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16/05/2005

Fegato - Enzimi

16/05/2005

Principali funzioni del fegato


Ruolo centrale metabolismo glucidico, lipidico, proteico Metabolismo bilirubina e produzione bile Detossificazione di composti endogeni (bilirubina, ormoni) ed esogeni (farmaci) Sintesi di proteine del plasma (trasporto) Sintesi di tutti i fattori della coagulazione (tranne VIII-vWF): vit K dipendenti (2, 7, 9, 10) Deposito di glicogeno, vit. B12, vit. A,D,E,K

Circolazione epatica
Il fegato riceve sangue dallarteria epatica e dalla vena porta (= sangue refluo dallintestino) Quindi: il fegato il primo organo a ricevere il sangue che contiene i prodotti dellassorbimento digestivo

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Il fegato
Formato da lobuli, ognuno organizzato attorno ad una vena centrale. Alla periferia del lobulo il sangue proveniente dalla vena porta e dallarteria epatica entra nei sinusoidi e vi scorre con direzione centripeta a diretto contatto con lamine di epatociti. La bile prodotta dagli epatociti riversata in canalicoli e dotti biliari Funzioni degli epatociti: Carboidrati - principale deposito di glicogeno Lipidi - captano e degradano i chilomicroni, - sintetizzano VLDL (nucleo di triglicer. e colest. + proteine) - producono la bile (produzione e escrezione di colesterolo) - sede della -ossidazione degli acidi grassi
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Vena centrale Sinusoide Cellula stellata di Kupfler

Epatociti Canalicoli biliari

Dotto biliare Ramo della v. porta Ramo della a. epatica

Proteine - catabolizzano le proteine (produzione di NH3 e urea) - sintetizzano a.a. non essenziali e le proteine plasmatiche Gastrointestinale_4 - accumulano ferro e vitamine A, D e B12,

Cellule del Fegato

cellule parenchimali (65% volume del fegato)= epatociti cellule non parenchimali (35%; 20% volume del fegato)= cellule endoteliali cellule del sistema reticolo-endoteliale o cellule di Kupffer cellule stellate o cellule di Ito cellule dei dotti biliari.

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Integrazione di differenti indagini di diagnostica strumentale in epatologia


INDAGINE Diagnostica per immagini Istologia (biopsia) biopsia) Laboratorio Virologia INFORMAZIONE Macrostruttura
Microstruttura Alterazione

funzionale

(tipo, entit, evoluzione) tipo, entit evoluzione) Eziologia virale (tipo HVA, B, C, ecc.) ecc.)

Esami biochimici di laboratorio


Finalit delle indagini
1. 2. Individuare la presenza di una malattia del fegato Distinguere tra diversi tipi di alterazioni del fegato - danno epatocellulare, - colestasi, - alterazione delle sintesi epatiche, - disordini metabolici - infezioni e neoplasie, etc. 3. Quantificare lentit delle alterazioni epatiche 4. Valutare la risposta al trattamento

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Localizzazione Enzimatica

Liberi nelle cellule di diversi tessuti ed organi Confinati in particolari strutture allinterno all delle cellule stesse In un determinato tessuto od organo specifico enzimi organo specifici

Quando le strutture cellulari vengono danneggiate gli enzimi cellulari si liberano e si riversano nel circolo sanguigno.

In questo modo, un aumento della loro concentrazione nel campione pu rappresentare un indice abbastanza preciso di un danno cellulare.

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Aumento degli enzimi nel plasma:


1.

necrosi o danno cellulare citolisi fuoriuscita enzimi


Fattori tossici Ischemia

3. 4.

2.

aumentato turnover cellulare


Accrescimento Rigenerazione cellulare Neoplasie

Induzione enzimatica Ostruzione dei dotti escretori enzimi presenti nelle secrezioni esocrine si trovano nel plasma

Enzimi in Patologia Clinica


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Enzimi epatici di citolisi: AST(GOT), ALT(GPT) citolisi: Enzimi aspecifici di citolisi: LDH citolisi: Enzimi di colostasi: ALP, GGT colostasi: Enzimi epatici di secrezione: CHE, Fatt. coagulazione Enzimi del miocardio: CK, Mioglobina, troponina, AST, troponina, LDH Enzimi del pancreas: amilasi, lipasi, tripsina, chimotripsina Enzimi del muscolo: aldolasi, CK aldolasi, Enzimi dellosso: ALP dell Enzimi della prostata: fosf. acida fosf. Altri enzimi: ACE

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Enzimi di interesse diagnostico per patologie epatocellulari


Enzima AST (GOT) mitocondriale Valori di riferimento 5-35 U/L Significato diagnostico Anche in muscolo/cuore Aumenta in cirrosi, alcolismo, danno epatico cronico in malattie da accumulo + specifica per danno epatico acuto (aumenta anche di 100 volte!) screening epatite

ALT (GPT) citosolica

5-35 U/L

AST/ALT GT trasporto aa. polo biliare

1 5-30 U/L

<1 epatite acuta 3-4 cirrosi (alcolica!) Epatopatie biliari ostruttive; neoplasie epatiche prim. o metast. Aumenta in parallelo con ALP Screening alcolismo (con MCV) Epatopatie biliari ostruttive (aumenta fino a 10 volte); accrescimento, fratture ossee, osteosarcoma, metastasi ossee

ALP fosfatasi alcalina

30-90 U/L

H E P A T O C E L L U L A R

MIXED GT AST ALT LDH NONSPECIFIC AND EXTRAHEPATIC ALP


C H O L E S T A T I C

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TISSUE DISTRIBUTION OF ENZYMES COMMONLY USED IN THE DIAGNOSIS OF LIVER DISEASES


TISSUE
Heart Liver Skeletal muscle Kidney Pancreas Spleen Lung Placenta Adrenal Bone Intestine Prostate

AST
156 142 99 91 28 14 10 0.02 -

ALT
7 44 5 19 2 1 0.7 0.02 -

ALP
25 210 71 125 110 600 500 125 80 55

GT
1 87 1 2225 185 34 7 21 -

(U/g wet tissue)

LOCALIZZAZIONE DI AST E ALT NEI VARI ORGANI SEDE AST (GOT)


CUORE FEGATO MUSCOLO RENE CERVELLO PANCREAS ERITRCITI E LEUCOCITI POLMONE MILZA FEGATO CUORE MUSCOLO

LOCALIZZAZIONE CELLULARE
CITOPLASMA MITOCONDRIO

ALT (GPT)

CITOPLASMA

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TRANSAMINASI GOT o AST "transaminasi glutamico-ossalacetico"

GOT oppure AST (aspartato transferasi). presente nel fegato e viene analizzato per studiare le condizioni di questo organo, ma anche per valutare eventuali lesioni del muscolo cardiaco oppure alterazioni di quei muscoli che coordinano i movimenti dello scheletro. Valori normali a 40-45 U/l negli adulti e fino a 80 U/l nei bambini Valori superiori da alcolismo, asma, cirrosi epatica, distrofia muscolare, epatite, gotta, infarto del miocardio, interventi chirurgici, leptospirosi, ittero ostruttivo, metastasi epatiche, mononucleosi, pancreatite.

TRANSAMINASI GPT o ALT "transaminasi glutamico

piruvica", GPT oppure ALT (alanino amino transferasi); le transaminasi GPT danno la esatta valutazione della gravit dellalterazione del fegato. Valori normali dovrebbero essere compresi tra 10 e 40 U/l per gli uomini e tra 5 e 35 U/l per le donne. Valori superiori da cirrosi epatica, uso di contraccettivi, distrofia muscolare, emolisi, epatiti, ittero ostruttivo, metastasi epatiche, da mononucleosi, da obesit, da pancreatite, da scompenso circolatorio, da traumi.

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TRANSAMINASI: aumento
EPATOPATIE (ALT >AST)
Epatiti virali A, B, C Epatiti itteriche ed anitteriche Epatite da mononucleosi infettiva Epatite da Cytomegalovirus Epatopatia da farmaci Epatopatia alcolica (AST>ALT) Epatite cronica Colestasi (ittero ostruttivo) Cirrosi epatica Carcinoma epatico primitivo Metastasi epatiche Granulomi epatici Emobilia Malattia di Wilson Sindrome di Budd-Chiari Scompenso cardiaco destro

TRANSAMINASI: aumento
MIOCARDIOPATIE
Infarto miocardico acuto Miocarditi batteriche Miocarditi virali Miocardite reumatica Pericardite Insufficienza cardiaca Aritmie Postintervento

MIOPATIE (AST)
Miosite Distrofie muscolari Trichinosi Delirium tremens Ematomi intramuscolari Interventi chirurgici Traumi

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TRANSAMINASI: aumento
MALATTIE SISTEMICHE (AST ed ALT)
Lupus ed altre collagenopatie Vasculopatie

EMOPATIE
Anemia emolitica Leucemia

CEREBROPATIE
Infarto cerebrale

PANCREOPATIE (AST ed ALT)


Pancreatite acuta e cronica

OBESIT (ALT)

Nellepatite virale acuta laumento delle transaminasi (ALT >AST) si verifica in fase preitterica: il picco viene raggiunto 7-10 giorni prima dellincremento della bilirubina e diminuisce per riportarsi a valori normali entro 2-5 settimane

Laumento delle transaminasi di fondamentale importanza: per la diagnosi di epatite anitterica e di epatite cronica (persistenza dellincremento per pi di 6-7 settimane) per la prognosi in quanto i valori raggiunti sono correlabili allestensione dellarea necrotica (epatica o miocardica)

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Lattico deidrogenasi (LDH)


Valori normali: 120-240 U/L

Catalizza la trasformazione dell'acido piruvico in acido lattico. E' un enzima della glicolisi, presente nella maggior parte dei tessuti e in concentrazione pi elevata nel cuore, fegato, muscolo scheletrico, rene, eritrociti. Valori elevati di LDH si osservano: 1) infarto del miocardio, 2) anemie emolitiche; 3) anemia perniciosa; 4) leucemia; 5) malattie muscolari (es. distrofia muscolare); 6) malatie epatiche (soprattutto epatiti acute e neoplasie)

LDH

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Isozyme for lactate dehydrogenase


Isozyme LDH1 LDH2 LDH3 LDH4 LDH5 Subunits H4 H3M1 H2M2 H1M3 M4

LATTICO DEIDROGENASI (LDH) Localizzazione (cellulare intracitoplasmatica): miocardio, muscolo, globuli rossi, fegato, cervello, rene, ileo, polmone Isoenzimi: LDH 1 (18-33%): miocardio, muscoli, globuli rossi, cervello, rene LDH 2 (24-40%): globuli rossi, miocardio, muscoli, cervello, rene LDH 3 (18-30%): cervello, rene LDH 4 (6-16%): fegato, muscolo, polmone, rene LDH 5 (2-13%): fegato, muscolo, polmone, ileo

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VARIAZIONI DEGLI ISOENZIMI DELLLDH


MALATTIA Infarto del miocardio Infarto polmonare Insuff.cardiaca congestizia Epatite virale Epatite tossica Cirrosi Pancreatite Leucemia granulocitica Anemia megaloblastica Anemia emolitica Distrofia muscolare Carcinomatosi invasiva ISOENZIMI LDH1 LDH2 LDH3 LDH4 LDH5

LLDH nellinfarto miocardico acuto aumenta dopo 12 h dallinizio dei sintomi, raggiunge il picco dopo circa 72 h e ritorna a valori normali dopo 7-10 giorni. Tra gli isoenzimi prevale lLDH1.

FOSFATASI ALCALINA (ALP)


Catalizza la idrolisi di esteri fosforici con rilascio di gruppi fosfato da composti organici a pH 9.2-9.6 Livelli elevati di ALP si trovano in tutte le cellule in fase di proliferazione o con attivo metabolismo (epatociti, osteoblasti, cell. epit. intestinale, etc). Lattivit enzimatica nei diversi tipi cellulari il prodotto di diversi geni e quindi si possono distinguere gli isoenzimi organo-specifici (metodo elettroforetico o immunologico): - osso - placenta - fegato - intestino Fegato produce due isoenzimi (cellule epiteliali dei canalicoli biliari ed epatociti) che normalmente sono escreti con la bile. v.n. (oltre i 20 aa): 30-130 U/L) Aumenta in ogni forma di ostruzione delle vie biliari (extraepatica o intraepatica) per aumentata sintesi piuttosto che per rigurgito secondario allostruzione

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Siero non trattato

B-ALP Siero non trattato Fosfatasi alcalina epatica

Trattato con neuraminidasi

Fosfatasi alcalina ossea (B-ALP)

MALATTIE CHE DETERMINANO AUMENTO DELLA FOSFATASI ALCALINA

FEGATO

cirrosi biliare primitiva, colestasi extraepatica, epatite alcolica, epatite virale, cirrosi, colangite, colestasi iatrogena

OSSA

osteite, deformante, sarcoma osteogenico, iperparatiroidismo, mts ossee, rachitismo, paget, cushing

MALATTIE INFETTIVE

mononucleosi - CMV

GRAVIDANZA

SANGUE

plasmocitoma

RENE

neoplasie

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FOSFATASI ALCALINA (ALP): aumento


FINO A 10 VOLTE I V.N.
Colestasi extraepatica Cirrosi biliare primitiva Atresia congenita delle vie biliari Osteite deformante Sarcoma osteogenico

FINO A 3 VOLTE I V.N.


Epatiti virali Epatite alcolica Epatiti croniche Cirrosi epatiche Colestasi iatrogena Colangite Mononucleosi infettiva (3 settimana) Intossicazione da vitamina D Fratture ossee Displasia fibrosa Gravidanza (isoenzima placentare)

3-5 VOLTE I V.N.


Ittero ostruttivo incompleto Plasmocitoma Morbo di Cushing Morbo di Paget Iperparatiroidismo Metastasi ossee Rachitismo, osteomalacia

GAMMA GT
glutamiltranspeptidasi. Enzima situato nelle cellule del fegato, del cuore, del pancreas e del rene. Sono ritenuti valori di riferimento 7-33 U/l. Valori superiori a quelli considerati normali possono essere determinati da alcolismo, da epatite virale acuta, da infarto del miocardio, da metastasi epatiche, da nefrosi, da tumori maligni.

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Gamma glutamil transpeptidasi (GGT)


Fa parte della membrana cellulare e catalizza il trasporto di aminoacidi Presente in grande quantit nel fegato (cell. dei quantit canalicoli biliari) e tubulo renale, in misura minora in biliari) renale, pancreas, intestino e prostata Non presente nellosso nell Enzima poco specifico di malattie epatiche, ma utile epatiche, per confermare lorigine epatica della ALP Utilizzato nella diagnosi di ostruzione Aumento isolato si osserva negli alcolisti v.n.: maschio: <50 U/L v.n.: maschio: femmina: <33 U/L femmina:

MALATTIE CHE DETERMINANO AUMENTO DELLE GAMMA GT

FEGATO

Epatopatie Alcoliche, Meta Epatiche, Colestasi , Intraepatica,Colestasi Extraepatica,Iatrogene, Fegato Da Stasi Epatiti, Cirrosi Bilare Primitiva

RENE

Neoplasie, Nefropatia Diabetica, Sindrome Nefrosica

PANCREAS

Carcinoma, Pancreatite Cronica

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Causes of increased GT
>10 URL Extrahepatic cholestasis, Primary & metastatic liver cholestasis, tumours 5-10 URL Alcoholic hepatitis, Intrahepatic cholestasis <5 URL Cirrhosis, Other liver disease, Pancreatic inflammation (including cancer), Alcohol assumption, Enzyme-inducing Enzymedrugs, Obesity

Drugs inducing GT increase


Antidepressants (tricyclics) (tricyclics) Anticonvulsivants (e.g. phenytoin) phenytoin) Barbiturates Analgesics (e.g. acetaminophen) Anticoagulants (e.g. coumarin) coumarin) Oral contraceptives (estrogens) Alcohol Magnitude of GT increase Moderate Moderate Moderate Moderate Slight Slight Moderate to marked

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H E P A T O C E L L U L A R

MIXED GT AST ALT LDH NONSPECIFIC AND EXTRAHEPATIC ALP


C H O L E S T A T I C

Altri parametri
Indicatori di alterazioni delle funzioni biosintetiche
Proteine (albumina, globuline) Cataboliti (uremia, ammoniemia) Carboidrati Lipidi Fattori della coagulazione (fibrinogeno, trombina, PT)

Indicatori di proliferazione cellulare


Alfa1-fetoproteina (AFP) Antigene carcinoembrionario (CEA)

Metabolismo del ferro (ferro, transferrina, ferritina) Autoanticorpi Diagnostica delle epatiti virali

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Albumin
Synthesized in the liver at a rate of 100 to 200 mg of BW/day Long half-life in plasma; 2 to 3 weeks
Less than 5% turn over daily

Cause of loss
Nephrotic syndrome, protein-losing enteropathy, severe burns, exfoliative dermatitis, & GI bleeding

Hypoalbuminemia
important indicator of CLD when other factor can be excluded Adequate synthesis may continue until extensive liver injury

Cause of low plasma albumin

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Prothrombin Time
Coagulation factors synthesized by the liver
Factor I (fibrinogen) Factor II (prothrombin) Factor V Factor VII Factor IX Factor X

Prothrombin Time
Tissue Thromboplastin
Factor VII Factor X Factor V Ca+

Prothrombin Fibrinogen

Thrombin Fibrin monomers + peptides

Fibrin

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Patologia clinica del fegato


Esame ALT/AST Lattato deidrogenasi (LDH) Funzione/anomalia Danno epatocellulare Danno epatocellulare (indicatore aspecifico)

Patologia clinica del fegato


Esame Albumina Tempo di Protrombina (PT) Colinesterasi (CHE) Funzione/anomalia Protidosintesi Protidosintesi Protidosintesi

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Patologia clinica del fegato


Esame Bilirubina (dir./ind.) Fosfatasi alcalina (ALP) GT Funzione/anomalia Colestasi/difettosa coniugazione Colestasi (danno) Colestasi/induzione

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