UNIVERSIDAD AUTNOMA DE BAJA CALIFORNIA FACULTAD DE MEDICINA MEXICALI

Artculo de Revisin:

AVANCES EN LA TERAPUTICA CON ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Asesor y Coordinador: Dr. DANIEL VALTIERRA GUERRA

Alumnos Colaboradores:
Balderrama Rodrguez Anglica. Briseo Sahagun Paulina Guadalupe. Castillo Mndez Rubn. Chvez Medina Oscar. Cruz Nieves Rosa Patricia. Figueroa Rosas Mayra Florisce. Garca Inzunza Gibran. Ibarra Moedano Alberto. Rivera Castellanos Dulce Mara. Ruiz Mendoza Vianey Adalidt. Zazueta Fierro Eduardo.

FARMACOLOGA MDICA QUINTO SEMESTRE Noviembre de 2007

INDICE
Introduccin. 1 Resea histrica. 2 Clasificacin. 4 Farmacocintica 5 Farmacodinamia 9 Efectos farmacolgicos.. 10 Otros efectos... 13 Aplicaciones teraputicas 16 Efectos adversos 17 Aines en Mxico.. 20 Uso y abuso de aines 23 Recomendaciones... 24 Conclusin.... 26 Bibliografa....... 28

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- INTRODUCCIN Los antiinflamatorios no esteroideos constituyen un grupo farmacolgico, qumicamente heterogneo y ampliamente utilizado, que tienen como efecto primario inhibir la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima cicloxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacolgicas y efectos indeseables semejantes. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la cual los distintos agentes son comparados. Debido a esto tambin son llamadas drogas tipo aspirina; otra denominacin comn para este grupo de agentes es el de AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) o drogas anticicloxigenasa debido a que inhiben esta enzima, responsable de la sntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la produccin de fiebre, dolor e inflamacin. Esta familia de drogas est compuesta por innumerables agentes, cuya sntesis e incorporacin al mercado farmacolgico se realiza permanentemente. Existe una gran variacin interindividual que corresponde a los efectos adversos y txicos que aparecen en un porcentaje de pacientes, y de igual forma la potencia analgsica, antiinflamatoria, antitrmica y antiagregante plaquetaria, es variables con los distintos agentes. En el arsenal teraputico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia. Son agentes que en muchas patologas se utilizan crnicamente y a veces de por vida, como por ejemplo en la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, trastornos msculoesquelticos, entre otras, por lo que la relacin costo-riesgo-beneficio, debe ser considerada siempre por el prescriptor, ms an cuando los agentes ms nuevos son generalmente mas costosos, con frecuencia no ofrecen grandes ventajas teraputicas y no estn bien estudiados sus efectos a largo plazo, por lo que la gran mayora son mas usados en el area de investigacin dejando para la teraputica una minora de estos agentes. A pesar de los grandes avances en el conocimiento de la fisiologa del dolor, sigue siendo inadecuadamente tratado en casi la mitad de los casos. Los opiodes son tal vez las drogas ms usadas en el manejo del dolor postoperatorio de moderado a severo pero la preocupacin por los efectos secundarios de los mismos hacen que se disminuya su uso o se eviten; los antiinflamatorios no esteroideos carecen de muchos de los efectos secundarios de los opioides y por ello son cada vez ms utilizados en el manejo del dolor agudo y post-quirrgico a pesar de sus propios inconvenientes. Actualmente se estn investigando otros efectos farmacolgicos de los antiinflamatorios no esteroideos, destinados a proveer una teraputica con mayor direccin hacia las condiciones del paciente.

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- RESEA HISTRICA DE LOS AINEs Desde la poca de la medicina filosfica Griega hasta la mitad del siglo XIX, el descubrimiento de agentes medicinales fue catalogado como un arte emprico, donde se combinaron folklore y guas mitolgicas para la utilizacin de productos vegetales y minerales que constituan la magra farmacopea. En el 1500 aC se utilizaban hojas de Arrayn; Hipcrates (460 - 377 aC) us por primera vez corteza de sauce, Celsus en el ao 30 aC describi los signos de la inflamacin y tambin utiliz corteza de sauce para mitigarlos. En 1761 el reverendo Edmund Stone escribi a la Real Academia Britnica sus observaciones en pacientes febriles tratados con pociones de corteza de sauce. El ingrediente activo de la corteza del tronco de sauce es un glucsido amargo llamado salicina, acilado por primera vez en forma pura por Leroux en 1829. Por hidrlisis, la salicina libera glucosa y alcohol saliclico que puede ser convertido en cido saliclico tanto in vivo como por manipulacin qumica. En 1869 Kolbe consigui sintetizar Salicilato. Entre 1893 y 1897 el qumico Alemn Flix Hoffman, de la Compaa Bayer, inici una nueva etapa en la Farmacologa al convertir el Acido Saliclico en Acido Acetil Saliclico que se llam Aspirina. En el Siglo XX, desde la dcada del 50, surgi el resto de los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) (Tabla 1). La gran cantidad de AINEs en expansin desde los aos 70 cre conflictos en la decisin y eleccin teraputica. Esto deriv en la necesidad de un acabado conocimiento en los mecanismos farmacodinmicos de cada uno de los antiinflamatorios como as tambin de su cintica y respuesta clnica.
Tabla 1 En la dcada del 70 se inici una etapa fundamental en la comprensin de los AINEs, donde se describieron los roles de las prostaglandinas (PGs) sobre la fiebre, dolor, contraccin uterina, circulacin sangunea, secrecin y proteccin gstrica. En 1971 Vane public sus observaciones acerca del efecto inhibitorio sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la disminucin subsiguiente en la produccin de PGs, provocada por aspirina y luego indometacina,

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englobndose por aos los efectos teraputicos y las reacciones adversas en el mismo concepto farmacodinmico antiprostaglandnico. En 1990 Needleman y en 1991 Xie con nuevas tcnicas ex vivo y utilizando lipopolisacridos bacterianos, describieron la sntesis denovo de una protena COX. Se identific la COX inducida como una isoforma distinta a la descripta por Vane y codificada por un gen diferente. Se la llam COX-2. Este descubrimiento modific en los ltimos aos los conocimientos, explicndose que las acciones antiinflamatorias surgieran de la inhibicin COX-2 (inducible), mientras que los efectos adversos estn relacionados con la inhibicin de la COX-1. Hasta el ao 1998 se consideraba racional clasificar a los AINEs segn su estructura qumica. En la actualidad se considera que esto slo tiene importancia en situaciones relacionadas a fenmenos de idiosincrasia y de hipersensibilidad a un compuesto o grupo qumico particular. Con el advenimiento de los llamados COXIBS (inhibidores COX-2) o inhibidores selectivos de la COX-2, la tendencia actual es agruparlos segn su capacidad (en una determinada concentracin y utilizando mtodos in vitro) de inhibir el 50% de la COX-2 y comparar con la concentracin necesaria para inhibir el 50% de la COX-1. Las variaciones que se han visto en los datos reportados en los ltimos aos se relacionan a los diversos mtodos experimentales de investigacin utilizados para hallar resultados que ubiquen a un AINE en valores que indiquen su selectividad COX. De ah que resumiendo todos los datos obtenidos se ha intentado agrupar a los AINEs segn: a) Equipotencia inhibidora de COX-2 versus COX-1 b) El porcentaje de inhibicin de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondera c) La concentracin necesaria de un AINE para lograr efectos teraputicos relevantes.

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- CLASIFICACIN -

Figura 1

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- FARMACOCINTICA Salicilatos Se absorben bien en estmago y duodeno ya que, al pH gstrico, se encuentran en forma no ionizada, lo cual facilita su absorcin por difusin simple; y con el aumento del pH en el duodeno se intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolucin de las tabletas, lo que acelera su absorcin. Despus de una dosis se identifican concentraciones importantes en menos de 30 minutos, alcanzando una cifra mxima en aproximadamente 1 hora. La rapidez de la absorcin depende de muchos factores, en particular la velocidad de desintegracin y disolucin de las tabletas, el pH de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gstrico. A su paso por la mucosa y el primer paso heptico, parte del AAS se hidroliza a salicilato, cuanto ms rpida es la absorcin, menor es la hidrlisis y mayor la concentracin mxima plasmtica que se alcanza. El alimento reduce la velocidad de absorcin. La absorcin por el recto suele ser ms lenta que la va oral, y es incompleta y no fiable. Se distribuyen en todos los tejidos corporales y lquidos transcelulares, son transportados activamente al LCR y cruzan fcilmente la barrera placentaria. Se unen a las protenas plasmticas un 80-90% (sobre todo a la albmina). Se metabolizan en el retculo endoplsmico y las mitocondrias del hgado, produciendo cido salicilrico, glucurnido de ter (fenlico) y glucurnido de ster (acilo). Se excretan por orina como cido saliclico libre (10%), cido salicilrico (75%), glucurnido de ter/ster (10%/5%) o cido gentsico (menos del 1%). En la orina alcalina puede eliminarse como cido saliclico libre ms de 30% del frmaco ingerido. La vida media del AAS es de 15-20 minutos, la del salicilato es de 2-3 horas (en dosis bajas) y de 12 horas a las dosis antiinflamatorias usuales. El tratamiento prolongado produce cierto grado de induccin heptica, que tiende a reducir los niveles plasmticos. Paraaminofenoles Se absorben de manera rpida y casi completa a travs del tubo digestivo, teniendo una biodisponibilidad del 75-90%. La velocidad de absorcin depende fundamentalmente de la velocidad de vaciamiento gstrico. Se alcanza una concentracin mxima plasmtica en 30-90 minutos. Se absorbe bien por va rectal, aunque ms lentamente que en el tubo digestivo alto. Su fijacin a protenas plasmticas es variable, pero a concentraciones txicas se fijan un 2050%. El 95% del frmaco se metaboliza en el hgado conjugado con cido glucurnico (60%) o sulfrico (35%). El otro 4-5% se convierte en la fraccin
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microsmica del hgado, por accin de las oxidasas mixtas y el citocromo P-450, en N-acetilbenzoquinoneimida que es inactivado por reaccin con los grupos sulfhidrilo del glutatin y eliminado en la orina conjugado con cistena y cido mercaptrico. A dosis elevadas de paracetamol, las otras dos vas del metabolismo se saturan y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepticos de glutatin, entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminocidos de las enzimas y protenas hepticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis heptica aguda. Adems los nios tienen una menor capacidad de glucuronidacin, que los hace ms susceptibles a sufrir este trastorno. Su vida media es de 2-2.5 horas, aunque es mayor en recin nacidos y en pacientes con insuficiencia heptica. Despus de una dosis terapetica es posible identificar en orina 90-100% del frmaco en las primeras 24 horas. Derivados pirazlicos El metamizol (dipirona) se absorbe bien por va oral, alcanzando una concentracin mxima en 1-1.5 horas. Se hidroliza a 4-metilaminoantipirina y 4aminoantipirina (ambos activos), y 4-formilaminoantipirina (que es inactivo). La vida media de los metabolitos activos es de 2.5-4 horas, y aumenta con la edad. La propifenazona se absorbe va oral y alcanza una concentracin mxima en 0.5-1 hora y tiene una semivida de 1-1.5 horas. La fenilbutazona se absorbe rpido y por completo a travs del tracto gastrointestinal. El 98% del frmaco se une a protenas plasmticas. Tiene una vida media de 50-65 horas. Uno de sus metabolitos, la oxifenbutazona, posee tambin actividad antirreumtica, se une ampliamente a las protenas plasmticas y tiene una vida media de varios das. Derivados del cido propinico Todos se absorben de forma bastante completa por va oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorcin, pero no la cantidad absorbida. La absorcin por va rectal es lenta e irregular. Se unen intensamente a la albmina (alrededor del 99%) a las concentraciones plasmticas habituales. En la cirrosis heptica, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fraccin libre del frmaco. Difunden bien y pasan al lquido sinovial, donde alcanzan concentraciones del 50-70% con respecto a las del plasma. En administracin crnica, estas concentraciones son ms estables que las plasmticas. Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones muy bajas en la leche materna (naproxeno: 1%). Su metabolismo es intenso y variado, de forma que la excrecin renal activa es mnima (<1%). Entre los procesos metabolizadores destacan la hidroxilacin, la desmetilacin y la conjugacin (principalmente con cido glucurnico). Las semividas de eliminacin oscilan entre 2 y 4 horas, excepto para el flurbiprofeno
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(5.5 horas) y el naproxeno (13-14 horas). El piquetoprofeno se emplea slo por va tpica. Oxicams Tras ingerir el piroxicam, se absorbe completamente, alcanzando una concentracin mxima plasmtica en 2-4 horas. Los anticidos y alimentos no modifican la rapidez ni la magnitud de su absorcin. Sufre una importante recirculacin enteroheptica, lo que le da una semivida prolongada (50 horas aproximadamente, aunque vara mucho de persona a persona). Se une de manera extensa a las protenas plasmticas (99%) y se distribuye al lquido sinovial, donde alcanza el 50% de la concentracin plasmtica, aproximadamente (aunque despus de 7-12 das, las concentraciones son aprox. iguales en plasma y lquido sinovial). La principal transformacin metablica es la hidroxilacin, mediada por citocromo P-450, y la glucuronidacin, de forma que slo el 5-10% se excreta por orina y heces sin metabolizar. Derivados del cido actico La indometacina se absorbe de manera rpida (tmx = 2 horas) y casi completa (90% en 4 horas) por va oral. Por va rectal la absorcin es igualmente rpida, pero la concentracin mxima alcanzada es inferior, por lo que algunas de sus reacciones adversas (cefaleas o aturdimiento) pueden desaparecer al emplear esta va. Se distribuye por todo el organismo y en el lquido sinovial alcanza concentraciones similares a las plasmticas en 5 horas. Se une a las protenas plasmticas en un 90%. Se metaboliza por O-desmetilacin (50%), N-desacilacin y conjugacin con cido glucurnico (10%). El 10-20% se elimina sin metabolizar por secrecin tubular activa (esta secrecin puede ser inhibida por probenecid). Su vida media es variable (1-6 horas), tal vez debido a las diferencias en la circulacin enteroheptica de las personas. Inhibidores de la COX-2 Despus de ingerido el rofecoxib se absorbe con facilidad y se liga vidamente a protenas plasmticas. Su metabolismo se lleva a cabo por las reductasas citoslicas que producen derivados dihidro. Gran parte del frmaco es excretado por orina en forma de metabolitos, y el 14% es excretado por heces, sin cambios. Su vida media es de unas 17 horas. Se han notificado casos de interacciones con rifampicina, metotrexato y warfarina.

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Derivados del cido antranlico (fenamatos) Se alcanzan concentraciones mximas plasmticas en 0.5-2 horas despus de ingerir una dosis de meclofenamato, y en 2-4 horas despus de ingerir cido mefenmico. Ambos poseen vidas medias similares (2-4 horas). La mitad de la dosis de cido mefenmico se excreta por orina, principalmente en forma de metabolito 3-hidroximetilo conjugado o como metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. El 20% del producto es expulsado por las heces, sobre todo como metabolito 3-carboxilo no conjugado. Otros La nimesulida se absorbe de forma rpida y casi completa por va oral, por va rectal su biodisponibilidad es de 70%. Se fija a las protenas plasmticas en un 99%. Sufre intensa metabolizacin, principalmente a 4-hidroxi-nimesulida, eliminndose por orina en un 70% y heces en un 20%. Su vida media es de 1.5-5 horas.

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- FARMACODINAMIA El mecanismo de accin por el que los antiinflamatorios no esteroideos ejercen sus efectos radica en la inhibicin de las ciclooxigenasas. Las ciclooxigenasas son enzimas involucradas en la transformacin del cido araquidnico por dos reacciones crticas, una de ciclooxigenacin y la otra de peroxidacin, en prostaglandinas, mediadores qumicos en la inflamacin y otros procesos. Entre 1989 y 1992 se llev a cabo la investigacin que condujo al descubrimiento de las dos isofrmas de la ciclooxigenasa. Ahora se sabe que la COX-1 y la COX-2 difieren en un solo aminocido aunque los sitios activos de las enzimas son idnticos. La diferencia entre las dos enzimas radica en su expresin temporal. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos especialmente en rin y el tubo gastrointestinal; participa en la produccin de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiolgicos tales como: proteccin del epitelio gstrico, mantenimiento del flujo renal, la agregacin plaquetaria, la migracin de neutrfilos y tambin se expresan en el endotelio vascular. La COX-2 en cambio es una enzima que se expresa tras induccin inflamatoria, aunque es constitutiva en SNC y rin. La expresin de la COX-2 es provocada por diversos mediadores inflamatorios (interfern , factor de necrosis tumoral , interleucina 1, factores de corecimiento, etc.) en diversas clulas (monocitos, macrfagos, clulas endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estmago, rin, pulmn y ciertos tejidos afectados por procesos neoplsicos). Otra diferencia entre las ciclooxigenasas es la localizacin: la COX1 se encuentra asociada al retculo endoplsmico y la COX-2 a la envoltura nuclear. La inhibicin sobre la actividad enzimtica de las ciclooxigenasas depende del frmaco en cuestin. Se conoce la estructura de la COX-1 ovina que consta de tres dominios: un dominio del tipo del factor de crecimiento epidrmico, una unidad de fijacin a membrana y el sitio activo. En la entrada a la cavidad donde se encuentra el sitio activo se localiza un residuo de serina (Ser530). El cido acetilsaliclico acetila irreversiblemente este residuo de serina bloqueando el acceso del cido araquidnico al sitio cataltico; con otros AINE la inhibicin es reversible pues crean impedimentos estericos en la entrada a la cavidad cataltica tras su interaccin con diversos residuos. Recientemente se han propuesto nuevos mecanismos por los que los AINE actan. El caso de la analgesia producida por estos frmacos proporciona hiptesis interesantes e independientes a la sntesis de prostaglandinas. Se
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propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno con lo que disminuye el dolor y la inflamacin; tambin se considera que la xido ntrico sintetasa se relaciona con la COX-2, pues el xido ntrico activa sta enzima y aumenta la produccin de prostaglandinas. El diclofenaco afecta tanto a COX-2 como a NOS. Por ltimo, el hecho de que los AINEs no produzcan sueo, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de accin sea el hipotlamo. El objetivo de la nueva generacin de AINEs es la bsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2 para evitar los efectos adversos de la inhibicin de COX-1. La mayora de los AINEs disponibles en el mercado inhiben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1; con excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no absoluta. Los primeros AINEs considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibicin de la enzima en tejidos donde es constitutiva, interfiriendo as en el funcionamiento renal, la ovulacin y las acciones vasculares; pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para su difusin.

- EFECTOS FARMACOLGICOS DE LOS AINES Inflamacin y AINEs Como se ha mencionado la accin principal de los AINEs, y por medio de la cual producen su principales efectos, es por la inhibicin de las ciclooxigenasas. Sin embargo los estudios actuales sealan que esta accin no es la nica para producir su efecto antiinflamatorio, sino que tambin de manera directa o indirecta modifican otros mediadores de la inflamacin: Radicales de oxgeno y metabolitos citotxicos. Las citocinas que intervienen en la inflamacin crnica. El sistema de complemento que desarrolla actividades proinflamatorias. Las cininas (bradicinina y precalicrena) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor. e) Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basfilos. Por lo tanto, la capacidad que tienen los AINEs a nivel perifrico para bloquear o inhibir todos o algunos factores mediadores de la inflamacin enfatizan su importancia en la evolucin de la respuesta inflamatoria y el dolor.
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a) b) c) d)

Analgesia y AINEs La accin analgsica de los AINEs es preferentemente perifrica al inhibir la sntesis de prostaglandinas e impidiendo la sensibilizacin de los nociceptores aferentes primarios. Pero a nivel celular se han propuesto mecanismos ms especficos como: 1. Interferencia con la activacin de neutrfilos: Los AINEs inhiben la capacidad de adherencia de las clulas sanguneas blancas, especialmente neutrfilos; con la consecuente inhibicin de la quimiotaxis y de la agregacin de neutrfilos. 2. Estimulacin de la va xido ntrico-GMPc: Se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un equilibrio entre el simptico (AMPc) y el parasimptico (GMPc). Cuando un estmulo nocivo provoca la liberacin de bradicinina, sta estimula la liberacin de PGE2 y aminas simpticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINEs estimulan la liberacin de xido ntrico y determinan un incremento de GMPc, con lo cual se reestablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nociceptor. 3. Bloqueo de las citocinas: Se ha postulado que las citocinas tendran un papel significativo en la inflamacin, por lo tanto los AINEs inhiben indirectamente la liberacin de las mismas a travs de su accin sobre el factor de necrosis tumoral alfa. 4. Disminucin en la expresin de canales inicos sensibles a cido (ASICs). Estudios recientes demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten seales de dolor al haber un aumento de H+. La administracin de AINEs reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaa a un proceso inflamatorio, adems de inhibir directamente a los ASICs. Esta accin analgsica se ejerce en el SNC por medio de dos mecanismos: 1. La inhibicin de formacin de PG disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor. 2. A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activara vas supraespinales inhibitorias de nocicepcin. Al analizar estas nuevas investigaciones nos damos cuenta que son frmacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crnico; y al observar que los AINEs pueden ser tiles y reducir marcadamente el componente analgsico e inflamatorio, impidiendo o disminuyendo la partida de impulsos

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nociceptivos pueden ser administrados tanto antes como despus de una lesin, por mecanismos que no solo dependen de la inhibicin de las COXs. Accin Antipirtica La regulacin de la temperatura corporal requiere un delicado balance entre la produccin y la prdida de calor. El hipotlamo regula la temperatura corporal; en la fiebre este termostato se eleva y los AINE lo hacen retornar a la normalidad. Estas drogas no alteran la temperatura corporal elevada por factores como el ejercicio o aumento de la temperatura ambiente. La fiebre puede ser el resultado de infeccin o una secuela del dao tisular, inflamacin, rechazo de injerto, malignidad u otros estados patolgicos. Un rasgo comn de estas condiciones es la formacin de citoquinas tales como IL-1, IL-6, interferones a y y TNF a. Las citoquinas aumentan la sntesis de PgE2 en los rganos periventriculares y cerca del rea preptica del hipotlamo, y la PgE2 a travs del aumento del AMPc (adenosn monofosfato cclico) dispara el termostato hipotalmico promoviendo un aumento en la generacin de calor y una disminucin en la prdida del mismo. Los AINE suprimen la fiebre causada por agentes que aumentan la sntesis de IL-1y otras citoquinas que producen fiebre por la sntesis de PgE2, inhibiendo la sntesis de estas. Tabla 3. Principal accin farmacolgica de los AINEs ms utilizados

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- OTROS EFECTOS DE LOS AINEs Enfermedad de Alzheimer Adems de los efectos farmacolgicos en la inflamacin y en la analgesia, pueden usarse en otras enfermedades que, al parecer, se encuentran poco relacionadas con ese mecanismo, pero que en realidad no lo son as; una enfermedad donde son usados los AINEs es en la enfermedad del Alzheimer. sta enfermedad se caracteriza por la prdida de neuronas y de sinapsis en la corteza de hipocampo y luego en otras reas de la corteza cerebral, constituyendo as un trastorno neurodegenerativo progresivo con un comienzo insidioso, causando demencia, acompaada por alteraciones de las capacidades cognoscitivas, afectando inicialmente la memoria, y posteriormente otras funciones. Dicha prdida de neuronas y de sinapsis se debe a destruccin celular, la cual ocurre por la acumulacin de placas seniles extracelulares (beta amielodes). Cuando el nivel de prdida de masa neuronal sobrepasa las capacidades compensatorias de otros circuitos cerebrales, se presentan los sntomas anteriormente mencionados. La teora de la cascada amiloide propone una serie de eventos que conlleva a la acumulacin extracelular del amiloide, principalmente la que indica que la protena estructural de la membrana plasmtica neuronal llamada APP (amyloid precursor protein) empieza a ser degradada por una va metablica alternativa produciendo fragmentos de beta-amiloide, insolubles y neurotxicos, primero alterando el funcionamiento y finalmente produciendo la muerte celular. Esto parece estar mediado por mecanismos de estrs oxidativo e inflamatorios. En los estudios de dichos mecanismos inflamatorios, tambin se ha informado que las prostaglandinas (PG) liberadas durante la reaccin inflamatoria, causan rpidos cambios degenerativos, fundamentalmente la PGA1. Se ha sugerido que las prostaglandinas inducen elevacin del pptido beta-amiloide que conduce a la acumulacin de protenas anormales, las cuales contribuyen a la degeneracin y muerte neuronal. Se realiz un estudio en 6989 sujetos sin trastornos cognoscitivos, donde se definieron 4 categoras excluyente en cuanto al uso de AINEs: 1) no uso de AINEs, 2) corto uso de AINEs (1mes o menos de uso acumu l a t i vo), 3) uso intermedio de AINEs (ms de 1 mes pero < de 24 meses) y 4) uso prolongado (ms de 24 meses de uso); como resultado, 394 desarrollaron demencia y de los cuales 293 reunan criterios de Enfermedad de Alzheimer, 56 de Demencia Vascular y 45 otros tipos de demencia. Este meticuloso estudio nos provee evidencia de que existe una asociacin inve r s a entre el uso crnico de AINEs y
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la aparicin de EA. Adems posee como fuerza metodolgica, teniendo siempre como limitante el hecho de ser un estudio observacional, el haber seguido a casi 7 000 pacientes por un perodo de casi ocho aos. Los resultados muestran una relacin lineal con respecto al tiempo de duracin del uso de AINEs y prevencin de la aparicin de la enfermedad, llegando a un riesgo relativo (RR) de 0.20 para aquellos que usaron AINEs por lo menos por dos aos (mostrndose en la tabla 1del primer artculo anexado al final). Adems, los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la sntesis de prostaglandinas mediante la inhibicin de las ciclooxigenasas 1 y 2; sta ltima se expresa en altas concentraciones en las clulas degenerativas del cerebro, y se ha sugerido que pueden disminuir su excesiva expresin a este nivel, dando como resultado el tratamiento profilctico ms apropiado, adems de que la teraputica con los inhibidores selectivos COX-2 resulta especialmente importante ya que su tolerancia en sujetos ancianos les coloca como agentes de eleccin para manejo a largo plazo. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tambin pueden reducir la excesiva activacin de factores transcripcionales, responsables de la iniciacin de la transcripcin de genes proinflamatorios. Por otro lado, se ha sugerido que son capaces de proteger las neuronas de forma directa al reducir las respuestas celulares al glutamato. Un estudio australiano en 163 pacientes con demencia 78 con enfermedad de Alzheimer, 45 con demencia vascular y 40 con otros tipos de demencia y 373 controles, investig el empleo de 50 medicamentos diferentes y encontraron una relacin inversa entre la enfermedad de Alzheimer y el uso de AINE (incluida la aspirina) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Las asociaciones ms slidas se encontraron con el empleo concomitante de AINE y aspirina, de dos AINE y de dos bloqueadores H2. Se postula que el empleo de AINE en enfermedad de Alzheimer mejora el desempeo cognoscitivo pero no detiene los cambios histolgicos. Sin embargo el mecanismo del efecto de este grupo de frmacos en la enfermedad de Alzheimer es complejo y desafortunadamente no est totalmente aclarado. Quimiopreventivos Otro mecanismo de accin en el cual pueden usarse los AINEs es como quimiopreventivos, ya que diversos estudios han mostrado que la COX-2 se expresa en la angiognesis tumoral y de clulas neoplsicas de cncer de colon,
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esfago, vejiga, prstata, pulmn, piel y mama. La aspirina y otros AINE son los medicamentos ms utilizados en la quimioprevencin del cncer de colon. La expresin de COX-2 se encuentra elevada hasta en el 90% del cncer de colon espordico y hasta en el 40% de los adenomas colnicos y sin elevacin en el epitelio colnico normal. En modelos animales se ha logrado hasta un 90% en la reduccin de adenomas intestinales. El mecanismo preciso por el cual se logra esta disminucin se desconoce. Se ha postulado que podra ser a travs de induccin de apoptosis, disminucin de angiognesis o ambas. Un estudio reciente de Steinbach et al 9 mostr el efecto de celecoxib en poliposis familiar adenomatosa. Se conoce que el riesgo de cncer de colon en poliposis familiar es de casi el 100%, asi que se evalu en este estudio clnico controlado con placebo el empleo de dos dosis distintas de celecoxib y un grupo placebo en 77 pacientes. Despus de seis meses de seguimiento se mostr una reduccin en el nmero de plipos del 28% en el grupo de dosis alta de celecoxib y del 30% en la suma del dimetro de los plipos. El grupo en dosis bajas de celecoxib redujo el nmero de plipos en un 11.9% y el dimetro de los mismo en un 14.6%, mientras el placebo lo hizo un 4.5% y un 4.9% en esas dos variables. No se encontraron diferencias estadsticamente significativas entre el grupo de dosis bajas de celecoxib y el placebo. Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios fue similar entre los grupos, por lo que en la administracin prolongada de AINEs debe de tomarse en cuenta la gran cantidad de reacciones adversas que se pueden presentar. Trombosis Otro mecanismo de accin importante de los inhibidores selectivos de la Cox-2, es que no inhiben al tromboxano A2, y dicha consecuencia podra ms bien incrementar el riesgo de trombosis. El tromboxano A2 no solamente estimula la agregacin plaquetaria sino tambin es un vasoconstrictor potente. Sus efectos puede ser antagonizados por la prostaciclina, una prostaglandina vasodilatadora y la inhibicin de la agregacin plaquetaria. La prostaciclina es producida en gran parte por la Cox-2, en tejidos vasculares y probablemente por eso los vasos se ven afectados con el uso de inhibidores selectivos. La inhibicin de la Cox-2 sin la inhibicin de la Cox-1 puede mantener la sntesis del tromboxano A2 con su efecto vasoconstrictivo e inhibir la produccin de la prostaciclina como vasodilatador y de esa manera inclinar el efecto hacia la vasoconstriccin y la trombosis. Lo cierto es que la sntesis de prostaciclina es reducido por los inhibidores selectivos de la Cox-2 dando como resultado una mayor produccin de tromboxano A2 que es un protrombtico.
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- APLICACIONES TERAPUTICAS Son los frmacos ms tiles en la artritis reumatoidea, osteoartritis, tendinitis, cefaleas, dismenorrea, mialgias y neuralgias. En la fiebre reumtica aguda suprimen la inflamacin aguda. Tambin son tiles en la profilaxis de las enfermedades asociadas a agregabilidad plaquetaria (coronariopatias, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria etc.) En general la va de administracin de los AINE es la oral, pero algunos de ellos en condiciones muy especficas pueden utilizarse por va parenteral. Existen adems preparaciones tpicas y de uso oftlmico, cuyo uso debe ser bien fundamentado. Principales aplicaciones: Dolor: La mayora de los AINEs estn indicados para el tratamiento del dolor agudo asociado a cefalea, procedimientos dentales, cirugas menores, entre otros. Sin embargo, debido a su perfil de seguridad, el acetaminofen es preferido que los AINEs y analgsicos opioides para dolor agudo moderado a severo. Adems, los AINEs han mostrado un efecto aditivo cuando se administra con analgsicos opioides, lo cual puede ser til en caso de dolor severo. Las caractersticas para el uso de AINEs en el dolor agudo incluyen administracin oral, absorcin rpida y vida media corta. Sin embargo, los AINEs va parenteral tambin son tiles en el dolor agudo especficamente aquel dolor de grado levemoderado, ya sea va intravenosa, intramuscular o subcutnea. Es necesario elegirlos segn se precise una mayor capacidad analgsica o antiinflamatoria. Son de eleccin en pacientes con dolor agudo que presenten afectacin de conciencia o del estado respiratorio. Evitar su utilizacin en pacientes con antecedentes severos, recientes o en curso, de situaciones asmticas. Se pueden potenciar si los combinamos con un opiceo. El dolor crnico responde bien a los AINEs. Acetaminofen, de nuevo, por su seguridad, es preferido para el dolor crnico de leve a moderado, pero el dolor crnico debido a inflamacin responde mejor a AINEs solos o en combinacin con opioides u otros agentes. Fiebre: Acetaminofen es el medicamento preferido para tratar la fiebre. Otros AINEs indicados son aspirina, ketoprofeno y naproxeno sdico. Osteoartritis. La mayora de los AINEs estn indicados para el tratamiento de la osteoartritis. El acetaminofen es igual de eficaz y menos toxico que los AINEs a dosis analgsicas y antiinflamatorias. Ningun AINE a demostrado ser superior en el tratamiento de este padecimiento, lo cual permite seleccionar el frmaco basados en el costo, dosis y la respuesta individual de cada paciente.
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Artritis reumatoide. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son la primera lnea de eleccin para el tratamiento de la artritis reumatoide, y se pueden usar en pacientes con artritis leve a severa. Se deben usar AINEs a dosis antiinflamatorias altas, las cuales producen su efecto mximo en 2 a 4 semanas. En algunos pacientes experimentan inflamacin continua, a pesar de los AINEs por lo que se requerir la adicin de corticosteroides. Gota: La gota es tratada con AINEs solos o con colcicina. Los AINEs indicados son ondometacina, naproxeno, sulindac, etodolac, ibuprofeno y piroxicam. Dismenorrea primaria: Se pueden usar ANIEs para el tratamiento de la dismenorrea primaria, un problema asociado con la produccin excesiva de prostaglandinas por el endometrio. Se prefiere usar aquellos AINEs con semividas cortas y de liberacin inmediata. Enfermedad cardiovascular: Se ha documentado que las dosis bajas de aspirina contribuyen a la prevencin de eventos cardiovasculares como lo son el infarto agudo de miocardio y la isquemia. Estudios epidemiolgicos han demostrado que el uso diario de aspirina puede prevenir 100 000 muertes prematuras por infarto al miocardio a nivel mundial. Otros estudios han demostrado que con el uso de 325 g de aspirina diarios disminuyen hasta un 44% el riesgo de sufrir infartos miocrdicos. Dichos beneficios se relacionan con la inhibicin de la agregacin plaquetaria y con sus otros efectos antiinflamatorios. Enfermedad de Alzheimer: Muchos estudios epidemiolgicos sugieren que el uso de AINEs puede retardar la progresin de la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad de asocia a la formacin de la placa amiloide secundaria a la activacin de la cascada inflamatoria. Se desconoce el mecanismo. Se sabe que la inhibicin de COX y el sistema complemento por AINEs disminuye la actividad de la microglia, formacin de la placa amiloide y muerte celular inducida por prostaglandinas. Sin embargo, debido a la falta de estudios, es importante reconocer que aun no estn indicados los AINEs para la prevencin y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

- EFECTOS ADVERSOS ASOCIADOS CON LOS AINES La toxicidad gastrointestinal inducida por los AINEs se encuentra entre los acontecimientos medicamentosos adversos graves ms frecuentes entre los pases industrializados. La exploracin endoscpica alta muestra una prevalencia del 15% - 30% de lceras en el estmago o el duodeno de los pacientes que toman regularmente AINEs, y la incidencia anual de complicaciones gastrointestinales clnicamente importantes puede aproximarse al 2%.

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Los efectos adversos asociados con los frmacos antinflamatorios no esteroides (AINEs) son predominantemente de naturaleza gastrointestinal, con variacin desde intolerancia leve hasta ulceracin gstrica o duodenal potencialmente mortal, sangrado y perforacin. Esto es puesto de relieve por los resultados de un estudio endoscpico en 1826 pacientes con artritis reumatoide y/o osteoartritis

La importancia de esta lesin es que conlleva al riesgo de perforacin y/o hemorragia gastrointestinal. Como lo han demostrado varios investigadores, este riesgo aumenta en particular con el incremento de las edades, y tambin ha sido demostrativo en un estudio epidemiolgico de ms de 25,000 pacientes que reciban AINEs en comparacin con 25,000 controles de edad comparable. (Grafica1)
Grfica 1.- Hemorragia y perforacin GI por cada 1,000 o personas 2 -1

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El misotropol es un anlogo sinttico de la prostaglantina E, que ha demostrado proteger la mucosa gstrica y duodeno de voluntarios sanos y pacientes artrticos contra el dao inducido por un grupo qumicamente diverso de antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Afectacin Heptica Coincidiendo con el uso sin prescripcin medica, la incidencia de hepatotoxicidad por paracetamol esta en aumento. En los Estados Unidos y en el reino unido, la toxicidad por paracetamol se estima que represento el 50 % del total de intoxicaciones por medicamentos. En el reino unido la intoxicacin por paracetamol parece ser la causa ms comn de insuficiencia heptica aguda La hepatotoxicidad por cido acetilsaliclico es dosis-dependiente. Las mujeres jvenes con trastornos tales como fiebre reumtica y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo ms alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clnicamente relevante en lo usuarios de acido acetilsaliclico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepaticas en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de acido acetilsalicilico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad. Sndrome De Reye El primer estudio de casos y controles que demostr una asociacin entre el sndrome Reye y los salicilatos en nios con enfermedad vrica previa, especialmente resfriado y varicela, apareci en 1980. Esta se sigui de tres estudios adicionales de casos y controles publicados en 1982. En todos estos estudios se encontr una fuerte asociacin y mas del 95 % de los casos haban estado expuestos a los salicilatos. Afectacin Renal La nefropata por analgsicos constituye la enfermedad renal crnica mas frecuente relacionada con frmacos y se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular intersticial crnica. Reacciones Hematolgicas Se han publicado varios casos de anemia hemoltica en personas con dficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenada expuestas a acido acetilsaliclico y paracetamol. Tambin se ha descrito que los analgsicos antipirticos provocan agranulocitosis. En un estudio reciente se emplearon analgsicos de 29 a 180 das antes del ingreso, tambin se compar entre 113 casos de anemia aplsica y 1,724
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controles. Para el empleo de salicilatos durante 4 o mas das de cualquier semana, la estimacin de la tasa de riesgo fue de 2,9, sin embargo, este resultado no era estadsticamente significativo. No hubo asociacin entre el empleo de paracetamol y dipirona y la anemia aplsica Alteraciones Gastrointestinales La asociacin entre los no opiodes y lcera gstrica y la hemorragia digestiva alta, resulto evidente a partir de estudios de casos y controles realizados. Se hallan tasas de asociacin de 2,1 y 3,4 y riesgos atribuibles de 10 a 15 casos por 1000,000 usuarios anuales, respectivamente.
Salicilatos Irritacion Gastrica Ulceracin Gastrica Disfuncion Plaquetaria Anemia hemolitica Disfuncion Renal Disfuncion Hepatica Reacciones alergicas SNC +++ +++ + Paracetamol ------++ + ++ +++ Tinitus +++ ----Benzotiacina ++ + + ++ + + + Insomnio vertigo + + + Cefalea vertigo ++ + + Cefalea confucion ++ + + Cefalea vertigo +++ Ac. propionico ++ + + mefenamico +++ ++ Ketorolaco +++ ++ propacetamol

- AINES EN MXICO Los antiinflamatorios no esteroideos se introdujeron en Mxico a principios del siglo XX con la importacin de la Aspirina de Bayer y despus de la segunda guerra mundial con la implantacin de la Cafiaspirina. En la actualidad los AINE tienen un gran uso extendido por todo el pas y se pueden obtener sin necesidad de receta mdica; por lo que no es posible saber exactamente la cantidad de consumo de estos medicamentos. Las fuentes disponibles sobre el control y uso de medicamentos en Mxico son las instituciones de salud, en especial el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), que atiende a 46 millones 813 mil derechohabientes; 12 millones 410 mil trabajadores registrados; y 2 millones 22 mil jubilados y pensionados de dicha
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institucin lo cual nos refleja aproximadamente el 57% de la poblacin mexicana, respecto a la poblacin nacional de 106.5 millones registrada en 2005. En estas instituciones se deben destinar grandes porcentajes de su presupuesto para satisfacer la demanda de frmacos en sus derechohabientes, es por ello que, actualmente, los sistemas sanitarios deben imponer lmites, restricciones y orientaciones a la labor del mdico, con el propsito de disminuir el gasto en medicamentos y consecuentemente en el sistema de salud. En nuestro pas, el gasto pblico en salud es del orden del 3% del PIB y hay instituciones que invierten ms de una quinta parte de su presupuesto en medicamentos (PEMEX, ISSSTE) mientras que la Secretara de Salud solo gast el 4.4% en el 2004 . Si bien este gasto se ha mantenido en los ltimos aos, si se ha incrementado el correspondiente a medicamentos en relacin con la prestacin de otros servicios de salud. Por lo tanto, las instituciones mexicanas de salud laboran con cuadros bsicos de medicamentos los cuales son una herramienta indispensable para planear, programar, presupuestar, adquirir, suministrar e inventariar los insumos para la salud en el proceso de abasto. AINEs ms utilizados en Mxico El cuadro bsico del IMSS contempla 7 medicamentos no esteroideos, varios de ellos en diversas presentaciones, y son utilizados para el dolor, la fiebre y la inflamacin. Los medicamentos son los siguientes: y y y y y cido acetilsaliclico VO 300 y 500mg Clonixinato de lisina IV/IM en presentaciones de 100mg. Ketorolaco tiometafina IV/IM en 30g Metamizol sdico (dipirona) VO 500mg e IV/IM en 500mg/mL, Paracetamol o acetaminofen 500mg VO consumido muy frecuentemente como analgsico y antipirtico, destacando su utilizacin en pacientes peditricos en presentaciones de 100mg/1mL VO y 300mg en supositorio. Naproxeno 500mg VO Diclofenaco 100mg VO y 75mg IM empleados a menudo para tratar dolores articulares y musculares.

y y

En el mercado mexicano se encuentra a la venta prcticamente todos los AINEs clsicos en diversas presentaciones y son muy elevadas las ventas de las marcas

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comerciales populares como ADVIL, ASPIRINA, TEMPRA, SEDALMERK, FLANAX, NAXEN, CATAFLAN entre otros. Entre los Cox-2 que se venden en Mxico estn el Celebrex (celecoxib) Dinastat (parecoxib), Sarcop (etorecoxib) y el lumiracoxib. Se recomiendan estos medicamentos slo en enfermedades crnico-degenerativas como la osteoartritis o artritis reumatoide, mientras que para otro tipo de males se opte por medicamentos como los opioides que cuando se utilizan adecuadamente son muy seguros. Luego del retiro y las restricciones para los coxibs, Mxico ha considerado el uso de analgsicos opioides y ha iniciado una campaa para utilizarlos de manera racional. El Vioxx, fue retirado del mercado mundial en septiembre de 2004 luego de que se le asoci con la muerte por paro cardaco a quienes se les suministraba, por lo tanto la Secretara de Salud (SSA) prohibi su venta en todos los establecimientos farmacuticos del pas el da 30 del mismo mes. En abril de 2005, la FDA de EU orden retirar del mercado el medicamento Bextra (valdecoxib), por que aumenta el riesgo en los consumidores de sufrir ataques cardiacos y de apopleja a quien lo consuma. El da 7 del mismo mes, la SSA a travs de la Comisin Federal para la Proteccin contra riesgos sanitarios (Cofepris), solicit cancelar la venta de Bextra. Un nuevo estudio de la Agencia Europea del Medicamento, presentado el 30 de junio, confirm que Celebrex y Bextra aumentan el riesgo de infartos cardiacos, cerebrales y reacciones cutneas graves. Y orden el retiro definitivo de Bextra. A nivel local, en el estado de Baja California, el ISSSTECALI cuenta con una poblacin superior a los 120,000 derechohabientes. Esta institucin mantiene prcticamente los mismos medicamentos AINEs del IMSS exceptuando el clonixinato de lisina; en cambio, maneja unos cuantos medicamentos ms como la indometacina 25 y 50mg VO y 100mg en supositiorio, ibuprofeno 400 y 800mg VO y suspensin 100mg/5mL, nimesulide 100mg VO y 100mg/mL. Existen en uso combinaciones de frmacos como naproxeno-paracetamol, naproxeno-carisoprodol para contractura y dolores musculares en 250 y 200mg respectivamente y diclofenaco y colestiramina. Tambin se aplican los COX-2 como el piroxicam 10, 20mg VO y el meloxicam 7.5mg VO.

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- USO Y ABUSO DE AINES Uso Es importante conocer cual es el uso adecuado de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos para evitar caer en el abuso, por lo tanto es necesario saber las indicaciones de estos medicamentos, como se muestra a continuacin. Consideraciones para la eleccin de un AINE. Costo. Se deben considerar aquellos AINEs menos costosos para proporcionar al paciente al menos dos medicamentos que estn a su alcance. Entre los ejemplos se encuentran aspirina, diclofenaco sdico, indometacina, sulindac, naproxeno sdico, meclofenamato sdico y piroxicam. Toxicidad gastrointestinal. Al menos un AINE con incidencia relativamente baja de ulceracin gastrointestinal y hemorragia debera considerarse en pacientes de alto riesgo. Algunas opciones son: celecoxib, rofecoxib, etodolac y nabumetone. Toxicidad renal. Deben considerarse aquellos frmacos con baja incidencia de toxicidad renal como celecoxib, etodolac, nabumetone, rofecoxib y sulindac. Efecto plaquetario. Dosis bajas de aspirina es de las mejores opciones para tener efecto inhibidor plaquetario. Sin embargo, este efecto debe evadirse en pacientes que esten en tratamiento con warfarina, heparina u otros agentes antitrombticos. Para el uso de AINEs en estos pacientes se cuenta con celecoxib, nabumetone y rofecoxib. Frecuencia de dosis. Para el uso crnico de AINEs se deben considerar aquellos que puedan administrarse una vez al da o incluso 2 veces. Entre las opciones estn oxaprozin, rofecoxib, formulaciones de liberacin sostenida de etodolac, ketoprofeno, naproxeno o piroxicam. Otros AINEs que se pueden administrar cada 12 o 24 horas son celecoxib, nabumetone, diclofenaco sdico de liberacin sostenida e indometacina. Tiempo de accin y vida media. Es importante tener al menos dos AINEs en consideracin cuya absorcin sea rpida y su accion inmedita para su uso en dolor aguso, fiebre e inflamacin. Los AINEs que pueden administrase cada 4
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a 8 horas y que estn indicados para el dolor son aspirina, diclofenaco, etodolac, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, meclofenamato sdico y cido mefenmico. Formulaciones lquidas. Deben considerarse presentaciones lquidas de AINEs para usarse en nios, ancianos y pacientes con disfagia o en quienes se estn alimentando mediante tubos. Algunos ejemplos son ibuprofeno, naproxeno y rofecoxib. Abuso La sobredosis, as como tambin el envenenamiento tanto agudo como crnico, es ms severo con el uso de aspirina y otros salicilatos. La sobredosis de salicilatos lleva a una morbimortalidad significativa como resultado de acidosis, desequilibrio hidroelectroltico y efectos en el sistema nervioso central y otros rganos. Aunque de forma menos severa, la sobredosis de otros AINEs puede causar dao multisistmico e incluso la muerte. Consejos sobre el uso de AINEs. Insistir en el tratamiento prescrito por el mdico, su pauta y duracin, desaconsejando la automedicacin. La va oral es la de eleccin, siempre que sea posible, ya que ofrece un mejor control de la absorcin. Nunca asociar dos AINEs diferentes y evitar duplicidad de dosis. Se administrar la dosis mnima eficaz. Evitar tratamientos prolongados. No asociar AINEs de diferentes vas de administracin.

- RECOMENDACIONES GENERALES EN EL USO DE AINES En los procesos sin componente inflamatorio donde el sntoma predominante es el dolor, debera iniciarse el tratamiento con un analgsico. Si no se consigue mejora, debera iniciarse el tratamiento con un AINE, eligiendo el que menos efectos secundarios produzca al paciente y sea ms eficiente. Se debe comenzar con la dosis mas baja posible e irla incrementando, si se ve necesario, en funcin de la respuesta teraputica y efectos adversos. Usar preferentemente un AINE conocido por su experiencia de uso antes de utilizar otros nuevos que no han demostrado suficientemente su eficacia y seguramente sean menos eficientes preferiblemente los de vida media corta para evitar problemas con los efectos adversos.

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Se debe esperar un mnimo de 2 semanas a la respuesta teraputica, que si no se obtienen conduce a replantear el diagnostico y reintentar tratamiento combinado de AINE. La ingesta del AINE debe hacerse con un vaso de agua permaneciendo unos 15 minutos de pie para evitar posible irritacin esofgica. Recomendaciones de usos de AINEs en pacientes con otras patologas asociadas Pacientes con alteracin renal: Los pacientes con la funcin renal alterada y en tratamiento con AINEs pues empeorar como consecuencia de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. En el caso que estn en tratamiento con antidiabeticos orales, adems, puede desplazarse el frmaco de su unin a las protenas plasmticas con lo que se incrementara su actividad hipoglucemiana. En estos pacientes se deberan realizar controles peridicos de creatinina srica y de su aclaracin y administrar el AINE a la dosis mas baja posible. Pacientes con alteracin heptica: La mayora de los AINEs son potencialmente hepatotxicos, por lo que en tratamientos crnicos con AINEs deberan monitorizarse las enzimas hepticas. Un aumento de estas 2 veces su valor normal debe alertar sobre una posible hepatotoxicidad. Si las enzimas aumentan progresivamente o hay sntomas de enfermedad heptica, se debe suspender el tratamiento inmediatamente. Pacientes con insuficiencia cardiaca: La disminucin de la volemia asociada a la insuficiencia cardiaca provoca la produccin de prostaglandinas renales para mantener la perfusin renal. Al bloquear los AINEs la produccin de estas prostaglandinas, tambin bloquean la vasodilatacin compensadora, se retiene sodio y agua, con lo cual se empeora la insuficiencia cardiaca. Se debe hacer una determinacin de la creatinina y electrolitos en los 7 primeros das del tratamiento. En pacientes en tratamiento con digoxina se corre riesgo de intoxicacin digitlica debido a la reduccin del aclaramiento de creatinina que provocan los AINEs. Pacientes con hipertensin arterial: Los AINEs interaccionan con todos los antihipertensivos cuyo mecanismo de accin se basa en el incremento de la sntesis de prostaglandinas vasodilatadores como diurticos de asa, tiazidas, betabloqueantes, alfabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina. Se debe monitorizar la tensin arterial de pacientes que tomen AINE y diurticos, betabloqueantes o IECA. Pueden utilizarse con antagonistas de calcio y alfa-adrenrgicos. Pacientes con alguna patologa gstrica: Utilizarlos solo si es necesario. Utilizar tratamiento alternativos en la medida de lo posible, sobre todo cuando pueda se suficiente un analgsico.
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- CONCLUSIN La importancia de los antiinflamatorios no esteroideos como frmacos indispensables en la teraputica queda por dems fundamentada en las prescripciones diarias de los mdicos en todo el mundo. Son los frmacos ms utilizados globalmente y de eleccin en aquellos padecimientos en los que se pretende controlar el dolor, la elevacin de la temperatura y la inflamacin. El propsito de este artculo de revisin fue presentar al lector datos actuales con respecto al uso de los AINE sin dejar de mencionar las bases conocidas y ampliamente aceptadas que de ellos se conocen. Hemos ido ms all del fin informativo al inclinar nuestra opinin a favor de ciertos autores y sus hallazgos, guiados por la actual perspectiva de evaluar todos los sucesos a un nivel subcelular. As nos hemos encontrado con el anlisis de la ciclooxigenasas desde su estructura hasta su distribucin tisular y la importancia que conlleva la expresin diferencial de las enzimas en relacin con la selectividad de los AINE por ellas. Presentamos tambin algunas investigaciones que proponen mecanismos independientes a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas para los frmacos. Se incluyen procesos en los que intervienen canales inicos sensibles a los cambios de pH en la inflamacin, la inhibicin de la xido ntrico sintetasa y cambios en la regulacin gnica en la analgesia, as como la alteracin que los AINE provocan en la formacin de radicales libres involucrados en la degeneracin neuronal. Con las nuevas propuestas como mecanismo de accin, surge una amplia gama de aplicaciones teraputicas que no haban sido consideradas hasta ahora. Los AINE podran ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o el cncer de colon de acuerdo a los datos que presentamos en este artculo. Debido a su amplia utilidad en diversas enfermedades y por ser frmacos de primera mano para atender el principal sntoma de consulta, que es el dolor, se ha prestado a un abuso en su utilizacin, el cual incluye la administracin de ms de un antiinflamatorio no esteroideo, la elevada frecuencia de cada administracin y la duracin prolongada del tratamiento, en el caso particular de enfermedades crnico degenerativas. Dicho problema se ve propiciado tanto por el mdico como por la poblacin en general, lo que conlleva a una gama de efectos adversos producidos por la no moderacin e inespecificidad del frmaco. Los avances no se limitan a las caractersticas del xenobitico sino que se extienden al paciente y su reaccin ante el frmaco. Se han identificado los
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componentes microsmicos del sistema enzimtico heptico que biotransforma a los AINE en el efecto de primer paso. La diversidad de medicamentos corresponde a la variedad de enzimas encargadas de su modificacin. Una vez identificadas, stas se vuelven el blanco farmacolgico en caso de que el metabolismo heptico reduzca considerablemente la concentracin plasmtica del frmaco y con ello su eficacia. Con lo anterior se ha demostrado el enfoque novedoso de la informacin presentada. La informacin se ha obtenido en su mayora de artculos de divulgacin cientfica a donde remitimos al lector que se encontrar con lecturas por dems interesantes. Ser cuestin de tiempo cuando la informacin que ahora es presentada sea utilizada para la creacin de nuevos frmacos con mecanismos de accin distintos y eficacia superior a los AINE.

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BIBLIOGRAFA
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