Sei sulla pagina 1di 41

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL DIAGNSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA 2006
R ESUMEN

RESUMEN
2006

ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL DIAGNSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA

2006 Medical Communications Resources, Inc.

ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL DIAGNSTICO, TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA
COMIT EJECUTIVO GOLD
A. Sonia Buist, MD, Chair Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA Antonio Anzueto, MD (Representando a la American Thoracic Society) University of Texas Health Science Center San Antonio, Texas, USA Peter Calverley, MD University Hospital Aintree Liverpool, UK Teresita S. deGuia, MD Philippine Heart Center Quezon City, Philippines Yoshinosuke Fukuchi, MD (Representando a la Asian Pacific Society for Respirology) Tokyo, Japan Christine Jenkins, MD Woolcock Institute of Medical Research North Sydney, NSW, Australia Nikolai Khaltaev, MD (Representando a la World Health Organization) Geneva, Switzerland James Kiley, PhD (Representando al National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services) Bethesda, Maryland, USA Ali Kocabas, MD Cukurova University School of Medicine Balcali, Adana, Turkey Mar Victorina Lpez, MD (Representando a la Latin American Thoracic Society (ALAT)) Montevideo, Uruguay Ewa Nizankowska-Mogilnicka, MD University School of Medicine Krakow, Poland Klaus F. Rabe, MD, PhD Leiden University Medical Center Leiden, The Netherlands
1

Roberto Rodriguez Roisin, MD Hospital Clinic Barcelona, Spain Thys van der Molen, MD University of Groningen Groningen, The Netherlands Chris van Weel, MD (Representando a la World Organization of Family Doctors (WONCA)) University of Nijmegen Nijmegen, The Netherlands

COMIT CIENTIFICO GOLD


Klaus F. Rabe, MD, PhD, Chair Leiden University Medical Center Leiden, The Netherlands A. G. Agusti, MD (Effective June 2006) Hospital Universitari Son Dureta Palma de Mallorca, Spain Antonio Anzueto, MD University of Texas Health Science Center San Antonio, Texas, USA Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute London, UK A. Sonia Buist, MD Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA Peter Calverley, MD University Hospital Aintree Liverpool, UK Marc Decramer, MD (Effective June 2006) University Hospital Leuven, Belgium Yoshinosuke Fukuchi, MD President Asian Pacific Society for Respirology Tokyo, Japan Paul Jones, MD (Effective June 2006) St. Georges Hospital Medical School London, UK

Financial disclosure information for members of the GOLD Committees can be found at www.goldcopd.org

ii

Roberto Rodriguez Roisin, MD Hospital Clinic Barcelona, Spain Jorgen Vestbo, MD (Effective June 2006) Hvidovre University Hospital Hvidovre, Denmark Jan Zielinski, MD Institute of TB and Lung Diseases Warsaw, Poland

Carlos M. Luna, MD President, ALAT Buenos Aires, Argentina Dennis Niewoehner, MD University of Minnesota Minneapolis, Minnesota, USA Jim Reid, MD Dunedin School of Medicine University of Otago Dunedin, New Zealand Sanjay Sethi, MD VA Medical Research Buffalo, New York, USA Peter Sterk, MD Leiden University Medical Center Leiden, The Netherlands

COLABORADORES PARA CAPITULOS


Leonardo Fabbri, MD University of Modena & Reggio Emilia Modena, Italy James C. Hogg, MD St. Pauls Hospital Vancouver, British Columbia, Canada Christine Jenkins, MD Woolcock Institute of Medical Research North Sydney, NSW, Australia Ewa Nizankowska-Mogilnicka, MD University School of Medicine Krakow, Poland Sean Sullivan, MD University of Washington Seattle, Washington, USA Thys van der Molen, MD University of Groningen Groningen, The Netherlands Chris van Weel, MD University of Nijmegen Nijmegen, The Netherlands

LIDERES NACIONALES GOLD QUE APORTARON COMENTARIOS


Lorenzo Corbetta, MD Universit di Firenze Firenze, Italy Maia Gotua, MD, PhD Center of Allergy & Immunology Tbilisi, Georgia Grard Huchon, MD University of Paris Paris, France Prof. E.M. Irusen South Africa Thoracic Society University of Stellenbosch Cape Town, South Africa Yousser Mohammad, MD Tishreen University School of Medicine Lattakia, Syria Jaromir Musil, PhD Stanislav Kos, MD, PhD F. Salajka, PhD Vladimir Vondra, MD, PhD Czech Association Against COPD Prague, Czech Republic Jlio A. Oliveira, MD Fernando Lundgren, MD Jos R. Jardim, MD Brazil Vesna Petrovic, MD JUDAH Association for Asthma and COPD Serbia

REVISORES
Bart Celli, MD Caritas St. Elizabeths Medical Center Brighton, Massachusetts, USA M.W. Elliott, MD St. Jamess University Hospital West Yorkshire, UK H.A.M. Kerstjens, MD, PhD University Medical Center Groningen Groningen, The Netherlands Peter Lange, MD Hvidovre Hospital Hvidovre, Denmark
Traduccin al espaol realizada por la Dra Victorina Lpez (Montevideo, Uruguay) con la supervisin del Dr. Germn Peces Barba (Madrid, Espaa)

iii

Estrategia global para el diagnstico, tratamiento y prevencin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. RESUMEN. NDICE
Comits y Revisores GOLD ..........................................................................................................ii

Prlogo ..............................................................................................................................................v Introduccin .....................................................................................................................................vi Metodologa y Resumen de las Nuevas Recomendaciones ...................................................vi Niveles de Evidencia ..............................................................................................................vii 1. Definicin, Clasificacin de la gravedad y Mecanismos de la EPOC ....................................1 Definicin ..................................................................................................................................1 Clasificacin de la gravedad por Espirometra y Estadios de la EPOC .................................1 Patognesis, Anatoma patolgica y Fisiopatologa ................................................................2 2. Impacto de la EPOC ....................................................................................................................2 Epidemiologa............................................................................................................................2 Impacto socioeconmico de la EPOC .....................................................................................3 Factores de riesgo ..................................................................................................................3 3. Componentes del tratamiento de la EPOC ..............................................................................4 Introduccin .............................................................................................................................4 Componente 1: Evaluacin y monitorizacin de la enfermedad ........................................5 Diagnstico ........................................................................................................................5 Monitorizacin y evaluacin de la evolucin de la enfermedad ........................................7 Componente 2: Reduccin de los factores de riesgo ..........................................................8 Prevencin y cesacin del hbito de fumar ......................................................................8 Exposicin laboral ...............................................................................................................9 Contaminacin ambiental y de espacios cerrados .............................................................9 Componente 3: Tratamiento de la EPOC estable ..................................................................9 Introduccin .....................................................................................................................10 Educacin .........................................................................................................................10 Tratamiento farmacolgico ..............................................................................................10 Tratamiento no farmacolgico .........................................................................................14 Consideraciones especiales. ...........................................................................................15 Componente 4: Tratamiento de las exacerbaciones .........................................................16 Introduccin ......................................................................................................................16 Diagnstico y valoracin de la gravedad ..........................................................................16 Cuidados domiciliarios ......................................................................................................17 Tratamiento hospitalario ...................................................................................................17 Alta hospitalaria y seguimiento ........................................................................................20 4. Aplicando las normativas en el contexto de Atencin Primaria ........................................21 Diagnstico .............................................................................................................................21 Comorbilidades .....................................................................................................................21 Reduccin de los factores de riesgo ......................................................................................21 Implementacin de las guas. ................................................................................................22 Bibliografa .....................................................................................................................................22

iv

PRLOGO
a enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es un problema de suma importancia para la salud pblica. Es la cuarta causa de morbimortalidad en Estados Unidos1 y se calcula que para el ao de 2020 ser la quinta causa en el impacto global por enfermedades a escala mundial, segn un estudio del Banco Mundial/Organizacin Mundial de la Salud.2 La EPOC no recibe todava la atencin suficiente por parte de las autoridades sanitarias y los gobiernos.

grave problema sanitario pblico. Es nuestro propsito, continuar trabajando en forma conjunta con todas estas organizaciones y con los lderes nacionales para concretar los objetivos que se ha propuesto la Iniciativa GOLD. Me gustara manifestar mi agradecimiento a quienes han patrocinado este documento a travs de subvenciones educacionales: Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Mitsubishi Pharma Corporation, Novartis, Nycomed, Pfizer, and Schering-Plough.

Con estas inquietudes en mente, un grupo de cientficos inst al National Heart, Lung, and Blood Institute de los Estados Unidos y a la Organizacin Mundial de la Salud a auspiciar la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD). Entre los objetivos principales de GOLD estn la concienciacin de la importancia de la EPOC y el propsito de ayudar a las miles de personas que padecen esta enfermedad y que mueren prematuramente a causa de ella o de sus complicaciones. El primer paso en el programa GOLD fue preparar el informe de consenso denominado Estrategia global para diagnstico, tratamiento y prevencin de la EPOC publicado en el ao de 2001. El documento actual, tiene el mismo formato que el del documento original, pero ha sido actualizado para incorporar las nuevas publicaciones sobre la enfermedad. Un grupo internacional de expertos, los Lideres nacionales GOLD, ha iniciado estudios sobre la etiologa y prevalencia de la EPOC en sus pases y desarrollado nuevas estrategias para difundir e implementar las guas de tratamiento de la enfermedad. Apreciamos el importante trabajo realizado por estos lderes en beneficio de los pacientes con EPOC. A pesar de los logros obtenidos en los cinco aos trascurridos desde la publicacin original de la GOLD, an queda mucho por delante. La Iniciativa GOLD continuar trabajando para llamar la atencin de los gobiernos, las autoridades sanitarias, los profesionales de la sanidad y el pblico general en relacin con la EPOC. Es fundamental el esfuerzo concertado de todas las organizaciones implicadas para poder controlar este

A. Sonia Buist, MD Portland, Oregon, USA Director, Comit Ejecutivo GOLD

INTRODUCCION
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es una importante causa de morbimortalidad entre las enfermedades crnicas en todo el mundo. Muchos individuos padecen esta enfermedad durante muchos aos y mueren prematuramente a causa de ella o de sus complicaciones. Los objetivos de la Iniciativa Global para la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease , GOLD) pretenden mejorar la prevencin y el tratamiento de la EPOC a travs de un esfuerzo mundial concertado entre todas las partes involucradas en las distintas facetas del cuidado de la salud y la poltica sanitaria y estimular un inters renovado en la investigacin de esta enfermedad sumamente prevalente. Una estrategia para alcanzar las metas de GOLD, es proporcionar a los trabajadores, autoridades sanitarias y al pblico en general, informacin sobre la EPOC y recomendaciones especficas sobre el tratamiento ms apropiado y sobre las estrategias de prevencin. El Informe de la Reunin de Trabajo de GOLD, denominado Estrategia Global para Diagnstico, Tratamiento y Prevencin de la EPOC, se basa en los conceptos actuales disponibles sobre la patognesis de la enfermedad y en las evidencias ms apropiadas de estrategias de tratamiento y prevencin de la misma. La mayor parte del documento se refiere al tratamiento de la EPOC desde cuatro componentes: 1) evaluacin y monitorizacin de la enfermedad; 2) reduccin de los factores de riesgo; 3) tratamiento de la EPOC estable, y 4) tratamiento de las exacerbaciones. Tambin se ha incorporado un nuevo captulo al final del documento, sobre la implementacin de las guas en el contexto de la Atencin Primaria. GOLD integra el programa promovido en marzo de 2006 por la Organizacin Mundial de la Salud (WHO), denominado Alianza Global Contra Las Enfermedades Respiratorias Crnicas (GARD). El trabajo de los comits GOLD en cooperacin con la iniciativa GARD permitir un progreso sustancial en el cuidado de los pacientes con EPOC, en la prxima dcada METODOLOGIA Y RESUMEN DE LAS NUEVAS RECOMENDACIONES Despus de la publicacin del informe GOLD del ao 2001, se constituy un Comit Cientfico que qued a cargo de la actualizacin permanente del documento, revisar los estudios de investigacin publicados y evaluar el impacto de los mismos sobre las recomendaciones de tratamiento GOLD. Las actualizaciones y la metodologa empleadas se han ido colocando anualmente en la pgina web www.goldcopd.org (ver por ejemplo el documento actualizado de 20053).

En enero de 2005, el comit cientfico GOLD inici la elaboracin de este documento actualizado para el 2006, basndose en la literatura cientfica disponible. Se realizaron varias reuniones, algunas con participacin de los lderes nacionales GOLD, para discutir nuevos conceptos y recomendaciones. Previo a la publicacin, varios revisores aportaron sus comentarios. En resumen, los principales aspectos novedosos del informe son los siguientes: 1. La EPOC se caracteriza por una limitacin al flujo de aire, cambios anatomatopatolgicos pulmonares, significativos efectos extrapulmonares e importantes comorbilidades que pueden contribuir a la gravedad de la enfermedad en algunos pacientes. 2. Se incorpor en la definicin de EPOC, la frase prevenible y tratable, siguiendo las recomendaciones ATS/ERS sobre la necesidad de ofrecer a los pacientes una perspectiva ms positiva y estimular a los profesionales de la sanidad a tomar una participacin ms activa en el desarrollo de programas de prevencin y del tratamiento efectivo para la EPOC. 3. La clasificacin espiromtrica de la gravedad de la EPOC incluye ahora cuatro estadios. Estadio I: Leve; Estadio II: Moderado; Estadio III: Grave; Estadio IV: Muy grave. No se incluye en el documento actual el Estadio 0: En riesgo, que se inclua en el informe de 2001, puesto que la evidencia que existe es incompleta en cuanto a si los individuos en riesgo (con tos y expectoracin y espirometra normal) progresan al Estadio I. 4. La clasificacin espiromtrica de la gravedad de la enfermedad sigue recomendando el uso de la relacin FEV1/FVC < 0,7 para definir la limitacin al flujo de aire. Utilizar la relacin FEV1/FVC puede ser problemtico, en particular en individuos ancianos con limitacin leve en los que el proceso de envejecimiento natural puede afectar los volmenes pulmonares. Es necesario disponer de valores de referencia post broncodilatador en esta poblacin para evitar el sobrediagnstico. 5. El captulo 2 sobre Impacto de la EPOC aporta datos de estudios de prevalencia que estiman que alrededor de la cuarta parte de los adultos de 40 o ms aos, pueden presentar limitacin al flujo de aire (en Estadio I: EPOC leve o superior) y que la prevalencia de EPOC (Estadio I: Leve o superior) es mayor en fumadores y ex fumadores que en no fumadores, en individuos mayores de 40 aos y en hombres. Este captulo proporciona nuevos datos sobre mortalidad y morbilidad en la EPOC. 6. El humo del cigarrillo es el principal factor de riesgo para la EPOC y la supresin del tabaco es la principal medida para la prevencin y control de la enfermedad.

8 vi

Sin embargo, deben considerarse otros factores de riesgo como exposicin laboral a polvos y productos qumicos y contaminacin domstica producida por combustibles utilizados para cocinar y calentar ambientes pobremente ventilados, en particular en mujeres de pases en vas de desarrollo. 7. El captulo 4 sobre la aplicacin de las recomendaciones de las guas en el contexto de la atencin primaria, se refiere a la inflamacin que causa el humo del tabaco inhalado y otras partculas nocivas, una respuesta normal que se ve amplificada en individuos que desarrollan la EPOC. Este captulo ha sido considerablemente actualizado y revisado. 8. El tratamiento de la EPOC se sigue presentando en forma de 4 componentes 1) evaluacin y monitorizacin de la enfermedad; 2) reduccin de los factores de riesgo; 3) tratamiento de la EPOC estable; 4) tratamiento de las exacerbaciones. Todos los componentes han sido actualizados sobre la base de la literatura recientemente publicada. A lo largo de todo el documento se reitera la necesidad de que el tratamiento de la EPOC estable debe ser individualizado, dirigido a tratar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. 9. En el componente 4 (manejo de las exacerbaciones), se define la exacerbacin de la EPOC como: un evento

en el curso natural de la enfermedad, caracterizado por un cambio ms all de la variabilidad diaria, en la disnea, tos y/o expectoracin del paciente, de instauracin aguda y que puede requerir un cambio en la medicacin habitual. 10. Es necesario un equipo de salud multidisciplinario para asegurar un diagnstico correcto y un tratamiento adecuado. La conformacin del equipo sanitario adecuado depende del sistema de salud de cada pas y se reconoce que queda mucho trabajo por delante para identificar la mejor forma de construir estos equipos de atencin sanitaria. Si bien ha sido incluido un captulo relacionado con la implementacin de programas y de aspectos referidos a la prctica clnica, sta es an un rea que sigue requiriendo de considerable atencin.

NIVELES DE EVIDENCIA
En la seccin 3, Componentes del tratamiento de la EPOC, los niveles de evidencia han sido asignados en cada caso siguiendo el sistema utilizado en los documentos GOLD previos, (tabla 1). Los niveles de evidencia se indican en negrita y entre parntesis despus de una afirmacin relevante, por ejemplo, (Evidencia A).

Tabla 1 Descripcin de los niveles de evidencia Categora de Origen de la evidencia evidencia A Estudios aleatorios y controlados (EAC). Gran cantidad de datos. Estudios aleatorios y controlados (EAC). Datos limitados. Definicin La evidencia proviene de los resultados de EAC bien diseados que proporcionan un patrn consistente de hallazgos en la poblacin a la que se realiza la recomendacin. La categora A requiere un sustancial nmero de estudios que incluye un gran nmero de participantes. La evidencia proviene de los resultados de estudios de intervencin que incluyen slo un limitado nmero de pacientes, anlisis post hoc o en subgrupos, de EAC, o metanlisis de EAC. En general se aplica la categora B cuando existen pocos estudios aleatorios, o stos son de pequeo tamao de muestra, o fueron realizados en poblaciones diferentes a la cual se dirige la recomendacin, o los resultados son de alguna forma inconsistentes. La evidencia proviene de los resultados de estudios no controlados o no aleatorios. o de estudios de observacin. Esta categora slo se utiliza en casos en que se considera de valor realizar alguna recomendacin y la bibliografa clnica en la materia es insuficiente para justificar su clasificacin en alguna de las otras categoras. El consenso del comit se basa en la experiencia clnica o en el conocimiento de que no se renen los criterios listados en las categoras anteriores.

C D

Estudios no aleatorios. Slo de observacin. Opinin por consenso del comit.

9 vii

1. DEFINICIN, CLASIFICACIN DE LA GRAVEDAD Y MECANISMOS DE LA EPOC


DEFINICIN La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable, con afectacin sistmica extrapulmonar que puede contribuir a la gravedad en algunos pacientes. El componente pulmonar se caracteriza por una limitacin al flujo de aire que no es completamente reversible. La limitacin al flujo de aire es por lo general progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria pulmonar anmala a partculas o gases nocivos. La limitacin crnica al flujo de aire se debe a la afectacin de las pequeas vas areas (bronquiolitis obstructiva) y la destruccin parenquimatosa (enfisema). La contribucin relativa de cada uno de estos factores vara de un individuo a otro. La limitacin al flujo de aire se mide por la espirometra, puesto que es la prueba de mayor disponibilidad y reproductibilidad para el estudio de la funcin pulmonar. Como la EPOC se presenta en la mayora de los casos en individuos con una larga historia de tabaquismo, en la edad media de la vida, los pacientes presentan frecuentemente otras enfermedades asociadas al tabaquismo o al envejecimiento.4 La EPOC por s misma, presenta efectos sistmicos que conducen a comorbilidades. Por lo tanto, el tratamiento de la EPOC debe contemplar el de estas comorbilidades y su efecto sobre la calidad de vida de los pacientes.5 Debe realizarse un cuidadoso diagnstico diferencial y evaluacin de las comorbilidades asociadas en todo paciente con limitacin al flujo de aire. CLASIFICACION ESPIROMTRICA DE LA GRAVEDAD Y ESTADIOS GOLD A efectos pedaggicos, se propone una clasificacin de la gravedad de la enfermedad simplificada en cuatro estadios (tabla 2). La espirometra es esencial para el diagnstico y proporciona una descripcin de la gravedad de las alteraciones anatomopatolgicas producidas por la EPOC. Para simplificar la aplicacin prctica y, como instrumento educativo, se han tomado puntos de corte de algunos valores espiromtricos (p. ejemplo FEV1/FVC< 0,7; FEV1<80% ; FEV1< 50% ; FEV1< 30% de los valores de referencia postbroncodilatador). Estos puntos de corte no han sido validados clnicamente. Un estudio realizado sobre una muestra poblacional aleatoria encontr que la relacin FEV1/FVC es superior a 0,70 en todos los grupos etarios, lo que avalara el uso de esta relacin para el diagnstico de la enfermedad.6 Sin embargo el proceso de envejecimiento afecta a los volmenes pulmonares,

Tabla 2 Clasificacin espiromtrica de la gravedad de la EPOC (FEV1 post Broncodilatador)


Estadio I: Leve Estadio II: Moderado Estadio III: Grave Estadio IV: Muy grave FEV1/FVC < 0.70 FEV1 80% ref FEV1/FVC < 0.70 50% FEV1 < 80% ref FEV1/FVC < 0.70 30% FEV1 < 50% ref FEV1/FVC < 0.70 FEV1 < 30% ref FEV1 < 50% ref ms insuficiencia respiratoria

FEV1: volumen espirado mximo en el primer segundo; ref: valor de referencia; FVC: capacidad vital forzada; insuficiencia respiratoria: presin parcial arterial de oxgeno (PaO2) inferior a 60 mm Hg (8.0 kPa) con o sin presin parcial arterial de CO2 (PaCO2) superior a 50 mm Hg (6,7 kPa), respirando aire ambiente y a nivel del mar.

por lo cual, utilizar el valor fijo de FEV1/FVC < 0.70 para diagnosticar la enfermedad puede conducir a un sobrediagnstico de la EPOC en sujetos ancianos, en particular en aquellos con enfermedad leve. Los sntomas caractersticos de la EPOC son la disnea, tos y expectoracin, de evolucin crnica y progresiva. La tos crnica y el aumento de la expectoracin preceden frecuentemente en varios aos al desarrollo de la limitacin del flujo de aire, lo que ofrece una oportunidad nica para identificar fumadores y otros individuos con factores de riesgo para desarrollar la enfermedad e intervenir en estadios ms tempranos de la EPOC. Sin embargo, algunos individuos desarrollan una limitacin importante al flujo de aire, sin presentar sntomas de tos ni de aumento de la expectoracin. Estadio I: EPOC leve - Caracterizado por limitacin leve del flujo de aire (FEV1/FVC < 0,70%, FEV1 80% del valor de referencia) y generalmente, pero no siempre, por tos crnica y aumento de la expectoracin. En este estadio, el individuo puede ignorar que su funcin pulmonar es anormal. Estadio II: EPOC moderada - Caracterizado por un mayor deterioro de la limitacin del flujo de aire (FEV1/FVC < 0,70, 50% FEV1 < 80% del valor de referencia) y en general por progresin de los sntomas y de la dificultad respiratoria, que se manifiesta caractersticamente durante el ejercicio. ste es el estadio en que los pacientes usualmente solicitan atencin mdica debido a la disnea o a una exacerbacin de la enfermedad. Estadio III: EPOC grave - Caracterizado por limitacin importante del flujo de aire (FEV1/FVC < 0,70, 30% FEV1 < 50% del valor de referencia), ms disnea, disminucin de la capacidad para el ejercicio, y exacerbaciones frecuentes que casi siempre impactan sobre la calidad de vida de los pacientes.

Estadio IV: EPOC muy grave - Caracterizado por una limitacin del flujo de aire (FEV1/FVC < 0,70; FEV1 < 30% del valor de referencia o FEV1 < 50% en presencia de insuficiencia respiratoria ). La insuficiencia respiratoria se define como una disminucin de la presin parcial de oxgeno (PaO2) menor de 60 mm Hg (8.0 kPa), con o sin una presin parcial de CO2 (paCO2) mayor de 50 mm Hg (6.7 kPa), medidos a nivel del mar. La insuficiencia respiratoria puede llevar a la aparicin de cor pulmonale (insuficiencia cardiaca derecha), cuyos signos clnicos son la ingurgitacin yugular y los edemas de los miembros inferiores. Los pacientes pueden tener EPOC muy grave (estadio IV) incluso si el FEV1 es >30% del valor de referencia, si se acompaan de estas complicaciones. En este estadio, la calidad de vida relacionada con la salud se encuentra sustancialmente afectada y las exacerbaciones pueden poner en riesgo la vida de los pacientes. Aunque en general es posible distinguir el asma de la EPOC, en individuos con sntomas respiratorios crnicos y limitacin al flujo de aire no reversible, puede ser difcil diferenciar entre estas dos entidades. En muchos pases en vas de desarrollo son frecuentes tanto la tuberculosis pulmonar como la EPOC7. Por consiguiente, en todos los individuos con sntomas de EPOC debe considerarse la posibilidad de tuberculosis, sobre todo en aquellas reas donde se sabe que esta enfermedad es ms prevalente8. En pases en los que la prevalencia de la tuberculosis es ms reducida, el posible diagnstico de esta enfermedad pasa en ocasiones inadvertido. En sujetos con sntomas de EPOC, debe considerarse el diagnstico de tuberculosis, en particular en las regiones donde esta enfermedad tiene una prevalencia elevada9. PATOGENSIS, ANATOMA PATOLGICA Y FISIOPATOLOGA Las alteraciones anatomopatolgicas caractersticas de la EPOC pueden encontrarse en las vas areas centrales y perifricas, el parnquima y la circulacin pulmonar10. Existe un proceso inflamatorio crnico con aumento de clulas inflamatorias especficas que conlleva ciclos repetidos de lesin y reparacin de la pared de la va area y produce el remodelado estructural. Generalmente la inflamacin y el remodelado aumentan con la severidad de la enfermedad y persisten al dejar de fumar. La inflamacin pulmonar en los pacientes con EPOC parece ser una respuesta ampliada de la respuesta inflamatoria normal del pulmn a irritantes como el humo del tabaco. No se conoce el mecanismo por el que se produce esta respuesta, pero podra estar determinada genticamente. Se desconoce la causa por la cual algunos sujetos no fumadores desarrollan una EPOC11. Adems de la inflamacin, otros dos procesos que parecen ser relevantes en la patognesis de la EPOC son el estrs oxidativo y desequilibrio de enzimas proteolticas y antiproteasas en el pulmn.

Las alteraciones anatomopatolgicas son responsables de los cambios fisiolgicos correspondientes caractersticos de la enfermedad y de los sntomas con que se presentan los pacientes. Por ejemplo, el descenso del FEV1 es debido principalmente a la inflamacin y estrechamiento de las va areas perifricas, mientras que la destruccin parenquimatosa en el enfisema reduce la capacidad del pulmn para el intercambio gaseoso. La magnitud del proceso inflamatorio, de la fibrosis y los exudados intraluminales se correlacionan con la disminucin del FEV1 y de la relacin FEV1/FVC y probablemente con el descenso acelerado del FEV1 que caracteriza la EPOC. Las alteraciones del intercambio gaseoso provocan hipoxemia e hipercapnia. En general, al progresar la enfermedad la capacidad del pulmn para el intercambio gaseoso disminuye. La hipertensin pulmonar de grado leve o moderado, aparece tardamente en el curso de la enfermedad y se produce por vasoconstriccin hipxica de las arteriolas pulmonares. Existe un compromiso sistmico en la EPOC, sobre todo en pacientes con enfermedad grave, que incide en la supervivencia y las comorbilidades asociadas12,13.

2. IMPACTO DE LA EPOC
La prevalencia, morbilidad y mortalidad de la EPOC vara entre pases y an entre distintos grupos del mismo pas, pero generalmente se relaciona con el consumo de tabaco. Sin embargo, la exposicin al humo de lea y otros combustibles de biomasa son un factor de riesgo para la enfermedad. Puede estimarse que se producir un aumento de la prevalencia e impacto de la enfermedad en las prximas dcadas debido a la exposicin sostenida a los factores de riesgo y a los cambios en la estructura etaria de la poblacin mundial. EPIDEMIOLOGA La definicin imprecisa y variable de la EPOC ha hecho difcil cuantificar la prevalencia, morbilidad y mortalidad de esta enfermedad. Existe una subestimacin de la EPOC debido a la falta de conocimiento y diagnstico de la enfermedad. Esta subestimacin es variable entre los pases dependiendo del conocimiento que sobre la enfermedad haya entre los profesionales de la salud, las autoridades sanitarias y la disponibilidad de medicacin para el tratamiento de la enfermedad.14 Prevalencia: Los datos sobre prevalencia de la EPOC pueden verse afectados por distintos factores como metodologa del muestreo, tasa de respuesta, calidad de la espirometra y uso de espirometra pre o post broncodilatador. A pesar de estas dificultades, han surgido datos sobre la prevalencia de la enfermedad. Un meta-anlisis realizado sobre estudios de prevalencia en 28 pases entre 1990 y 200415 y un estudio realizado en Japn16, muestran que la prevalencia de EPOC (Estadio I y superior) es mayor en fumadores y ex-fumadores que en no fumadores, en individuos mayores de 40 aos y en hombres.

Morbilidad: Los datos sobre morbilidad surgen de las consultas mdicas, de las visitas a los servicios de urgencia y las hospitalizaciones. Aunque la informacin sobre la morbilidad es menor y menos confiable que los datos sobre mortalidad, los pocos datos disponibles indican que la morbilidad debida a la EPOC aumenta con la edad y es mayor en hombres que en mujeres17-19. Debido a que usualmente la enfermedad no se diagnostica ni recibe tratamiento en las etapas tempranas (Estadio I :EPOC Leve y Estadio 2: EPOC Moderada) no queda registrada en las historias clnicas de estos pacientes. La morbilidad por EPOC puede estar asociada a otras comobilidades20 (p.ejemplo, enfermedades msculoesquelticas, diabetes mellitus) que si bien no estn directamente relacionadas con la EPOC, impactan sobre el estado de salud del paciente y pueden interferir con el tratamiento de la enfermedad. En pacientes con enfermedad avanzada (Estadio III: EPOC Grave y Estadio IV:EPOC muy grave) la morbilidad puede ser atribuida errneamente a otra patologa. Mortalidad: La EPOC es una de las causas ms importantes de mortalidad en la mayora de los pases. El Estudio del Impacto Global de las Enfermedades2,21,22 ha estimado que la EPOC, que era la sexta causa de muerte en 1990, ser para el ao 2020 la tercera causa de mortalidad a nivel mundial. Este aumento en la mortalidad se debe a la epidemia de tabaquismo y a un cambio en las caractersticas demogrficas en la mayora de los pases, por una mayor expectativa de vida de la poblacin. IMPACTO SOCIOECONOMICO DE LA EPOC La EPOC es una enfermedad de elevado costo. En los pases desarrollados las exacerbaciones de la enfermedad generan el mayor impacto sobre el sistema de salud. En la Unin Europea se ha estimado que un 6% del presupuesto total en salud, corresponde a costos directos por enfermedades respiratorias, y el 56% de stos por EPOC (38.6 billones de Euros). En el ao 2002, en Estados Unidos, los costos directos por EPOC alcanzaron a $18 billones, en tanto que los costos indirectos fueron de $14.1 billones1. Los costos por paciente dependen del sistema de salud de cada pas24. Existe una relacin directa entre la gravedad de la enfermedad y los costos sanitarios24 y la distribucin de los costos cambia a medida que la enfermedad progresa. FACTORES DE RIESGO El humo de tabaco es el principal factor de riesgo para la EPOC. Por lo tanto la implementacin de programas de cesacin de tabaquismo es, a la vez que una medida preventiva, una forma importante de intervencin en

pacientes que ya presentan la enfermedad. Sin embargo, si bien el tabaquismo es el factor de riesgo mejor conocido para la EPOC, no es el nico. Estudios epidemiolgicos han puesto en evidencia que individuos no fumadores pueden desarrollar obstruccin crnica al flujo de aire26,27 (Figura 3). Fig.3 Factores de riesgo para la EPOC en relacin a las partculas inhaladas

Humo de tabaco

Polvos y sustancias qumicas laborales

Humo de tabaco ambiental

Contaminacin ambiental

Genes: Con el mayor conocimiento sobre los factores de riesgo para la enfermedad, se reconoce que el riesgo para la EPOC surge de una interaccin entre el husped y el medioambiente. El factor gentico mejor documentado es el dficit hereditario de la enzima alfa-1antitripsina28. Se trata de una alteracin recesiva poco frecuente, que puede presentarse en individuos del norte de Europa28. Una variedad de genes han sido implicados en la patogenia de la enfermedad, sin embargo los resultados de los estudios sobre los genes asociados a la EPOC, a excepcin del dficit de alfa-1 antitripsina, son inconsistentes30. Exposiciones Humo del tabaco: Los fumadores de cigarrillos presentan una prevalencia ms alta de anormalidades de la funcin pulmonar y sntomas respiratorios, una mayor proporcin anual de reduccin del FEV1 y una tasa de muerte por EPOC superior a la de los no fumadores. Los fumadores de pipa y de cigarros presentan tasas de morbimortalidad por EPOC ms elevadas que los no fumadores, aunque stas son ms reducidas que en los fumadores de cigarrillos31. Otras formas de tabaquismo popular en algunos pases, tambin son factor de riesgo para la enfermedad32, 33. No todos los fumadores desarrollan una EPOC clnicamente significativa, lo cual sugiere que los factores genticos deben modificar el riesgo individual34. La exposicin pasiva al humo del tabaco tambin puede contribuir a padecer sntomas

respiratorios35 y EPOC36, por el incremento de la carga total de partculas y gases inhalados37, 38. Fumar durante el embarazo tambin puede poner en riesgo al feto, afectando el crecimiento intrauterino y desarrollo del pulmn y, posiblemente, condicionando el sistema inmunolgico39, 40. Polvos y sustancias qumicas laborales: La exposicin laboral incluye polvos orgnicos e inorgnicos, sustancias qumicas y vapores. Segn la American Thoracic Society (ATS Statement) entre el 10 y el 20% de los sntomas o anormalidades funcionales por EPOC seran causados por exposicin laboral41. Contaminacin ambiental en espacios abiertos y cerrados: La contaminacin de espacios cerrados, a partir de combustibles utilizados para cocinar y calentar ambientes pobremente ventilados, en particular en mujeres en pases en vas de desarrollo, ha sido implicada como factor de riesgo para el desarrollo de la EPOC. La evidencia en este sentido crece42,-48 y se dispone de estudios de caso-control47, 48 y buen diseo que lo confirman. Los altos grados de contaminacin ambiental urbana son lesivos para los individuos con enfermedades cardiacas o pulmonares pero el papel de la contaminacin ambiental como causa de EPOC es incierto. Gnero: Estudios procedentes de pases desarrollados1, 49 , demuestran que la prevalencia de EPOC es casi igual en hombres que en mujeres, lo que probablemente refleje cambios en los hbitos tabquicos. Adems, algunos estudios han sugerido que las mujeres son ms susceptibles a los efectos del humo del tabaco50,-52. Infecciones: El antecedente de infecciones respiratorias graves en la infancia se ha asociado a una reduccin de la funcin pulmonar y a un incremento de los sntomas respiratorios en la edad adulta53-55. No obstante, las infecciones vricas pueden vincularse a otro factor, como el bajo peso al nacer, el cual se relaciona por s mismo con el desarrollo de EPOC. Situacin socioeconmica: Distintas evidencias demuestran que el riesgo de desarrollar EPOC se relaciona inversamente con la situacin socioeconmica56. Sin embargo, no se ha aclarado si esta situacin refleja la exposicin a contaminantes ambientales, el hacinamiento, la mala alimentacin o a otros factores relacionados con la situacin socioeconmica57, 58.

3. LOS CUATRO COMPONENTES DEL TRATAMIENTO DE LA EPOC


INTRODUCCIN Un plan de tratamiento efectivo de la EPOC incluye cuatro componentes: 1) evaluacin y supervisin de la enfermedad; 2) reduccin de los factores de riesgo; 3) tratamiento de la EPOC estable; 4) tratamiento de las exacerbaciones. Si bien el principal objetivo debe ser la prevencin de la EPOC, una vez diagnosticada la enfermedad los objetivos del tratamiento eficaz de la EPOC consisten en: Prevenir la progresin de la enfermedad. Aliviar los sntomas. Mejorar la tolerancia al ejercicio. Mejorar el estado general de salud. Prevenir y tratar las complicaciones. Prevenir y tratar las exacerbaciones. Reducir la mortalidad. Estos objetivos deben alcanzarse con un mnimo de efectos secundarios como consecuencia del tratamiento, lo cual representa un reto particular en el caso de los pacientes con EPOC, en quienes son frecuentes otras comorbilidades. Hasta qu punto estas metas pueden alcanzarse depende de cada individuo y algunos tratamientos sern ms beneficiosos en ms de un aspecto. Para seleccionar un plan de tratamiento, se deben considerar los beneficios y los riesgos individuales, as como los costes, directos e indirectos, para la sociedad. Los pacientes deben ser identificados antes de alcanzar las fases terminales de la enfermedad, cuando la invalidez es ya sustancial. Sin embargo, todava son inciertos los beneficios de planes comunitarios basados en mediciones espiromtricas de la poblacin general o de fumadores. Un aspecto esencial del cuidado de la sanidad pblica en relacin con esta enfermedad es la educacin de pacientes y mdicos para reconocer que la tos, el aumento de la produccin de esputo y sobre todo la disnea no son sntomas triviales. En pacientes con EPOC normalmente no es posible una reduccin de la intensidad teraputica una vez alcanzado el control sintomtico. El deterioro progresivo de la funcin pulmonar suele requerir la introduccin sucesiva de nuevos tratamientos, tanto farmacolgicos como no farmacolgicos, para intentar limitar el impacto de estos cambios. Las agudizaciones de los signos y sntomas, una caracterstica distintiva de la EPOC, deterioran la calidad de vida de los pacientes y afectan su estado general de salud. El tratamiento apropiado y las medidas de prevencin para evitar nuevas exacerbaciones deben ser desarrollados lo ms rpidamente posible.

COMPONENTE 1: EVALUACIN Y MONITORIZACIN DE LA ENFERMEDAD


ASPECTOS DE INTERS Debe ser considerado el diagnstico de EPOC en cualquier paciente que se presente con disnea, tos crnica y aumento de la produccin de esputo y/o historia de exposicin a factores de riesgo para la enfermedad. El diagnstico debe ser confirmado por la espirometra.

La espirometra es el principal instrumento para el diagnstico y evaluacin de la EPOC, ya que es la forma ms reproducible, estandarizada y objetiva de medir la limitacin del flujo areo. Un valor de FEV1/FVC post broncodilatador < 0.70, confirma la presencia de la limitacin del flujo areo, que no es totalmente reversible. Los profesionales de la salud implicados en el diagnstico y tratamiento de pacientes con EPOC deben tener acceso a la espirometra. La valoracin de la gravedad de la EPOC se basa en los sntomas, la gravedad de la alteracin espiromtrica y la presencia de complicaciones. La medicin de los gases en sangre arterial debe ser considerada en todos los pacientes con un FEV1 < 50% del valor de referencia o con signos sugestivos de insuficiencia respiratoria o cardiaca derecha. La EPOC es por lo general una enfermedad progresiva en la que es de prever un empeoramiento de la funcin pulmonar con el paso del tiempo, incluso si se aplican las mejores medidas teraputicas. Se deben monitorizar los sntomas y las mediciones objetivas de limitacin al flujo de aire para controlar el desarrollo de las complicaciones y determinar cundo debe ser reajustado el tratamiento. Las comorbilidades son frecuentes en la EPOC y deben ser identificadas adecuadamente. Frecuentemente complican el tratamiento de la enfermedad.

Evaluacin de los sntomas: La disnea es el sntoma que ms frecuentemente lleva a los pacientes a solicitar atencin mdica y es una de las principales causas de la ansiedad y la incapacidad que se asocian con esta enfermedad. A medida que la funcin pulmonar se deteriora, la dificultad para la respiracin se hace ms acusada. La tos crnica, que normalmente es el primer sntoma que se presenta en el curso de la EPOC59, puede ser intermitente en el inicio, aunque ms tarde aparece a diario y frecuentemente durante todo el da. En algunos casos puede observarse una limitacin significativa del flujo areo en ausencia de tos. Es habitual que los pacientes con EPOC expectoren pequeas cantidades de esputo tras largos accesos de tos pertinaz. Las sibilancias y la opresin torcica son sntomas relativamente inespecficos que pueden variar en el curso de los das o incluso en el mismo da. La ausencia de estos dos sntomas no excluye el diagnstico de EPOC. En los estadios avanzados de la enfermedad son comunes la prdida de peso, anorexia y sntomas como depresin y ansiedad60,61. Anamnesis: En cada nuevo paciente que presenta o en el que se sospecha EPOC, la historia clnica detallada debe evaluar: La exposicin a los factores de riesgo. Los antecedentes de asma, alergia, sinusitis o FIGURA 4 Principales indicadores para considerar el diagnstico de EPOC
Considerar la posibilidad de EPOC y practicar una espirometra si estn presentes algunos de estos indicadores en un individuo mayor de 40 aos. Estos no son diagnsticos por s mismos, pero la presencia de varios indicadores incrementa la probabilidad de tener EPOC. Se requiere una espirometra para establecer el diagnstico de EPOC.
Disnea que es: Progresiva (empeora con el paso del tiempo) Ms importante con el esfuerzo Persistente (est presente todos los das) Referida por el paciente como: aumento del esfuerzo para respirar, pesadez, sed de aire, falta de aliento Tos crnica: Puede ser intermitentemente o improductiva Aumento crnico Cualquier patrn de aumento de la de la produccin produccin crnica de esputo puede de esputo: ser indicativo de EPOC Antecedentes de exposicin a factores de riesgo, en especial: Tabaquismo Polvos o sustancias qumicas laborales Humo de combustibles usados para cocinar o calentar ambientes.

DIAGNSTICO INICIAL Debe ser considerado el diagnstico de EPOC (figura 4) en cualquier paciente que presente tos, aumento de la produccin de esputo o disnea, y/o una historia de exposicin a factores de riesgo de la enfermedad. El diagnstico debe ser confirmado por espirometra.

plipos nasales, infecciones respiratorias en la infancia y otras enfermedades respiratorias. Los antecedentes familiares de EPOC u otras enfermedades respiratorias crnicas. El patrn del desarrollo de los sntomas. Los antecedentes de exacerbaciones u hospitalizaciones de causa respiratoria. La presencia de comorbilidades asociadas, como enfermedades cardiacas, neoplasias, osteoporosis o reumticas, que pueden contribuir a la limitacin de la actividad.62 La adecuacin de los tratamientos mdicos actuales. El impacto de la enfermedad sobre el estilo de vida del paciente, como puede ser la limitacin de la actividad, la prdida de trabajo y el impacto econmico, los cambios en los hbitos familiares y los sentimientos de depresin o ansiedad. El grado de soporte familiar y social de que dispone el paciente. La posibilidad de reducir los factores de riesgo, especialmente el abandono del hbito de fumar. Examen fsico: A pesar de que el examen fsico es un apartado de gran importancia en el cuidado del paciente, es de poca utilidad diagnstica en la EPOC. Los signos fsicos de limitacin del flujo areo pocas veces son patentes antes de que se presente un deterioro significativo de la funcin pulmonar63, 64 y su deteccin tiene una sensibilidad y especificidad relativamente bajas. Medicin de la limitacin del flujo areo: Debe realizarse una espirometra en todo paciente con sospecha de EPOC. La espirometra debe medir el volumen mximo de aire espirado de manera forzada partiendo de una inspiracin mxima (capacidad vital forzada o FVC), durante el primer segundo de esta misma maniobra (volumen espiratorio forzado en el primer segundo o FEV1) y debe calcularse el cociente entre estas dos variables (FEV1/FVC). Los valores espiromtricos se comparan con los valores de referencia65 basados en la edad, altura, sexo y etnia (deben utilizarse valores de referencia apropiados, p. ejemplo ver nota 65). De forma caracterstica, los pacientes con EPOC muestran una disminucin en ambos parmetros, FEV1 y FVC. La presencia de limitacin al flujo de aire se define por un cociente FEV1/FVC post broncodilatador < 0,70%. Esta definicin de la limitacin al flujo areo representa una aproximacin pragmtica, dado que no existen valores de referencia del FEV1 y de la FVC que puedan ser aplicados universalmente. En lo posible, deben compararse con valores de referencia, corregidos por la edad, para evitar un sobre diagnstico de la enfermedad en pacientes ancianos66. La utilizacin del cociente FEV1/FVC es problemtica en pacientes ancianos con limitacin leve, en los cuales el proceso de

envejecimiento normal afecta a los volmenes pulmonares. Valoracin de la gravedad: Esta valoracin (figura 2) se basa en la gravedad de los sntomas, el grado de la alteracin espiromtrica y la presencia de complicaciones, como la insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca derecha, prdida de peso e hipoxemia. Exploraciones adicionales: En pacientes que se encuentran en el estadio II: EPOC moderada, o superior, las siguientes exploraciones complementarias pueden ser de utilidad: Prueba de reversibilidad con broncodilatadores. Contrariamente a lo opinado con anterioridad la prueba de reversibilidad con broncodilatadores o glucocorticoides orales no permite predecir el deterioro de la funcin pulmonar medido por el descenso del FEV1, el deterioro del estado de salud o la frecuencia de las exacerbaciones67, 68 en los pacientes con diagnstico clnico de EPOC, confirmado por espirometra68. En algunos pacientes (por ejemplo, con historia de asma en la infancia y tos o sibilancias nocturnas) puede realizarse prueba con broncodilatadores o glucocorticoides para evaluar reversibilidad. Radiografa de trax. sta raramente es diagnstica en la EPOC, a menos de que exista una enfermedad bullosa evidente, pero es de gran valor para excluir diagnsticos alternativos y establecer la presencia de comorbilidades como insuficiencia cardiaca. No se recomienda el uso sistemtico de la tomografa computarizada (TC) de trax. Sin embargo, cuando existen dudas sobre el diagnstico de EPOC, la TC de alta resolucin (TCAR) puede ayudar al diagnstico diferencial. Asimismo, la TC de trax es de suma utilidad cuando se contempla la posibilidad de una intervencin quirrgica, como la bullectoma o la reduccin de volumen pulmonar, en la que la indicacin quirrgica depende de la distribucin de las reas enfisematosas69. Medicin de los gases en sangre arterial. La medicin de los gases en sangre arterial es de gran importancia en pacientes con EPOC avanzada. Esta prueba debe realizarse en pacientes con un FEV1 < 50% del valor de referencia o con signos clnicos sugestivos de insuficiencia respiratoria o cardiaca derecha. Investigacin del dficit de alfa-1-antitripsina. Puede ser de inters identificar la existencia de dficit de alfa-1antitripsina en pacientes caucsicos que desarrollen EPOC a edad temprana (<45 aos), o en quienes tengan una historia familiar muy sugestiva. Esto permitira la deteccin de otros casos en la misma familia y plantear un consejo ms apropiado.

Diagnstico diferencial: En algunos pacientes con asma crnica no es posible establecer una distincin clara con la EPOC por medio de las tcnicas de imagen o las pruebas funcionales actualmente disponibles y se asume que ambas enfermedades coexisten en estos pacientes. En la actualidad, el tratamiento de estos Fig. 5. Diagnstico diferencial de la EPOC
Diagnstico COPD Hallazgos indicativos* Inicio en la mediana edad Sntomas lentamente progresivos Larga historia de tabaquismo Disnea con el ejercicio Limitacin del flujo areo esencialmente irreversible Inicio a temprana edad (frecuentemente en la infancia) Los sntomas varan de un da a otro Sntomas nocturnos o a primeras horas de la maana Asociacin con alergia, rinitis y/o eccema Historia familiar de asma Limitacin del flujo areo principalmente reversible

casos es similar al del asma. Otros diagnsticos diferenciales potenciales son, en general, ms fciles de distinguir de la EPOC (figura 5). MONITORIZACIN Y EVALUACIN DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD Monitorizacin de la progresin de la enfermedad y del desarrollo de complicaciones: La EPOC es, por lo general, una enfermedad progresiva en la que puede aparecer un empeoramiento de la funcin pulmonar con el paso del tiempo, incluso si se aplican las mejores medidas teraputicas. Se deben monitorizar los sntomas y las mediciones objetivas de limitacin del flujo areo para controlar el desarrollo de complicaciones y determinar cundo debe ser reajustado el tratamiento. En las visitas de seguimiento se debe realizar examen fsico y preguntar por el empeoramiento o la aparicin de nuevos sntomas. Deber realizarse una espirometra si existe un aumento sustancial en los sntomas o si aparecen complicaciones. La insuficiencia respiratoria se define por una PaO2 < 60 mm Hg (8,0 kPa) con o sin PaCO2 > 50 mm Hg (6,7 kPa) medida en sangre arterial respirando aire ambiente a nivel del mar. La medicin de la presin arterial pulmonar no se recomienda en la prctica clnica habitual, ya que no aade ms informacin a la obtenida con el conocimiento de la PaO2. Monitorizacin de la farmacoterapia y otros tratamientos mdicos: En cada visita de seguimiento debe discutirse el rgimen teraputico actual con el objetivo de poder ajustarlo apropiadamente a medida que la enfermedad progresa. Deben considerarse las dosificaciones de los medicamentos, el cumplimiento del rgimen teraputico, la tcnica inhalatoria, la efectividad del rgimen actual para controlar los sntomas y los efectos secundarios de tratamiento. Monitorizacin de las exacerbaciones: Debern valorarse la frecuencia, la gravedad y las probables causas de las exacerbaciones. Deben tenerse en cuenta el incremento de volumen del esputo, el empeoramiento sbito de la disnea y la presencia de esputo purulento. La gravedad puede ser estimada por la necesidad de incrementar la prescripcin de broncodilatadores o glucocorticoides y por el requerimiento de tratamiento antibitico. Asimismo, deben documentarse las hospitalizaciones, incluyendo los recursos utilizados, su duracin y la necesidad de cuidados intensivos o de intubacin. Monitorizacin de comorbilidades: Las comorbilidades son frecuentes en la EPOC y pueden hacer ms difcil el tratamiento porque la EPOC aade incapacidad o porque el tratamiento para la EPOC puede tener efectos adversos sobre la comorbilidad. No existe

Asma

Insuficiencia cardiaca Crepitantes finos en ambas bases a la auscultacin pulmonar. La radiografa de trax muestra cardiomegalia y edema pulmonar Las pruebas de funcin pulmonar indican restriccin sin limitacin del flujo areo Bronquioestacias Gran cantidad de esputo purulento Comnmente asociado con infecciones bacterianas Estertores gruesos a la auscultacin/acropaquia La radiografa de trax muestra dilataciones bronquiales y engrosamiento de la pared bronquial Tuberculosis Inicio a cualquier edad La radiografa de trax muestra infiltrados pulmonares o lesiones nodulares Confirmacin microbiolgica Prevalencia local elevada de tuberculosis Bronquiolitis obliterante Inicio en la edad juvenil. Sin historia de tabaquismo Puede haber una historia de artritis reumatoide o exposicin a humos La TC en espiracin muestra reas hipodensas Panbronquiolitis difusa La mayora de los pacientes son hombres y no fumadores Casi todos tienen sinusitis crnica La radiografa de trax y la TCAR muestran opacidades difusas pequeas centrolobulares e hiperinsuflacin
*Estos hallazgos tienden a ser los caractersticos de las respectivas enfermedades, pero no ocurren en todos los casos. Por ejemplo, una persona que nunca ha fumado puede desarrollar EPOC (especialmente en pases en vas de desarrollo, donde otros factores de riesgo pueden ser ms importantes que el humo del cigarrillo); el asma puede aparecer en la edad adulta o incluso en la vejez.

un enfoque integral para el tratamiento de la enfermedad en presencia de comorbilidades especficas, por lo que cada situacin debe manejarse de forma individualizada.

COMPONENTE 2: REDUCCIN DE LOS FACTORES


ASPECTOS DE INTERS

La reduccin de la exposicin individual total al humo del tabaco, a polvos y sustancias qumicas laborales y a la contaminacin del medioambiente y de los espacios cerrados son metas importantes para prevenir el inicio y la progresin de la EPOC. La abstencin del hbito de fumar es la intervencin ms simple y ms rentable para reducir el riesgo de desarrollar EPOC y detener su progresin (Evidencia A). Deben ofrecerse estrategias de control del tabaquismo y programas con mensajes claros, concisos y repetidos en contra del tabaquismo por todos los medios posibles. Las estrategias de salud pblica para el control del tabaquismo deben estar dirigidas tambin al fumador pasivo para minimizar el riesgo de los no fumadores. Muchas de las enfermedades respiratorias ocupacionales pueden reducirse o controlarse mediante una serie de estrategias dirigidas a reducir la carga de partculas y gases inhalados. La reduccin del riesgo provocado por la contaminacin de espacios cerrados y del medioambiente requiere del esfuerzo combinado de polticas generales pblicas y de medidas protectoras tomadas por los propios pacientes.

Intervencin para la Cesacin del Hbito de Fumar: El abandono del hbito de fumar es la medida ms eficaz y rentable de reducir la exposicin a factores de riesgo. Todo fumador, (en riesgo o con EPOC), debe poder acceder al programa de intervencin para la cesacin de tabaquismo ms intensivo disponible. Incluso un consejo breve a un fumador, de tres minutos de duracin, sobre la urgente necesidad de abandonar el hbito de fumar, puede ser eficaz, con una tasa de cesacin de 5 a 19%70. Es lo mnimo que debe hacerse con cada fumador en cada visita70, 71. La Agencia Americana para la Poltica de Cuidado de la Salud y la Investigacin (US Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR)72 ha publicado las pautas para la cesacin de tabaquismo denominadas Treating Tobacco Use and Dependence: A Clinical Practice Guideline. Las mismas recomiendan un programa de intervencin de cinco puntos (figura 6), que proporciona un marco estratgico til a los profesionales de la sanidad interesados en ayudar a sus pacientes a que dejen de fumar72-75. Fig. 6. Estrategias para ayudar al paciente que desee dejar de fumar72-75 1. Preguntar: Identificar sistemticamente a todos los fumadores en cada visita. Poner en marcha, en el contexto de
la consulta, un sistema que asegure que a CADA paciente en CADA visita se le exijan y queden documentadas las caractersticas del consumo de tabaco

2. Advertir: Insistir encarecidamente a todos los fumadores que dejen de fumar. En forma clara, enrgica y
personalizada, instar de forma urgente a todos los fumadores a dejar de fumar.

3. Investigar: Determinar la predisposicin a hacer el intento de dejar de fumar. Preguntar a todos los fumadores si
desean hacer el intento de dejar de fumar de forma inmediata (p. ej., en los prximos 30 das).

4. Ayudar: Ayudar a los pacientes a dejar de fumar.


Ayudar al paciente con el plan para dejar de fumar; transmitir consejos prcticos; proporcionar soporte social al margen del tratamiento; recomendar el uso de la farmacoterapia aprobada, excepto en circunstancias especiales proporcionar materiales suplementarios.

5. Planificar: Programar los contactos de seguimiento.


Programar los contactos de seguimiento, ya sea en persona o por va telefnica.

PREVENCIN Y CESACIN DEL HBITO DE FUMAR Deben ofrecerse estrategias de control del tabaquismo y programas con mensajes claros, concisos y repetidos en contra del tabaquismo por todos los medios posibles. Las medidas legislativas de prohibicin de fumar en escuelas, medios pblicos y lugares de trabajo deben ser respaldadas por funcionarios del gobierno, profesionales de la sanidad pblica y por el pblico en general.

Tratamiento farmacolgico: En la actualidad, existen numerosos tratamientos farmacolgicos eficaces para dejar de fumar72,73,76 (Evidencia A). Se recomienda el tratamiento farmacolgico cuando las medidas de apoyo no son suficientes para que los pacientes dejen de fumar. Numerosos estudios indican que la terapia sustitutiva de nicotina en cualquiera de sus formas (chicle, inhalador, aerosol nasal, parche transcutneo, tableta sublingual o gragea) aumenta considerablemente la tasa de abstinencia a largo plazo72,77. Asimismo, los antidepresivos bupropin78 y

nortriptilina han demostrado incrementar la tasa de abandono del hbito de fumar a largo plazo76,77,79 pero deben ser utilizados como parte de un programa integral de intervencin para la cesacin. La efectividad del preparado antihipertensivo clonidina se encuentra limitada por los efectos secundarios77. La vareniclina, un agonista parcial del receptor nicotnico para la acetilcolina, ha demostrado su eficacia para reducir los sntomas de abstinencia a la nicotina80-82. La teraputica farmacolgica en determinadas poblaciones, como los individuos con contraindicaciones mdicas, fumadores de poca intensidad (menos de 10 cigarrillos al da), mujeres embarazadas y adolescentes, debe ser especialmente atendida. EXPOSICIN LABORAL Aunque se desconoce la cantidad de individuos que se encuentran en riesgo de desarrollar enfermedades respiratorias provocadas por la exposicin laboral, tanto en pases desarrollados como en vas de desarrollo, muchas de las enfermedades respiratorias ocupacionales pueden reducirse o controlarse mediante una serie de estrategias dirigidas a reducir la carga de partculas y gases inhalados83-85. Debe remarcarse la prevencin primaria que puede lograrse por medio de la eliminacin o la reduccin de la exposicin a varias sustancias en el lugar de trabajo. Tambin es importante la prevencin secundaria a travs de la vigilancia epidemiolgica y la deteccin precoz de nuevos casos. CONTAMINACIN AMBIENTAL Y DE ESPACIOS CERRADOS Las personas se desenvuelven durante el da en diversos ambientes cerrados y al aire libre, cada uno de los cuales tiene sus agentes contaminantes areos particulares, que causan efectos adversos sobre la funcin pulmonar86. Aunque la contaminacin medioambiental y la de espacios cerrados es comnmente considerada por separado, el concepto de exposicin individual total puede ser ms relevante en la EPOC. La reduccin del riesgo provocado por la contaminacin de los espacios cerrados y del medioambiente requiere del esfuerzo combinado de polticas generales pblicas y de medidas protectoras tomadas por los propios pacientes. A nivel nacional, es prioritario alcanzar los niveles estandares de calidad del aire, para lo cual se requiere de una legislacin al respecto. La reduccin de la exposicin al humo de combustibles, en particular de mujeres y nios, debe ser una meta a nivel mundial. A pesar de que se han desarrollado estufas y chimeneas que producen menos contaminacin, las costumbres sociales y su costo han limitado una rpida difusin de estos sistemas. El profesional de la sanidad debe considerar la susceptibilidad de cada paciente de manera individualizada (incluyendo los antecedentes familiares y

la exposicin a la contaminacin medioambiental y de espacios cerrados). Los individuos que presentan un riesgo elevado deberan evitar realizar ejercicios intensos al aire libre durante los periodos de mayor contaminacin. Los pacientes con EPOC grave deben estar al corriente de los anuncios pblicos de grados de contaminacin ambiental y mantenerse en el interior de los edificios cuando la calidad del aire ambiental exterior sea pobre. Si se utilizan combustibles slidos para cocinar o para la calefaccin debe asegurarse una ventilacin adecuada. En la mayora de los casos es ms recomendable reducir la exposicin disminuyendo la emisin de contaminantes y mejorando la ventilacin que el uso de proteccin respiratoria para reducir los riesgos de la contaminacin. Los purificadores de aire, tanto los que controlan los contaminantes de interiores como los de exteriores, no han demostrado ser beneficiosos.

COMPONENTE 3: TRATAMIENTO DE LA EPOC ESTABLE


ASPECTOS DE INTERS

El enfoque global del tratamiento de la EPOC estable debe ser individualizado y dirigido a aliviar los sntomas y mejorar la calidad de vida. En pacientes con EPOC, la educacin sanitaria puede ser efectiva para lograr la cesacin del hbito de fumar (Evidencia A) y optimizar las habilidades, capacidad de sobrellevar la enfermedad y el estado general de salud de estos pacientes. Ninguno de los medicamentos existentes para el tratamiento de la EPOC ha demostrado reducir la prdida progresiva de la funcin pulmonar a largo plazo, sello distintivo de esta enfermedad (Evidencia A). Por consiguiente, la teraputica farmacolgica de la EPOC se utiliza para reducir los sntomas y/o las complicaciones. Los broncodilatadores desempean un papel central en el tratamiento sintomtico de la EPOC (Evidencia A). Se pueden administrar a demanda o regularmente, para prevenir o reducir los sntomas y las exacerbaciones. Los principales tratamientos broncodilatadores son los agonistas beta-2, anticolinrgicos, teofilinas y la combinacin de uno o ms de estos preparados (Evidencia A).

EDUCACIN El tratamiento regular con broncodilatadores de accin prolongada es ms efectivo y conveniente que el uso de broncodilatadores de corta duracin (Evidencia A). El tratamiento regular con glucocorticosteroides inhalados es apropiado para tratar pacientes sintomticos con un FEV1 <50% del valor de referencia (Estadio III: EPOC grave y Estadio IV: EPOC muy grave) y exacerbaciones repetidas (Evidencia A). Debe evitarse el tratamiento crnico con glucocorticosteroides sistmicos debido a que existe una relacin riesgo-beneficio desfavorable (Evidencia A). En pacientes con EPOC, la vacunacin antigripal puede reducir las formas graves de la enfermedad (Evidencia A). Se recomienda la vacuna antineumoccica en individuos con EPOC de 65 aos o ms, o menores de 65 aos con FEV1 < 40% del valor de referencia. (Evidencia B). Todos los pacientes con EPOC se benefician de programas de entrenamiento fsico, mejorando la tolerancia al ejercicio y los sntomas de disnea y fatiga (Evidencia A). La administracin de oxgeno a largo plazo (>15 horas por da) a los pacientes con insuficiencia respiratoria crnica ha demostrado que aumenta la supervivencia (Evidencia A). A pesar de que la educacin del paciente es considerada como un componente esencial del tratamiento de las enfermedades crnicas, es difcil evaluar el valor que la misma tiene en el paciente con EPOC, puesto que se requiere de mucho tiempo para obtener cambios objetivos en la funcin pulmonar. Si bien la educacin no mejorar la capacidad de ejercicio ni la funcin pulmonar de los pacientes87-90 (Evidencia B) puede desempear un papel para optimizar sus habilidades, su capacidad de sobrellevar la enfermedad y su estado general de salud91. Adems, la educacin del paciente influye sobre la historia natural de la enfermedad al ser eficaz para alcanzar la cesacin del hbito de fumar (Evidencia A), mejora la respuesta de los pacientes a las exacerbaciones92,93 (Evidencia B ) y la discusin y comprensin de los aspectos relacionados con los deseos y decisiones acerca de los cuidados mdicos al final de la vida93 (Evidencia B). La educacin debe incorporarse a todos los aspectos del cuidado del paciente con EPOC. Puede tener lugar en diferentes escenarios: en la consulta del mdico u otros profesionales sanitarios, en el contexto de los cuidados domiciliarios o de planes de extensin hospitalaria y en programas integrales de rehabilitacin pulmonar. Debe adecuarse a las necesidades y al entorno del paciente, ser interactiva, estar dirigida a mejorar la calidad de vida, ser fcil de aplicar, y prctica y apropiada para las habilidades intelectuales y sociales del paciente y de quienes los cuidan. Los temas ms apropiados que debe cubrir un programa educativo incluyen: cesacin del hbito de fumar; informacin bsica sobre la EPOC y la fisiopatologa de la enfermedad; conceptos generales de la teraputica y aspectos especficos del tratamiento mdico; habilidades para el autotratamiento; estrategias para reducir la sensacin de la disnea; consejos sobre cundo buscar ayuda; toma de decisiones y autotratamiento de las exacerbaciones, y las recomendaciones sobre los cuidados mdicos al final de la vida. TRATAMIENTO FARMACOLGICO El tratamiento farmacolgico (figura 7) se utiliza para prevenir y controlar los sntomas, reducir la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones y mejorar el estado general de salud y la tolerancia al ejercicio. Ninguno de los medicamentos existentes (figura 8) para el tratamiento de la EPOC ha demostrado poder reducir la prdida progresiva de la funcin pulmonar a largo plazo, que es una caracterstica distintiva de esta enfermedad51,95-97 (Evidencia A). Sin embargo, esto no debe impedir procurar el uso de medicamentos para controlar los sntomas de la enfermedad.

INTRODUCCIN El enfoque global del tratamiento de la EPOC estable debe caracterizarse por un incremento del tratamiento por etapas, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y los sntomas del paciente. La estrategia teraputica debe basarse en una evaluacin individualizada de la gravedad de la enfermedad y en la respuesta a los distintos tratamientos. La gravedad de la limitacin al flujo areo proporciona una gua para el tratamiento, pero el mismo depender fundamentalmente de los sntomas y el estado clnico del paciente. El tratamiento depender del tipo de educacin del paciente y de su buena disposicin para aplicar las recomendaciones que se le proporcionen, de las condiciones locales y culturales y de la disponibilidad de los distintos medicamentos.

10

Fig7. El diagnstico y tratamiento por gravedad segn FEV1 post broncodilatador


Se recomienda el post broncodialtador FEV1 para el diagnstico y evaluacin de la gravedad de la EPOC

I: Leve

II: Moderado

III: Grave

IV: Muy grave

FEV1/FVC < 0,70 FEV1 80% ref

FEV1/FVC < 0,70 50% FEV1 < 80% ref

FEV1/FVC < 0,70 30% FEV1 < 50% ref

FEV1/FVC < 0,70 FEV1 < 30% ref o FEV1 < 50% ms insuficiencia respiratoria

Reduccin de los factores de riesgo; vacuna antigripal

Aadir broncodilatadores de corta duracin (si es necesario)

Aadir tratamiento regular con uno o ms broncodilatadores de larga duracin (si es necesario); Aadir rehabilitacin Aadir glucorticosteroides inhalados si hay exarcerbaciones frecuentes.
Aadir oxigenoterapia
crnica si hay insuficiencia respiratoria Considerar tratamiento quirrgico

Broncodilatores: Los broncodilatadores desempean un papel central en el tratamiento sintomtico de la EPOC98-101 (Evidencia A) (figura 9). Estos frmacos pueden administrarse a demanda, para aliviar los sntomas persistentes o progresivos, o siguiendo un rgimen regular para prevenir o reducir los sntomas. Los efectos secundarios son farmacolgicamente previsibles y dependientes de la dosis. Estos efectos adversos son menos probables, y se resuelven ms rpidamente una vez suspendido el medicamento, con el tratamiento inhalado que con el oral. Cuando se aplica el tratamiento por va inhalatoria, debe cuidarse el alcance efectivo del medicamento al pulmn mediante el aprendizaje de la tcnica de inhalacin. Los frmacos broncodilatadores ms comnmente utilizados para el tratamiento de la EPOC son: agonistas beta-2, anticolinrgicos y metilxantinas. La eleccin depender de la disponibilidad de la medicacin y de la

respuesta clnica. En pacientes con EPOC, todas las clases de broncodilatadores han demostrado que aumentan la capacidad de ejercicio, sin que necesariamente se produzcan cambios significativos en el FEV1102-105 (Evidencia A). El tratamiento regular con broncodilatadores de accin prolongada es ms efectivo y conveniente que el tratamiento con broncodilatadores de accin corta106-109 (Evidencia A). El uso regular de un agonista beta-2 de accin prolongada107 o de un anticolinrgico de accin corta o prolongada mejora la percepcin del estado de salud por parte del paciente106-108. El tratamiento con anticolinrgicos de accin prolongada reduce el nmero de exacerbaciones110 y aumenta la efectividad de la rehabilitacin respiratoria111. La teofilina es un frmaco eficaz para el tratamiento de la EPOC pero, debido a su toxicidad potencial, se prefiere el empleo de broncodilatadores inhalados, si estn disponibles. Todos

11

Figura 8. Formulaciones ms frecuentes de los frmacos utilizados en la EPOC


Medicacin -agonistas
100-200 (MDI) 100, 200 (MDI & DPI) 400, 500 (DPI) 1 5 0,5% (jbe) 5mg (comp) 0,24% (jbe) Terbutalina 0,2; 0,25 4-6 0,1; 0,5 4-6 4-6

Inhalador ( g)

Solucin para nebulizar (mg/ml)

Oral

Inyectable (mg)

Duracin de la accin (horas)

Corta duracin Fenoterol Salbutamol (albuterol)

Larga duracin
Formoterol Salmeterol 4.512 (MDI & DPI) 25-50 (MDI & DPI) 12+ 12+

Anticolinrgicos Corta duracin


Bromuro de Ipratropio Bromuro de Oxitropio 20, 40 (MDI) 100 (MDI) 0,25-0,5 1,5 6-8 7-9

Larga duracin
Tiotropium 18 (DPI)
2

24+

Combinacin corta duracin


Fenoterol/Ipratropium Salbutamol/Ipratropium

agonistas ms anticolinrgicos en un inhalador


1,25/0,5 0,75/4,5 6-8 6-8

200/80 (MDI) 75/15 (MDI)

Metilxantinas
Aminofilina Teofilina (SR) 200-600 mg (comp) 100-600 mg (comp) 240 Variable, hasta 24 Variable, hasta 24

Glucocorticosteroides inhalados
Beclometasona Budesonida Fluticasona Triamcinolona 50-400 (MDI & DPI) 100, 200, 400 (DPI) 50-500 (MDI & DPI) 100 (MDI)
2

0,2-0,4 0,20; 0,25; 0,5 40 40

Combinacin larga duracin


Formoterol/Budesonida Salmaterol/Fluticasona

agonistas ms glucocorticosteroides en un inhalador

4.5/160, 9/320 (DPI) 50/100, 250, 500 (DPI) 25/50, 125, 250 (MDI)

Glucocorticosteroides sistmicos
Prednisona Metil-prednisolona 5-60 mg (comp) 4, 8, 16 mg (comp)

los estudios que han demostrado la eficacia de teofilina en la EPOC han sido realizados con preparados de liberacin lenta. El uso combinado de frmacos con diferentes mecanismos y duracin de accin podra aumentar el grado de broncodilatacin, con efectos adversos similares o inferiores. En la EPOC estable, el uso combinado de un agonista beta-2 de accin corta y de un anticolinrgico, produce un incremento del FEV1,

superior y ms duradero que cada uno de estos frmacos por separado, sin que haya evidencias de taquifilaxia en un periodo de tratamiento de 90 das112-114 (Evidencia A). La combinacin de un agonista beta-2, un anticolinrgico y/o teofilina puede producir beneficios adicionales en la funcin pulmonar112-118 y el estado general de salud112-119. Por lo general, el aumento del nmero de frmacos incrementa el coste total y se podra alcanzar un

12

beneficio clnico equivalente si se aumenta la dosis de un mismo broncodilatador, siempre que los efectos secundarios no sean un factor limitante. Hasta el momento, no se han realizado estudios evaluando con detalle este esquema teraputico. La relacin dosis-respuesta para todas las clases de broncodilatadores es relativamente plana, si se utiliza el FEV1 como variable de respuesta. Los efectos secundarios son tambin dependientes de la dosis. El incremento de la dosis de un agonista beta-2 o de un anticolinrgico, principalmente administrado mediante nebulizacin, podra aportar beneficios subjetivos en las exacerbaciones120 (Evidencia B) pero no es necesariamente til en el paciente con EPOC estable121 (Evidencia C). Tabla 9. Broncodilatadores en la EPOC estable La medicacin broncodilatadora es clave para el tratamiento sintomtico de la EPOC Es preferible la teraputica inhalatoria La eleccin entre agonistas beta-2, anticolinrgicos, teofilina o teraputica combinada depender de su disponibilidad y de la respuesta individual en cuanto a mejora de los sntomas y efectos adversos Los broncodilatadores se prescriben siguiendo un rgimen a demanda o en forma regular para prevenir o reducir los sntomas Son preferibles los broncodilatadores inhalados de accin prolongada La combinacin de broncodilatadores puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos adversos en comparacin con el aumento de la dosis de un solo broncodilatador Cuando el tratamiento se realiza por va inhalatoria debe asegurarse un adecuado depsito del frmaco, por lo que los pacientes deben ser entrenados en la tcnica inhalatoria. La modalidad de inhalador elegida depender de la disponibilidad local, del costo, del propio mdico y de la habilidad del paciente en su uso. Los pacientes con EPOC pueden tener ms dificultad de coordinacin para el uso de un inhalador presurizado (MDI) que los individuos sanos o los asmticos jvenes. Debe asegurarse una correcta tcnica inhalatoria y corregirse la misma en cada visita. Glucocorticosteroides: El tratamiento prolongado con glucocorticosteroides inhalados en pacientes con EPOC no modifica95-97,122 la reduccin progresiva a largo plazo

del FEV1.Sin embargo el tratamiento regular con glucocorticosteroides inhalados es apropiado para tratar pacientes sintomticos en los que se haya documentado un FEV1 < 50% del valor de referencia (Estadio III: EPOC grave y Estadio IV: EPOC muy grave) y tenga exacerbaciones repetidas (por ejemplo, 3 en los ltimos 3 aos)123-126 (Evidencia A). Este tratamiento ha demostrado reducir la frecuencia de las exacerbaciones y mejorar el estado de salud127 (Evidencia A). En algunos pacientes, la suspensin de los glucocorticosteroides inhalados, puede llevar a la aparicin de exacerbaciones128. El anlisis de los estudios sobre el uso de los glucocorticosteroides inhalados en poblaciones con un nmero importante de pacientes con EPOC, sugiere que los mismos disminuyen la mortalidad127. Pero se requiere de estudios prospectivos que lo confirmen para realizar un cambio en las actuales recomendaciones de tratamiento. La combinacin de un agonista beta-2 de accin prolongada con un glucocorticosteroide inhalado es ms efectiva que el uso de ambas drogas por separado123,125,126,130,131(Evidencia A). No se conocen la relacin dosis-respuesta ni el perfil de seguridad del tratamiento con glucocorticosteroides inhalados a largo plazo en pacientes con EPOC. En la EPOC, no se recomienda el tratamiento con glucocorticosteroides orales a largo plazo (Evidencia A). Uno de los efectos secundarios del tratamiento con glucocorticosteroides sistmicos a largo plazo es la miopata esteroidea132-134, que puede contribuir al desarrollo de debilidad muscular, reduccin de la funcionalidad e insuficiencia respiratoria en pacientes con EPOC avanzada. Otros tratamientos farmacolgicos Vacunas. En pacientes con EPOC, la vacunacin antigripal puede reducir aproximadamente en el 50% las formas graves135 y la muerte por esta enfermedad136, 137. (Evidencia A) Se recomienda el uso de vacunas conteniendo virus inactivados, muertos o vivos135, por ser ms efectivas en pacientes ancianos con EPOC139. Se deben ajustar las cepas cada ao y la vacunacin debe hacerse una vez al ao140. Se recomienda la vacuna antineumoccica en individuos con EPOC y con 65 aos o ms141, 142. Esta vacuna tambin ha demostrado su eficacia para disminuir la neumona adquirida en la comunidad en individuos con EPOC menores de 65 aos, con FEV1 < 40% del valor de referencia143. (Evidencia B). Tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina. Los pacientes jvenes, con dficit hereditario grave de alfa-1antitripsina y que hayan desarrollado enfisema, pueden ser candidatos a la prescripcin de un tratamiento de aumento de los niveles de esta enzima. Sin embargo, sta es una teraputica muy costosa y que no est disponible en la mayora de los pases. No se

13

recomienda su uso en enfermos con EPOC que no est relacionada con dficit de alfa-1-antitripsina (Evidencia C). Antibiticos. El uso profilctico de antibiticos no se ha demostrado efectivo para disminuir la frecuencia de las exacerbaciones en la EPOC144-146 y un estudio sobre el uso de quimioprofilaxis durante el invierno con seguimiento a 5 aos concluy que la misma no es efectiva147. No est recomendado el uso de antibiticos, ms all del tratamiento de las exacerbaciones infecciosas de la EPOC y de otras infecciones bacterianas148, 149 (Evidencia A). Mucolticos (mucocinticos, mucorreguladores) (ambroxol, erdostena, carbocistena, glicerol yodado). El uso regular de mucolticos ha sido evaluado en estudios a largo plazo, con resultados controvertidos150-152. Aunque algunos pacientes con esputo viscoso pueden beneficiarse del tratamiento con mucolticos153, 154, los beneficios globales parecen ser muy escasos. Por consiguiente, a partir de las evidencias actuales, no puede ser recomendado un uso extendido de estos preparados (Evidencia D). Sustancias antioxidantes. Los antioxidantes, en particular N-acetilcistena, han demostrado reducir el nmero de exacerbaciones y podran desempear un papel en el tratamiento de pacientes con EPOC que presentan exacerbaciones recurrentes155-158 (Evidencia B). Sin embargo, un amplio estudio controlado y aleatorizado no demostr un efecto positivo de la Nacetilcistena sobre las exacerbaciones, salvo en aquellos individuos que no estaban en tratamiento con corticosteroides inhalados159. Inmunorreguladores (inmunoestimulantes, inmunomoduladores). Un estudio que utiliz un inmunoestimulador en pacientes con EPOC demostr la reduccin de la gravedad y frecuencia de las exacerbacione160, 161. Sin embargo, antes de recomendar su uso regular se necesitan ms estudios que evalen los efectos a largo plazo de esta teraputica162. Antitusivos. Aunque la tos es frecuentemente un sntoma molesto de la EPOC, tiene un papel protector significativo163. Por consiguiente, el uso regular de antitusivos no esta recomendado en pacientes con EPOC estable (Evidencia D). Vasodilatadores. En pacientes con EPOC estable, el xido ntrico inhalado puede empeorar el intercambio gaseoso debido a que puede alterar an ms el desequilibrio subyacente de las relaciones ventilacinperfusin164, 165. Su uso est, por lo tanto, contraindicado. Narcticos (morfina). Los opiceos por va oral y parenteral son efectivos en el tratamiento de la disnea de los pacientes con EPOC avanzada. Los datos en cuanto

a la efectividad del uso de opiceos mediante nebulizacin son insuficientes166. Sin embargo diversos estudios clnicos sugieren que el uso de morfina para controlar la disnea puede tener efectos adversos graves y que sus beneficios se limitan a unos pocos individuos sensibles167-171. Otros. Nedocromil, los preparados moduladores de los leucotrienos y los mtodos curativos alternativos (p. ej., hierbas medicinales, acupuntura, homeopata) no han sido adecuadamente probados en pacientes con EPOC y su uso no puede ser recomendado en el momento actual. TRATAMIENTOS NO FARMACOLGICOS Rehabilitacin: Los principales objetivos de la rehabilitacin pulmonar son reducir los sntomas, mejorar la calidad de vida y aumentar la participacin fsica y emocional de los pacientes en las actividades cotidianas. Para lograr estas metas, la rehabilitacin pulmonar cubre un espectro de problemas extrapulmonares, que no son adecuadamente abordados por el tratamiento medicamentoso. Estos problemas son la falta de entrenamiento al ejercicio, el relativo aislamiento social, la alteracin del estado de nimo (en especial la depresin), la prdida de masa muscular y la reduccin de peso corporal. Afectan en especial a individuos en Estadio II :EPOC moderado, Estadio III: EPOC grave y Estadio IV: EPOC muy grave. Aunque an se necesita ms informacin sobre los criterios de seleccin de pacientes para la rehabilitacin pulmonar, los pacientes con EPOC en todos los estadios de la enfermedad se benefician de los programas de entrenamiento, que mejoran tanto la tolerancia al ejercicio como la sensacin de disnea y la fatiga172 (Evidencia A). Los datos existentes sugieren que estos beneficios pueden mantenerse incluso tras un nico programa de rehabilitacin pulmonar173-175. El beneficio disminuye despus de terminado el programa, pero si se mantiene el entrenamiento en el domicilio, el estado de salud se mantiene por encima del nivel pre-rehabilitacin existente (Evidencia B). No existe consenso acerca de si una repeticin de los programas de rehabilitacin pueden mantener los beneficios del programa inicial. Se han comunicado beneficios con programas de rehabilitacin realizados en pacientes hospitalizados y ambulatorios, y en el mbito domiciliario176-178. Idealmente, la rehabilitacin pulmonar debe involucrar a los distintos profesionales sanitarios. Un programa de rehabilitacin amplio incluye ejercicios de entrenamiento, consejos nutricionales y aspectos educativos. Deben valorarse las condiciones basales y la evolucin de cada participante de un programa de rehabilitacin pulmonar para cuantificar los progresos individuales. Los aspectos que se deben tener en cuenta para valorar la mejora deberan incluir:

14

Anamnesis y examen fsico detallados. Espirometra antes y despus de administracin de un broncodilatador. Evaluacin de la capacidad de ejercicio. Evaluacin del estado general de salud y del impacto de la disnea. Medicin de la fuerza de los msculos inspiratorios, espiratorios y de los miembros inferiores (p. ej., el cudriceps), en pacientes que padecen prdida de la masa muscular. Las primeras dos evaluaciones son importantes para establecer las condiciones basales de los individuos y la conveniencia de su participacin en un programa de rehabilitacin, pero no se utilizan para la evaluacin de los resultados. Las tres ltimas evaluaciones son necesarias, tanto para conocer la condicin inicial como para medir los resultados del programa. Oxigenoterapia: La administracin a largo plazo de oxgeno (>15 horas por da) en pacientes con insuficiencia respiratoria crnica ha demostrado que aumenta la supervivencia179, 180 (Evidencia A). Tambin puede tener un impacto beneficioso sobre las condiciones hemodinmicas y hematolgicas, la capacidad del ejercicio, la mecnica pulmonar y la capacidad intelectual181. La oxigenoterapia a largo plazo se indica generalmente en pacientes con EPOC en estadio IV: EPOC muy grave, que presentan: PaO2 igual o inferior a 55 mmHg (7,3 kPa) o SaO2 inferior a 88%, con o sin hipercapnia (Evidencia B) ; o PaO2 entre 55 mm Hg (7,3 kPa) y 60 mm Hg (8,0 kPa) o SaO2 de 88%, si existen evidencias de hipertensin pulmonar, edema perifrico sugestivo de insuficiencia cardiaca congestiva o policitemia (hematcrito > 55%) (Evidencia D). Los objetivos de la oxigenoterapia a largo plazo son aumentar la PaO2 en condiciones basales hasta por lo menos 60 mm Hg (8,0 kPa) al nivel del mar y en reposo, y/o la SaO2 hasta por lo menos 90%, lo cual preservar la funcin vital de los diversos rganos asegurando un aporte adecuado de oxgeno. La indicacin de la oxigenoterapia a largo plazo debe fundamentarse en la medicin de la PaO2 con el individuo despierto. La prescripcin debe incluir siempre la fuente de oxgeno suplementario (gaseoso o lquido), el mtodo de administracin, la duracin y el flujo que se debe aplicar en reposo, durante el ejercicio y durante el sueo. Ventilacin Mecnica: Si bien la ventilacin mecnica no invasiva (NIPPV) no es recomendada de rutina en el tratamiento de pacientes con EPOC con insuficiencia respiratoria crnica, puede estar indicada junto a la

oxigenoterapia en un subgrupo de pacientes, en particular en aquellos con hipercapnia diurna182. Tratamientos quirrgicos Bullectoma. En pacientes cuidadosamente seleccionados, este procedimiento es eficaz para reducir la disnea y mejorar la funcin pulmonar183 (Evidencia C). Antes de decidir la conveniencia de realizar la reseccin de una bulla son esenciales la TC torcica, la medicin de los gases en sangre arterial y las pruebas funcionales respiratorias. Ciruga de reduccin de volumen pulmonar (CRVP). Un estudio multicntrico realizado sobre 1200 pacientes con EPOC comparando la CRVP con el tratamiento mdico, mostr que a los 4,3 aos, los pacientes con enfisema de los lbulos superiores y baja capacidad de ejercicio, operados de CRVP tenan mayor supervivencia que pacientes similares, que haban recibido tratamiento mdico ( 54% vs. 39.7 %)184. Adems, los pacientes operados tenan mejora en la carga mxima tolerada al esfuerzo y en la calidad de vida. La ventaja de la ciruga era menor en pacientes con otra distribucin del enfisema o con buena capacidad de ejercicio. Aunque los datos de este estudio muestran algunos resultados muy positivos en un grupo seleccionado de pacientes69, 184, la CRVP es un procedimiento paliativo costoso que puede ser indicado slo en un grupo cuidadosamente seleccionado de pacientes. Trasplante pulmonar. En pacientes adecuadamente seleccionados con EPOC muy avanzada, el trasplante pulmonar ha demostrado mejorar la calidad de vida y la capacidad funcional de los pacientes (Evidencia C)185-188. Los criterios que deberan cumplirse para derivar a un paciente para trasplante pulmonar incluyen: FEV1 < 35% del valor de referencia, PaO2 < 55-60 mm Hg (7,3-8,0 kPa), PaCO2 > 50 mm Hg (6,7 kPa), e hipertensin pulmonar secundaria189,190. CONSIDERACIONES ESPECIALES Ciruga en el paciente con EPOC: Las complicaciones pulmonares postoperatorias son tan frecuentes como las cardacas y en consecuencia un componente importante de riesgo para la ciruga en pacientes con EPOC. Los principales potenciales factores de riesgo son el tabaquismo el pobre estado de salud, la edad, la obesidad y la gravedad de la EPOC. Una adecuada definicin de las complicaciones pulmonares postoperatorias debe incluir slo las complicaciones respiratorias mayores, principalmente infeccin pulmonar, atelectasia y/o aumento de la limitacin al flujo de aire. Todas estas pueden llevar a la insuficiencia respiratoria aguda y agravar la EPOC previa191-196.

15

COMPONENTE 4: TRATAMIENTO DE LAS EXACERBACIONES


ASPECTOS DE INTERS

La exacerbacin de la EPOC se define como un evento en el curso natural de la enfermedad, caracterizado por un cambio, ms all de la variabilidad diaria, en la disnea, tos y/o expectoracin del paciente, de instauracin aguda y que puede requerir un cambio en la medicacin habitual. Las causas ms comunes de una exacerbacin son las infecciones del rbol traqueobronquial y la contaminacin ambiental, aunque en aproximadamente una de cada tres exacerbaciones graves no puede llegar a identificarse la causa (Evidencia B). Los broncodilatadores inhalados (particularmente los agonistas beta-2 y/o los anticolinrgicos) y glucocorticosteroides sistmicos por va oral, son eficaces para el tratamiento de las exacerbaciones (Evidencia A). Los pacientes que presentan exacerbaciones con signos clnicos de infeccin de las vas areas (p. ej., aumento del volumen o cambios en la coloracin del esputo y/o fiebre) pueden beneficiarse del tratamiento antibitico (Evidencia B). En las exacerbaciones, la ventilacin no invasiva con presin positiva (VNI) mejora la acidosis respiratoria, disminuye la necesidad de ventilacin invasiva y la intubacin, reduce la PaCO2, la gravedad de la disnea, acorta el tiempo de hospitalizacin y disminuye la mortalidad (Evidencia A). En el seguimiento debe considerarse, la administracin de medicacin y la educacin del paciente para prevenir futuras exacerbaciones, ya que afectan a la calidad de vida y el pronstico de los pacientes con EPOC.

variabilidad diaria, en la disnea, tos y/o expectoracin del paciente, de instauracin aguda y que puede requerir un cambio en la medicacin habitual202, 203. Las exacerbaciones se caracterizan segn la presentacin clnica, (nmero de sntomas199) y/o utilizacin de recursos sanitarios202. El impacto de las exacerbaciones es elevado y tanto los sntomas del paciente como la funcin pulmonar pueden llegar a necesitar de varias semanas para retornar a la situacin previa204. Las causas ms comunes de exacerbacin son la infeccin del rbol traqueobronquial y la contaminacin ambiental205, pero en aproximadamente una de cada tres exacerbaciones graves no puede identificarse la causa. El papel de las infecciones es controvertido pero estudios recientes han demostrado que hasta un 50% de los pacientes presentan bacterias en elevadas concentraciones en sus vas areas inferiores durante las exacerbaciones206-208. El desarrollo de respuestas inmunes especficas frente a las bacterias y la inflamacin neutroflica durante las exacerbaciones bacterianas, apoyan la etiologa bacteriana en una proporcin considerable de exacerbaciones209-212. DIAGNSTICO Y VALORACIN DE LA GRAVEDAD Anamnesis: El incremento de la disnea, que es la principal manifestacin de una exacerbacin, se acompaa a menudo de sibilancias y opresin torcica, incremento de la tos y de la produccin de esputo, cambio en la coloracin y/o la consistencia del esputo, y fiebre. Las exacerbaciones tambin pueden acompaarse de molestias inespecficas, como taquicardia, taquipnea, malestar, insomnio, sueo, fatiga, depresin y confusin mental. Una disminucin de la tolerancia al ejercicio, fiebre y/o la aparicin de nuevas imgenes radiolgicas, sugestivas de enfermedad pulmonar, pueden anunciar una exacerbacin de la EPOC. El aumento del volumen o la purulencia del esputo apuntan hacia una causa bacteriana, al igual que el antecedente del aumento de la produccin crnica de esputo199,212. Evaluacin de la gravedad: La valoracin de la gravedad de una exacerbacin se basa en la historia mdica previa a la exacerbacin, las comorbilidades, los sntomas, el examen fsico, las pruebas de la funcin pulmonar, la gasometra arterial y otras pruebas de laboratorio. Se requiere de informacin sobre la frecuencia y la gravedad de la disnea y de los ataques de tos, el volumen y la coloracin del esputo y la limitacin de las actividades cotidianas. Si estn disponibles, las mediciones previas de los gases arteriales son de suma utilidad para hacer comparaciones con los estudios realizados durante la exacerbacin, dado que un cambio brusco en estas pruebas es ms importante que sus valores absolutos. En lo posible, el mdico debe instruir al paciente para

INTRODUCCIN La EPOC se asocia frecuentemente con exacerbaciones de los sntomas197-201. Se define la exacerbacin de la EPOC como: un evento en el curso natural de la enfermedad, caracterizado por un cambio, ms all de la

16

que al acudir al hospital durante una exacerbacin lo haga con un resumen de su ltima evaluacin. En pacientes en Estado IV: EPOC muy grave, un cambio en el estado de conciencia es el signo clnico de mayor importancia de una exacerbacin y es indicativo de la necesidad de una evaluacin hospitalaria inmediata. Espirometra y medicin del pico de flujo espiratorio. Las pruebas funcionales respiratorias, incluso las ms simples, pueden ser difciles de realizar adecuadamente por un paciente enfermo durante la exacerbacin. Por lo tanto no se recomienda la realizacin de estas pruebas de forma rutinaria. Pulsioximetra y gases en sangre arterial. La pulsioximetra puede utilizarse para evaluar la saturacin de oxgeno del paciente y la necesidad de oxigenoterapia. Para pacientes hospitalizados, es esencial la medicin de los gases en sangre arterial para evaluar la gravedad de la exacerbacin. Una PaO2 < 60 mm Hg (8,0 kPa) y/o una SaO2 < 90% con o sin PaCO2 > 50 mm Hg (6,7 kPa) respirando aire ambiente, indican la presencia de insuficiencia respiratoria. Adems, una acidosis de moderada a grave (pH < 7,36 ) e hipercapnia (PaCO2 > 45- 60 mm Hg,6-8 kPa) en un paciente con insuficiencia respiratoria, es indicacin de ventilacin mecnica196,213. Radiografa de torax y ECG. Las radiografas de trax (posteroanterior y lateral) son de gran utilidad para identificar diagnsticos alternativos que pueden simular los sntomas de una exacerbacin. El ECG ayuda a reconocer la presencia de hipertrofia ventricular derecha, arritmias o episodios isqumicos. La eventualidad de una tromboembolia pulmonar puede ser muy difcil de diferenciar de una exacerbacin, sobre todo en pacientes con EPOC grave, ya que la hipertrofia ventricular derecha y el agrandamiento del calibre de las arterias pulmonares centrales pueden llevar a confundir las imgenes radiolgicas y el ECG. La presencia de una presin arterial sistlica baja y la incapacidad para aumentar la PaO2 por encima de 60 mm Hg (8,0 kPa) a pesar de la administracin de oxgeno a flujos altos, deben hacer pensar en tromboembolia pulmonar. Si la probabilidad de tromboembolia pulmonar es elevada, es conveniente instaurar un tratamiento en este sentido, junto con el de la exacerbacin. Otras pruebas de laboratorio. El recuento de clulas sanguneas permite identificar una policitemia (hematocrito > 55%) o una hemorragia. El recuento de leucocitos es poco informativo. La presencia de esputo purulento durante una exacerbacin es indicacin suficiente para iniciar un tratamiento antibitico33. Los microorganismos bacterianos ms comnmente involucrados en las exacerbaciones son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Si una exacerbacin infecciosa no responde

al tratamiento antibitico inicial debe realizarse cultivo de esputo y antibiograma. Los anlisis bioqumicos pueden poner de manifiesto si la causa de la exacerbacin es un problema electroltico (hiponatremia, hipopotasemia, etc.) o una descompensacin diabtica, y pueden evidenciar una alteracin metablica del equilibrio cido-base. Estas alteraciones tambin pueden estar en relacin con las comorbilidades asociadas. Diagnstico diferencial: Los pacientes con diagnstico de exacerbacin de EPOC que no responden al tratamiento204, 214 deben ser reevaluados pensando en otras afecciones que pueden simular una exacerbacin o agravar sus sntomas153, incluyendo neumona, insuficiencia cardaca congestiva, neumotrax, derrame pleural, tromboembolia pulmonar y arritmias. La falta de cumplimiento del tratamiento puede llevar a un aumento de los sntomas que se confundan con la exacerbacin. El aumento de los niveles sricos del pptido natriurtico cerebral, junto a la clnica, puede identificar a aquellos pacientes con disnea por insuficiencia cardiaca congestiva y establecer un diagnostico diferencial con exacerbacin por EPOC215,216. CUIDADOS DOMICILIARIOS El empleo de cuidados domiciliarios en pacientes con EPOC en estadio terminal ha tenido un inters creciente, si bien sus beneficios en relacin al tratamiento hospitalario son an inciertos y dependen de la eficacia de cada sistema de salud 217-220. Tratamiento broncodilatador: El tratamiento domiciliario de una exacerbacin de la EPOC incluye el aumento de la dosis y/o la frecuencia del tratamiento broncodilatador de accin corta preexistente, de preferencia con un beta2- agonista. (Evidencia A). Si no se ha utilizado previamente, puede agregarse un anticolinrgico hasta que los sntomas mejoren. Glucocorticosteroides: Los glucocorticosteroides sistmicos son beneficiosos en el tratamiento de la exacerbacin de la EPOC. Este tratamiento reduce el tiempo de recuperacin y ayuda a restaurar la funcin pulmonar (FEV1) y la hipoxemia ( PaO2 )221-224 ms rpidamente (Evidencia A) y reduce el riesgo de recada, fracaso del tratamiento y das de hospitalizacin225. Debe considerarse el uso de glucocorticosteroides sistmicos, en combinacin con los broncodilatadores, si en condiciones de estabilidad el paciente presenta un FEV1 < 50% del valor de referencia. Se recomienda una dosis de 30-40 mg de prednisolona por da, durante 7-10 das221,222,226. Atibiticos: El uso de antibiticos en las exacerbaciones se discutir en la seccin siguiente.

17

TRATAMIENTO HOSPITALARIO En pacientes con EPOC, el riesgo de morir a causa de una exacerbacin se relaciona estrechamente con el desarrollo de acidosis respiratoria, la presencia de comorbilidad importante y la necesidad de soporte ventilatorio227. En ausencia de estas condiciones, el riesgo de muerte no es elevado, pero los pacientes con EPOC grave requieren frecuentemente ser hospitalizados por diversas causas. Los intentos de tratamiento exclusivamente ambulatorio de estos pacientes han tenido un xito limitado228, mientras que el alta precoz al domicilio, con soporte social y supervisin mdica adecuados despus de la valoracin inicial en una sala de urgencias, ha sido mucho ms exitosa229. La disminucin de los costos por hospitalizacin230 permite dirigir esos recursos hacia la instrumentacin de un servicio sanitario domiciliario. Sin embargo, son necesarios ms estudios que analicen la relacin costebeneficio de esta modalidad asistencial. La atencin hospitalaria debe ser considerada en todos los pacientes que renan los criterios que se sealan en la figura 10. Algunos pacientes necesitan ser inmediatamente ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI) (figura 11). La hospitalizacin en unidades de cuidados intermedios o unidades respiratorias especiales puede ser apropiada si se dispone de personal entrenado y de equipamiento adecuado para identificar y tratar con xito la insuficiencia respiratoria aguda. Las primeras decisiones que deben tomarse cuando un paciente consulta a un servicio de urgencias son suministrar oxgeno de forma controlada y determinar si la exacerbacin amenaza la vida del paciente. En este caso, el paciente debe ser hospitalizado de inmediato en la UCI. En caso contrario, el paciente puede ser tratado en la unidad de urgencias o ser hospitalizado en una sala general como se detalla en la (figura 12). Fig.10 Indicaciones de evaluacin o ingreso hospitalario por exacerbaciones de EPOC*
Marcado incremento en la intensidad de los sntomas, como el desarrollo sbito de disnea en reposo Antecedentes de EPOC grave Aparicin de signos fsicos (p.ej.: cianosis, edemas perifricos) Falta de respuesta al tratamiento mdico inicial Comorbilidades significativas Exacerbaciones frecuentes Aparicin de arritmias Dudas diagnsticas Edad avanzada Soporte domiciliario insuficiente
* Dependiente de los recursos locales.

Fig.11 Indicaciones de ingreso en la UCI de pacientes con exacerbaciones de EPOC*


Disnea grave que responde inadecuadamente al tratamiento inicial en el servicio de urgencias Confusin, letargia, coma Hipoxemia persistente o que empeora (PaO2 < 40 mm Hg, 5,3 kPa,), y/o Hipercapnia grave o que empeora (PaCO2 > 60 mm Hg, 8,0 kPa), y/o acidosis grave o que empeora (pH < 7,25 ), a pesar de oxgeno suplementario y ventilacin mecnica no invasiva Necesidad de ventilacin mecnica invasiva Inestabilidad hemodinmica- necesidad de uso de vasopresores
* Dependiente de los recursos locales.

Fig.12 Tratamiento hospitalario o en servicios de urgencias de las exacerbaciones graves de la EPOC, sin riesgo de muerte226*
Evaluar la gravedad de los sntomas, la gasometra arterial y la radiografa del trax Administrar oxgeno en forma controlada y repetir la medicin de la gasometra arterial pasados 30 min Broncodilatadores: Incrementar la dosis o la frecuencia Combinar agonistas beta-2 y anticolinrgicos Utilizar cmaras espaciadoras o nebulizadores propulsados por aire Si es necesario, considerar la asociacin de metilxantinas por va intravenosa Agregar - Glucocorticoesteroides por va oral o intravenosa Considerar los antibiticos - Cuando existen signos de infeccin bacteriana, por va oral u ocasionalmente intravenosa Considerar la ventilacin mecnica no invasiva En todo momento: Monitorizar el balance de fluidos y la nutricin Considerar la heparina subcutnea Identificar y tratar las condiciones asociadas (p. ej. insuficiencia cardiaca, arritmias) Monitorizacin estricta de la situacin del paciente

* Dependiente de los recursos locales.

18

Oxigenoterapia controlada. La oxigenoterapia es la piedra angular del tratamiento hospitalario de las exacerbaciones de la EPOC. Debe administrarse para corregir la hipoxemia. En las exacerbaciones no complicadas de la EPOC puede alcanzarse con facilidad un valor adecuado de oxigenacin (PaO2 > 60 mm Hg, 8,0 kPa, o SaO2 > 90%), si bien puede presentarse retencin de CO2 de forma insidiosa y con escasas manifestaciones clnicas. Por este motivo, una vez iniciada la administracin de oxgeno, deben verificarse los gases en sangre arterial a los 30-60 minutos, para asegurarse de que la oxigenacin es satisfactoria y sin retencin de CO2 o acidosis. Las mscaras del tipo Venturi son ms precisas que las cnulas nasales como fuente de administracin controlada de oxgeno, aunque probablemente el paciente las tolere peor196. Tratamiento broncodilatador. Los agonistas beta-2 de accin corta inhalados son, por lo general, los broncodilatadores preferidos para el tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC153, 196, 231 (Evidencia A). Si no se produce una rpida mejora con estos frmacos, se recomienda agregar un anticolinrgico, aunque las evidencias de la efectividad de esta combinacin son materia de controversia. A pesar de su uso clnico extendido, el papel de la aminofilina en el tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC contina siendo discutido. Las metilxantinas (teofilina o aminofilina) se consideran drogas de uso por va intravenosa, de segunda lnea, para cuando la respuesta a los broncodilatadores es insuficiente232-236 (Evidencia B). Los posibles efectos beneficiosos pueden apreciarse en los volmenes pulmonares y en parmetros clnicos, pero son escasos y poco consistentes y adems, producen importantes efectos adversos237-238. No hay estudios clnicos que evalen el uso de broncodilatadores de accin prolongada (beta 2agonistas o anticolinrgicos) con o sin glucocorticosteroides inhalados, durante las exacerbaciones. Glucocorticosteroides. Se recomienda el uso de glucocorticosteroides por va oral o intravenosa, en combinacin con el tratamiento broncodilatador (adems de oxgeno y eventualmente antibiticos), para el tratamiento hospitalario de las exacerbaciones de la EPOC222, 223c (Evidencia A). No se conoce la dosis exacta que debe ser administrada, pero las dosis elevadas se asocian con un riesgo significativo de efectos secundarios. Una dosis diaria de 30 a 40 mg de prednisolona oral, durante 7 a 10 das, representa un compromiso razonable entre eficacia y seguridad (Evidencia C). El tratamiento ms prolongado no se acompaa de una eficacia superior y aumenta el riesgo de efectos secundarios. Antibiticos. Basado en la evidencia disponible196, 62 los antibiticos deben utilizarse: En pacientes con exacerbaciones de su EPOC con

los tres sntomas cardinales: aumento de la disnea, aumento del volumen del esputo, y aumento de la purulencia del esputo (Evidencia B). En pacientes con exacerbaciones de su EPOC con dos de los sntomas cardinales, siempre y cuando el aumento de la purulencia del esputo sea uno de ellos (Evidencia C). En pacientes con exacerbaciones graves de su EPOC que requieran ventilacin mecnica (invasiva o no invasiva) (Evidencia B). Los agentes infecciosos de las exacebaciones pueden ser virales o bacterianos140, 239. Las bacterias predominantes en las vas areas inferiores de los pacientes con EPOC son H.influenzae, S. pneumoniae, y M. catarrhalis140, 206, 207, 240. Los patgenos atpicos, como Mycoplasma pneumoniae y Chlamidia pneumoniae240,241, han sido identificados en pacientes con exacerbaciones de su EPOC, pero debido a las limitaciones existentes en el diagnstico de los mismos, no se conoce la verdadera prevalencia de estos organismos.

Fig.13 Indicaciones y contraindicaciones relativas de la ventilacin mecnica no invasiva196,243,249,250


Criterios de seleccin Disnea de moderada o grave intensidad con utilizacin de msculos accesorios y movimiento paradjico abdominal Acidosis moderada-grave (pH 7,35) y/o Hipercapnia (PaCO2 > 45 mm Hg, 6,0 kPa)251 Frecuencia respiratoria > 25 respiraciones/min Criterios de exclusin (cualquiera puede estar presente) Paro respiratorio Inestabilidad cardiovascular (hipotensin, arritmias, infarto agudo de miocardio) Alteracin del estado de conciencia, paciente no colaborador Alto riesgo de aspiracin Secreciones viscosas o copiosas Ciruga facial o gastrointestinal reciente Traumatismo craneofacial Anormalidades nasofarngeas fijas Quemaduras Obesidad extrema

Estimulantes respiratorios. No se recomienda el uso de estimulantes respiratorios para la insuficiencia respiratoria aguda231. El doxapram, un estimulante respiratorio no especfico, pero relativamente seguro, est disponible para su uso intravenoso en algunos pases. Slo debe utilizarse cuando la ventilacin no invasiva no est disponible o est contraindicada242. Soporte ventilatorio. Los objetivos primarios del soporte ventilatorio mecnico en pacientes con exacerbaciones son disminuir la mortalidad y la morbilidad, y aliviar los

19

sntomas. El soporte ventilatorio incluye tanto la modalidad ventilatoria no invasiva, utilizando dispositivos de presin negativa o positiva, como la invasiva (convencional) de ventilacin mecnica, a travs de un tubo oro/nasotraqueal o traqueostoma. Ventilacin mecnica no invasiva. La ventilacin mecnica no invasiva con presin positiva intermitente (VNI) ha sido evaluada en varios estudios controlados en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. Estos estudios muestran resultados consistentemente favorables con una tasa de xito del 80 al 85%182, 243-245. Estos estudios proporcionan evidencias concretas de que la VNI mejora la acidosis respiratoria (aumenta el pH, reduce la PaCO2), disminuye la gravedad de la disnea y acorta el tiempo de hospitalizacin (Evidencia A). Asimismo, esta intervencin reduce la mortalidad o su equivalente, la tasa de intubacin lo cual constituye el efecto de mayor trascendencia245-248 Sin embargo, la VNI no es apropiada para todos los pacientes, como se resume en la figura 13182.

barotrauma y el fracaso del destete a la respiracin espontnea. Contrariamente a algunas opiniones, la mortalidad en los pacientes con EPOC ventilados por insuficiencia respiratoria no es superior a la observada en aquellos que son ventilados por causas diferentes a la EPOC253. De ser posible, una declaracin precisa de los deseos de tratamiento del propio paciente a modo de documento de ltimas voluntades o testamento vital hacen que estas difciles decisiones sean ms fciles de resolver. El destete o la interrupcin de la ventilacin mecnica puede ser particularmente difcil y arriesgado en pacientes con EPOC, de forma que la estrategia ms adecuada sigue estando controvertida254256 . En pacientes a los que no fue posible la extubacin, puede ser til la ventilacin no invasiva para facilitar el destete o evitar la reintubacin, pero no reduce la mortalidad89,92. Otras medidas. Otras medidas teraputicas que pueden utilizarse durante la hospitalizacin incluyen la administracin de lquidos (es esencial controlar el balance preciso de fluidos); nutricin (suplementaria, en caso de que el paciente se encuentre extremadamente Fig. 15. Criterios para el alta de pacientes con exacerbaciones de EPOC
No requerir usualmente un tratamiento con agonistas beta-2 superior a cada 4 h El paciente, previamente ambulatorio, es capaz de caminar en su habitacin El paciente es capaz de comer y de dormir sin despertarse frecuentemente por disnea El paciente ha estado clnicamente estable durante 12-24 h Los gases arteriales han estado estables durante 12-24 h El paciente (o el encargado de cuidarlo) comprende perfectamente el uso correcto de los medicamentos Se han hecho arreglos de seguimiento y de cuidados en el domicilio (p. ej. visitas de enfermeros, aprovisionamiento de oxgeno y alimentos) El paciente, sus familiares y el mdico confan en que el paciente puede ser tratado con xito

Fig.14 Indicaciones de la ventilacin mecnica invasiva


Intolerancia a la VNI o fracaso de la misma (por criterio de exclusin ver Fig.13) Disnea grave con uso de msculos accesorios y movimiento paradjico abdominal Frecuencia respiratoria 35 > respiraciones/min Hipoxemia que pone en peligro la vida Acidosis grave (pH < 7,25) y/o Hipercapnia (PaCO2 > 60 mm Hg, 8,0 kPa) Paro respiratorio Somnolencia, alteracin del estado de conciencia Complicaciones cardiovasculares (hipotensin, shock) Otras complicaciones (alteraciones metablicas, sepsis, neumona, tromboembolia pulmonar, barotrauma, derrrame pleural masivo)

Ventilacin mecnica invasiva (convencional): En la figura 14 se detallan las indicaciones para iniciar la ventilacin mecnica invasiva durante las exacerbaciones de la EPOC incluyendo el fracaso del uso inicial de la VNI252. A medida que aumenta la experiencia en el uso de la VNI, esta modalidad de ventilacin ha ido sustituyendo a la ventilacin invasiva. El uso de ventilacin invasiva en pacientes con EPOC en estadio terminal est influenciado por la probabilidad de reversibilidad del episodio desencadenante, los deseos del paciente y la disponibilidad de los servicios de cuidados intensivos. Los principales riesgos incluyen la neumona asociada al ventilador (sobre todo cuando son muy prevalentes los microrganismos multirresistentes), el

Fig.16. Seguirniento a las 4-6 semanas del alta hospitaria por exacerbacion de la EPOC
Capacidad para manejarse en su ambiente habitual Medicion del FEV1 Reevaluacion de la tecnica inhalatoria Comprension del regimen terapeutico recomendado Necesidad de oxigenoterapia a largo plazo v/o de un nebulizador en el domicilio (para pacientes con EPOC muy grave en estadio IV)

20

disneico para poder comer); heparina de bajo peso molecular en pacientes inmovilizados, policitmicos, o individuos deshidratados con o sin antecedentes de enfermedad tromboemblica; drenaje adecuado del esputo (por estimulacin de la tos y espiraciones forzadas de bajo volumen, al igual que se practica en el tratamiento domiciliario). La percusin manual o mecnica del trax y el drenaje postural de secreciones pueden ser beneficiosos en pacientes con un volumen de esputo superior a 25 mL por da o con atelectasia lobar. ALTA HOSPITALARIA Y SEGUIMIENTO Los datos clnicos existentes son insuficientes para poder establecer la duracin ptima de la hospitalizacin por exacerbacin de la EPOC197, 257, 258. Un consenso general y algunos datos limitados apoyan los criterios de alta hospitalaria que se sealan en la figura 15. La figura 16 proporciona los aspectos que deben considerarse en la evaluacin de seguimiento de los pacientes a las 4 a 6 semanas del alta hospitalaria. Pasado este periodo, el seguimiento es semejante al de la EPOC estable, incluyendo la supervisin del abandono del hbito de fumar, la monitorizacin de la efectividad de cada uno de los frmacos prescritos y la supervisin de los cambios en los parmetros espiromtricos229. Un sistema de visitas domiciliarias por personal de enfermeria adiestrado en cuidados domiciliarios en la comunidad puede acortar los das de hospitalizacin sin aumentar las recadas153,259-261. Si durante la exacerbacin se produce hipoxemia, deben controlarse los gases en sangre arterial y/o la pulsioximetra antes del alta hospitalaria y en los 3 meses siguientes. Si el paciente se encuentra persistentemente hipoxmico, debe instituirse oxigenoterapia a largo plazo. Antes del alta hospitalaria, deben considerarse la vulnerabilidad del paciente a padecer nuevas exacerbaciones, con particular atencin a los planes futuros de cesacin de tabaquismo, vacunacin (antigripal, antineumocccica), el conocimiento de las pautas del tratamiento actual y la tcnica inhalatoria32, 262, 263 y de cmo reconocer los sntomas de una exacerbacin. Debe considerarse la utilizacin de frmacos como broncodilatadores de accin prolongada o glucocorticosteroides inhalados o su combinacin, que se sabe reducen el nmero de exacerbaciones y hospitalizaciones y demoran la aparicin de la prxima exacerbacin. Si el paciente es portador de una invalidez permanente significativa deben discutirse los problemas sociales e identificarse los principales cuidadores.

4. IMPLEMENTACIN DE LAS GUIAS EN EL CONTEXTO DE LA ATENCION PRIMARIA


ASPECTOS DE INTERS

Existe evidencia de que el tratamiento de la EPOC en general no se realiza segn las indicaciones de las guas disponibles. Se requiere de una mayor diseminacin y de una correcta implementacin de las mismas en los diferentes mbitos sanitarios. En muchos pases, la mayora de los pacientes con EPOC son tratados por los mdicos de atencin primaria, que estn activamente involucrados con los programas de Salud Pblica y pueden trasmitir a los pacientes y al pblico en general, mensajes tendentes a reducir los factores de riesgo de la enfermedad. La confirmacin por la espirometra es un componente fundamental del diagnstico de la EPOC, por lo cual los mdicos de atencin primaria deben tener acceso a una espirometra de calidad. En los pacientes ancianos, con enfermedades crnicas asociadas, las comorbilidades pueden aumentar el impacto de la EPOC sobre el estado de salud del paciente y complicar el tratamiento.

Las recomendaciones realizadas en los captulos 1 a 3 definen, desde una perspectiva de enfermedad, la mejor prctica para el correcto diagnstico, evaluacin, monitorizacin y tratamiento de la EPOC. Sin embargo, la atencin mdica (primaria) requiere de un compromiso con los pacientes y ste compromiso determina el xito o el fracaso de la prctica mdica. Por esta razn, deben trasladarse y adaptarse las recomendaciones sobre la enfermedad a cada circunstancia individual, a la comunidad y a los sistemas de salud locales. DIAGNSTICO Para realizar el diagnstico en las etapas tempranas de la enfermedad, se recomienda identificar a los individuos en riesgo de presentar EPOC, y realizar el seguimiento de esta poblacin. Sntomas Respiratorios: De los sntomas caractersticos de la EPOC (disnea, tos, expectoracin), la disnea es el sntoma que ms interfiere con las actividades de la vida diaria del paciente y sobre su

21

estado de salud. Por lo tanto, es importante que al realizar la anamnesis, se evale el impacto de la disnea y de los dems sntomas respiratorios sobre las actividades de vida diaria, el trabajo y las actividades sociales, para poder aplicar el tratamiento ms adecuado. Espirometra: Es posible obtener una espirometra de buena calidad en el mbito de la atencin primaria264, 265 siempre y cuando se realice un adecuado entrenamiento y exista un programa de seguimiento del control de calidad de la tcnica. Como alternativa puede disponerse de una espirometra de alta calidad en el propio mbito de la atencin primaria, en el laboratorio o a nivel hospitalario, dependiendo del propio sistema de local salud266. La colaboracin entre la atencin primaria y el neumlogo, puede mejorar el control de calidad de la espirometra. COMORBIDILIDADES Los pacientes ancianos con frecuencia asocian otras enfermedades crnicas y la gravedad y el impacto de las comorbilidades sobre el estado de salud del paciente puede varar entre los distintos pacientes y en un mismo paciente a lo largo del tiempo. Las comorbilidades incluyen otras enfermedades tabaco-dependientes como el infarto de miocardio, cncer de pulmn, complicaciones de la propia enfermedad como hipertensin pulmonar e insuficiencia cardiaca. Otras comorbilidades no relacionadas con la patogenia de la EPOC, como envejecimiento, cncer de prstata, depresin, diabetes, Parkinson, demencia, artritis o una enfermedad aguda, pueden tener una mayor gravedad en pacientes con una enfermedad crnica. As por ejemplo, una enfermedad de las vas respiratorias altas, puede revestir una mayor gravedad y requerir de un tratamiento diferente en un paciente con EPOC. REDUCCIN DE LA EXPOSICIN A FACTORES DE RIESGO La reduccin de la exposicin al humo de tabaco, polvos y sustancias qumicas en los lugares de trabajo, humo de combustible utilizado para cocinar o para la calefaccin en la vivienda, es una medida importante para prevenir la enfermedad y su progresin. Los mdicos de atencin primaria pueden estar activamente involucrados con los programas de Salud Pblica y trasmitir a los pacientes y al pblico en general, mensajes tendentes a reducir los factores de riesgo para la enfermedad. Tambin pueden desempear un papel importante en la difusin de los peligros a que se expone el fumador pasivo y en promover espacios libres de humo en los lugares de trabajo. La cesacin del tabaquismo es la intervencin ms efectiva para reducir el riesgo de EPOC: el simple
*Para mayor informacin sobre el da mundial de la EPOC: http://www.goldcopd.org/WCDindex.asp.

consejo mdico es efectivo para que los fumadores dejen de fumar. El contacto permanente del mdico de atencin primaria con sus pacientes ofrece la oportunidad de conversar sobre la cesacin, motivarla e identificar la necesidad de tratamiento farmacolgico. Es muy importante complementar el apoyo individual con programas de Salud Pblica para trasmitir a la poblacin un mensaje coherente. IMPLEMENTACIN DE LAS GUAS Los lderes nacionales GOLD desempean un papel esencial en la diseminacin de informacin a los sistemas de salud de todo el mundo, sobre la prevencin, diagnstico precoz y tratamiento de la EPOC. El Da Mundial de la EPOC (tercer mircoles de Noviembre) es una actividad en la que se convoca a todo el personal sanitario a nivel local en los distintos pases. Los lderes nacionales GOLD han reunido mdicos, enfermeras y administradores de la sanidad, para informar sobre la importancia de la EPOC. WONCA (Organizacin Mundial de los Mdicos de Familia), colabora activamente en la organizacin de las actividades del Da Mundial del EPOC. Es importante aumentar la participacin de los profesionales de la salud en estas actividades, en los distintos pases, para mejorar el conocimiento de esta enfermedad. GOLD tambin se integra en la organizacin World Health Organization Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases (GARD). El propsito es aumentar el conocimiento sobre el impacto que las enfermedades respiratorias crnicas tienen en todos los pases y diseminar e implementar las recomendaciones de las guas internacionales de tratamiento. Aunque el conocimiento de la enfermedad y la diseminacin de guas de tratamiento son metas importantes, la implementacin de un sistema sanitario integrado para coordinar el tratamiento del paciente con EPOC, es un objetivo importante. Existe evidencia de que un programa para tratamiento de los pacientes con EPOC como enfermedad crnica, incorporando mltiples intervenciones, incluso rehabilitacin pulmonar, implementado en el mbito de la atencin primaria, puede reducir los ingresos hospitalarios y los das de estancia. Es fundamental la participacin de los pacientes y la informacin a los administradores sanitarios267.
BIBLIOGRAFA 1. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and mortality chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases. Bethesda, Maryland: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health. Accessed at: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm; 2004.

22

2.

3.

4.

5. 6.

7.

8.

9.

10.

11.

12. 13.

14.

15.

16.

Lopez AD, Shibuya K, Rao C, Mathers CD, Hansell AL, Held LS, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006;27(2):397-412. Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD - Updated 2005. Available from http://www.goldcopd.org 2005. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, Payvandi N, Hansell AL. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care. Chest 2005;128(4):2099-107. Agusti AG. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2(4):367-70. Johannessen A, Lehmann S, Omenaas ER, Eide GE, Bakke PS, Gulsvik A. Post-bronchodilator spirometry reference values in adults and implications for disease management. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(12):1316-25. Fairall LR, Zwarenstein M, Bateman ED, Bachmann M, Lombard C, Majara BP, et al. Effect of educational outreach to nurses on tuberculosis case detection and primary care of respiratory illness: pragmatic cluster randomised controlled trial. BMJ 2005;331(7519):750-4. de Valliere S, Barker RD. Residual lung damage after completion of treatment for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8(6):767-71. Bateman ED, Feldman C, O'Brien J, Plit M, Joubert JR. Guideline for the management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): 2004 revision. S Afr Med J 2004;94(7 Pt 2):559-75. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004;364(9435):709-21. Birring SS, Brightling CE, Bradding P, Entwisle JJ, Vara DD, Grigg J, et al. Clinical, radiologic, and induced sputum features of chronic obstructive pulmonary disease in nonsmokers: a descriptive study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(8):1078-83. Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Systemic effects in COPD. Chest 2002;121(5 Suppl):127S-30S. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(2):347-60. Tirimanna PR, van Schayck CP, den Otter JJ, van Weel C, van Herwaarden CL, van den Boom G, et al. Prevalence of asthma and COPD in general practice in 1992: has it changed since 1977? Br J Gen Pract 1996;46(406):277-81. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, Badamgarav E, Buist AS, Mannino DM. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2006. Fukuchi Y, Nishimura M, Ichinose M, Adachi M, Nagai A, Kuriyama T, et al. COPD in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study. Respirology 2004;9(4):458-65.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28. 29.

30.

National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity & Mortality: Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda, MD: US Department. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health; 1998. Soriano JR, Maier WC, Egger P, Visick G, Thakrar B, Sykes J, et al. Recent trends in physician diagnosed COPD in women and men in the UK. Thorax 2000;55:789-94. Chapman KR. Chronic obstructive pulmonary disease: are women more susceptible than men? Clin Chest Med 2004;25(2):331-41. Schellevis FG, Van de Lisdonk EH, Van der Velden J, Hoogbergen SH, Van Eijk JT, Van Weel C. Consultation rates and incidence of intercurrent morbidity among patients with chronic disease in general practice. Br J Gen Pract 1994;44(383):259-62. Murray CJL, Lopez AD, editors. In: The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1996. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349(9064):1498-504. European Respiratory Society. European Lung White Book: Huddersfield, European Respiratory Society Journals, Ltd; 2003. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, Vermeire PA, Buist AS, Thun MJ, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27(1):188-207. Jansson SA, Andersson F, Borg S, Ericsson A, Jonsson E, Lundback B. Costs of COPD in Sweden according to disease severity. Chest 2002;122(6):1994-2002. Celli BR, Halbert RJ, Nordyke RJ, Schan B. Airway obstruction in never smokers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Med 2005;118:1364-72. Behrendt CE. Mild and moderate-to-severe COPD in non-smokers. Distinct demographic profiles. Chest 2005;128:1239-44. Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005;365(9478):2225-36. Blanco I, de Serres FJ, Fernandez-Bustillo E, Lara B, Miravitlles M. Estimated numbers and prevalence of PI*S and PI*Z alleles of alpha1-antitrypsin deficiency in European countries. Eur Respir J 2006;27(1):77-84. Silverman EK, Palmer LJ, Mosley JD, Barth M, Senter JM, Brown A, et al. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease. Am J Hum Genet 2002;70(5):1229-39.

23

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40. 41.

42.

43. 44.

US Surgeon General. The health consequences of smoking: chronic obstructive pulmonary disease. Washington, D.C.: US Department of Health and Human Services; 1984. Jindal SK, Aggarwal AN, Chaudhry K, Chhabra SK, D'Souza GA, Gupta D, et al. A multicentric study on epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and its relationship with tobacco smoking and environmental tobacco smoke exposure. Indian J Chest Dis Allied Sci 2006;48(1):23-9. Al-Fayez SF, Salleh M, Ardawi M, AZahran FM. Effects of sheesha and cigarette smoking on pulmonary function of Saudi males and females. Trop Geogr Med 1988;40(2):115-23. Smith CA, Harrison DJ. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema. Lancet 1997;350(9078):630-3. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General, Department of Health and Human Services. Washington, DC, US; 2006. Eisner MD, Balmes J, Katz BP, Trupin L, Yelin E, Blanc P. Lifetime environmental tobacco smoke exposure and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Environ Health Perspect 2005;4:7-15. Leuenberger P, Schwartz J, Ackermann-Liebrich U, Blaser K, Bolognini G, Bongard JP, et al. Passive smoking exposure in adults and chronic respiratory symptoms (SAPALDIA Study). Swiss Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults, SAPALDIA Team. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(5 Pt 1):1222-8. Dayal HH, Khuder S, Sharrar R, Trieff N. Passive smoking in obstructive respiratory disease in an industrialized urban population. Environ Res 1994;65(2):161-71. Tager IB, Ngo L, Hanrahan JP. Maternal smoking during pregnancy. Effects on lung function during the first 18 months of life. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:977-83. Holt PG. Immune and inflammatory function in cigarette smokers. Thorax 1987;42(4):241-9. Balmes J, Becklake M, Blanc P, Henneberger P, Kreiss K, Mapp C, et al. American Thoracic Society Statement: Occupational contribution to the burden of airway disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(5):787-97. Warwick H, Doig A. Smoke the killer in the kitchen: Indoor air pollution in developing countries. ITDG Publishing, 103-105 Southampton Row, London WC1B HLD, UK 2004: URL: http://www.itdgpublishing.org.uk. Ezzati M. Indoor air pollution and health in developing countries. Lancet 2005;366(9480):104-6. Smith KR, Mehta S, Maeusezahl-Feuz M. Indoor airpollution from household solid fuel use. In: Ezzati M., Lopez, AD, Rodgers M., Murray CJ, eds. Comparative quantification of health risks: global and regional burden of disease attributable to selected major risk factors. Geneva: World Health Organization; 2004.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

Mishra V, Dai X, Smith KR, Mika L. Maternal exposure to biomass smoke and reduced birth weight in Zimbabwe. Ann Epidemiol 2004;14(10):740-7. Boman C, Forsberg B, Sandstrom T. Shedding new light on wood smoke: a risk factor for respiratory health. Eur Respir J 2006;27(3):446-7. Oroczo-Levi M, Garcia -Aymerich J, Villar J, RamirezSarmiento A, Anto JM, Gea J. Wood smoke exposure and risk of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27:542-6. Sezer H, Akkurt I, Guler N, Marakoglu K, Berk S. A case-control study on the effect of exposure to different substances on the development of COPD. Ann Epidemiol 2006;16(1):59-62. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance United States, 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002;51(6):1-16. Xu X, Weiss ST, Rijcken B, Schouten JP. Smoking, changes in smoking habits, and rate of decline in FEV1: new insight into gender differences. Eur Respir J 1994;7(6):1056-61. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272(19):1497-505. Silverman EK, Weiss ST, Drazen JM, Chapman HA, Carey V, Campbell EJ, et al. Gender-related differences in severe, early-onset chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(6):2152-8. Tager IB, Segal MR, Speizer FE, Weiss ST. The natural history of forced expiratory volumes. Effect of cigarette smoking and respiratory symptoms. Am Rev Respir Dis 1988;138(4):837-49. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, Osmond C, Winter PD, Shaheen SO. Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease. BMJ 1991;303(6804):671-5. Shaheen SO, Barker DJ, Shiell AW, Crocker FJ, Wield GA, Holgate ST. The relationship between pneumonia in early childhood and impaired lung function in late adult life. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3 Pt 1):616-9. Prescott E, Lange P, Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur Respir J 1999;13(5):1109-14. Tao X, Hong CJ, Yu S, Chen B, Zhu H, Yang M. Priority among air pollution factors for preventing chronic obstructive pulmonary disease in Shanghai. Sci Total Environ 1992;127(1-2):57-67. US Centers for Disease Control and Prevention. Criteria for a recommended standard: occupational exposure to respirable coal mine dust: National Institute of Occupational Safety and Health; 1995.

24

59.

60.

61.

62.

63. 64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71. 72.

73.

74.

Georgopoulas D, Anthonisen NR. Symptoms and signs of COPD. In: Cherniack NS, ed. Chronic obstructive pulmonary disease. Toronto: WB Saunders Co; 1991:357-63. Schols AM, Soeters PB, Dingemans AM, Mostert R, Frantzen PJ, Wouters EF. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation. Am Rev Respir Dis 1993;147(5):1151-6. Calverley PMA. Neuropsychological deficits in chronic obstructive pulmonary disease. [editorial]. Monaldi Arch Chest Dis 1996;51(1):5-6. Holguin F, Folch E, Redd SC, Mannino DM. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest 2005;128(4):2005-11. Kesten S, Chapman KR. Physician perceptions and management of COPD. Chest 1993;104(1):254-8. Loveridge B, West P, Kryger MH, Anthonisen NR. Alteration in breathing pattern with progression of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1986;134(5):930-4. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-68. Hardie JA, Buist AS, Vollmer WM, Ellingsen I, Bakke PS, Morkve O. Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic elderly never-smokers. Eur Respir J 2002;20(5):1117-22. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA. Prednisolone response in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from the ISOLDE study. Thorax 2003;58(8):654-8. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003;58(8):659-64. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, Piantadosi S, Wise R, Ries A, et al. A randomized trial comparing lung-volumereduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003;348(21):2059-73. Wilson DH, Wakefield MA, Steven ID, Rohrsheim RA, Esterman AJ, Graham NM. Sick of Smoking: evaluation of a targeted minimal smoking cessation intervention in general practice. Med J Aust 1990;152(10):518-21. Britton J, Knox A. Helping people to stop smoking: the new smoking cessation guidelines. Thorax 1999;54(1):1-2. The tobacco use and dependence clinical practice guideline panel, staff, and consortium representatives. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence. JAMA 2000;28:3244-54. American Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of nicotine dependence: how to help patients stop smoking. Washington DC: American Medical Association; 1994. Glynn TJ, Manley MW. How to help your patients stop smoking. A Nattional Cancer Institute manual for physicians. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Cancer Institute; 1990.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

Glynn TJ, Manley MW, Pechacek TF. Physician-initiated smoking cessation program: the National Cancer Institute trials. Prog Clin Biol Res 1990;339:11-25. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ. Smoking cessation: information for specialists. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research and Centers for Disease Control and Prevention; 1996. Lancaster T, Stead L, Silagy C, Sowden A. Effectiveness of interventions to help people stop smoking: findings from the Cochrane Library. BMJ 2000;321(7257):355-8. Tashkin D, Kanner R, Bailey W, Buist S, Anderson P, Nides M, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebocontrolled, randomised trial. Lancet 2001;357(9268):1571-5. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, Johnston JA, Hughes AR, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999;340(9):685-91. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, Axoulay S, Watsky EJ, Williams KE, et al. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296(1):56-63. Nides M, Oncken C, Gonzales D, Rennard S, Watsky EJ, Anziano R, et al. Smoking cessation with varenicline, a selective alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist: results from a 7-week, randomized, placebo- and bupropion- controlled trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med 2006;166(15):1561-8. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296(1):64-71. Chapman RS, Xingzhou H, Blair AE, Lan Q. Improvement in household stoves and risk of chronic obstructive pulmonary disease in Xuanwei, China: retrospective cohort study. Br Med J 2005;331:1050. Ghambarian MH, Feenstra TL, Zwanikken P, Kalinina AM. Can prevention be improved? Proposal for an integrated intervention strategy. Preventive Medicine 2004;39:337-43. Nichter M. Introducing tobacco cessation in developing countries: an overview of Quit Tobacco International. Tobacco Control 2006;15(Supplement 1):12-7. Ackermann-Liebrich U, Leuenberger P, Schwartz J, Schindler C, Monn C, Bolognini G, et al. Lung function and long term exposure to air pollutants in Switzerland. Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults (SAPALDIA) Team. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(1):122-9. Reis AL. Response to bronchodilators. In: Clausen J, ed. Pulmonary function testing: guidelines and controversies. New York: Academic Press; 1982.

25

Janelli LM, Scherer YK, Schmieder LE. Can a pulmonary health teaching program alter patients' ability to cope with COPD? Rehabil Nurs 1991;16(4):199-202. 89. Ashikaga T, Vacek PM, Lewis SO. Evaluation of a community-based education program for individuals with chronic obstructive pulmonary disease. J Rehabil 1980;46(2):23-7. 90. Toshima MT, Kaplan RM, Ries AL. Experimental evaluation of rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease: short-term effects on exercise endurance and health status. Health Psychol 1990;9(3):237-52. 91. Celli BR. Pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(3):861-4. 92. Stewart MA. Effective physician-patient communication and health outcomes: a review. CMAJ 1995;152(9):1423-33. 93. Clark NM, Nothwehr F, Gong M, Evans D, Maiman LA, Hurwitz ME, et al. Physician-patient partnership in managing chronic illness. Acad Med 1995;70(11):957-9. 94. Heffner JE, Fahy B, Hilling L, Barbieri C. Outcomes of advance directive education of pulmonary rehabilitation patients. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(3):1055-9. 95. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340(25):1948-53. 96. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353(9167):1819-23. 97. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245):1297-303. 98. Vathenen AS, Britton JR, Ebden P, Cookson JB, Wharrad HJ, Tattersfield AE. High-dose inhaled albuterol in severe chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1988;138(4):850-5. 99. Gross NJ, Petty TL, Friedman M, Skorodin MS, Silvers GW, Donohue JF. Dose response to ipratropium as a nebulized solution in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A three-center study. Am Rev Respir Dis 1989;139(5):1188-91. 100. Chrystyn H, Mulley BA, Peake MD. Dose response relation to oral theophylline in severe chronic obstructive airways disease. BMJ 1988;297(6662):1506-10. 101. Higgins BG, Powell RM, Cooper S, Tattersfield AE. Effect of salbutamol and ipratropium bromide on airway calibre and bronchial reactivity in asthma and chronic bronchitis. Eur Respir J 1991;4(4):415-20.

88.

102. Ikeda A, Nishimura K, Koyama H, Izumi T. Bronchodilating effects of combined therapy with clinical dosages of ipratropium bromide and salbutamol for stable COPD: comparison with ipratropium bromide alone. Chest 1995;107(2):401-5. 103. Guyatt GH, Townsend M, Pugsley SO, Keller JL, Short HD, Taylor DW, et al. Bronchodilators in chronic air-flow limitation. Effects on airway function, exercise capacity, and quality of life. Am Rev Respir Dis 1987;135(5):1069-74. 104. Man WD, Mustfa N, Nikoletou D, Kaul S, Hart N, Rafferty GF, et al. Effect of salmeterol on respiratory muscle activity during exercise in poorly reversible COPD. Thorax 2004;59(6):471-6. 105. O'Donnell DE, Fluge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguilaniu B, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23(6):832-40. 106. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S, Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19(2):209-16. 107. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115(4):957-65. 108. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, Nonikov V, Byrne AM, Thomson MH, et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5):778-84. 109. Oostenbrink JB, Rutten-van Molken MP, Al MJ, Van Noord JA, Vincken W. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004;23(2):241-9. 110. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper JA, Jr., Korducki L, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(5):317-26. 111. Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek TJ, Jr., Kesten S. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005;127(3):809-17. 112. COMBIVENT Inhalation Aerosol Study Group. In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85-day multicenter trial. Chest 1994;105(5):1411-9. 113. The COMBIVENT Inhalation Solution Study Group. Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD. Chest 1997;112(6):1514-21.

26

114.

115.

116.

117.

118.

119.

120.

121.

122.

123.

124.

125.

126.

Gross N, Tashkin D, Miller R, Oren J, Coleman W, Linberg S. Inhalation by nebulization of albuterolipratropium combination (Dey combination) is superior to either agent alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Dey Combination Solution Study Group. Respiration 1998;65(5):354-62. Taylor DR, Buick B, Kinney C, Lowry RC, McDevitt DG. The efficacy of orally administered theophylline, inhaled salbutamol, and a combination of the two as chronic therapy in the management of chronic bronchitis with reversible air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis 1985;131(5):747-51. van Noord JA, de Munck DR, Bantje TA, Hop WC, Akveld ML, Bommer AM. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J 2000;15(5):878-85. ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D, Church N, Emmett A, Rickard K, et al. Salmeterol plus theophylline combination therapy in the treatment of COPD. Chest 2001;119(6):1661-70. Bellia V, Foresi A, Bianco S, Grassi V, Olivieri D, Bensi G, et al. Efficacy and safety of oxitropium bromide, theophylline and their combination in COPD patients: a double- blind, randomized, multicentre study (BREATH Trial). Respir Med 2002;96(11):881-9. Guyatt GH, Berman LB, Townsend M, Pugsley SO, Chambers LW. A measure of quality of life for clinical trials in chronic lung disease. Thorax 1987;42(10):773-8. O'Driscoll BR, Kay EA, Taylor RJ, Weatherby H, Chetty MC, Bernstein A. A long-term prospective assessment of home nebulizer treatment. Respir Med 1992;86(4):317-25. Jenkins SC, Heaton RW, Fulton TJ, Moxham J. Comparison of domiciliary nebulized salbutamol and salbutamol from a metered-dose inhaler in stable chronic airflow limitation. Chest 1987;91(6):804-7. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease: Lung Health Study II. N Engl J Med 2000;343:1902-9. Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer T, et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the Diskus device in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(8):1084-91. Jones PW, Willits LR, Burge PS, Calverley PM. Disease severity and the effect of fluticasone propionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir J 2003;21(1):68-73. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361(9356):449-56. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/ formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.

127. Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J 2004;23(5):698-702.128. van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J, Zielhuis G, van Herwaarden C. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166(10):1358-63. 129. Sin DD, Wu L, Anderson JA, Anthonisen NR, Buist AS, Burge PS, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60(12):992-7. 130. Hanania NA, Darken P, Horstman D, Reisner C, Lee B, Davis S, et al. The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50 microg) combined in the Diskus inhaler for the treatment of COPD. Chest 2003;124(3):834-43. 131. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22(6):912-9. 132. Decramer M, de Bock V, Dom R. Functional and histologic picture of steroid-induced myopathy in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(6 Pt 1):1958-64. 133. Decramer M, Lacquet LM, Fagard R, Rogiers P. Corticosteroids contribute to muscle weakness in chronic airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(1):11-6. 134. Decramer M, Stas KJ. Corticosteroid-induced myopathy involving respiratory muscles in patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am Rev Respir Dis 1992;146(3):800-2. 135. Wongsurakiat P, Maranetra KN, Wasi C, Kositanont U, Dejsomritrutai W, Charoenratanakul S. Acute respiratory illness in patients with COPD and the effectiveness of influenza vaccination: a randomized controlled study. Chest 2004;125(6):2011-20. 136. Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994;331(12):778-84. 137. Wongsurakiat P, Lertakyamanee J, Maranetra KN, Jongriratanakul S, Sangkaew S. Economic evaluation of influenza vaccination in Thai chronic obstructive pulmonary disease patients. J Med Assoc Thai 2003;86(6):497-508. 138. Edwards KM, Dupont WD, Westrich MK, Plummer WD, Jr., Palmer PS, Wright PF. A randomized controlled trial of cold-adapted and inactivated vaccines for the prevention of influenza A disease. J Infect Dis 1994;169(1):68-76. 139. Hak E, van Essen GA, Buskens E, Stalman W, de Melker RA. Is immunising all patients with chronic lung disease in the community against influenza cost effective? Evidence from a general practice based clinical prospective cohort study in Utrecht, The Netherlands. J Epidemiol Community Health 1998;52(2):120-5.

27

140. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G, Ieven M, Ortqvist A, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26(6):1138-80. 141. Jackson LA, Neuzil KM, Yu O, Benson P, Barlow WE, Adams AL, et al. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults. N Engl J Med 2003;348(18):1747-55. 142. Prevention of Pneumococcal Disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1997;46 (RR-08):1-24 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00047135.htm. 143. Alfageme I, Vazquez R, Reyes N, Munoz J, Fernandez A, Hernandez M, et al. Clinical efficiacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD. Thorax 2006;61:189-95. 144. Francis RS, May JR, Spicer CC. Chemotherapy of bronchitis: influence of penicillin and tetracylcline administered daily, or intermittently for exacerbations. BMJ 1961;2:979-85. 145. Francis RS, Spicer CC. Chemotherapy in chronic bronchitis: influence of daily penicillin and teracycline on exacerbations and their cost. A report to the research committee of the British Tuberculosis Assoication by their Chronic Bronchitis subcommittee. BMJ 1960;1:297-303. 146. Fletcher CM, Ball JD, Carstairs LW, Couch AHC, Crofton JM, Edge JR, et al. Value of chemoprophylaxis and chemotherapy in early chronic bronchitis. A report to the Medical Research Council by their Working Party on trials of chemotherpay in early chronic bronchitis. BMJ 1966;1(5499)(5499):1317-22. 147. Johnston RN, McNeill RS, Smith DH, Dempster MB, Nairn JR, Purvis MS, et al. Five-year winter chemoprophylaxis for chronic bronchitis. Br Med J 1969;4(678):265-9. 148. Isada CM, Stoller JK. Chronic bronchitis: the role of antibiotics. In: Niederman MS, Sarosi GA, Glassroth J, eds. Respiratory infections: a scientific basis for management. London: WB Saunders; 1994:621-33. 149. Siafakas NM, Bouros D. Management of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. In: Postma DS, Siafakas NM, eds. Management of chronic obstructive pulmonary disease. Sheffield: ERS Monograph; 1998:264-77. 150. Allegra L, Cordaro CI, Grassi C. Prevention of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitis with carbocysteine lysine salt monohydrate: a multicenter, double- blind, placebo-controlled trial. Respiration 1996;63(3):174-80. 151. Guyatt GH, Townsend M, Kazim F, Newhouse MT. A controlled trial of ambroxol in chronic bronchitis. Chest 1987;92(4):618-20. 152. Petty TL. The National Mucolytic Study. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study of iodinated glycerol in chronic obstructive bronchitis. Chest 1990;97(1):75-83.

153. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995;8(8):1398-420. 154. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Adopted by the ATS Board of Directors, November 1986. Am Rev Respir Dis 1987;136(1):225-44. 155. Hansen NC, Skriver A, Brorsen-Riis L, Balslov S, Evald T, Maltbaek N, et al. Orally administered N-acetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis. Respir Med 1994;88(7):531-5. 156. British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction. Thorax 1985;40(11):832-5. 157. Boman G, Backer U, Larsson S, Melander B, Wahlander L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases. Eur J Respir Dis 1983;64(6):405-15. 158. Rasmussen JB, Glennow C. Reduction in days of illness after long-term treatment with N- acetylcysteine controlledrelease tablets in patients with chronic bronchitis. Eur Respir J 1988;1(4):351-5. 159. Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, Troosters T, van Herwaarden C, Pellegrino R, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365(9470):1552-60. 160. Collet JP, Shapiro P, Ernst P, Renzi T, Ducruet T, Robinson A. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respiratory Infection by an Immunostimulant. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(6):1719-24. 161. Li J, Zheng JP, Yuan JP, Zeng GQ, Zhong NS, Lin CY. Protective effect of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronic bronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease. Chin Med J (Engl) 2004;117(6):828-34. 162. Anthonisen NR. OM-8BV for COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(6):1713-4. 163. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114(2 Suppl Managing):133S-81S. 164. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodriguez-Roisin R. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;347(8999):436-40.

28

165. Jones AT, Evans TW. NO: COPD and beyond. Thorax 1997;52 Suppl 3:S16-21. 166. Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002;57(11):939-44. 167. Eiser N, Denman WT, West C, Luce P. Oral diamorphine: lack of effect on dyspnoea and exercise tolerance in the pink puffer syndrome. Eur Respir J 1991;4(8):926-31. 168. Young IH, Daviskas E, Keena VA. Effect of low dose nebulised morphine on exercise endurance in patients with chronic lung disease. Thorax 1989;44(5):387-90. 169. Woodcock AA, Gross ER, Gellert A, Shah S, Johnson M, Geddes DM. Effects of dihydrocodeine, alcohol, and caffeine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic obstructive lung disease and normal blood gases. N Engl J Med 1981;305(27):1611-6. 170. Rice KL, Kronenberg RS, Hedemark LL, Niewoehner DE. Effects of chronic administration of codeine and promethazine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic airflow obstruction. Br J Dis Chest 1987;81(3):287-92. 171. Poole PJ, Veale AG, Black PN. The effect of sustainedrelease morphine on breathlessness and quality of life in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(6 Pt 1):1877-80. 172. Berry MJ, Rejeski WJ, Adair NE, Zaccaro D. Exercise rehabilitation and chronic obstructive pulmonary disease stage. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(4):1248-53. 173. Foglio K, Bianchi L, Bruletti G, Battista L, Pagani M, Ambrosino N. Long-term effectiveness of pulmonary rehabilitation in patients with chronic airway obstruction. Eur Respir J 1999;13(1):125-32. 174. Young P, Dewse M, Fergusson W, Kolbe J. Improvements in outcomes for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) attributable to a hospital-based respiratory rehabilitation programme. Aust N Z J Med 1999;29(1):59-65. 175. Griffiths TL, Burr ML, Campbell IA, Lewis-Jenkins V, Mullins J, Shiels K, et al. Results at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomised controlled trial [published erratum appears in Lancet 2000;355:1280]. Lancet 2000;355(9201):362-8. 176. Goldstein RS, Gort EH, Stubbing D, Avendano MA, Guyatt GH. Randomised controlled trial of respiratory rehabilitation. Lancet 1994;344(8934):1394-7. 177. Wijkstra PJ, Van Altena R, Kraan J, Otten V, Postma DS, Koeter GH. Quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease improves after rehabilitation at home. Eur Respir J 1994;7(2):269-73. 178. McGavin CR, Gupta SP, Lloyd EL, McHardy GJ. Physical rehabilitation for the chronic bronchitic: results of a controlled trial of exercises in the home. Thorax 1977;32(3):307-11. 179. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980;93(3):391-8.

180. Report of the Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981;1(8222):681-6. 181. Tarpy SP, Celli BR. Long-term oxygen therapy. N Engl J Med 1995;333(11):710-4. 182. Consensus conference report. Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD, and nocturnal hypoventilation. Chest 1999;116(2):521-34. 183. Mehran RJ, Deslauriers J. Indications for surgery and patient work-up for bullectomy. Chest Surg Clin N Am 1995;5(4):717-34. 184. Naunheim KS, Wood DE, Mohsenifar Z, Sternberg AL, Criner GJ, DeCamp MM, et al. Long-term follow-up of patients receiving lung-volume-reduction surgery versus medical therapy for severe emphysema by the National Emphysema Treatment Trial Research Group. Ann Thorac Surg 2006;82(2):431-43. 185. Trulock EP. Lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(3):789-818. 186. Theodore J, Lewiston N. Lung transplantation comes of age. N Engl J Med 1990;322(11):772-4. 187. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Boucek MM, Novick RJ. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fifteenth official report-1998. J Heart Lung Transplant 1998;17(7):656-68. 188. Annual report of the US scientific registry for transplant recipients and the Organ Procurement and Transplantation Network. Transplant data: 1988-1994. Washington, D.C.: Division of Transplantation, Health Resources and Services Administraion, US Department of Health and Human Services; 1995. 189. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Edwards EB, Novick RJ. Effect of diagnosis on survival benefit of lung transplantation for end- stage lung disease. Lancet 1998;351(9095):24-7. 190. Maurer JR, Frost AE, Estenne M, Higenbottam T, Glanville AR. International guidelines for the selection of lung transplant candidates. The International Society for Heart and Lung Transplantation, the American Thoracic Society, the American Society of Transplant Physicians, the European Respiratory Society. Transplantation 1998;66(7):951-6. 191. Smetana GW. Preoperative pulmonary evaluation. N Engl J Med 1999;340(12):937-44. 192. Trayner E, Jr., Celli BR. Postoperative pulmonary complications. Med Clin North Am 2001;85(5):1129-39. 193. Weisman IM. Cardiopulmonary exercise testing in the preoperative assessment for lung resection surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2001;13(2):116-25. 194. Bolliger CT, Perruchoud AP. Functional evaluation of the lung resection candidate. Eur Respir J 1998;11(1):198-212. 195. Schuurmans MM, Diacon AH, Bolliger CT. Functional evaluation before lung resection. Clin Chest Med 2002;23(1):159-72.

29

196. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23(6):932-46. 197. Regueiro CR, Hamel MB, Davis RB, Desbiens N, Connors AF, Jr., Phillips RS. A comparison of generalist and pulmonologist care for patients hospitalized with severe chronic obstructive pulmonary disease: resource intensity, hospital costs, and survival. SUPPORT Investigators. Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatment. Am J Med 1998;105(5):366-72. 198. Gibson PG, Wlodarczyk JH, Wilson AJ, Sprogis A. Severe exacerbation of chronic obstructive airways disease: health resource use in general practice and hospital. J Qual Clin Pract 1998;18(2):125-33. 199. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106(2):196-204. 200. Warren PM, Flenley DC, Millar JS, Avery A. Respiratory failure revisited: acute exacerbations of chronic bronchitis between 1961-68 and 1970-76. Lancet 1980;1(8166):467-70. 201. Gunen H, Hacievliyagil SS, Kosar F, Mutlu LC, Gulbas G, Pehlivan E, et al. Factors affecting survival of hospitalised patients with COPD. Eur Respir J 2005;26(2):234-41. 202. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000;117(5 Suppl 2):398S-401S. 203. Burge S, Wedzicha JA. COPD exacerbations: definitions and classifications. Eur Respir J Suppl 2003;41:46s-53s. 204. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(5):1608-13. 205. White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease . 6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003;58(1):73-80. 206. Monso E, Ruiz J, Rosell A, Manterola J, Fiz J, Morera J, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(4 Pt 1):1316-20. 207. Pela R, Marchesani F, Agostinelli C, Staccioli D, Cecarini L, Bassotti C, et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation. Monaldi Arch Chest Dis 1998;53(3):262-7. 208. Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;347(7):465-71. 209. Sethi S, Wrona C, Grant BJ, Murphy TF. Strain-specific immune response to Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(4):448-53.

210. Sethi S, Muscarella K, Evans N, Klingman KL, Grant BJ, Murphy TF. Airway inflammation and etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2000;118(6):1557-65. 211. White AJ, Gompertz S, Bayley DL, Hill SL, O'Brien C, Unsal I, et al. Resolution of bronchial inflammation is related to bacterial eradication following treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2003;58(8):680-5. 212. Murphy TF, Brauer AL, Grant BJ, Sethi S. Moraxella catarrhalis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Burden of Disease and Immune Response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(2):195-9. 213. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, Effron D, May ME. Relationship between arterial blood gases and spirometry in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med 1989;18(5):523-7. 214. Adams S, J. M, Luther M. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute4 exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Chest 2000;117:1345-52. 215. Mueller C, Laule-Kiliam K, Frana B, Rodriguez D, Rudez J, Swcholer A, et al. The use of B-natriuretic peptide in the managment of elderly patients with acute dyspenae. J Intern Med 2005;258:77-85. 216. Richards AM, Nicholls MG, Epiner EA, Lainchbury JD, Troughton RW, Elliott J, et al. B-type natriuretic peptide and ejectrion fraction for prognosis after myocardial infarction. Circulation 2003;107:2786. 217. Davies L, Wilkinson M, Bonner S, Calverley PM, Angus RM. Hospital at home versus hospital care in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: prospective randomised controlled trial. BMJ 2000;321(7271):1265-8. 218. Ojoo JC, Moon T, McGlone S, Martin K, Gardiner ED, Greenstone MA, et al. Patients' and carers' preferences in two models of care for acute exacerbations of COPD: results of a randomised controlled trial. Thorax 2002;57(2):167-9. 219. Skwarska E, Cohen G, Skwarski KM, Lamb C, Bushell D, Parker S, et al. Randomized controlled trial of supported discharge in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000;55(11):907-12. 220. Hernandez C, Casas A, Escarrabill J, Alonso J, PuigJunoy J, Farrero E, et al. Home hospitalisation of exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 2003;21(1):58-67. 221. Thompson WH, Nielson CP, Carvalho P, Charan NB, Crowley JJ. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(2 Pt 1):407-12. 222. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999;354(9177):456-60.

30

223. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, Collins D, Gross NJ, Light RW, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999;340(25):1941-7. 224. Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, Tonnel AB, Jacquemet N, Haddon J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):698-703. 225. Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, Dales R, Stiell IG, Ahuja J, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2003;348(26):2618-25. 226. Rodriguez-Roisin R. COPD exacerbations.5: management. Thorax 2006;61(6):535-44. 227. Connors AF, Jr., Dawson NV, Thomas C, Harrell FE, Jr., Desbiens N, Fulkerson WJ, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments). Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4 Pt 1):959-67. 228. Shepperd S, Harwood D, Gray A, Vessey M, Morgan P. Randomised controlled trial comparing hospital at home care with inpatient hospital care. II: cost minimisation analysis. BMJ 1998;316(7147):1791-6. 229. Gravil JH, Al-Rawas OA, Cotton MM, Flanigan U, Irwin A, Stevenson RD. Home treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease by an acute respiratory assessment service. Lancet 1998;351(9119):1853-5. 230. Soderstrom L, Tousignant P, Kaufman T. The health and cost effects of substituting home care for inpatient acute care: a review of the evidence. CMAJ 1999;160(8):1151-5. 231. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004;59 Suppl 1:1-232. 232. Barbera JA, Reyes A, Roca J, Montserrat JM, Wagner PD, Rodriguez-Roisin R. Effect of intravenously administered aminophylline on ventilation/perfusion inequality during recovery from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992;145(6):1328-33. 233. Mahon JL, Laupacis A, Hodder RV, McKim DA, Paterson NA, Wood TE, et al. Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: a randomized study comparing n of 1 trials to standard practice. Chest 1999;115(1):38-48. 234. Lloberes P, Ramis L, Montserrat JM, Serra J, Campistol J, Picado C, et al. Effect of three different bronchodilators during an exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1988;1(6):536-9.

235. Murciano D, Aubier M, Lecocguic Y, Pariente R. Effects of theophylline on diaphragmatic strength and fatigue in patients with chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1984;311(6):349-53. 236. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, May ME, Effron D. Theophylline concentrations in patients with acute exacerbation of COPD. Am J Emerg Med 1990;8(4):289-92. 237. Barr RG, Rowe BH, Camargo CA, Jr. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2003;327(7416):643. 238. Duffy N, Walker P, Diamantea F, Calverley PM, Davies L. Intravenous aminophylline in patients admitted to hospital with non-acidotic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Thorax 2005;60(9):713-7. 239. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, Moric I, Sanderson G, Message S, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(9):1618-23. 240. Blasi F, Damato S, Cosentini R, Tarsia P, Raccanelli R, Centanni S, et al. Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment. Thorax 2002;57(8):672-6. 241. Seemungal TA, Wedzicha JA, MacCallum PK, Johnston SL, Lambert PA. Chlamydia pneumoniae and COPD exacerbation. Thorax 2002;57(12):1087-8; author reply 8-9. 242. Greenstone M, Lasserson TJ. Doxapram for ventilatory failure due to exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(1):CD000223. 243. Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliott MW, Ram FS. Noninvasive positive pressure ventilation to treat respiratory failure resulting from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: Cochrane systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326(7382):185. 244. Meyer TJ, Hill NS. Noninvasive positive pressure ventilation to treat respiratory failure. Ann Intern Med 1994;120(9):760-70. 245. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M, Lofaso F, Conti G, Rauss A, et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1995;333(13):817-22. 246. Kramer N, Meyer TJ, Meharg J, Cece RD, Hill NS. Randomized, prospective trial of noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6):1799-806. 247. Bott J, Carroll MP, Conway JH, Keilty SE, Ward EM, Brown AM, et al. Randomised controlled trial of nasal ventilation in acute ventilatory failure due to chronic obstructive airways disease. Lancet 1993;341(8860):1555-7.

31

248. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early use of non-invasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2000;355(9219):1931-5. 249. Esteban A, Anzueto A, Alia I, Gordo F, Apezteguia C, Palizas F, et al. How is mechanical ventilation employed in the intensive care unit? An international utilization review. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(5):1450-8. 250. International Consensus Conferences in Intensive Care Medicine: noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(1):283-91. 251. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Non-invasive ventilation in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: long term survival and predictors of in-hospital outcome. Thorax 2001;56(9):708-12. 252. Conti G, Antonelli M, Navalesi P, Rocco M, Bufi M, Spadetta G, et al. Noninvasive vs. conventional mechanical ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease after failure of medical treatment in the ward: a randomized trial. Intensive Care Med 2002;28(12):1701-7. 253. Esteban A, Anzueto A, Frutos F, Alia I, Brochard L, Stewart TE, et al. Characteristics and outcomes in adult patients receiving mechanical ventilation: a 28-day international study. JAMA 2002;287(3):345-55. 254. Esteban A, Frutos F, Tobin MJ, Alia I, Solsona JF, Valverdu I, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. Spanish Lung Failure Collaborative Group. N Engl J Med 1995;332(6):345-50. 255. Brochard L, Rauss A, Benito S, Conti G, Mancebo J, Rekik N, et al. Comparison of three methods of gradual withdrawal from ventilatory support during weaning from mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(4):896-903. 256. Hilbert G, Gruson D, Portel L, Gbikpi-Benissan G, Cardinaud JP. Noninvasive pressure support ventilation in COPD patients with postextubation hypercapnic respiratory insufficiency. Eur Respir J 1998;11(6):1349-53. 257. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(1):158-64. 258. Mushlin AI, Black ER, Connolly CA, Buonaccorso KM, Eberly SW. The necessary length of hospital stay for chronic pulmonary disease. JAMA 1991;266(1):80-3. 259. Cotton MM, Bucknall CE, Dagg KD, Johnson MK, MacGregor G, Stewart C, et al. Early discharge for patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Thorax 2000;55(11):902-6. 260. Hughes SL, Weaver FM, Giobbie-Hurder A, Manheim L, Henderson W, Kubal JD, et al. Effectiveness of teammanaged home-based primary care: a randomized multicenter trial. JAMA 2000;284(22):2877-85.

261. Hermiz O, Comino E, Marks G, Daffurn K, Wilson S, Harris M. Randomised controlled trial of home based care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. BMJ 2002;325(7370):938. 262. Stoller JK, Lange PA. Inpatient management of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care Clin N Am 1998;4(3):425-38. 263. Peach H, Pathy MS. Follow-up study of disability among elderly patients discharged from hospital with exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 1981;36(8):585-9. 264. Eaton T, Withy S, Garrett JE, Mercer J, Whitlock RM, Rea HH. Spirometry in primary care practice: the importance of quality assurance and the impact of spirometry workshops. Chest 1999;116(2):416-23. 265. Schermer TR, Jacobs JE, Chavannes NH, Hartman J, Folgering HT, Bottema BJ, et al. Validity of spirometric testing in a general practice population of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Thorax 2003;58(10):861-6. 266. Schermer T, Eaton T, Pauwels R, van Weel C. Spirometry in primary care: is it good enough to face demands like World COPD Day? Eur Respir J 2003;22(5):725-7. 267. Rea H, McAuley S, Stewart A, Lamont C, Roseman P, Didsbury P. A chronic disease management programme can reduce days in hospital for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med J 2004;34(11):608-14.

32

Potrebbero piacerti anche