Enrique M. Ostrea, Jr, MDa,b,*, et al.

Drugs that affect the fetus and newborn infant via the placenta or breast milk, Pediatr Clin N Am 51 (2004) 539 579

FARMACOS QUE AFECTAN AL FETO Y AL RECIEN NACIDO VIA PLACENTARIA O LECHE MATERNA En general, los frmacos que son tomados por la madre durante el embarazo o despus del nacimiento pueden ser transferidos hacia el feto o hacia el nio (a travs de la lactancia). Muchos factores estn involucrados en la determinacin de la cantidad del frmaco que es transferida y sus efectos potenciales hacia el feto o el lactante. Es necesaria la asesora cuidadosa del riesgo-beneficio, esta debe de ser personalizada. Se deben tomar muchas medidas en el periodo de la lactancia, para que la cantidad de frmaco transferido al lactante sea mnima. FARMACOS QUE AFECTAN AL FETO Y AL RECIEN NACIDO VIA PLACENTARIA O POR LECHE MATERNA. El feto esta expuesto a muchos agentes xenobioticos durante el embarazo, los cuales son transferidos a travs de la placenta, el lactante esta expuesto a travs de la leche materna. Los efectos de los frmacos en el feto o el lactante dependen de varios factores, incluyendo no solo la cantidad de frmaco que atraviesa la placenta y la leche materna sino tambin de la distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco. Este artculo se enfoca particularmente en frmacos usados durante el embarazo con reportes de efectos sobre el feto. Tambin una revisin general de las drogas transferidas a travs de la leche materna y sus efectos potenciales. Frmacos Transferidos a travs de la placenta Con pocas excepciones, muchos frmacos que son ingeridos por las mujeres embarazadas pueden atravesar la placenta y alcanzar al feto. Los frmacos pueden ser potencialmente dainos para el feto o el lactante desde el punto de vista de sus efectos farmacolgicos, efectos colaterales o complicaciones. Por ejemplo, se han observado efectos de abstinencia en infantes en los que la madre usaba narcticos o sedantes durante el embarazo. La hipertensin pulmonar se observa en lactantes en los cuales la madre utiliz AINES. Varios son los frmacos utilizados en todo el embarazo por ejemplo anticonvulsivos o frmacos utilizados en el trabajo de parto como son tocolticos o corticosteroirdes para la maduracin pulmonar en el pretrmino. La barrera placentaria y diferencias entre especies. Es un rgano de transferencia de drogas, la placenta humana es nica comparada con otras especies. La sangre materna es separada de la sangre fetal en las vellosidades, por una barrera que consiste en una capa de sincitiotrofoblasto, citotrofoblasto, tejido conectivo y endotelio (placenta hemocorial). La placenta humana difiere de otras especies de animales, tales como la de oveja o cerdo (epiteliocorial) o de perros y gatos (endoteliocorial). El grososr de la barrera placentaria difiere enlas diferentes etapas de la gestacin, despus de las 16 semanas de gestacin hay una

disminucin del grosor por la desaparicin parcial del citotrofoblasto lo que tiene como resultado una mayor permeabilidad en la placenta de trmino que en la pretrmino de la placenta. Mecanismos del trasporte de Frmacos. La transferencia de los frmacos a travs de la placenta generalmente se rige por diversos mecanismos bsicos: Difusin: La mayora de los frmacos atraviesan la placenta por difusin simple. La transferencia no requiere energa y depende de la concentracin de un gradiente entre la sangre materna y la del feto, el rea de superficie y el grosor de la membrana, tal como describe la ecuacin de Fick: q = KA (C2-C1) t d En donde q / t representan el ndice de transferencia de la droga, K es la constante de difusin, A es el rea de superficie de la membrana, C2-C1 son las concentraciones de la droga en cada sitio de a membrana y d es el gradiente de concentracin a travs de la membrana. La constante de difusin K es determinada por las caractersticas de las drogas tales como el peso molecular, pKa (pH de la droga ionizada al 50%), solubilidad lipdica, estado de ionizacin y unin a protenas. La constante de ionizacin esta relacionada con la solubilidad lipdica. Entre mas ionizado el compuesto es mas soluble al agua y menos soluble en los lpidos. Los frmacos solubles en grasas difunden ms rpido a travs de la placenta que los compuestos solubles en agua. Los compuestos fuertemente ionizados cruzan la placenta muy pobremente, aunque existen algunas excepciones. Frmacos altamente cidos, como la ampicilina y meticilina, muestran una transferencia completa a travs de la placenta a pesar de su estado altamente ionizado. Para los frmacos que su pKa esta cerca del pH sanguneo, la diferencia entre el pH materno y el fetal favorece una menor difusin de drogas del feto a la madre debido al menor pH de la sangre fetal y a las formas ms ionizdas del frmaco. En trminos de rea de superficie hay una relacin lineal entre la superficie vellosa y el peso corporal al nacimiento, lo que sugiere que cuando el peso fetal aumenta el la superficie de intercambio para suplir los requerimientos de nutrientes ( y frmacos) tambin aumenta. Difusin facilitada: La transferencia placentaria de los compuestos es mediada por transportadores pero no es dependiente de energa. La transferencia ocurre bajo gradientes de concentracin y es inhibida por anlogos competitivos y son saturables. El transporte de glucosa a la placenta tal vez ocurre por el mismo mecanismo. Los frmacos no son comnmente transferidos a la placenta por difusin facilitada, excepto para frmacos que son estructuralmente parecidos a compuestos endogenos que son transportados por este mecanismo. Los frmacos transportados por este medio son cefalosporinas, ganciclovir y corticosteroirdes. Transporte Activo: El proceso de Transporte Activo ocurre en contra de un gradiente de concentracin y requiere energa. El transporte es mediado por transportadores, saturable, exhibe competicin entre molculas, y puede ser inhibido por venenos. Los aminocidos esenciales son generalmente transportados activamente a travs de la placenta. La excrecin fetal de xenobioticos dentro de la circulacin materna probablemente ocurra a travs de este mecanismo.

Fagocitosis y Picnositosis: La fagocitosis y Picnositosis son los mecanismos menos importantes en la transferencia de frmacos. En este proceso, los compuestos son invaginados dentro de la membrana celular y transferidos al lado opuesto.

Transporte de frmacos por Membrana vs flujo-limitado. El ndice de transferencia de los frmacos a travs de la placenta es definido no solo por factores en la ecuacin de Fick sino tambin por factores que regulan el flujo de sangre materna y fetal. Las molculas que tienen bajo peso molecular y no estn ionizadas y liposolubles comnmente muestran no impedimentos para la difusin. El ndice de transferencia de tales compuestos no depende de la difusin a travs de la membrana sino de los factores que regulan el flujo de sangre materna y fetal (flujolimitados). En una gestacin a termino hay aumento de flujo sanguneo uterino, lo que favorece mayor transferencia de nutrientes y xenobioticos a travs de la placenta. Al contrario compuestos polarizados, ionizados e hidroflicos difunden la placenta ms lentamente que el ndice de su transporte por el flujo sanguneo. Esto ejemplifica la transferencia membrana limitada. El principal mecanismo de transporte de frmacos a travs de la placenta es la difusin simple, aunque existen diversos transportes de frmacos particularmente para los frmacos que estn estructuralmente relacionados con compuestos endogenos. Modelos de Estudio del Transporte de Frmacos hacia la Placenta. Varios modelos han sido utilizados para estudiar el transporte de frmacos a travs de la placenta, incluyendo estudios de perfusion del tejido placentario, cultivo de clulas trofoblasticas o vesculas aisladas de la membrana placentaria y muestras de sangre fetal y materna. La perfusion de tejido aislado placentario humano permite estudiar la direccin del trasporte de frmacos, la influencia del metabolismo en diferentes etapas y su fijacin en tejidos, la relacin del transporte del frmaco con la membrana o flujo limitante. Las vesculas de membrana aisladas tambin permiten el estudio de los mecanismos de transporte bsicos, el rol de inhibicin y de saturacin de los sistemas transportadores. La comparacin de la concentracin srica de la sangre materna y del cordn umbilical despus de la administracin de frmacos en bolo es un mtodo muy utilizado para estudiar el transporte placentario. Transferencia Placentaria de los Frmacos y sus Efectos Adversos en el Feto. Los diversos tipos de frmacos que atraviesan la placenta y sus efectos adversos en el feto se muestran en la tabla 1. Algunos reportes en humanos son incluidos en la tabla y datos en animales son expuestos. La fuerte evidencia que asocia a los frmacos con los efectos adversos en el feto puede ser determinada en las tablas del estudio designadas al reporte. FARMACO Antiepilpticos: EFECTO ADVERSO EN EL FETO Malformaciones congnitas mayores: respuesta evocada cerebro-auditiva anormal, estrabismo, astigmatismo,

Carbamazepina

Clonazepam y Carbamazepina

Lamotrigina y acido Valproico

Fenilhidantoina Fenobarbital y Fenitoina

Fenitoina Fenobarbital

Trimetadoina

Valproato Ansioliticos: Benzodiacepinas Benzodiacepina e inhibidores de serotonina Paroxetina Antidepresivos: Fluoxetina Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina

anisometropa, influencia en el peso y talla del producto, anormalidades en la circunferencia craneal, retraso mental (sndrome de carbamazepina). Un caso reportado de : leo paraltico Caso reportado de: caractersticas dismorficas que incluyen: hipertelorismo, restriccin del crecimiento intrauterino puente nasal corto, implantacin baja de odo, micrognatia, boca en forma de arco con labio superior delgado, paladar hendido, aracnodactilea, defecto atrio septal secundario, dedos de martillo bilateral y disminucin de los pliegues del pie. A los 6 meses: retraso motor cariotipo 47, XXX. Caso reportado: ruptura vascular continua (pliegue atpico en la mano), defectos de coagulacin: aumento de PT ,TPT y disminucin de los factores V, VII, IX Circunferencia occipitofrontal disminuida. Un caso reportado de hipocalemia neonatal. Un caso reportado: defecto septal auriculoventricular con separacin de los orificios valvulares izquierdo y derecho ariculoventriculares en pacientes con sndrome de hidantoina fetal. Un caso reportado (por alta exposicin): dimorfismo facial, retraso en el desarrollo. Sndrome de trimetadiona: aborto, malformaciones congnitas: paladar hendido, defectos cardiacos, malformaciones urogenitales, anormalidades esquelticas. Malformaciones congnitas; embriopatia (miopa, estrabismo, astigmatismo, anisometropa), malformacin cardiaca, raniositosis, autismo. Caso reportado: aplasia congnita del cuero cabelludo, sndrome del nio hipotnico. Alteracin en la respuesta neonatal al dolor agudo. Complicaciones neonatales; insuficiencia respiratoria, hipoglucemia, ictericia. No aumenta el riesgo de malformaciones fetales Baja calificacin de APGAR, bajo desarrollo psicomotor, baja escala motora de Bayley No aumento el ndice de malformaciones

Venlafaxina Antimicticos: Litium Neurolpticos: Fenotiazinas Quimioterapeuticos: Ciclofosfamida Aziatroprina o ciclofosfamida Ganciclovir Idarubicina y arabinosido cistosina Metrotexate Mitomicin C Inmunosupresores: Frmacos inmunosupresoras Antiretrovirales: Combinacin de antiretrovirales Inhibidores de proteasas Esteroides: Betametasona Betametasona, dexametasona e hidrocortisona Dexametasona Glucocorticoides Frmacos antiinflamatorios no esteroideos: Acido 5- acetilsaliclico: Aspirina Nimesulida, naproxen, ibuprofeno, diclofenaco Tocolticos:

congnitas. Bocio neonatal e hipotiroidismo, intoxicacin de litio neonatal (letargia, succin pobre y pobre coordinacin de succin-deglucin). malformaciones congnitas Caso reportado: embriopatia Caso control: aumento de perdida fetal en mujeres con LES Caso reportado: anemia leve del infante Caso reportado: prematurez, retardo del crecimiento, anormalidades leves de transaminasas y eritroblastosis. Caso reportado: anormalidades craneofaciales y digitales, restriccin del crecimiento intrauterino Caso reportado: restriccin del crecimiento intrauterino severo; sndrome de ruptura cromosmica Aumento e prematurez, RCIU, insuficiencia adrenal, alteraciones inmunolgicas con azatioprina y ciclofosfamida No riesgo en el desarrollo de prematurez o bajo APGAR u bito. Es de baja concentracin, no tiene efectos teratogenicos. Los esteroides podran influenciar en la sntesis de colesterol y lipoprotenas en el feto. Maduracin pulmonar fetal Los esteroides disminuyen la secrecin de cortisol en los RN pretrmino Los esteroides modulan la amplitud de la secrecin de cortisol en neonatos pretermino. Incrementa el riesgo de bito y nacimiento pretermino. Defectos cardiacos congnitos Caso reportado: falla crnica neonatal, oligohidramnios, hipertensin pulmonar persistente en el recin nacido. Disminucin del liquido amnitico, reduccin urinaria fetal

Beta Simpatomimeticos , ritrodine, isoxsusprina Antibiticos: Betalactamicos, macrolidos Cloranfenicol Gentamicina Fenoximetil penicilina Estreptomicina Tetraciclinas: Antimicticos: Griseofulvina: Itraconazol Antimicrobianos sulfas: Cotrimoxazol Amebicida: Metronidazol Quinolonas: Fluoroquinolona Hipoglucemiantes. Insulina lispro Hipoglucemiantes orales Drogas: Alcohol

Hipoglucemia neonatal, electrocardiogrficos de miocrdica.

datos isquemia

No tienen efectos Caso control: efecto teratogenico Displacia renal, defecto renal fetal, retardo en el crecimiento de la nefrona, oligonefritis sin riesgo perdida de la audicin Dao al esqueleto fetal y dientes. Caso control: tetarogenesis. Maduracin anormal de las clulas germinales, embriotoxicidad, aneuploidia, formacin anormal del microtubulo, hepatocarcingeno. no efecto en el feto Caso reportado: columna vertebral malformacin de

No efecto de malformacin fetal. No aumenta el riego de malformaciones y problemas msculo esquelticos: no riesgo fetal No aumenta las malformaciones congnitas. Caso reportado: hipoglucemia severa, malformacin congnita, malformacin de odo. Sndrome alcohlico fetal, bajo peso al nacimiento, resultados adversos congnitos y pobre habilidad para hablar, dficit de atencin y memoria. Permetro ceflico menor y bajo peso al nacer, prematurez, retraso del crecimiento, aborto, disminucin de la adaptabilidad al estrs, deterioro de la atencin. Peso y talla baja al nacer y deterioro cognoscitivo y efectos en la atencin en algunos preescolares y escolares. Deterioro cognoscitivo, fsico y de la conducta. Sndrome de abstinencia neonatal, morfina intratecal asociada con bradicardia fetal. Bajo peso al nacer permetro ceflico menor.

Cocana Marihuana Nicotina Herona, morfina Cafena

Estrgenos: Dietilestilbestroll Menstruacin irregular, infertilidad primaria, nacimiento prematuro, bito, embarazo ectopico, muerte neonatal, productos no viables; en varones, epidididmocistitis, hipoplasia testicular, criptorquidia, anormalidades del semen. Alto ndice de aborto, alto ndice de mortalidad prenatal. Bajo peso al nacer y niveles altos de progesterona en el feto. Lesin cardiaca congnita, defectos del tubo neural. Prematurez, bito, muerte neonatal. Los resultados al feto aun no estn claros. No efectos, elevacin de la hormona estimulante de tiroides. Un caso reportado de atresia coanal. Caso reportado: bocio congnito. Aplasia de tejido, un caso reportado: atresia esofgica, fstula traqueoesofagica. Un caso reportado de hipotelia, atelia, retraso en el desarrollo, atresia coanal. Tirotoxiicosis neonatal, defectos congnitos. Alteraciones congnitas de la piel. Oligohidramnios, RCIU, prematurez, falla renal en el feto y neonato, malformaciones seas, contractura de extremidades, persistencia del conducto arterioso, hipoplasia pulmonar, insuficiencia respiratoria, hipotensin prolongada, muerte neonatal. Oligohidramnios, deterioro en el funcionamiento renal, hipoplasia renal unilateral. Presin sangunea baja y de la frecuencia cardiaca en el infante. Efectos directos en la funcin cardiaca y hemodinmica fetal, disminucin en el ndice de las arterias renales, estudio retrospectivo: bajo peso al nacer, retraso en el crecimiento fetal, prematurez. Vasoconstriccin en la circulacin fetoplacentaria, prdida fetal. hipoglicemia Muerte perinatal, bajo peso al nacer, aumento de prdida fetal.

Noretidrona Progestgenos: Epostan Progesterona Caproato de 17-alfa-OH- progesterona Antitiroideos: Carbimazole Yodo Metimazol Metimazol y propilciuracilo Metimazol y carbimazole Inhibidores del ECA: Inhibidores de la ECA (general)

Enalapril Betabloqueadores: Acebutalol Atenolol Labetanol Metildopa

Propanolol Diurticos: Acetazolamida Benzotiadiazida Antiarrtmicos clase III: Almokalant, Dofetilida y Butelidina Amiodarona Anestsicos: Sulfentanil (intratecal) Anticoagulantes: Aspirina Cumarina

Bajo peso al nacer, bajos niveles de glucosa. Acidosis tubular renal, aumento del riesgo de esquizofrenia, interferencia del neurodesarrollo fetal. Caso reportado: hipoglucemia neonatal. Muerte embrionaria, bajo peso al nacer, malformaciones (reduccin digital distal, hundimientos orofaciales y defectos cardiovasculares. Caso reportado: hipotiroidismo neonatal. Sufrimiento fetal ( cardiaco intraparto) alteraciones tono

Warfarina

Aumento en la incidencia de prematurez. Disminucin de las funciones cognoscitivas. Embriopatia, hemorragia interventricular fetal, microsangrados cerebrales, microencefalopata, retraso mental. Atrofia ptica, sangrado, dilatacin ventricular cerebral, hipoplasia nasal, anormalidades en los cartlagos faciales, bradicardia. Un caso reportado: condrodisplacia, dimorfismo facial, hipoplasia nasal, cataratas, sndrome de unin pieloureteral. Ritmo sinusoidal cardiaco Caso reportado: artrogrifosis congnita, infarto mesenceflico bilateral. bradicardia fetal, depresin de muchos parmetros biofsicos Depresin del actividad fetal, caso reportado: ritmo cardiaco sinusoidal Disminucin de la frecuencia cardiaca fetal. Abstinencia a narctico, pequeos para la edad gestacional, permetro ceflico pequeo, sndrome de muerte sbita. efecto en la frecuencia cardiaca Abstinencia neonatal, insuficiencia respiratoria, hipoglucemia, ictericia. Acidosis fetal con variacin, alto con pentazocina y bajo con butrofanol. Combinacin teratogenica. Caos reportados: cardiomiopatia dilatada Caso reportado: atresia yeyunal y RCIU Caso reportado: sndrome de ricino (retardo en el crecimiento moderado,

Opiodes: Alfaprodina Coproxamol Fentanil Meperidina Meperidina + Prometazina Metadona Nalbufina Hidrocloruro de paroxetina Pentazocina, Nalbufina, Butrofanol Propoxifeno + Acetaminofn Otras: Todos los cidos transretinoicos Cafergot Aceite de ricino

Isotretionina Misoprostol Radioidina Retinoides sintticos Talidomida Duchas vaginales de providota-yodo

dismorfia craneofacial, ausencia, deformidad o vrtebras. Malformaciones cardiacas y craneofaciales Aborto. Hipotiroidismo congnito neonatal Teratogenico Estudio clnico: focomelia Aumento de yodo en el feto.

Amamantamiento y drogas transferidas en la leche materna. Despus del nacimiento, un nio podra est expuesto a travs del amamantamiento a frmacos que son tomados por la madre. En un estudio de 14000 mujeres embarazadas o mujeres que amamantaban, 79% utilizaron medicamentos mientras amamantaban, con un promedio de frmacos de aproximadamente 3.9 frmacos. El estudio tambin mostr que hay una disminucin en la duracin e inicio del amamantamiento cuando las mujeres requieren medicamentos despus del parto. El temor general en las madres es que el frmaco llegue a la leche materna y afecte adversamente al nio. En un estudio en que mujeres que amamantaban en quienes fueron prescrito antibiticos, 22% paro la lactancia o no inicio la terapia. Es necesaria asesora adecuada a las madres con respecto al riesgo de la terapia y la lactancia. Frmacos transferidos a la leche materna. Aunque si bien muchas de los frmacos que son tomados por la madre son transferidas a la leche materna, la cantidad y concentracin que son transferidos son mnimos y relativamente seguros para el lactante. Varios factores maternos y del lactante influyen en la cantidad de frmaco transferido a la leche materna: Factores Maternos Dosis y duracin de la terapia: Las dosis bajas, poco frecuentes y de corta duracin son las terapias ms seguras para la lactancia, por que las dosis bajas en la leche materna exponen por menor tiempo al lactante a los frmacos. Para los frmacos contraindicados en la lactancia, debe suspenderse la lactancia, temporalmente, hasta terminar el tratamiento. Ruta de la administracin. La biodisponibilidad y la concentracin del frmaco en el suero son diferentes si el frmaco es administrado de forma oral o parenteral. Los frmacos administrados parenteralmente debido a su pobre biodisponibilidad oral podran ser absorbidos pobremente por el lactante a travs de la leche materna. Farmacocintica: La concentracin srica del frmaco en la madre depende de a distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco por la madre. Los frmacos con una vida media prolongada podran resultar en exposicin acumulada en el lactante.

Factores del Lactante La concentracin del frmaco en la leche materna y la cantidad ingerida por el lactante por da determinan la cantidad total de frmaco ingerido por el lactante. La concentracin serica del frmaco en el lactante depende de varios factores, incluyendo la habilidad del lactante para absorber, metabolizar y excretar la droga. Estos factores son influenciados por la edad gestacional del lactante y la edad postnatal. Ya que entre menos maduro este el hgado o el rin, los infantes pretrmino son menos hbiles para metabolizar y excretar el frmaco comparado con los lactantes a termino. Determinantes de la exposicin del frmaco en el lactante a travs de la leche materna. La estimacin de la cantidad potencial de frmaco que el lactante obtiene a travs de la lactancia se expresa de la varias maneras: proporcin leche-plasma, ndice de exposicin y dosis relativa peditrica Proporcin leche-plasma La proporcin leche-plasma es una estimacin de la cantidad de frmaco en la leche materna y es calculada de la proporcin de la cantidad del frmaco en la leche y en el plasma materno. En general una proporcin baja indica una menor concentracin de droga en la leche y en el suero materno. Dosis peditrica: La dosis peditrica es calculada de la concentracin del frmaco en la leche materna y multiplicada por el volumen total de leche que es ingerida por el lactante. DP = concentracin del frmaco en la leche X volumen ingerido Desafortunadamente, el volumen preciso de volumen de leche tomado por el lactante es difcil de determinar. Se estima que la leche no ingerida sirve como base para el promedio de consumo de leche por el lactante. Dosis relativa peditrica (DRP) Uno de los mtodos ms usados para estimar la exposicin del frmaco al amamantar el lactante es calcular la dosis relativa peditrica. La cual muestra la relacin de la dosis peditrica obtenida a travs del seno materno de la dosis materna oral. La dosis relativa peditrica es calculada e la siguiente manera: Dosis relativa peditrica = dosis peditrica (mg/kg/d) / dosis materna (mg/kg/d) X 100 La dosis peditrica relativa es expresada en porcentaje. En general se recomienda que la DRP su valor deber ser no mayor al 10% de la dosis materna. En productos pretermino deber ser menor al 10% ya que cuentan con una menor capacidad para eliminar el frmaco a comparacin de los productos a trmino. Formas para Minimizar la exposicin de Frmacos en el Lactante. La situacin ideal es no exponer al lactante a cualquier frmaco durante la lactacin. Sin embargo esto no es posible siempre. El riesgo-beneficio de dar seno

materno cuando la madre se encuentra en cualquier terapia farmacolgica deber ser evaluado. Por que la lactancia ofrece diversos beneficios y ventajas tanto para la madre como para el lactante, el uso de frmacos por la madre normalmente no debera detener la lactacin. En muchos casos la cantidad de frmaco transferido a la leche materna es mnimo y relativamente seguro para el infante. Sin embrago la seguridad no es completa, porque los frmacos, aun en bajas concentraciones, pueden provocar otros problemas en el infante, tales como reacciones alrgicas al frmaco (ej: los antibiticos). La seguridad de la terapia farmacolgica durante la lactancia es relativa y deber ser personalizada. Existen muchas formas para disminuir la exposicin del lactante a los frmacos tomados por la madre: 1. Evitando la alimentacin del infante en los tiempos pico de mayor concentracin del frmaco en la leche. Generalmente, los picos de concentracin ocurren a la hora o a las 2 horas despus de la toma oral. La alimentecin deber darse al final del intervalo de la dosis y despus del vaciamiento de la leche que contenga concentraciones mximas del frmaco. Este procedimiento es til solo para frmacos de vida media corta y se practica solo en infantes que no son alimentados frecuentemente (cada 2 horas). 2. Detener temporalmente la lactacin solo si el tratamiento es de corta duracin. Esto es particularmente de ayuda en frmacos que estn contraindicados en la lactancia. 3. La eleccin del frmaco para la madre se debe tener conocimiento e informacin confiable acerca de su farmacocintica y toxicidad y debe tener bajas concentraciones en la leche materna y bajo ndice relativo peditrico. 4. Elegir frmacos que puedan ser medidos posterior a la administracin sistmica. 5. En caso de frmacos de accin prolongada, el tiempo de administracin por da deber ajustarse justo antes de periodos prolongados de sueo del infante, para disminuir la exposicin. Para estas medidas, es importante que la madre vace sus pechos en el tiempo apropiado antes de alimentar al infante, para que el frmaco contenido en la leche sea mnimo.

Madre en periodo de lactancia con una enfermedad Seleccionar el frmaco adecuado

Preguntar informacin importante para asesorar acerca de los riesgos y beneficios para la madre y el bebe.

Frmacos sin biodisponibilidad o dosis que no penetran a la leche materna. Ej: insulina, heparina Seguro para la lactancia

Dosis peditrica calculada de la concentracin en leche o concentracin, ndice M/P

Dosis peditrica baja para ser clnicamente relevante

Dosis peditrica moderada: considerar si su uso es agudo o crnico

Dosis Peditrica alta o frmacos extremadamente peligrosos.

Seguro para la lactancia

Seguro para la lactancia con No seguro para la lactancia observacin continua al nio

Monitoreo peditrico a intervalos regulares

Elegir terapias alternativas si es posible.

Medicamentos de uso comn. La transferencia de frmacos a la leche materna y su efectos reportados al alimentar al infante se presentan en a tabla 2. Muchos frmacos son transferidos a la leche materna en bajas concentraciones y son relativamente seguros para los lactantes. Ningn frmaco que tiene bajas concentraciones en la leche materna es absolutamente seguro, porque tienen reacciones idiosincraticas en el lactante, como reacciones alrgicas o secuelas potencialmente desconocidas a largo plazo, particularmente en el desarrollo neurolgico de los nios. Adems, las variaciones en las habilidades de los nios para metabolizar, excretar y responder a los medicamentos, esto podra explicar los efectos adversos reportados en los infantes para los frmacos que han sido determinados ser compatibles con la lactacin. El uso de frmacos en la lactancia deber ser administrado solo en casos especiales en los que son necesarios para la salud de la madre. En casos en que los frmacos sean necesarios para la madre, medidas para minimizar la exposicin al lactante debern ser tomados. El infante siempre deber ser monitorizado por cualquier efecto adverso del a droga. Por las mltiples ventajas de la lactancia, el descontinuar la lactacin no debe ser la consideracin inicial en madres quienes estn con medicamentos. Hierbas medicinales. La expansin y dispersin del uso de hierbas medicinales ha sido preocupante en los lactantes. Muchas de las hierbas medicinales contienen mltiples ingredientes y tienen una accin farmacolgica no definida aun para su agente principal. Hay irregularidades en la concentracin del frmaco y de muchos de sus elementos, lo cual hace que sea difcil determinar los riesgos especficos en los lactantes. Es prudente prevenir a las madres sobre el uso de hierbas medicinales durante la lactacin. Tabla 2. Frmacos Transferidos a la leche materna y sus efectos en los lactantes. Frmacos Reportes de efectos en los infantes Analgsicos Opioides: No ha reportado efectos adversos. Codena Fentanil Transferencia a la leche materna baja; es seguro. Asociacin a protenas es minina en la leche y plasma; M: P = 2.57 0.47 A dosis bajas es recomendable amenos que existan efectos colaterales en el neonato. M: P = menor a 1. Cantidades insignificantes de este frmaco llegan a pasar al neonato. Retraso neuroconductual y sedacin, relacin M:P = 1:1.4 Es seguro para la lactancia, sin embargo no libera suficiente frmaco para evitar su retiro

Hidromorfina Morfina Meperidina Metadona

AINES: Aspirina 5-ASA y su metabolito Ac-5-ASA Acetaminofn Ibuprofeno Indometacina Ketorolaco Naproxen Solo se ha reportado un caso de acidosis metablica: administrara con precaucin. Baja concentracin en leche materna, no se han demostrado riesgos para el neonato Bajo ndice en leche y plasma materno, seguro en la lactancia. No se han detectado efectos adversos en el nio, seguro para la lactancia. No efectos reportados en infantes La dosis es baja para efectos al neonato. Bajo potencial toxico en el nio; la vida media del frmaco es prolongada y puede acumularse en el nio. Se ha reportado sangrado y diarrea, por cortos periodos el uso de naproxen es aceptable, evitar un uso crnico. Administrado en dosis nica o en intervalos cortos, existe un bajo nivel de excrecin a travs de la leche materna lo que sugiere que continuar con la lactacin despus de su uso no posee ningn efecto de riesgo en el lactante La cantidad consumida por el recin nacido no llega a niveles txicos en el plasma. Alteraciones de la flora intestinal Cambios en la flora intestinal No efecto colateral reportado seguro para el lactante Nios expuestos a 3mg/d es seguro. Seguro para la lactancia Seguro para la lactancia Evitar su consumo en la lactancia por que es potencial para las reacciones idiosincraticas Enterocolitis pseudomembranosa, aunque se recomienda su uso con la lactacin se sabe poco acerca de su uso, la madre deber considerar su uso o retirar el pecho y reiniciarlo al terminar el tratamiento. Su uso deber evitarse en mujeres embarazadas y en mujeres lactando ( artropata en animales ) Probablemente seguro pero se han observado cambios en la flora intestinal, se ha reportado enterocolitis pseudomembranosa. Cambios en la flora intestinal Cambios en la flora intestinal, se ha reportado hipertrofia pilrica

Sumatriptan

Propoxifeno y Norpropoxifeno Antibiticos: Ampicilina Azitromicina Aztreonam Cefpiroma Cefprozil Ceftubeten Ceftriaxona Cloranfenicol

Ciprofloxacina

Ciprofloxacina, Ofloxacina y Pefloxacina Clindamicina Cloxacilina Eritromicina

Gentamicina Isoniazida Metronidazol Minociclina Nitrofurantoina Penicilina Sulbactam Sulfisoxazol Vancomicina Tetraciclinas Antimicticos: Ketoconazol

No efectos adversos. Se recomienda monitoreo para intoxicacin heptica, aunque nos a ha reportado hepatoxicidad en los nios. Se recomienda retirar temporalmente la lactancia durante el tratamiento Un caso reportado de: leche sin color 3 semanas despus del tratamiento oral para acne vulgar. Un caso reportado: 4 mujeres en lactacin, se encontr que los nios tenan altos niveles del frmaco. Reaccin alrgica o sensibilizacin, alteracin en la flora intestinal. No efectos colaterales en el lactante. No alteraciones, solo en nios con deficiencia de G6PD Seguro en la lactancia. Absorcin deficiente y efectos colaterales bajos en los lactantes. Bajos niveles en los nios, tener precaucin en nios con funcin renal deficiente o el uso con cisaprida por la interaccin farmacolgica. Relativamente sin efectos en los lactantes, precaucin en nios y jvenes con funcin renal deficiente. No efecto adverso en la lactancia No efectos en la lactancia Se encuentra en la lista de FDA como frmaco categora B (presumiblemente seguro basado en estudio con animales). Se reportan ndices bajos en a leche materna, aun en estudio. Solo se han determinado niveles en leche materna, se desconocen efectos colaterales. Un caso de trombosis venosa profunda. No se han demostrado alteraciones en el tratamiento profilctico o efectos adversos en los nios. Seguro en la lactancia Un caso reportado de aumento del tiempo de protrombina y tromboplastina No efecto en los lactantes No efectos adversos observados en nios Se observa sedacin, espasmos despus de amamantar con leche con fenobarbital.

Fluconazol Antivirales: Aciclovir Alfa-interfern Antihelmnticos: Prazicuantel Antimalaricos: Cloroquina, hidroxicloroquina Cloroquina, Dapsona y Pirimetina Anticoagulantes: Danapirodina Dicumarol Enoxaparina Fenidodina Anticonvulsivos: Carbamazepina Lamotrigina Fenobarbital

Fenitoina Primidona Topiramato Acido valproico Antidepresivos / ansioliticos: Alprazolam Citalopram Citalopram, demetilcitalopram Fluoxetina, Norfluoxetina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Antisicticos: Litio

Aunque las concentraciones son bajas en la leche materna se ha reportado un caso de metahemoglobinemia en un nio. Problemas alimenticios y sedacin Sin efectos colateral reportados Sin efectos colaterales. ndices bajos en leche materna. Bajas concentraciones en el plasma del nio, se necesita monitorear al nio. Un caso reportado de trastornos del sueo en nios. Disminucin del crecimiento, clicos, irritabilidad trastornos de la alimentacin y del sueo. Sin efectos colaterales en la lactancia. Sin efectos colaterales en la lactancia. Sin efectos colaterales sen la lactancia Sedacion severa en los nios, se recomienda monitoreo en las concentraciones sricas de la leche y en el nio. Sedacion por exposicin prolongada, Sin efectos colaterales en los nios. Sin efectos colaterales en la lactacin Grupos de sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la glucosidasa y tiazolidinedionas pueden causar hipoglucemia neonatal y consecuencias severas de esta, es importante no dar pecho mientras se toman los hipoglucemiantes orales. Sin efectos colaterales. Un caso reportado de cianosis, hipotermia y bradicardia; precaucin con la lactancia. Se ha observado hipotensin y ginecomastia. Precaucin de dosis toxicas para el nio. Seguro en la lactancia Seguro en la lactancia Seguro para la lactancia Se ha observado hipotensin y bradicardia Se ha observado hipotensin y bradicardia Seguro, precaucin en la toma durante el puerperio. Seguro en la lactancia

Benzodiacepinas: Diazepam Lorazepam Midazolam Antidiabticos: Hipoglucemiantes orales

Metformin Antihipertensivos y otros frmacos cardiovasculares: Atenolol Metildopa Digoxina Nifedipino Nitredipino Quinapril Labetolol Propanolol Captopril Clortiazida

Flecainidina Antirreumticos: Celecoxib Indometacina Frmacos gastrointestinales: Cimetidina Omeprazol Hormonas y anticonceptivos: Desogestrol Drospironona Elcometrina Levonorgestrol (Norplan) Nesterona

Riesgo de succin dbil en el lactante Se han encontrado niveles altos en la leche materna con vida media de 4 a 6.e horas, Sin efectos colaterales reportados. Seguro en la lactancia Aparentemente sin efectos colaterales Es un anticonceptivo seguro y efectivo durante a lactancia. Sin efectos colaterales reportados. Bajos niveles en leche materna, sin reacciones colaterales. Se ha reportado algunos episodios de infecciones respiratorias, alteraciones drmicas e infecciones oculares. No efectos en la lactacin ni en el crecimiento del lactante. En un estudio comparativo de implante y otro dispositivo anticonceptivo, en el grupo del implante hubo 7 muertes en el primer grupo y 6 en el del implante. No ha demostrado ser nefrotoxico u otro efecto colateral Sin reportar efectos colaterales. La pseudoefedrina, tripolidina y loratadina pueden alcanzar al nio a niveles bajos; la pseudoefedrina y tripolidina son aceptables durante el embarazo; la codena es compatible con el embarazo y es preferible su uso por periodos cortos; combinacin de antihistamnicos y descongestionantes que podran contero aspirina, Acetaminofn, ibuprofeno o cafena es preferible que las madres tomen el medicamento si es muy necesario y evitar este tipo de combinaciones. Efectos colaterales: en algunos casos estimulacin al sistema nervioso central, irritabilidad e insomnio. Sin producir reaccin colateral en el nio.

Acetato de Normegestrol Inmunosupresores: Ciclosforina Tracolina Medicamentos para el catarro / antihistaminicos

Terfenadina Frmacos de Inters para el lactante.

Frmacos citotxicos e inmunosupresores tales como ciclofosfamida, ciclosporina, doxorubina y metrotexate pueden interferir con el metabolismo celular en el lactante siendo potencialmente dainos. El abuso de drogas como anfetaminas, cocana, herona o marihuana no deben ser utilizados por la madre que se encuentra lactando por el riesgo a la salud tanto de la madre como del nio. El uso de compuestos radioactivos tales como cobre 64, galio 67, indio 111, yodo 123, 125 y 131, sodio radioactivo y tecnecio 99 deber indicarse cuando la lactancia sea

suspendida temporalmente. Cierta clase de frmacos han sido consideradas de importancia al ser administrados por periodos prolongados, estos frmacos incluyen ansiolticos, antidepresivos y antisicticos. Aunque la mayora de estos frmacos tiene concentraciones bajas en la leche materna en pocos casos se han reportado efectos adversos que por medio de sus mecanismos de accin podran afectar a largo plazo el desarrollo y funcin del SNC del nio. As mismo el alcohol, cafena y el tabaco entran en esta categora.