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Eryck Liberato, Patrcia Medeiros Souza, Celeste Ada Nogueira Silveira e Luciane Cruz Lopes A prescrio peditrica deve ser precisa, segura e eficaz. Isso pode ser difcil porque no h suficientes evidncias para embas-la, o que pode acarretar risco para a criana. A aprovao por rgos reguladores mais influenciada por consideraes comerciais do que clnicas1. Isso resulta em uso de medicamentos no licenciados e prescrio off label. Em geral, pediatras, mdicos gerais e outros provm tratamento com base em sua experincia e julgamento, decidindo sobre indicaes, dosagens e formulaes2. Na prtica clnica, a prescrio racional de medicamentos deve considerar o emprego de dose capaz de gerar efeito farmacolgico (eficcia) com mnimos efeitos txicos (segurana). Assim, surge a necessidade de se considerarem caractersticas fisiolgicas da criana, de acordo com seu perodo de desenvolvimento, e parmetros farmacocinticos do frmaco3. As caractersticas fisiolgicas so variveis, principalmente na primeira dcada de vida, acarretando mudanas na funcionalidade de cada rgo4. Durante as fases de crescimento (ver Quadro 3), as crianas esto em contnuo desenvolvimento, quando diferenas e processos de maturao no so matematicamente graduais ou previsveis5. Quadro 3. Fases de desenvolvimento do ser humano
Fase Pr-natal Embrionria organognese Fetal Inicial Terminal Natal ou perinatal ou intranatal Ps-natal Infncia Recm-nascido Lactente Pr-escolar Escolar Adolescncia Pr-puberal Puberal Ps-puberal 0-12 anos 0-28 dias 0-2 anos 2-7 anos 7-10 anos 10-20 anos 10 a 12-14 anos 12-14 a 14-16 anos 18 a 20 anos 0-9 meses 0-3 meses 3-9 meses 3-6 meses 6-9 meses iDaDe

Frmacos em crianas

A simples extrapolao de doses de adultos para crianas baseada apenas em peso corporal, rea de superfcie corporal ou idade pode trazer conseqncias drsticas. Assim, eficcia e segurana da farmacoterapia nesta fase inicial da vida requerem compreenso completa do desenvolvimento biolgico humano e da ontognese dos processos farmacocinticos6. O espectro dessas variaes se estende desde crianas que nasceram com menos de 36 semanas, tendo imaturidade anatmica e funcional dos rgos envolvidos nos processos farmacocinticos, at as que tm mais de oito anos de

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idade e os adolescentes, em que composio e funo dos rgos aproximam-se das dos adultos jovens4. aspectos farmacocinticos em crianas Absoro Logo aps o nascimento, o recm-nascido apresenta relativa acloridria; o pH do estmago, praticamente neutro aps o parto, decresce para trs dentro de quarenta e oito horas e nas vinte e quatro horas seguintes volta a ser neutro, permanecendo assim nos dez dias subseqentes. A partir de ento, h um decrscimo lento e gradual at alcanar valores do adulto por volta dos dois anos de idade. Estas variaes de pH no so observadas em prematuros. Eles parecem ter pouco ou nenhum cido livre durante os primeiros quatorze dias de vida3. O pH intraluminal pode afetar diretamente a estabilidade e o grau de ionizao de um frmaco administrado oralmente, influenciando sua absoro4. Esvaziamento gstrico e motilidade intestinal tambm apresentam alteraes na fase inicial da vida. O esvaziamento gstrico pode aumentar cerca de 6 a 8 horas no primeiro ou segundo dia de vida. Frmacos absorvidos primariamente no estmago podem sofrer maior absoro inicialmente, diferentemente dos absorvidos no intestino delgado, que podem ter efeito retardado. O tempo de esvaziamento gstrico se aproxima dos valores dos adultos a partir dos primeiros 6-8 meses de vida3. Em recm-nascidos, o peristaltismo irregular e lento, ocorrendo aumento do tempo de absoro. Logo, doses usuais podem tornar-se txicas. Ao contrrio, na vigncia de diarria, o peristaltismo aumentado tende a diminuir o grau de absoro7. Aps o nascimento, a alimentao estimula a motilidade gastrintestinal8 que amadurece durante a primeira infncia4. A imaturidade da mucosa intestinal aumenta a permeabilidade, interferindo com absoro intestinal de frmacos e funes biliar e pancretica3. Deficincia de sais biliares e de enzimas pancreticas reduz a absoro de medicamentos que necessitam de solubilizao ou hidrlise intraluminal para serem absorvidos. O desenvolvimento dessas funes se d rapidamente no perodo ps-natal8. A absoro de frmacos administrados por via intramuscular afetada pelo reduzido fluxo sangneo no msculo esqueltico e pelas contraes musculares ineficientes, sobretudo em recm-nascidos3. A absoro cutnea de frmacos administrados topicamente aumenta na presena de estrato crneo menos espesso, especialmente em bebs prematuros, maior perfuso cutnea, epiderme mais hidratada e maior relao entre superfcie corporal total e peso corpreo4. A absoro retal no to acentuada. H maior nmero de contraes pulsteis de elevada amplitude no reto dos bebs, podendo haver expulso de frmulas slidas de frmacos, diminuindo efetivamente a absoro4. Alm disso, o pH local mais alcalino na maioria das crianas3. Distribuio A distribuio de frmacos em espaos fisiolgicos dependente de idade e composio corprea4. No recm-nascido, a quantidade total de gua est em torno de 78% do peso corporal, a gua extracelular de 45%, e a intracelular corresponde a 34%. Na criana, esses valores so, respectivamente, 60%, 27% e 35%. No adulto, os mesmos parmetros correspondem a 58%, 17% e 40%, respectivamente9. Como muitos frmacos se distribuem atravs do espao extracelular, o volume deste compartimento pode ser importante para determinar a concentrao do frmaco no seu stio ativo, sendo mais significante para compostos hidrossolveis do que para os lipossolveis7. A distribuio de frmacos com alta ligao a protenas plasmticas pode ser influenciada por mudanas em sua concentrao. No recm-nascido a termo,

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a porcentagem de protena total em relao massa corprea total de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de idade fica em torno de 15%8. O nvel reduzido de protenas totais do plasma, especialmente de albumina, promove aumento das fraes livres de frmacos. Durante o perodo neonatal, presena da albumina fetal (com reduzida afinidade de ligao para cidos fracos) e aumento em bilirrubina e cidos graxos livres endgenos so capazes de deslocar um frmaco do stio de ligao na albumina, elevando as fraes livres de frmacos, o que aumenta o efeito e acelera a eliminao4. Prematuros, recm-nascidos a termo, lactentes de quadro meses e crianas com um ano de idade tm proporo varivel de gordura: cerca de 1%, 14%, 27% e 24,5% do peso corporal, respectivamente7, 8. Essa variao pode comprometer diretamente a distribuio de medicamentos lipossolveis. A barreira hematoenceflica no recm-nascido incompleta e facilita, conseqentemente, a penetrao de frmacos no sistema nervoso central5. Haver maior permeabilidade para frmacos mais lipossolveis. Alm da maior permeabilidade da barreira hematoenceflica em recm-nascidos, h preocupao com a maior suscetibilidade dessa faixa etria a frmacos que atuam no sistema nervoso central, dentre eles os analgsicos10. Biotransformao O metabolismo heptico sofre alteraes de acordo com a idade da criana6. As isoformas enzimticas envolvidas na biotransformao de frmacos (fases I e II) sofrem mudanas especficas4. As isoformas do citocromo P.450 (CYP) seguem trs padres gerais: expressa pelo fgado fetal e ativa para substratos endgenos (CYP3A7); expressas horas aps o nascimento (CYP2D6 e CYP2E1); expressas mais tarde no desenvolvimento neonatal (CYP1A2, CYP2C e CYP3A4). CYP1A2 a ltima isoforma a ser expressa no fgado humano. A CYP3A4 parece ter regulao tanto no fgado como nos entercitos6. Outras enzimas tambm demonstram possuir padres especficos de regulao durante o desenvolvimento6. Logo, o metabolismo heptico de xenobiticos especialmente reduzido durante o primeiro ms de vida (a concentrao de hepatcitos em neonatos corresponde a menos de 20% da dos adultos)11. Como conseqncia, a imaturidade heptica traduz-se por toxicidade marcante de alguns frmacos em recm-nascidos prematuros ou de baixo peso, como, por exemplo, a sndrome cinzenta associada ao uso de cloranfenicol4. Aps maturao das enzimas, fluxo sangneo heptico, sistemas de transporte heptico e capacidade funcional do fgado so fatores importantes para a determinao da posologia3. A atividade enzimtica do fgado importante para muitos frmacos de uso oral, cuja biodisponibilidade depende do metabolismo de primeira passagem. H relato de baixos nveis de atividade enzimtica (CYP3A4) observada em crianas at trs meses de idade. Quanto s enzimas da fase II, a expresso da beta-glicuronidase aumenta at trs anos de idade4. No recm-nascido, a secreo biliar, essencial para eliminao de compostos endgenos e xenobiticos, incompleta11. Excreo Ao nascimento, os mecanismos de depurao renal esto comprometidos8. A maturao da funo renal comea durante a organognese fetal e se completa no incio da infncia. A nefrognese ocorre a partir de nove semanas de gravidez e se completa na trigsima-sexta semana de gravidez, seguida de mudanas ps-natais no fluxo sangneo renal e intra-renal4. Em prematuros, a nefrognese incompleta compromete as funes tubular e glomerular dos rins. Aps o nascimento, a funo renal alcana o padro observado em adultos no primeiro ano de vida8. Nas duas primeiras semanas de vida, aumenta a taxa de filtrao glomerular devido a maior fluxo sangneo renal3. Em prematuros, h valores mais baixos

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de filtrao glomerular e mais lento de desenvolvimento durante as primeiras duas semanas ps-parto, em comparao a crianas a termo, assim permanecendo at a quinta semana de vida. Isso importante para a estimativa da capacidade de eliminao renal em prematuros8. A reabsoro tubular e os processos ativos de secreo e reabsoro tubular podem ser comprometidos por tbulos com tamanho e funo limitados, principalmente em prematuros8. A maturao desta funo leva aproximadamente um ano, e o desenvolvimento completo se d em torno de trs anos de idade. A excreo de sdio em neonatos prematuros parece ser inversa idade gestacional, possivelmente devido imaturidade tubular3. Os rins dos recm-nascidos apresentam capacidade reduzida de excretar cidos orgnicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas. Valores baixos do pH da urina, em relao aos do adulto, podem aumentar a reabsoro de cidos orgnicos8. aspectos farmacodinmicos em crianas As diferenas farmacodinmicas entre pacientes peditricos e adultos ainda no foram exploradas de modo detalhado. Crianas, em franco desenvolvimento e crescimento, acabam sendo mais suscetveis a certos medicamentos. Pode-se citar o efeito danoso das tetraciclinas na formao dentria e das fluoroquinolonas na cartilagem de crescimento12. Doses para crianas No h consenso relativo determinao da posologia em crianas. Em geral, os clculos usam peso, superfcie corporal e idade,3 devendo ser individualizados, embora em muitas bulas de medicamentos o fabricante coloque doses de acordo com peso ou faixa etria. Esse cuidado tanto mais importante, quanto menor for a idade da criana12. Os reajustes de dose so necessrios at o peso mximo de 25 a 30 kg. Alm desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adultos. A dose mxima calculada no deve superar a do adulto. Em algumas situaes, especialmente quando o medicamento novo, pode-se calcular a dose da criana em funo da do adulto, utilizando-se valores e frmulas apresentadas nos Quadros 4, 5 e 613, 14. Porm, se ainda no h doses para crianas, muito provavelmente esse medicamento ainda no foi testado suficientemente, necessitando indicao e monitoramento ainda mais criteriosos12. Logo, os clculos individualizados so meras aproximaes. A utilizao da superfcie corporal baseia-se no fato de que, na criana, ela maior em relao ao peso do que nos adultos. A razo superfcie corporal/ peso varia inversamente com a altura. Prefere-se a utilizao da superfcie corporal quando o peso da criana for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o prprio peso utilizado. Assim, a dose do medicamento apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia12. Quando a idade levada em conta para clculo de dose, usa-se a regra de Law. Alguns frmacos indicados em crianas tm restrio por idade (ver Quadro 7)15. Outro aspecto a considerar a medio da dose de medicamentos por meio de utenslios domsticos. H variabilidade de volume contidos em diferentes colheres, copos e outros recipientes. Assim, prefervel escolher preparados comerciais que contenham suas prprias medidas com visvel calibragem12.

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Quadro 4. Fatores para clculo estimado da superfcie corporal em crianas. (Adaptado de Burg13)
Peso (kg) 0-5 5-10 10-20 20-40 Fator 1 0,05 0,04 0,03 0,02 Fator 2 0,05 0,10 0,20 0,40

Superfcie corporal = peso x fator 1 x fator 2

Quadro 5. Determinao da posologia com base na rea de superfcie corporal. (Adaptado de Koren14)
Peso (kg) 3 6 10 20 30 40 50 60 70 idade Recm-nascido 3 meses 1 ano 5,5 anos 9 anos 12 anos 14 anos Adulto Adulto rea de superfcie corporal (m2) 0,20 0,30 0,45 0,80 1,00 1,30 1,50 1,70 1,73 Percentagem da dose aproximada do adulto (%) 12 18 28 48 60 78 90 102 103

Por exemplo: se a dose de um adulto de 70 kg for 1mg/kg, a dose para lactente de trs meses deve ser de aproximadamente 2mg/kg (18% de 70 mg/6 kg). Quadro 6. Regras e frmulas para clculo de dose com base no peso do paciente12
nome da regra ou frmula Regra de Clark Regra de Law Frmula de Young Particularidade da regra Peso corporal < 30 kg < de 1 ano de idade 1 a 12 anos de idade DP = DP = DP = Frmula DA x peso da criana (kg) 70 kg idade da criana (meses) x DA 150 idade da criana (anos) x DA (idade da criana + 12)

DP = dose peditrica DA = dose do adulto j estabelecida

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Quadro 7. Medicamentos com restrio por idade (Adaptado de WHO15)

meDicamenTo Atropina Azitromicina Benzoato de benzila Cefazolina Clorfeniramina Clindamicina Doxiciclina Efavirenz Fluoxetina Ibuprofeno Mefloquina Penicilina procana Prometazina Sulfadiazina de prata Trimetoprima resTrio s em maiores de 3 meses s em maiores de 6 meses s em maiores de 2 anos s em maiores de 1 ms s em maiores de 1 ano s em maiores de 1 ms s em maiores de 8 anos s em maiores de 3 anos s em maiores de 8 anos s em maiores de 3 meses s em maiores de 3 meses s em maiores de 1 ms s em maiores de 2 anos s em maiores de 2 meses s em maiores de 6 meses

Formulaes para crianas: orientaes e cuidados Para uso oral Para crianas, especialmente de pouca idade, a palatabilidade das formas farmacuticas lquidas aspecto a considerar no sentido de facilitar a adeso ao tratamento. Formulao como elixir que contm lcool como adjuvante desaconselhada. Mesmo que o lcool esteja em pequena quantidade, desconhece-se quanto o fgado ainda imaturo pode metaboliz-lo. Edulcorantes so outros adjuvantes freqentemente utilizados para tornar mais palatveis as formulaes orais para crianas. Estudo16 que avaliou 449 xaropes em apresentaes peditricas (incluindo antitussgenos, antimicrobianos, analgsicos, antiemticos e antiparasitrios) mostrou que 82% deles continham acar, o que contra-indica seu uso em crianas diabticas e favorece o aparecimento de cries dentrias. Aspartame como adoante tambm aparece em preparaes peditricas17. Mostrou potencial carcinognico em ratos, na dose diria equivalente utilizada em humanos17. Mulheres grvidas no devem consumir esse adoante que pode passar diretamente para o feto, causando-lhe mal formao cerebral. A placenta pode concentrar a fenilalanina presente no adoante, causando fenilcetonria em indivduos que tm deficincia da enzima fenilalanina hidroxilase. Corantes tambm so empregados em formulaes para crianas. Amarelo de tartrazina, por exemplo, tem estrutura qumica semelhante de salicilatos, benzoatos e indometacina, possibilitando reaes alrgicas cruzadas com esses frmacos16. A Cmara Tcnica de Alimentos da Anvisa e a Universidade Federal Fluminense esto avaliando evidncias clnicas do potencial alergnico daquele corante. Os dados ainda no so conclusivos para que seja acrescentado aviso de precauo no rtulo18.

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Para uso injetvel A administrao intravenosa de frmacos em recm-nascidos requer ateno especial devido a pequeno calibre das veias, presena de maior camada adiposa e emprego de pequenos volumes (expondo a erros de diluio)19. Os excipientes presentes em algumas das formulaes intravenosas podem causar diversos efeitos adversos. H relatos de hiperosmolaridade resultante da administrao intravenosa de preparao de multivitamnicos contendo propilenoglicol20. Propilenoglicol, lcool benzlico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos devido funo renal imatura. Preparaes injetveis contendo lcool benzlico tm sido relacionadas ocorrncia de sndrome respiratria em prematuros e crianas. Possivelmente, seu metablito promove acidose metablica, o que aumenta a hemorragia intraventricular e conseqente mortalidade20. Para uso tpico A aplicao cutnea de alguns frmacos, pela maior permeabilidade da pele infantil, pode gerar efeitos sistmicos, principalmente sob curativos oclusivos ou por tempo prolongado ou em grandes extenses de pele. o caso do emprego de corticides tpicos, por exemplo. Deve-se ter cautela tambm em relao a formulaes iodadas, vaselina saliclica, cnfora, mercrio e hexaclorofeno19. interaes de medicamentos e alimentos relevante avaliar essa interao em crianas, quando a aceitao do medicamento por vezes dificultosa, obrigando os responsveis a misturar o frmaco com alimentos para otimizar a aceitao. A interao pode anular ou potencializar o efeito do medicamento em uso, sendo dado de fundamental conhecimento12. adeso a tratamento Costuma ser mais difcil obter adeso a tratamento em paciente peditrico, pois depende de compreenso e esforo de pais e responsveis. Alm disso, perdas so freqentes quando a criana no deglute adequadamente12.
Hill P. Off license and off label prescribing in children: litigation fears for physicians. Arch Dis Child 2005; 90:17-8. 2. Marcovitch H. Safer prescribing for children. BMJ 2005; 331: 646-7. 3. Bartelink IH, Rademaker CMA, Schobben AFAM, van den Anker JN. Guidelines on paediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet 2006; 45(11): 1077-97. 4. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology: drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003; 349:1157-67. 5. Silva P. Farmacologia bsica e clnica. 6a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006:1186-96. 6. Johnson TN. The development of drug metabolizing enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drug reactions in children. Toxicology 2003; 192: 37-48. 7. Katzung BG. Farmacologia bsica e clnica. 9a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005. 8. Alcorn J, McNamara PJ. Pharmacokinetics in the newborn. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 66786. 9. Labaune J-P. Farmacocintica. So Paulo: Andrei; 1993. 200 p. 10. Simons AB, Tibboel D. Pain perception development and maturation. Semin Fetal Neonatal Med. 2006; 11:227-31. 11. Pieiro-Carrero VM, Pieiro EO. Liver. Pediatrics 2004; 113; 1097-1106. 1.

referncias

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12. Mello ED. Prescrio de medicamentos em pediatria. In: Fuchs FD, Wannmacher L, Ferreira MBC, eds. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional. 3a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004: 942-8. 13. Burg FD, Bourret JA. Current pediatric drugs. Philadelphia: Saunders; 1994:135. 14. Koren G. Aspectos especiais de farmacologia perinatal e peditrica. In: Katzung BG. Farmacologia bsica e clnica. 8a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2003: 889-98. 15. World Health Organization. WHO Model List of Essential Medicines for Children. First List, October 2007. [Cited 2008 Jan 10]. Available from: <http://www.who.int/ medicines/publications/essentialmedicines/en/index.html>. 16. Balbani APS, Stelzer LB, Montovani JC. Excipientes de medicamentos e as informaes da bula. Rev Bras Otorrinolaringol 2006; 72 (3):400-6. 17. Soffritti M, Belpoggi F, Tibaldi E, Esposti DD, Lauriola M. Life-span exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environ Health Perspect 2007; 115(9):1293-97. 18. Brasil. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. (ANVISA). Informes Tcnicos no 30 de 24 de julho de 2007. Cmara Tcnica de Alimentos.Disponvel em: <http://www. anvisa.gov.br/alimentos/informes/30_240707.htm> . 19. Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Le Guellec C, Jonville-Bra AP. Lenfant et les mdicaments: application la prescription en pdiatrie. Arch Pdiatr 2006; 13: 1815. 20. Giacoia GP, Mattison DR. Selected Proceedings of the NICHD/FDA newborn drug development initiative: Part II. Clin Ther 2005; 27 (6):796-813.