UNIDAD IV- METABOLISMO DE LOS LPIDOS DIGESTIN Y ABSORCIN DE LOS LPIDOS Dado que son sustancias insolubles en agua,

se requiere al menos reducirlas al estado de emulsin, o emulsificarlas (es decir, reducir las partculas grandes a partculas pequeas en el seno acuoso del contenido intestinal). La emulsificacin de las grasas se logra por efecto de los movimientos intestinales en presencia de las sales biliares, stas son poderosos detergentes producidos por el hgado, almacenados en la vescula biliar y vertidos al intestino a travs del conducto coldoco. Las porciones de grasa que se ingieren, son reducidas a pequesimas gotas que pueden ser atacadas con mayor facilidad por las enzimas lipolticas, o bien absorbidas como tales por el intestino. La importancia de la bilis (por las sales biliares que contiene) se pone de manifiesto durante los padecimientos oclusivos de las vas biliares. Si una cantidad adecuada de bilis no pasa al intestino, el aprovechamiento de las grasas es incompleto y estas son eliminadas con las heces en lo que se conoce como esteatorrea. Pero hay que sealar que no todas las esteatorreas se deben a la falta de sales biliares; pueden existir casos en los cuales el pncreas no produce una cantidad adecuada de lipasa, o aquellos en los que una alteracin de la pared intestinal es la causa de la deficiente absorcin de las grasas. Favorecida por la accin de emulsificantes de las sales biliares, la lipasa pancretica es la enzima ms importante en la digestin de las grasas. Esta enzima rompe los enlaces ster glicerol con los cidos grasos, liberando estos ltimos. La hidrlisis no se lleva a cabo completamente; la enzima separa uno a uno los cidos grasos de una grasa neutra. Adems de la lipasa, existen tambin en el jugo pancretico otras enzimas, una colesterol esterasa capaz de hidrolizar steres de colesterol y al menos una fosfolipasa, capaz de actuar sobre los fosfolpidos (fosfolipasas). Al digerirse las grasas, el resultado es una mezcla de cidos grasos tri, di, monoglicridos y glicerol la cual forma una fina emulsin que atraviesa la pared intestinal. Es necesario puntualizar dos hechos en el proceso de absorcin de los lpidos: En primer lugar, no se requiere de

su digestin completa para que crucen la pared intestinal, gran parte de los cidos grasos libres se une otra vez al glicerol o a los mono o diglicridos existentes, o sea que las clulas de la pared intestinal reconstruyen parcialmente algunos lpidos durante la absorcin. Se ha demostrado que ni la emulsificacin de las grasas es requisito indispensable para su digestin completa, ni sta es requisito decisivo para la absorcin. An as, tanto los individuos con problemas en el funcionamiento de las vas biliares, como aquellos con deficiencia de lipasa pancretica, presentan grados variables de esteatorrea, o al menos cierta intolerancia a las grasas. La absorcin de los lpidos representa adems otra funcin intestinal importante, pues cuando se encuentra disminuida tambin se observa una disminucin en la absorcin de otras sustancias asociadas a los lpidos. Esta situacin est claramente ejemplificada por los signos de deficiencia de vitamina K (una de las vitaminas liposolubles) que se presentan en los casos graves de esteatorrea (presencia de grasa en las heces fecales). Las grasas neutras y sus productos de hidrlisis pasan en su mayor parte a la corriente linftica que drena el intestino y que de cualquier forma desemboca finalmente en el intestino. Los triglicridos que se han resintetizado se asocian con cantidades pequeas de protenas, formando partculas pequeas, que se denominan quilomicrones. Estos entonces, son prcticamente pequeas gotillas de grasa aproximadamente una micra de dimetro. Los lpidos absorbidos, son distribuidos por el torrente sanguneo, principalmente el hgado y el tejido adiposo, as como a otros rganos, para su metabolismo. En las membranas celulares de ellos, la lipasa de las lipoprotenas hidroliza nuevamente a las grasas para dar glicerol y cidos grasos para su utilizacin posterior. En el tejido adiposo, se vuelven a sintetizar los lpidos para ser almacenados; en el hgado, se les cataboliza por el proceso de la beta- oxidacin. Para la distribucin de los lpidos existen adems las lipoprotenas que son asociaciones entre los lpidos de diferentes tipos (grasas neutras, fosfolpidos, colesterol, etc.) y protenas especficas; dada la insolubilidad de los lpidos en el agua, estos complejos adquieren gran importancia para su distribucin. Las lipoprotenas se producen en el hgado, como el resultado de la sntesis de las grasas que ah se forman, pero que este rgano no tiene capacidad de almacenar, y debe enviar a otros rganos o a los depsitos para su almacenamiento. As pues, todas las grasas se encuentran o bien en los quilomicrones o en las lipoprotenas. All son atacadas por una enzima, la lipasa lipoprotica o lipasa de las lipoproteinas, que actan de manera semejante a la lipasa pancretica, hidrolizando los cidos grasos que viajan en el plasma, asociados a las molculas de albmina. En esta forma los cidos grasos van o bien a los tejidos que pueden aprovecharlos oxidndolos, o a los llamados depsitos. Estos son cmulos de tejido adiposo de todo el organismo, en donde se guardan en forma de grasa neutra, y de donde pueden ser tomados cuando se les requiere.

OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS Los cidos grasos se pueden metabolizar en diferentes rganos, con la excepcin hecha del cerebro. Sin embargo, el hgado no solo es capaz de metabolizarlos para satisfacer sus necesidades, sino que inclusive puede producir los llamados cuerpos cetnicos para mantener sus requerimientos de los msculos. Estas sustancias son en ocasiones la principal fuente de energa, como sucede durante el ejercicio muscular prolongado; en las competencias deportivas de resistencia, por ejemplo, la mayor parte de la energa proviene de la oxidacin de fragmentos de cidos grasos (cuerpos cetnicos) que el hgado proporciona la msculo. Beta-oxidacin El proceso de obtencin de energa de las grasas se debe principalmente a oxidacin de los cidos grasos. Estos provienen de tres fuentes principales: a) la absorcin de los cidos grasos liberados por la lipasa de la digestin. b) La accin de la lipasa de las lipoprotenas sobre las grasas del plasma (quilomicrones y lipoprotenas). c) Los tejidos de depsito (tejido adiposo). La ltima es la fuente ms importante, pues las dos primeras funcionan nicamente durante la digestin y la absorcin subsecuente de los lpidos. Los lpidos que se almacenan en el tejido adiposo son grasas neutras y el sitio principal de degradacin es el hgado, que utiliza cidos grasos. El tejido adiposo cuenta con lipasas, que rompen las grasas neutras y liberan cidos grasos a la circulacin. En la sangre, como ya se mencion, los cidos grasos viajan unidos a las molculas de albmina, hasta que son capturados principalmente por el hgado para su utilizacin. El proceso de degradacin de los cidos grasos se conoce con el nombre de B-oxidacin, ya que por una serie de reacciones, ocurre una doble oxidacin a nivel del carbono beta (tercer carbono a partir del carboxilo). Al final del proceso se desprende un fragmento de dos tomos de carbono, y ste se repite una y otra vez hasta que el cido graso queda convertido en fragmentos de dos tomos de carbono. BETA OXIDACIN DE UN CIDO GRASO A.- Activacin del cido graso. El ATP se rompe y proporciona la energa necesaria para que el cido graso se una a la CoA dando Acil-CoA,en el caso del cido esterico, el compuesto se llama estearoil CoA, para el palmitico , palmitoil CoA etc. B.- Esta reaccin es una oxidacin (deshidrogenacin) de la acil CoA entre los carbonos alfa y beta del cido graso, con la formacin de una doble ligadura. En el caso del cido esterico, por ejemplo, pasa de hexadecanoil CoA a hexadecenoil CoA. Los hidrgenos formados por el FAD* que pasa a FADH2.
*NOTA: (El flavn adenn dinucletido o dinucletido de flavina-adenina (abreviado FAD en su forma oxidada y FADH2 en su forma reducida) es un coenzima que interviene en las reacciones metablicas de oxidacin-reduccin .El FAD es una molcula compuesta por una unidad de riboflavina (vitamina B2), unida a un pirofosfato (P-P), ste unido a una ribosa y sta unida a una adenina. Por tanto, la molcula es en realidad ADP unido a riboflavina; o tambin AMP unido a la coenzima FMN. Bioqumicamente es un coenzima que interviene como dador o aceptor de electrones y protones (poder reductor) en reacciones metablicas redox; su estado oxidado (FAD) se reduce a FADH2 al aceptar dos tomos de hidrgeno (cada uno

formado por un electrn y un protn), Por tanto, al reducirse capta dos protones y dos electrones, lo que lo capacita para intervenir como dador de energa y/o poder reductor en el metabolismo .)

C.- La doble ligadura antes formada recibe a los componentes del agua, un H en el carbono alfa y un -OH en el carbono beta. El compuesto resultante se llama por eso betahidroxiacil CoA; beta-hidroxiestearoil CoA en el caso del cido esterico; y beta-hidroxi miristoil CoA, para el cido mirastico. D.- Deshidrogenacin a nivel del carbono beta del cido graso (beta-oxidacin). El grupo oxhidrilo o hidroxilo (hidroxi) pasa a ceto, y el compuesto resultante es bta-ceto acil CoA; y beta-ceto estearoil CoA si se parte del cido esterico, por ejemplo. E.- Una nueva molcula de Coenzima A rompe el enlace entre los carbonos beta y gamma, y queda unida al resto del cido graso. El resultado es que se desprende una molcula de acetil CoA (que lleva dos tomos de carbono) y se forma una nueva molcula de acil CoA que tiene dos tomos de carbono menos. Hay que recordar que el acetil CoA es el principal alimentador del ciclo de Krebs, y por lo tanto, fuente importante de energa al oxidarse completamente. Cada molcula de acetil CoA oxidada en el ciclo de Krebs, permite capturar energa suficiente para sintetizar 12 molculas de ATP a partir de ADP y Pi. Por otra parte las deshidrogenaciones que se producen durante la beta oxidacin dan como resultado la formacin de FADH2 en la reaccin sealada en el paso B, y de NADH + H en la reaccin descrita en el paso C. Una molcula de FADH2 que pasa sus electrones a la cadena respiratoria proporciona energa suficiente para sintetizar dos molculas de ATP; por cada molcula de NADH + H en las mismas condiciones, se sintetizan tres molculas de ATP. Tanto la beta oxidacin, por las deshidrogenaciones que se producen en ella, como la utilizacin subsecuente de la Acetil CoA en el ciclo de los cidos tricarboxilicos, permiten obtener una cantidad de energa superior a la que se origina en la oxidacin de los carbohidratos o de las protenas. Adems es necesario sealar que el proceso se favorece aun ms por el hecho de que el sistema enzimtico de la beta oxidacin tambin se encuentra localizada en la mitocondria, en estrecho contacto con el ciclo de Krebs y el sistema de fosforilacin oxidativa. Balance energtico El conocimiento de la beta-oxidacin, el destino del acetil CoA y el rendimiento energtico de su oxidacin, permiten calcular aproximadamente la cantidad de energa que puede convertirse en ATP durante la oxidacin completa de un cido graso. Sea por ejemplo el caso del cido esterico: cido esterico (18C) -> 9 Acetil CoA Puesto que la molcula tiene 18 tomos de carbono, el proceso de la beta oxidacin debe repetirse 8 veces, para producir entonces 8 molculas de FADH2 y 8 de NADH + H. Al principio de todo proceso (una sola vez), el cido graso se activa por medio de ATP. El balance sera el siguiente: 1.- Cada molcula de FADH2 permite obtener 2 de ATP (X 8) , 2x8= 16 2.- Cada molcula de NADH +H permite obtener 3 de ATP (X8) , 3X8 = 24

3.- Cada molcula de acetil CoA, al oxidarse produce 12 de ATP (12x 9) = 108 4.- Inicialmente y slo una vez, se gastan dos enlaces de alta energa para activar al cido graso; un ATP se rompe para dar AMP y PP (pirofosfato) Total -2__ 146

Como el peso molecular del cido esterico es 284, con un gramo de ste se obtienen aproximadamente 0.57 moles de ATP. Una molcula gramo (un mol) de glucosa equivale a 180 g , permite sintetizar 38 moles de ATP, es decir que un gramo de glucosa , al oxidarse totalmente da lugar a que se capture energa suficiente para sintetizar solo 0.20 moles de ATP. Como puede apreciarse, el valor energtico de las grasas es muy superior al de los carbohidratos. Sin embargo en la gran mayora de los seres vivos los caminos metablicos sirven para aprovechar a los carbohidratos a una mayor velocidad que las grasas, lo cual le resta ventaja a los lpidos como fuente de energa. LOS CUERPOS CETNICOS En los animales superiores, incluyendo desde luego al hombre, hay ciertos tejidos con una capacidad limitada para aprovechar directamente los cidos grasos. Dentro de ellos se encuentra el tejido muscular, que adems de su obvia importancia funcional para cualquier individuo, por su abundante proporcin, representa uno de los elementos claves tambin desde el punto de vista metablico. Estos tejidos no pueden utilizar los cidos grasos, pero se ha establecido un mecanismo que les puede proporcionar fragmentos de cidos grasos aprovechables. Se trata de los llamados cuerpos cetnicos, que el hgado sintetiza a partir del Acetil CoA. Dos molculas de acetil CoA forman acetoacetil CoA, que al perder la CoA se convierte en acetoacetato. El acetoacetato puede reducirse (hidrogenarse) para dar beta-hidroxibutirato o, en mucho menos cantidad, acetona, por descarboxilacin. Los cuerpos cetnicos, sobre todo el beta-OH butirato y el acetoacetato, son utilizados por el msculo. El beta-hidroxibutirato se convierte por oxidacin en acetoacetato; ste vuelve a activarse y la acetoacetil CoA que resulta sigue el camino de cualquier residuo de cido graso; se convierte en acetil CoA y se oxida en el ciclo de los cidos tricarboxilicos. Los cuerpos cetnicos a dems de ser componentes importantes del metabolismo normal de los animales superiores, adquieren especial importancia en dos circunstancias principales: la inanicin y la diabetes severa. En ambas condiciones el organismo se ve obligado a subsistir utilizando las grasas. En la inanicin, porque las reservas de carbohidratos se agotan; en la diabetes porque los tejidos, el muscular sobre todo, no puede utilizar los carbohidratos (la glucosa). Como debe subsistir a base de lpidos, el hgado utiliza una cantidad exagerada de grasa y produce tambin una cantidad exagerada de cuerpos cetnicos, superior a la capacidad de oxidarlos que tiene todo el organismo. Como resultado se acumulan cantidades variadas de ellos, lo cual recibe el nombre de cetosis. sta tiene efectos profundos sobre el organismo, fundamentalmente por el hecho de que implica acumulacin de dos sustancias cidas, el cido beta hidroxibutirico y el cido acetoactico. En los casos graves de cetosis se llega a producir alteraciones serias del equilibrio cido-bsico que pueden llevar a la muerte, y representan el componente principal del coma diabtico. Adems como se sabe, en el ejercicio muscular prolongado, los msculos no pueden satisfacer sus requerimientos metablicos a partir de carbohidratos, cuyas reservas son

limitadas. En este caso, el msculo funciona gracias al aporte de cuerpos cetnicos que el hgado le proporciona en grandes cantidades. Parte del entrenamiento fsico de un atleta implica la adaptacin metablica para que los msculos reciban y metabolicen una gran cantidad de cuerpos cetnicos. SINTESIS DE LOS LIPIDOS La sntesis de los cidos grasos simples En mayor o menor grado, todos los organismos tienen la capacidad de sintetizar cidos grasos a partir de fragmentos de dos tomos de carbono. A pesar de la reaccin de condensacin entre dos molculas de acetil CoA es posible, e inclusive existe en las mitocondrias un sistema poco eficiente de sntesis de cidos grasos a partir de la condensacin directa de molculas de acetil CoA, en el citoplasma de las clulas hay un sistema ms eficiente que trabaja agregando cada vez dos tomos de carbono, pero non en forma de acetil CoA, sino de malonil CoA. O CH3-C~ScoA + HCO-3 O ADP+PI HOOC-CH2-C~ScoA

ATP

Desde el punto de vista energtico, es ms fcil condensar una molcula de malonil CoA con una de acetil o acil CoA, de manera que se favorece todo el proceso. El proceso de sntesis de un cido graso es muy semejante al de la beta oxidacin, pero invertido. El proceso de sntesis se conoce con gran detalle y se realiza por la accin de un gran complejo de varias enzimas asociadas. Las reacciones, y sus equivalentes en la degradacin son las siguientes: 1.- Aumento de la longitud de la cadena de carbonos en dos tomos (en la degradacin se pierden dos carbonos) 2.- Reduccin del grupo C=O a CH-OH. (En la degradacin ocurre una oxidacin de CHOH a C=O) 3.- Salida de una molcula de agua. (En la degradacin entra una molcula de agua) 4.- Reduccin de la doble ligadura (-CH=CH- a CH2-CH2-). (En la degradacin, para formar la doble ligadura hay una oxidacin). El proceso vuelve a iniciarse y contina una y otra vez, hasta llegar a un cido graso de 16 carbonos o ms. SINTESIS DE TRIGLICERIDOS

Los triglicridos, triacilglicridos o triacilgliceroles son acilgliceroles, un tipo de lpidos, formados por una molcula de glicerol, que tiene esterificados sus tres grupos hidroxilo por tres cidos grasos, saturados o insaturados. La sntesis de triglicridos tiene lugar en el retculo endoplsmico de casi todas las clulas del organismo, pero es en el hgado, en particular en sus clulas parenquimatosas, los hepatocitos y en el tejido adiposo (adipocitos) donde este proceso es ms activo y de mayor relevancia metablica. En el hgado, la sntesis de triglicridos est normalmente conectada a la secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, su acrnimo en ingls) y no se considera un sitio de almacenamiento fisiolgico de lpidos. Por tanto, toda acumulacin de triglicridos en este rgano es patolgica, y se denomina indistintamente esteatosis heptica o hgado graso. Por el contrario, el tejido adiposo tiene por principal funcin la acumulacin de energa en forma de triglicridos. Sin embargo, la acumulacin patolgica de triglicridos en el tejido adiposo (obesidad) se asocia, aparentemente de forma causal, con una serie de anormalidades endocrino-metablicas, cuyas causas son actualmente motivo de intensa investigacin, dado el impacto de ellas en la mortalidad global de la poblacin contempornea. Una mnima cantidad de triglicridos son normalmente almacenados en el msculo esqueltico y cardaco, aunque solamente para consumo local. La biosntesis de los triglicridos puede darse a partir de un acil CoA de cido graso y de glicerol-3-fosfato procedente de una fraccin del dihidroxiacetona fosfato (DHA-P).que se produce en la gluclisis.
NADH2
NAD

Dihidroxiacetona fosfato
Deshidrogenasa de fosfato de glicerina

Glicerol-3-fosfato

Activacin de los cidos grasos. Los cidos grasos son "activados" (convertidos en acil-CoA grasos) por conversin en sus steres con la coenzima A segn la reaccin: RCOOH + CoASH + ATP acil-CoA sintetasa RCOSCoA + AMP + PPi + H2O Ensamblaje de triglicridos. La sntesis de triglicridos propiamente tal, consiste en la acilacin sucesiva del esqueleto de glicerol-3-fosfato en sus tres tomos de carbono. La primera acilacin, en el carbono 1, es catalizada por la enzima glicerol-3-fosfato-aciltransferasa y resulta en la formacin de cido lisofosfatdico. La segunda acilacin en el carbono 2 es catalizada por la enzima acil-glicerol-3-fosfato-acil transferasa, generndose cido fosfatdico. Una etapa previa a la formacin de diacilglicerol, el precursor directo de los triglicridos, es la defosforilacin del cido fosfatdico. Esta reaccin es catalizada por una familia de enzimas parcialmente caracterizadas, las fosfatasas del cido fosfatdico . Finalmente, la acilacin en posicin C-3 del diacilglicerol es catalizada por la enzima diacilglicerol-acil-transferasa. Tanto el cido fosfatdico como el diacilglicerol son, adems, precursores de otros importantes glicerolpidos: fosfatdilinositol, fosfatidilglicerol y cardiolipina, en el caso del cido fosfatdico; y fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina, en el caso del diacilglicerol.