensin es limitada y la localizacin accesible quirrgicamente; en el resto de los pacientes, la quimioterapia y la radioterapia son el tratamiento de eleccin. El papel de la ciruga en el tratamiento de los linfomas, como la enfermedad de Hodgkin, se limita, en la mayora de los casos, a establecer el diagnstico mediante la biopsia. En pocas pasadas, el estadiaje de estos tumores se realizaba mediante laparotoma abdominal y esplenectoma. Con la mejora de las tcnicas de diagnstico por imagen, la mayora de los esquemas contemplan un estadiaje clnico y no quirrgico de los linfomas. Finalmente, la ciruga tambin tiene un papel importante en la terapia de soporte. La colocacin de accesos vasculares venosos ha facilitado de forma significativa el tratamiento de los nios con cncer. La mayora de estos pacientes reciben tratamientos de quimioterapia prolongados y, a travs de estos accesos vasculares, se extraen muestras de sangre para analtica, se administran hemoderivados, fluidos, antibiticos, as como la quimioterapia. Estos accesos pueden ser de dos tipos: Catteres implantables con reservorio cutneo (portacaths subcutneos). Catteres permanentes exteriorizados (tipo Hickman o Broviac). Las complicaciones de un acceso venoso central pueden ser mecnicas, infecciosas o relacionadas con la infusin. TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS EN ONCOLOGA PEDITRICA

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El trasplante de progenitores hematopoyticos puede considerarse un procedimiento habitual, tanto en el tratamiento de enfermedades hematolgicas como en el de tumores slidos.

La reconstitucin de la hematopoyesis mediante la infusin de progenitores o clulas madre hematopyticas es un procedimiento teraputico usado en el tratamiento de mltiples enfermedades malignas infantiles. La infusin de progenitores hematopoyticos del propio paciente en casos de mielosupresin secundaria a la administracin de altas dosis de quimioterapia, se conoce como autotrasplante o trasplante autlogo. Este procedimiento se emplea durante el tratamiento de algunos tumores de alto riesgo en la infancia (neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing y nefroblastoma). Su uso como consolidacin del tratamiento en la leucemia mieloblstica aguda es muy discutido. En el caso de las leucemias linfoblsticas, su uso es an ms controvertido. La infusin de progenitores de un donante sano (habitualmente un hermano con identidad HLA) se conoce como trasplante alognico. Este procedimiento es de primera eleccin en algunas enfermedades no malignas (aplasia medular, enfermedades congnitas, como anemia de Fanconi o inmunodeficiencias, y hemoglobinopatas, como drepanocitosis o talasemias graves), adems de en algunas enfermedades malignas hematolgicas (leucemia mieloblstica, sndromes mielodisplsicos y leucemia linfoblstica en segunda remisin completa tras recada temprana medular). El empleo de donantes no familiares (no relacionados) se encuentra ms restringido, y sus indicaciones deben ser en la mayora de los casos discutidas en base a casos concretos. Sin embargo, en los ltimos aos los resultados obtenidos con este tipo de donantes se est aproximando a los obtenidos con donantes familiares, por lo que su uso se est extendiendo y sus indicaciones amplindose. Inicialmente, los progenitores hematopoyticos se obtenan de la mdula sea, en un procedimiento quirrgico consistente en la puncin directa de la misma. En la dcada de los noventa se extendi el uso de progenitores hematopoyticos obtenidos de la sangre perifrica. Este procedimiento consista en la administracin de frmacos que conseguan aumentar el nmero de progenitores en la sangre circulante, para ms tarde ser ex-

trados mediante leucafresis. Este tipo de progenitores consiguen una recuperacin hematopoytica ms rpida que los obtenidos de mdula sea, aunque con mayor incidencia de enfermedad injerto contra husped crnica. Por ltimo, en los ltimos aos se est extendiendo, especialmente en las unidades de pediatra, el uso de progenitores obtenidos desde sangre de cordn umbilical. Estos, parecen tener una recuperacin ms lenta de la funcionalidad hematopoytica, pero con menor incidencia de enfermedad injerto contra husped aguda. BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. Areci J, Cripe T. Emerging cancer-targeted therapies. Pediatr Clin N Am 2002; 49: 1339-68. En este artculo se revisan las terapias dirigidas contra el cncer, como la inmunoterapia o los anticuerpos monoclonales. 2.* Avramis V, Sencer S, Periclou A, Sather H, Brostom B, Cohen L et al. A randomized comparision of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukaemia: a childrens cancer group study. Blood 2002; 99: 1986-94. Ensayo clnico realizado con pegaspargasa en nios con leucemia linfoblstica aguda en el que se evalan la eficacia, seguridad y farmacocintica de una sola dosis frente a mltiples dosis de asparraginasa E. coli tradicional. 3.*** Balis FM, Holcenberg JS, Blaney S. General principles of chemotherapy. En: Pizzo PA, Pooplack DG editors. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. p. 237-308. Captulo excepcional que revisa todos los aspectos del tratamiento quimioterpico en la infancia. 4.*** Berg SL, Grisell DL, DeLaney TF, Ballis FM. Principles of treatment of pediatric solid tumors. Pediatr Clin N Am 1991; 38: 249-67. Artculo general sobre la terapia multimodal en los tumores slidos. Sencillo y fcil de entender. 5.* Chan H, DeBoer G, Haddad G, Gallie BL, Ling V. Multidrug resistance in pediatric malignancies. Hematol Oncol Clin N Am 1995; 9: 275-317. Artculo de revisin de los mecanismos de resistencia a quimioterpicos en la infancia, que analiza los distintos estudios realizados en los tumores peditricos ms frecuentes. 6.** Informe estadstico del Registro Nacional de Tumores Infantiles perodo 19801.**

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Ortega Aramburu JJ. Leucemias agudas en el nio: treinta aos despus (1968-1997). Hematolgica (ed. esp.) 1998; 83: 128-50. Artculo muy interesante que describe como se ha modificado el tratamiento de la leucemia aguda en los nios y las repercusiones que las distintas modificaciones han tenido en la supervivencia. 10.*** Shamberger RC, Jaksic T, Ziegler M. General principles of surgery. En: Pizzo PA, Pooplack DG editors. Principles and practice of pediatric oncology. Lippincott Williams and Wilkins; 2002. p. 351- 67. Revisa el papel general de la ciruga en la oncologa peditrica y su aplicacin a distintos tipos de tumores. 11.*** Smith MA, Gloeckler Ries LA. Chilhood cancer incidence, survival and mortality. En: Pizzo PA Pooplack DG editors. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. p. 1-12. Es un captulo de introduccin a la oncologa peditrica, en el que se describen los tumores

9.***

ms frecuentes, la distribucin por edades y su supervivencia. 12.* Swift P. Novel techniques in the delivery of radiation in pediatric oncology. Pediatr Clin N Am 2002; 49: 1107-29. En este artculo se revisan las ltimas novedades en el campo de la radioterapia y como han mejorado el tratamiento de los tumores peditricos. 13.** Tarbell NJ, Kooy HM. General principles of radiation oncology. En: Pizzo PA Pooplack DG editors. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002. p. 380-69. En este captulo se revisan los principios bsicos de la radioterapia infantil, incluyendo sus aplicaciones, efectos secundarios y novedades. 14.*** Weinstein JL, Katzenstein HM, Cohn SL. Advances in thee diagnosis and treatment of neuroblastoma. Oncologist 2003; 8: 278-92. Artculo sencillo sobre distintos aspectos del diagnstico y tratamiento de los neuroblastomas, incluyendo el uso de anticuerpos monoclonales.

Caso clnico
Varn de 12 aos sin antecedentes personales ni familiares de inters que refiere dolor en pierna izquierda de un ao de evolucin sin otros sntomas asociados. El paciente es tratado en diferentes ocasiones con antiinflamatorios sistmicos sin mejora clnica. Debido a la persistencia del cuadro, se realiza radiografa simple de extremidad inferior izquierda objetivndose lesin ltica en tercio proximal de tibia izquierda y, ante la sospecha de un tumor seo maligno, se traslada a un centro hospitalario para estudio y diagnstico. En el momento del ingreso el paciente presentaba dolor e impotencia funcional leve de miembro inferior izquierdo. Los estudios de laboratorio incluyeron hemograma con frmula leucocitaria normal, bioqumica completa sin alteraciones salvo LDH de 850 u/l con funcin heptica y renal normal y serologa de virus herpes CMV VHB y C que tambin fueron normales. Para la evaluacin del tumor primario se realiz tomografa computerizada

y resonancia magntica nuclear de extremidad inferior, mostrando un patrn permeativo cortical en la regin epifisometafiso-diafisaria de dimensiones 5 x 4 x 8 en sus ejes transversales, antero-posterior y crneo-caudal respectivamente. La biopsia intaroperatoria confirm el diagnstico de sarcoma de Ewing tpico. Como parte del estudio de extensin se realiza TC toraco-abdominal, biopsia de mdula sea y ganmagrafas con tecnecio 99 y talio, no objetivndose lesiones metastsicas en el momento de diagnstico. En el estudio citogentico se describi la traslocacin EWS-FL1. Tras confirmar el diagnstico de sarcoma de Ewing se coloca un catter venoso con reservorio cutneo (portacath) en quirfano y se inicia tratamiento segn el protocolo de la Sociedad Espaola de Oncologa Peditrica (SEOP) para el sarcoma de Ewing 2001, recibiendo 6 ciclos de tratamiento quimioterpico VIDE (vincristina 1,5 mg/m2, ifosfamida 3 g/m2 x 3 dosis, doxorrubicina 20 mg/ m2 x 3 dosis y etopsido 150 mg/m2 x 3 dosis). Tras finalizar el 6 ciclo de tratamiento se realiza reevaluacin tumoral con valoracin por el servicio de trau-

matologa, que decide no realizar reseccin quirrgica tumoral debido a la localizacin de la lesin en tercio proximal de tibia y la posibilidad de afectacin del cartlago de crecimiento. Desde junio hasta agosto de 2003, tras planificacin en tres dimensiones, se procede a irradiacin del volumen tumoral inicial ms un margen de seguridad con fotones. Se administra una dosis total de radiacin de 55,8 Gy. El fraccionamiento empleado fue de 2 Gy diarios 5 das semanales. Durante la radioterapia se administra un ciclo VAC (vincristina 1,5 mg/m2, ciclofosfamida 1,5 g/m2 x 1 dosis, actinomicina 0,75 mg/ m2 x 2 dosis) sin actinomicina para evitar incremento de la radiotoxicidad. A los 8 meses del diagnstico se realiza tratamiento de consolidacin en situacin de primera remisin completa con de altas dosis de quimioterapia y rescate con progenitores hematopoyticos obtenidos de paciente mediante leucafresis. Actualmente, a los 20 meses del diagnstico el paciente se encuentra en situacin de remisin completa sin secuelas funcionales de su enfermedad. 509

ALGORITMO: TERAPUTICO DEL SARCOMA DE EWING

ALGORITMO TERAPUTICO DEL SARCOMA DE EWING

Evaluacin diagnstica Evaluacin del tumor primario Estudio de extensin tumoral Estudios de laboratorio

INDUCCIN Quimioterapia (VIDE)

TRATAMIENTO LOCAL

Es posible realizar tratamiento quirrgico?

No

Ciruga radioterapia

Radioterapia

CONSOLIDACIN Quimioterapia (VAC)

Enfermedad metastsica macroscpica o multicntrica al diagnstico? o Localizacin axial del tumor?

TASPE radioterapia

VIDE: vincristina 1,5 mg/m2, ifosfamida 3 g/m2 x 3 dosis, doxorrubicina 20 mg/m2 x 3 dosis y etopsido 150 mg/m2 x 3 dosis) VAC: vincristina 1,5 mg/m2, ciclofosfamida 1,5 g/m2 x 1 dosis, actinomicina 0,75 mg/m2 x 2 dosis TASPE: trasplante autlogo de progenitores hematotopoyticos de sangre perifrica

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