Dra.

ISMENIA GAMBOA
2011

CLASIFICACIN DE LOS TRASTORNOS GENTICOS

a) TRASTORNOS MONOGNICOS (HERENCIA MENDELIANA CLSICA): 7000

b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)

c) T. CROMOSMICOS: + 1000

CLASIFICACIN DE LAS TRASTORNOS GENTICOS

d) HERENCIA ATPICA NO TRADICIONAL:
1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES. 2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENTICO (IMPRONTA GENTICA). 3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES. 4.- AMPLIFICACIN DE TRIPLETES REPETIDOS. 5.- MOSAICISMO GONADAL. 6.- MOSAICISMO SOMTICO

PATRONES DE HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

CARACTERSTICAS: STICAS
Se expresa: heterocigoto Riesgo de recurrencia: 50% de los hijos estn afectados (progenitor afectado) Varones y mujeres tienen la misma probabilidad de transmitir el fenotipo a sus hijos: Las mutaciones de novo: padre tiene edad avanzada. Penetrancia y Expresividad variable. Herencia de tipo vertical

Enroscamiento de la lengua

Hoyuelo en la barbilla y en las mejillas

Cabello oscuro

Dedos entrelazados El pulgar Izquierdo sobre el derecho. Pico de viuda Anular ms corto que el ndice

ACONDROPLASIA
CITOGENTICAMENTE:
HAD LOCUS: 4p16.3 70-80% casos MUTACIONES DE NOVO El 99% de los casos es originado por dos mutaciones diferentes en el receptor de FGG3. El 98% de los casos la mutacin es una sustitucin Gly 380 Arg. producida por un cambio de C por A en el nucletido 1138 FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV

Incidencia: aprox. 1:10000. Causada por mutacin del gen COL1A1 en el cromosoma 17q y COL1A2 en el cromosoma 7q. Mayora HAD, pocos HAR

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

NEUROFIBROMATOSIS
Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI El 50% presentan Mutaciones de novo CITOGENTICAMENTE: HAD. Penetrancia completa a los 5 aos. Expresin muy variable Locus: 17q11.2 MOLECULARMENTE: > Mutacin gen NFI: protena NEUROFIBROMINA Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones, sustituciones puntuales.

SNDROME DE MARFAN
CITOGENTICA Y MOLECULARMENTE: Desorden hereditario del tejido conectivo: Protena alterada: fibrilina (glicoporoteina grande) Locus: Gen Fibrilina FBN1: 15q21.1 Presencia de mas de 15 mutaciones. El 30% presentan mutaciones de novo. Frecuencia: 1/ 5,000 RNV

COREA DE HUNGTINTON (CH)

CITOGENTICAMENTE:
HAD Locus: 4p16.3 (5000 genes) Penetrancia casi completa. MOLECULARMENTE: Repeticin del trinucletido CAG en 5' Normal: 9-36 Pre mutacin: 36-40 Mutacin: >40-120 El ARN codifica la protena HUNTINGTINA (rica en glutaminas) . Tiene 67 exones Se expresa en las clulas del SNC. Funcin an desconocida. Muy baja tasa de mutacin.

OTRAS ENFERMEDADES DE HAD

BRAQUIDACTILIAS * Acortamiento de los dedos en manos y pies HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR ENF. POLIQUISTICA DEL RION DISTROFIA MIOTNICA

PATRN DE HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

CARACTERSTICAS:
Se expresa en homocigosis. (2 alelos afectados) El 25% de los hijos son afectados. Igual frecuencia en uno y otro sexo. Penetrancia completa. La expresin del defecto es uniforme Se producen por mutaciones de novo Las mutaciones afectan a protenas enzimticas Los progenitores pueden ser consanguneos rbol genealgico horizontal.

PATRONES DE HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

CUADROS DE PUNNETTS

FIBROSIS QUSTICA (FQ)

Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia de secreciones viscosas: tapones de moco CITOGENTICAMENTE: TICAMENTE
HAR Locus: 7q21 La protena que codifica es: RTFQ=CFTR regulador transmembranoso de la fibrosis qustica. Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa) 1/12 000 (negros sudafricanos) Chile: 1/2000 a 4000 RNV MOLECULARMENTE: MOLECULARMENTE Identificado aprox. 600 mutaciones (mutaciones erroneas del marco de lectura, de puntos de divisin, sin sentido y por delecin) La mayora de estos son infrecuentes.

METABOLISMO DE LA FENILALANINA
Dehidropterina Trifosfato

NAD+ 2

NAD+ +H

H4-biopterina

H2-biopterina Melanina

FENILALANINA 1
OH

TIROSINA
H2O
1. 2.

Epinefrina Tiroxina

Ac. Fenilpirvico
FENILALANINAHIDROXILASA (FAH) DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR) DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA NAD+ (Nicotina Adenina Dinucletido)

Ac. Fenillctico Ac. Fenilacetato

3. 4.

CLASIFICACIN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS

CARACTER DFICIT ENZIMATICO MADUREZ ENZIMTICA RETARDADA FA SANGUINEA CARACT. CLNICAS CL TRATAMIENTO DIETA HIPOPROTEICA SUPLEMENTO VIT. C

HFA BENIGNA HFA PERSISTENT E PKU CLSICA DFICIT DHPR

INICIO

>2-6 mg/dl
INICIO >10mg/dl

NORMAL

> 3% ACTIV. DE FAH

NORMAL

NINGUNO

AUSENCIA FAH

>20 m/dl

RM y SIGNOS CARACTERIST.

FA 250-500 mg/da NO RESPONDE A LA DIETA. DISM. FA ADMIN. COFAC

DFICIT DEL COFACTOR DHPR

> 20 mg/dl

RM y ESTIGMAS CARACTERIST. MICROCEFALIA RM. CARDIOPATA CONGNITA EN EL FETO

PKU MATERNA

PKU CLSICA EN LA MADRE

> 10 mg/dl

DIETA IGUAL PKU CLSICA

FENILCETONURIA (PKU)
FENOTIPO
Olor a moho (Humedad) Piel seca Irritabilidad Vmitos Cabello claro Piel blanca Eczema rebelde a tto. Escleras azules Convulsiones Hiperactividad Trastornos de conducta Retardo en el desarrollo psicomotor RM profundo

Locus: 12(q22q24)

ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO

DIETA PKU:
PROHIBE: carne, leche y derivados, pollo, pescados, mariscos, leguminosas (por su alto contenido de FA) Los cereales, frutas y verduras deben ser controlados. El nio debe tomar LECHE LIBRE FA. Mantener niveles plasmticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl

ENFERMEDADES DE HAR
ALBINISMO OCULOCUTANEO ANEMIA FALCIFORME ENF. TAY-SACHS RION POLIQUISTICO SINDROME DE MECKEL GALACTOSEMIA HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGNITA MUCOPOLISACARIDOSIS DALTONISMO (ceguera azl) FORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTA

PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X

CRTERIOS
Hombres y mujeres afectados en la misma proporcin El varn manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en la mujer es variable. El varn afectado no transmite la enf. a sus hijos varones.

AFECTADO:
* Raquitismo resistente a la vitamina D * Sndrome de Rett * OTC

X* Y X* X

AFECTADO:

PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X

CRTERIOS: TERIOS

* La incidencia del rasgo es mucho

mayor en varones que en mujeres. * El varn afectado transmite el gen alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a travs de una serie de mujeres portadoras. Las mujeres heterocigotas generalmente no estn afectadas, pero algunas pueden expresar la alteracin en grado variable. Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

CITOGENTICAMENTE:
HERENCIA Ligada al cromosoma X Gen. Xp21.3 Gen de la protena afectada: DISTROFINA Ubicacin: Membrana celular (sarcolema) de las clulas musculares estriadas, esquelticas, y cardiacas. FRECUENCIA: 1/3000 RNV VARONES

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
SNDROME DE FEMINIZACIN TESTICULAR o INSENSIBILIDAD CONGNITA A LOS ANDRGENOS Genitales externos femeninos ambigos, vagina corta. No tero ni ovarios * Gnadas : Testculos normales * CARIOTIPO: 46,XY * CAUSAS: Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida Defecto de los receptores celulares para andrgenos.

PATRN DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA Y

Hipertricosis

CRITERIOS: CRITERIOS
* Sinnimo: HERENCIA

HOLANDRICA.

* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas. * Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.

HERENCIA POLIGNICA (Multifactorial)

INTERACCIN INTERACCI

F. GENTICO + F. AMBIENTAL

TRASTORNO

SUCEPTIBILIDAD GENTICA
MALF. LIMITADO A UN SOLO RGANO /SSTEMA: Hendiduras facial (labio y paladar hendido). Espina bfida (defectos del tubo neural)

Hidrocefalia Anencefalia Defectos cardiacos. Onfalocele. Luxacin de cadera. Estenosis pilrica. Malformaciones del tracto urinario Cardiopatas

HERENCIA POLIGNICA
Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR Factores: GENTICOS + AMBIENTALES Genes implicados tienen efecto aditivo No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro. Sin patrn de herencia definido 2 4% se presentan en familiares de individuos afectados Ejm.: Presin arterial Talla Color de la piel Inteligencia Tamao de los ojos, etc.

ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGNICA

Diabetes mellitus Epilepsia Glaucoma Enf. Cardiaca isqumica Obesidad Huellas digitales

HEREDABILIDAD: HEREDABILIDAD
Esquizofrenia Asma Labio leporino Hipertensin Arterial 85% 80% 76% 65%

1. AFECCIONES MITOCONDRIALES

MUTACIONES Y DELECIONES

16,569 pb 37 genes
2 ARNr 22 ARNt 13 polipptidos de cadena respiratoria

HERENCIA MITOCONDRIAL
Herencia materna Afecta a tejidos dependientes de energa en forma de ATP: corazn, cerebro, msculo , odo. El fenotipo depender: Gene(s) implicados > Tipo de mutacin % de mitocondrias normales vs anormales Tejido implicado

HERENCIA MITOCONDRIAL
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS MAS FRECUENTES:
NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON) MELAS (encefalopata, acidosis lctica, episodios seudo isqumicos) MERRF (Epilepsia mioclnica, miopata mitocondrial) OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)

2. AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENTICO

SINDROME DE PRADER WILLI

Hipotona congnita, hipogenitalismo e hipogonadismo, hiperfagia con obesidad de inicio en edad preescolar, talla baja, manos y pies pequeos y retardo mental

SINDROME DE ANGELMAN
Retardo mental severo, hipotona, ausencia de lenguaje, convulsiones, ataxia, microcefalia y/o braquicefalia, facie tpica con mueca de risa, macrostoma y prognatismo

F: 1/10.000 - 15.000 RN F: 1/12.000 - 20.000 RN

46,XY,del(15)(q11q13)

3. AFECCIONES POR DISOMIAS UNIPARENTALES

DISOMIA UNIPARENTAL
AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN DE UNO DE SUS PROGENITORES > FIBROSIS QUSTICA > SPW ------ 25% DUM > SA ------ 02% DUP

DISOMIA UNIPARENTAL

4. AMPLIFICACIN DE TRIPLETES

EXPANSIN DE TRIPLETES
* DISTROFIA MIOTNICA (HAD) cr. 19 CGG > 50 repeticiones * ENF. DE HUNTINGTON CAG > 40 repeticiones * SINDROME X FRGIL CGG > 200 repeticiones

A mayor nmero de repeticiones: La enf. se presentar a menor edad y > gravedad.

SINDROME DE X FRAGIL

SINDROME DE X FRAGIL

Genealoga de una familia con Retardo Mental

SINDROME DE X FRAGIL 27.3

46,Y,fra(X)(q27.3)

SINDROME X FRAGIL
MOLECULAR

55

55

Categora

N de CGGs

Metilacin FMR-1

Mujeres

Varones

Estable 6 45 No metilado Zona gris 45 55 No metilado Premutacin 55 200 No metilado Mut. Completa >200 Metilado

No afectadas No afectadas Gral no afectadas Afectadas el 50%

No afectados No afectados Gral no afectados Todos afectados

5. MOSAICISMO GERMINAL

MOSAICISMO GERMINAL
Individuo que posee dos o ms lneas celulares genticamente diferentes, resultado de una mutacin durante la proliferacin y diferenciacin de la lnea germinal. Ej. Osteognesis imperfecta, DMD

6. MOSAICISMO SOMTICO

MOSAICISMO SOMTICO
Mutacin que se produce durante el desarrollo embrionario y afecta la morfognesis, y el desarrollo embrionario. Los individuos afectados no tienen el gen mutado en todas sus clulas y los sntomas Depender: Etapa en la que se produce, Linaje de la cl. en que se origina Ej.: NF tipo I , DMD.