Leishmaniose

A leishmaniose uma doena crnica, de manifestao cutnea ou visceral (pode-se falar de leishmanioses, no plural), causada por protozorios flagelados do gnero Leishmania, da famlia dos Trypanosomatidae. O calazar (leishmaniose visceral)[1] e a lcera de Bauru (leishmaniose tegumentar americana)[2] so formas da doena. uma zoonose comum ao co e ao homem[3]. transmitida ao homem pela picada de mosquitos flebotomneos, que compreendem o gnero Lutzomyia (chamados de "mosquito palha" ou birigui) e Phlebotomus. No Brasil existem atualmente 6 espcies de Leishmania responsveis pela doena humana, e mais de 200 espcies de flebotomneos implicados em sua transmisso. Trata-se de uma doena que acompanha o homem desde tempos remotos e que tem apresentado, nos ltimos 20 anos, um aumento do nmero de casos e ampliao de sua ocorrncia geogrfica, sendo encontrada atualmente em todos os Estados brasileiros, sob diferentes perfis epidemiolgicos. Estima-se que, entre 1985 e 2003, ocorreram 523.975 casos autctones, a sua maior parte nas regies Nordeste e Norte do Brasil. Em Portugal existe principalmente a leishmaniose visceral e alguns casos (muito raros) de leishmaniose cutnea. Esta raridade relativa, visto na realidade o que ocorre uma subnotificao dos casos de leishmaniose cutnea. Uma razo para esta subnotificao o fato de a maioria dos casos de leishmaniose cutnea humana serem autolimitados, embora possam demorar at vrios meses a resolverem-se. As leishmania so transmitidas pelos insetos fmeas dos gneros Phlebotomus (Velho Mundo) ou Lutzomyia (Novo Mundo). No incio do sculo XX, o mdico paraense, Gaspar Viana, iniciou estudos sobre a leishmaniose. A doena tambm pode afetar o co ou a raposa, que so considerados os reservatrios da doena, conforme referido pelo mdico sanitarista Thomaz Corra Arago, em 1954. As leishmania so protozorios parasitas de clulas fagocitrias de mamferos, especialmente de macrfagos. So capazes de resistir destruio aps a fagocitose. As formas promastigotas (infecciosas) so alongadas e possuem um flagelo locomotor anterior, que utilizam nas fases extracelulares do seu ciclo de vida. O amastigota (intra-celular) no tem flagelo. H cerca de 30 espcies patognicas para o ser humano (CDC). As mais importantes so:

As espcies L. donovani, L. infantum infantum, e L. infantum chagasi que podem produzir a leishmaniose visceral, mas, em casos leves, apenas manifestaes cutneas. As espcies L. major, L. tropica, L. aethiopica, L. mexicana, L. braziliensis, L. amazonensis e L. peruviana que produzem a leishmaniose cutnea ou a mais grave, mucocutnea.

Ciclo de vida
O ciclo de vida das espcies ligeiramente diferente mas h pontos comuns. So libertados no sangue junto com a saliva de flebotomneos ou flebtomos (em ingls so denominados sand flies) no momento da picada. As leishmanias na forma de promastigotas ligam-se por receptores especficos aos macrfagos, pelos quais so fagocitadas. Elas so imunes aos cidos e enzimas dos lisossomas com que os macrfagos tentam digerilas, e transformam-se nas formas amastigotas aps algumas horas (cerca de 12h). Ento comeam a multiplicar-se por diviso binria, saindo para o sangue ou linfa por exocitose e por fim conduzem destruio da clula, invadindo mais macrfagos. Os amastigotas ingeridos pelos insectos transmissores demoram oito dias ou mais a transformarem-se em promastigotas e multiplicarem-se no seu intestino, migrando depois para as probscides.

Tipos
Leishmaniose visceral
Leishmaniose visceral (LV), tambm conhecida como calazar e febre negra, a forma mais severa de leishmaniose. o segundo maior assassino parasitrio no mundo, depois da malria, responsvel de uma

estimativa de 60 000 que morrem da doena cada ano entre milhes de infeces mundiais. O parasita migra para os rgos viscerais como fgado, bao e medula ssea e, se deixado sem tratamento, quase sempre resultar na morte do anfitrio mamfero. Sinais e sintomas incluem febre, perda de peso, anemia e inchao significativo do fgado e bao. De preocupao particular, de acordo com a Organizao Mundial de Sade (OMS), o problema emergente da co-infeco HIV/LV. Em hospedeiros humanos, a resposta da infeco por L. donovani varia bastante, no s pela fora mas tambm pelo tipo da reao imune do paciente. Pacientes que produzem nmeros grandes de clulas-T do tipo TH1, que ativa a resposta celular mas no encorajam a formao de anticorpos, frequentemente recuperam-se da infeco e depois so imunes a uma re-infeco. Pacientes cujos sistemas produzem mais clulas do tipo TH2, que promovem apenas a formao de anticorpos, so mais afetados. Na leishmaniose visceral humana, os sintomas mais tpicos so febre e o aumento do bao, ou esplenomegalia, sendo observado tambm por vezes aumento do fgado ou hepatomegalia. O escurecimento da pele, que deu doena seu nome comum na ndia, no aparece na maioria dos casos de doena, e os outros sintomas so muito fceis de confundir com os da malria. O erro no diagnstico perigoso, pois, sem tratamento, a taxa de mortalidade para kala-azar est perto de 100%. Humanos e outros animais infectados so considerados reservatrios da doena, uma vez que o mosquito, ao sugar o sangue destes, pode transmiti-lo a outros indivduos ao pic-los. Em regio rural e de mata, os roedores e raposas so os principais; no ambiente urbano, os ces. Nem todos os ces, quando infectados, apresentam os sinais da doena (emagrecimento, perda de pelos e leses na pele). Leishmaniose Visceral Canina A leishmaniose visceral uma doena grave de curso lento, de difcil diagnstico e de fcil transmisso, tanto para os ces quanto para os humanos. causada pelo protozorio Leishmania, transmitido pela picada de flebtomos (insetos)infectados. O co considerado o principal reservatrio da doena no meio urbano, mas no o nico, j que animais silvestres e mesmo o homem podem atuar como reservatrios. Os sintomas no co so bastante variveis, sendo comum o aparecimento de leses de pele acompanhadas de descamaes e, eventualmente, lceras, perda de peso, leses oculares, atrofia muscular e, em alguns caso, o crescimento exagerado das unhas. Em um estgio mais avanado, h o comprometimento do fgado, bao e rins, podendo levar o animal morte. Devido variedade e falta de sintomas especficos, o Mdico Veterinrio o nico profissional habilitado a fazer um diagnstico preciso da doena. importante ressaltar que h um grande nmero de animais infectados que no apresentam sintomas clnicos (assintomticos). Mesmo sendo considerada pela Organizao Mundial de Sade (OMS) uma das seis maiores epidemias de origem parasitria do mundo, focos de leishmaniose visceral canina continuam-se expandindo. Na Amrica Latina, a doena j foi encontrada em pelo menos 12 pases, sendo que 90% dos casos ocorrem no Brasil, especialmente na regio Nordeste, que possui o maior nmero de notificaes: 1.634 casos registrados em 2007. O Ministrio da Sade do Brasil gerencia o Programa de Controle da Leishmaniose Visceral Canina, visando, entre outras aes, o diagnstico sorolgico dos ces positivos para Calazar e sua posterior eutansia. Atualmente so utilizados dois mtodos diagnsticos sorolgicos, a Imunofluorescncia Indireta (RIFI) e o Ensaio Imunoenzimtico, tambm conhecido como Teste ELISA. Ambos se baseiam na busca de anticorpos anti-Leishmania em soro de ces. O Ministrio recomenda a triagem com o mtodo ELISA e a confirmao com a RIFI a um ttulo de 1:40. So aceitos os resultados executados com kits diagnsticos fabricados pela Fundao OswaldoCruz/Biomanguinhos, distribuidor oficial do Ministrio. Nas reas endmicas, os fiscais visitam as residncias para realizar a coleta de sangue dos animais. Aps o exame, os proprietrios precisam aguardar cerca de 60 dias pelo resultado do teste para saber se o animal est infectado e se ter que ser sacrificado, j que com a portaria interministerial n 1426 editada em julho de 2008, proibido o tratamento da doena com produtos de uso humano.

Os testes sorolgicos tm a vantagem de serem mais rpidos e baratos, porm, existe a possibilidade de resultarem em falso-positivos. Neste caso, a Secretaria de Vigilncia em Sade recomenda a solicitao de uma nova amostra em 30 dias para a confirmao, caso os ttulos apresentem diluio igual a 1:40. Em laboratrios particulares possvel solicitar uma RIFI e ELISA e o animal tambm pode ser submetido ao exame parasitolgico com a puno do linfonodo ou medula ssea para detectar a presena do protozorio. J existe no mercado h 5 anos uma vacina contra a Leishmaniose Visceral Canina, a Leishmune, do laboratrio Fort Dodge Sade Animal, registrada no Ministrrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA) desde 2003. Alm desta vacina, existe uma outra do laboratrio Hertape, em que, aps vacinao, o animal continua negativo no exame de RIFI, diferente da vacina Fort Dodge. A vacina confere proteo superior a 92% e j protegeu mais de 70.000 ces vacinados em todo o Brasil. importante ressaltar que os animais vacinados apresentam resultados negativos nos kits ELISA atualmente licenciados pelo MAPA (Kit Biogene e Kit Bio-Manguinhos). O programa vacinal deve ser associado outras medidas de controle, como combate ao inseto vetor (flebtomo), com a aplicao de inseticida no ambiente, o uso de produtos repelentes no co, a educao da populao quanto posse responsvel, controle de natalidade canina e o emprego de medidas de saneamento bsico. Mecanismos de transmisso Os flebotomneos so cruciais na transmisso da leishmaniose visceral, que ocorre quando os insetos se alimentam sobre homens ou animais infectados. A seguir, o crescimento dos flagelados no tubo digestivo do vetor torna-se suficiente para assegurar sua inoculao em hospedeiros susceptveis. Se, pouco depois de infectar-se, o flebotomneo volta a alimentar-se com sangue, o crescimento dos flagelados pode ser inibido. Mas se a segunda refeio for feita com sucos de plantas (ou, nas condies de laboratrio, com passas ou solues aucaradas), as formas promastigotas multiplicar-se-o abundantemente no tubo digestivo do inseto. Quando ele ingere novamente sangue, poder regurgitar com o sangue aspirado grumos de leishmanias (promastigotas infectantes) que cresciam no esfago e no proventrculo. Em vista do tempo requerido para o crescimento abundante dos flagelados e da vida curta dos insetos adultos (cerca de duas semanas ou pouco mais), necessrio que o flebotomneo se infecte muito cedo, talvez por ocasio de suas primeiras refeies sanguneas, para que possa efetuar a transmisso do calazar. A proporo de insetos encontrados com infeco natural sempre muito baixa. Assim, a transmisso fica na dependncia de existir, nos focos americanos, uma densidade grande de Lutzomyia longipalpis, fato que se constata nas reas de leishmaniose visceral, mesmo no interior das casas, sempre que haja um surto epidmico. Outro mecanismo de transmisso possvel, entre os animais, a transmisso direta, sem flebotomneos. Em certas reas endmicas, observou-se a pequena densidade de insetos vetores, raros casos humanos e grande incidncia do calazar canino. Como os flebotomneos a mostravam poucas tendncias em picar os ces, sups-se que a propagao pudesse ter lugar por contato sexual, tanto mais que em diversas pesquisas pde-se comprovar o parasitismo da glande e da uretra dos ces por leishmanias. Algum tempo depois do tratamento, uma forma secundria da [doena] pode comear, chamada leishmaniose drmica ps-kala-azar ou LDPK. Esta condio se manifesta primeiro como leses de pele na face que gradualmente aumentam em tamanho e espalham-se pelo corpo. Eventualmente as leses podem ser desfigurantes, deixando cicatrizes semelhantes a lepra e causando cegueira ocasionalmente se atingirem os olhos. Esta doena no a leishmaniose cutnea, mas uma doena causada por outro protozorio do gnero Leishmania que tambm afeta a pele.

Transmisso

Os parasitas so transmitidos pela picada dos mosquitos Phlebotomus na Europa, sia e frica e pelo Lutzomyia nas Amricas. Em Portugal a leishmanase visceral por L. infantum infantum no rara, sendo transmitida por Phlebotomus perniciosus e Phlebotomus ariasi.

Leishmaniose principalmente visceral (organismos mais agressivos): o A L. donovani a mais frequente causa de leishmaniose visceral. Em algumas regies (ndia Paquisto, Bangladesh e Sudo) encontra-se uma forma de leishmaniose drmica pos-kalazar (PKDL). transmitida por Phlebotomus e existe no subcontinente indiano e na frica equatorial (rara em Angola e Moambique). O reservatrio so os seres humanos e os ces.
o

A L. infantum infantum provoca uma variante menos grave da leishmaniose visceral e existe na regio mediterrnica, incluindo pases do Norte de frica, Turquia, Israel, Grcia, Itlia, sul da Frana, Portugal e Espanha e ainda nos Balcs, Iro, algumas regies da China e sia central. transmitida pelo Phlebotomus e o seu reservatrio so os ces, lobos e raposas. Em Portugal mais frequente em regies como Trs-os-Montes, Coimbra e a Beira Litoral, Algarve e na regio dos esturios dos rios Sado e Tejo.

A L. infantum chagasi existe na Amrica Latina, incluindo Brasil. O inseto transmissor o flebotomneo Lutzomyia. Reservatrios: ces e gambs. Esta espcie considerada uma subespcie de L. infantum.

Leishmaniose principalmente cutnea (organismos de virulncia baixa): o L. major: Norte de frica, Mdio Oriente e sia Central. Transmitida por Phlebotomus. Reservatrio: roedores. Responsvel por produzir ulceraes midas, de evoluo rpida.
o

L. aethiopica: Existe na Etipia e no Qunia. Transmitida por Phlebotomus. Reservatrio: Hyrax, espcies de pequenos mamferos.

L. tropica: Existe em pases da costa Sul e Leste do Mediterrneo e no Mdio Oriente. Transmitida por Phlebotomus. O reservatrio principalmente humano (antroponose), mas o Hyrax tambm foi incriminado em alguns foci.

L. mexicana: encontra-se no Mxico, na Guatemala e Belize. Transmisso pelo Lutzomyia. O reservatrio so os roedores e marsupiais. Gera lceras benignas na pele.

L. amazonensis: Amrica do Sul. Transmisso pelo Lutzomyia. O reservatrio so os roedores. Produz leses cutneas, s vezes mltiplas.

Leishmaniose principalmente mucocutnea (virulncia intermdia): o L. braziliensis: existe em todo o Brasil, Venezuela, Colmbia e Guianas. Lutzomyia. Reservatrio: roedores e gambs. Caracteriza-se por formar lceras cutneas (raramente mltiplas), expansivas e persistentes, frequentemente acompanhadas de leses graves da nasofaringe.
o

L.peruviana: predomina nos pases andinos, Bolvia, Peru, Equador, Colmbia e Venezuela. Reservatrio: ces.

Prevalncia

difcil fazer uma avaliao precisa da distribuio global da doena, pois ela comum em reas isoladas, muitos dos pacientes escondem a doena e em muitos pases ela no notificada. A leishmaniose uma doena que j existia desde tempos pr-histricos e que existe at hoje na maior parte do mundo. Entre 1985 e 2003 houve um aumento do nmero de casos e ampliao de sua ocorrncia geogrfica, sendo encontrada atualmente em todos os Estados brasileiros, sob diferentes perfis epidemiolgicos. Estima-se que, entre 1985 e 2003, ocorreram 523.975 casos autctones, a sua maior parte nas regies Nordeste, Centro-Oeste e Norte do Brasil.[4] mais de 10 vezes mais comum no Norte que no Sul do pas. Estima-se que a Leishmaniose (tegumentar e visceral) no ano de 2003 apresentava uma prevalncia de 12 milhes de casos no mundo e que 350 milhes de pessoas viviam nas reas com risco de contrair a doena. Segundo a OMS, 2 milhes de pessoas so contaminadas todos os anos (1,5 milhes de casos de leishmaniose cutnea e 500 000 casos de leishmaniose visceral). E esse nmero parece estar aumentando. [5] Essa doena est espalhada por 88 pases, dos quais 72 so pases em desenvolvimento. A grande maioria dos casos de Leishmaniose visceral ocorrem no Brasil, Bangladesh, ndia ou Sudo. A grande maioria dos casos de leishmaniose cutneo-mucosa ocorrem no Brasil, Bolvia ou Peru. E a maioria dos casos de leishmaniose cutnea ocorrem no Brasil, Afeganisto, Ir, Peru, Arbia Saudita ou Sria. Mais de 90% dos casos ocorrem nesses pases, sendo o Brasil o nico a reunir grandes nmeros de casos dos 3 tipos de leishmaniose. Os caos so mais comuns nas reas de criao de gado onde os animais tambm so vtimas da doena e ocorrem contaminaes cruzadas (do homem para o animal e do animal pra o homem).

Progresso e sintomas
Uma infeco por leishmanias pode tomar dois cursos. Na maioria dos casos o sistema imunitrio reage eficazmente pela produo de uma resposta citotxica (resposta Th1) que destri os macrfagos portadores de leishmanias. Nestes casos a infeco controlada e os sintomas leves ou inexistentes, curando-se o doente ou desenvolvendo apenas manifestaes cutneas. No entanto, se o sistema imunitrio escolher antes uma resposta (humoral ou Th2) com produo de anticorpos, no ser eficaz a destruir as leishmanias que se escondem no interior dos macrfagos, fora do alcance dos anticorpos. Nestes casos a infeco (apenas L.

donovani ir se desenvolver em leishmaniose visceral), uma doena grave, ou no caso das espcies menos virulentas, para manifestaes mucocutneas mais agressivas e crnicas. Um indivduo imunodeprimido no reage com nenhuma resposta imunitria eficaz, e estes, especialmente os doentes com SIDA/AIDS, desenvolvem progresses muito mais perigosas e rpidas com qualquer dos patognios. Em Portugal, Espanha, Itlia e Frana este grupo tem ultimamente formado uma percentagem grande dos doentes com formas de leishmaniose graves. A leishmaniose visceral, tambm conhecida por kala-azar ou febre dumdum, tem um perodo de incubao de vrios meses a vrios anos. As leishmanias danificam os rgos ricos em macrfagos, como o bao, o fgado, e a medula ssea. Os sintomas mais comuns do kala azar so[6]:

Febre prolongada, lceras escuras na pele Aumento do bao (esplenomegalia), Aumento do fgado (hepatomegalia), Leucopenia, Anemia, Hipergamaglobulinemia, Tosse, Dor abdominal, Diarria, Perda de peso e; caquexia.

Outros sintomas possveis so tremores violentos, diarreia, suores, mal estar e fadiga.[carece de fontes?] As manifestaes cutneas so denominadas como kala azar, "doena preta" em hindi e persa, ou como "boto de Jeric". Se no tratada, pode ser fatal num perodo curto ou aps danos crnicos durante alguns anos, especialmente em pessoas com SIDA/AIDS. O diagnstico certo difcil, pois vrios desses sintomas tambm so encontrados na Doena de Chagas, Malria, Esquistossomose, Febre Tifide e Tuberculose, doenas comuns nas reas endmicas da Leishmaniose visceral. [6] A leishmaniose cutnea tem uma incubao de algumas semanas a alguns meses (geralmente) assintomticos, aps o qual surgem sintomas como leses na pele (ppulas ulcerantes) extremamente irritantes nas zonas picadas pelo mosquito, que progridem para crostas com lquido seroso. H tambm escurecimento por hiperpigmentao da pele, com resoluo das leses em alguns meses com formao de cicatrizes desagradveis. A leishmaniose mucocutnea semelhante mas com maiores e mais profundas leses, que se estendem s mucosas da boca, nariz ou genitais.

reas endmicas no Brasil

No Brasil, o maior nmero de casos so registrados nas regies Norte e Nordeste, onde a precariedade das condies sanitrias favorecem a propagao da doena. Mas o aumento do nmero de registros na Regio Sudeste mostram que todo o pas corre risco de epidemias de Leishmaniose. O interior paulista tem assistido a um crescimento grande do nmero de casos. Em 1999, Araatuba enfrentou uma epidemia. Birigui e Andradina tambm registraram alto nmero de casos da doena. Em 2003, Bauru passou a registrar a doena de forma endmica. Em todas essas cidades ocorreram bitos, e h o risco da doena chegar a grandes centros urbanos paulistas de forma endmica, como Campinas, Sorocaba, Santos e So Paulo. Em Campo Grande, capital sul-matogrossense, a incidncia da doena tambm alta, principalmente em ces que so frequentemente recolhidos pelo poder pblico e submetidos a eutansia. Tal atitude tenta conter a doena na cidade, mas nada feito quanto ao combate efetivo do mosquito transmissor. Segundo dados da Secretaria Municipal de Sade de Corumb, em 2006, 52,43% dos ces da cidade tiveram diagnstico positivo para leishmaniose visceral. Em 2004, eram 41,63%, demonstrando um crescimento significativo.[7] A leishmaniose considerada pela DNDi como uma doena "extremamente negligenciada", assim como a doena do sono e a de doena de Chagas. Isto porque, em razo da prevalncia em regies de extrema

pobreza, no h interesse por parte da indstria farmacutica em desenvolver novos medicamentos para essas doenas.

Diagnstico e tratamento
O diagnstico pela observao directa microscpica dos parasitas em amostras de linfa, sanguneas ou de bipsias de bao, aps cultura ou por deteco do seu DNA ou atravs de testes imunolgicos, como a Reao de Montenegro. O tratamento feito por administrao de compostos de antimnio, pentamidina, marbofloxacino anfotericina ou miltefosina. A preveno se faz por redes ou repelentes de insectos, pela construo de moradias humanas a distncia superior a 500 metros da mata silvestre e pela erradicao dos Phlebotomus/Lutzomyia. Entre as molculas mais utilizadas no tratamento da leishmaniose canina esto os antimoniais e o alopurinol.

Vacina teraputica para a leishmaniose

A vacina teraputica para leishmaniose, desenvolvida pelo Prof. Wilson Mayrink, pesquisador do Departamento de Parasitologia da Universidade Federal de Minas Gerais, recebeu o registro do Ministrio da Sade e agora pode ser comercializada no Brasil.[8][9][10] Segundo o Prof. Mayrink, a vacina est sendo testada na Colmbia e no Equador, sob a coordenao da OMS. Os testes esto em fase final e, at agora, os resultados so semelhantes aos do Brasil. O pesquisador est otimista tambm com os resultados dos testes da vacina preventiva, realizados nos municpios de Caratinga e Varzelndia, em Minas Gerais. Ele acredita que, nos prximos dois anos, a vacina preventiva tambm possa ser produzida em escala industrial e comercializada em todo o Pas. No co ainda no existe uma vacina comercializada na Europa. Atualmente a forma mais eficaz de preveno passa pela utilizao de produtos especiais com efeito de repelncia sobre os flebtomos. Esto comercializados vrios produtos base de piretrides sintticos. O produto que tem demonstrado maior eficcia, sendo o mais recomendado e referenciado, a coleira impregnada com deltametrina. Em maio de 2007, as autoridades sanitrias do Municpio de Campo Grande, Mato Grosso do Sul, adquiriram vrios milhares destas coleiras para fazer frente leishmaniose canina.