Fisiopatologa endometrial y terapia hormonal de reemplazo

Dr. Marcelo Bianchi Poblete

Departamento de Obstetricia y Ginecologa Pontificia Universidad Catlica de Chile

El sangrado endometrial postmenopusico constituye un problema complejo que afecta a la mujer y ha sido largamente estudiado por clnicos, investigadores y por las compaas farmacuticas. Los mayores esfuerzos han estado centrados en las implicancias y diagnstico de cncer endometrial, siendo esto verdaderamente relevante en aquellas pacientes que estn o han estado recibiendo terapia hormonal de reemplazo (THR). Sin embargo la mayora de los sangrados son originados por atrofia endometrial o patologa benigna como, por ejemplo, plipos endometriales. Sumado a lo anterior, la principal causa de abandono de THR es sin duda la reaparicin del sangrado uterino posterior a la menopausia por el uso de hormonas, el cual puede ser en algunas oportunidades abundante, prolongado, doloroso e irregular. Es as como la "compliance" o mantencin del tratamiento en mujeres no histerectomizadas al cabo de un ao de tratamiento no supera el 30%. Conocidos los antecedentes antes mencionados es fcil entender el por qu la comunidad mdica y las diferentes compaas farmacuticas han concentrado mltiples esfuerzos en el conocimiento de la fisiologa endometrial, en la bsqueda de nuevos esquemas de administracin THR que disminuyan la aparicin de sangrado uterino, y la sntesis de nuevas drogas con escaso efecto proliferativo a nivel endometrial, manteniendo su accin benfica en otros territorios.

Fisiologa de la menstruacin Si analizamos la fisiologa de la menstruacin de las mujeres en edad frtil, conocemos que sta se produce por una disminucin de los niveles de progesterona en la fase ltea tarda como consecuencia de la cada de la funcin del cuerpo lteo. Este proceso de "menstruacin natural" implica vasocontriccin de las arteriolas espirales seguido de dilatacin y pasaje de sangre a la porcin distal ya necrtica de estos vasos. A este nivel la pared arteriolar es permeable permitiendo el paso de sangre a la fraccin estromal del endometrio y posteriormente a la cavidad uterina. Este proceso resulta en la descamacin de los dos tercios superiores del endometrio. An no es conocido qu regula el volumen del sangrado, pero la vasocontriccin de la porcin proximal de las arteriolas espirales y la coagulacin juegan un rol fundamental. La mayor parte del endometrio ha sido descamado ya al tercer da de menstruacin para ya al quinto da encontrar una reepitelizacin casi completa del endometrio y al sptimo da del ciclo encontrar endometrio funcionante. Este mismo proceso de sangrado uterino sucede en aquellas pacientes con terapias de reemplazo secuenciales (esquema de mayor utilizacin en Chile) en que aproximadamente el 80% presentan flujo rojo mensual de distinta magnitud'. Hipotticamente el sangrado debiera producirse posterior a la deprivacin del progest-

geno, al igual que en las mujeres con menstruacin "natural", y aquellas mujeres cuyo flujo rojo fuera en un perodo distinto, tendran mayor posibilidad de presentar patologa endometrial como lo demostr Padwick2 el ao 1987. Posteriormente otros autores principalmente ingleses como Sturdee y Al- Azzawi^ no lograron demostrar relacin entre la histologa endometrial y el momento del sangrado en pacientes con THR secuencia! concluyendo que el momento del sangrado no es una gua para el diagnstico de patologa endometrial.

tampoco para las clulas endoteliales vasculares. Es as como existe evidencia de un crecimiento aumentado de vasos sanguneos en el endometrio atrfico. Este proceso de angiognesis incluye la degradacin de la matriz extracelular alrededor del vaso, la proliferacin y migracin de clulas endoteliales y la formacin de tbulos. Esta alteracin de la integridad de la clula endotelial y la prdida de "gap junctions" entre estas clulas permiten la extravasacin de glbulos rojos resultando en spotting o "goteo". Cmo relacionar estos cambios fisiopatolgicos propios del endometrio atrfico con la progesterona que reciben las paciente en THR combinada continua? Conocemos que la integridad vascular est bajo el control de factores de crecimiento angiognicos especficos con receptores especficos en la clulas endoteliales. Estos factores de crecimiento se encuentran en altas concentraciones en el tejido endometrial y son regulados por esferoides. La progesterona provoca un aumento de la expresin de estos factores de crecimiento, principalmente del factor de crecimiento endotelial. As, mientras la progesterona inhibe la proliferacin de las clulas epiteliales, promueve el crecimiento y desarrollo de vasos sanguneos, alterando la integridad de la vasculatura resultando en prdida de sangre. Con un mayor conocimiento y entendimiento de los factores que regulan el crecimiento, desarrollo e integridad de la vasculatura endometrial, se desarrollarn nuevos estrgenos y progestgenos con acciones especficas sobre el endometrio y su vasculatura, con lo cual lograremos un mejor control endometrial y un mayor porcentaje de pacientes en amenorrea.

Modificacin de los patrones de sangrado con los esquemas combinados continuos

Con la idea de disminuir o evitar los sangrados endometriales y as aumentar la continuidad o mantencin del tratamiento, surgen los esquemas combinados continuos de estrgno y progesterona provocando un supuesto estado de amenorrea. La racionalidad de este esquema consiste en que el estrgno provocara la proliferacin celular endometrial y la progesterona administrada en forma continua antagonizara este proceso resultando en un endometrio atronco. Lamentablemente lo observado en diferentes estudios clnicos'' es que en los primeros ciclos de tratamiento existe un sangrado uterino en aproximadamente un 40-50% de las pacientes y que estos porcentajes van disminuyendo a medida que transcurren un mayor nmero de ciclos de tratamiento. Como explicar este fenmeno? Por qu un endometrio atrfico sangra? Parece verdadero que los estrgenos estimulan la proliferacin de las clulas epiteliales y esto es antagonizado por progesterona, pero sto no es del todo cierto para algunas clulas del mesenquima endometrial, como tampoco para los vasos sanguneos. Adems existe la visin de que el endometrio postmenopusico es un tejido inactivo, lo que es cierto para el epitelio pero no para las clulas del sistema linfohematopoytico, que constituyen un componente importante del endometrio atrfico, como

Efectos endometriales de la tibolona Otra droga utilizada en el reemplazo hormonal es la tibolona, que corresponde a un nuevo esterode sinttico derivado del noretinodrel

con un perfil hormonal mixto. Por una parte efecto estrognico sobre los sntomas climatricos y el hueso y por otra parte nula o escasa estimulacin estrognica a nivel endometrial. La ventaja que ofrece este perfil de accin es obtener efecto estrgeno-agonista en algunos territorios con una baja incidencia de sangrado uterino, aumentando as la adhesin o continuidad del tratamiento.

Los moduladores selectivos de receptores estrognicos

Un nuevo y promisorio conjunto de drogas de utilidad en el reemplazo hormonal lo constituye lo que se conoce actualmente como SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) que incluye al tamoxifeno, raloxifeno, algunos fitoestrgenos y nuevos derivados estrognicos en investigacin. Este nuevo concepto de La incidencia de sangrado con tibolona es moduladores selectivos de receptores estrogaproximadamente de un 10 a un 15%, ocu- nicos implica accin de eficacia similar al de rriendo la mayora en los tres primeros meses estrgenos en aparato cardiovascular y en de tratamiento6. Pacientes con menopausia hueso, sin o escasa accin sobre territorios no precoz, un intervalo corto entre menopausia e deseados. inicio de tratamiento y pacientes con actividad El tamoxifeno constituye una droga sinttica ovrica remanente concentran el mayor nmeno esteroidal con accin antiestrognica a ro de sangrados uterinos. nivel de la mama y que ha demostrado su efecAl analizar el endometrio desde el punto de tividad en el tratamiento adjuvante del cncer vista histolgico, es posible observar que en de mama en la mujer postmenopusica". Ha un 11% de mujeres que han sido tratadas por demostrado aumentar significativamente el menos de un ao presentan algn grado de perodo libre de recurrencia'' y tambin ha proproliferacin endometrial. Sin embargo con la bado reducir el riesgo de un nuevo cncer priprolongacin del tratamiento a un perodo de mario en la mama contralateral*"'. 12o ms meses se encuentra un 95% de endoActa en la clula tumoral mamaria bloqueanmetrios atrofeos en un estudio de 192 sujetos do los receptores de estrgeno por competisin evidenciar ningn caso de hiperplasia'. tividad inhibiendo la unin de estradiol. Su rol El efecto mixto combinado de accin estrogen la terapia de reemplazo hormonal est nica en algunos territorios, sin el consiguiente dado por su accin estrgeno agonista a nivel estmulo proliferativo a nivel endometrial, se seo y del perfil lipdico, constituyendo una podra explicar in vitro por una conversin alternativa en mujeres postmenopusicas con local de la tibolona en el tejido endometrial a antecedente de cncer mamario o con factosu metabolito A4, que ha demostrado tener res de riesgo de desarrollar una neoplasia de actividad progestativa. Esta va metablica es mama". posible gracias a la presencia en el endometrio Por su acin estrognica la terapia continua de la enzima 3 15-OH esferoide dehidrogenacon tamoxifeno puede provocar diversos sa/isomerasa. grados de proliferacin endometrial, como desarrollo de plipos, crecimiento de mioEn conclusin, desde el punto de vista endomas, diversos grados de hiperplasia e incluso metrial, tibolona debiera indicarse en pacienadenocarcinoma de endometrio9'12. El mecates postmenopusicas que no deseen sangrado nismo molecular de su accin uterotrfica se uterino. Ultrasonogrficamente debiramos podra explicar en parte por un aumento de encontrar un endometrio delgado, histolgicaIGF-1, una disminucin de IGFBP y un mente la mayora de las pacientes presentarn atrofia endometrial y sto se explicara por una aumento de fosforilacin de tirosina del receptor de IGF-1". conversin local exclusiva de esta droga.

El mtodo ptimo de vigilancia endometrial de pacientes que reciben esta droga an no ha sido establecido: estudio histolgico por biopsia cada cierto perodo (anual), seguimiento ultrasonogrfico del grosor endometrial, reservando la histologa slo para los casos con endometrios gruesos, y el aporte de algn progestgeno provocando descamacin endometrial han sido propuestos. Otro SERM en uso inicial es el raloxifeno, que es un derivado del tamoxifeno, que ha demostrado poseer propiedades muy similares a ste, pero con la gran ventaja de no inducir cambios

proliferativos a nivel endometrial". Nuevos compuestos como fitoestrgenos principalmente derivados de la soya y nuevos estrgenos con accin selectiva se encuentran en la actualidad en etapa avanzada de investigacin. Al analizar el efecto endometrial de diferentes drogas y combinaciones de stas, concluimos que su indicacin depender de la experiencia del mdico tratante y sobre todo de una seleccin personalizada al tipo y perfil de la paciente. El manejo correcto de estas variables permitir un mayor cumplimiento de los tratamientos, potenciando al mximo su accin benfica.

Referencias

1. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuos combined or sequencial regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone actate. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Obstet Gynecol 1994;83: 686692. 2. .A simple method for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. Padwick M, Pryse-Davies., Whitehead M. N Engl J Med 1986; 315: 930933.

6. The menopause and hormone replacement therapy. Smith R., Studd J. Martin Dunitz Limited. Pags 22-24: 1993. 7. Evaluation of the effects of the HTR on the endometrium - the view from the microscope. Bergeron C. Satellite Symposium. 8th International Congress on the Menopause. The bleeding issue in clinical practice. Views from different angles. Abstract pags 2: 4 november 1996 Early Breast Cncer Trialists Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cncer: an overview of 61 randomized triis among 28896 women. N Engl J Med 1988;319:1681-1692.

8.

3. Is the timing of withdrawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogenprogestagen replacement therapy? Sturdee D., barlow D., Ulrich L., et al. The Lancet 1994; 344: 979-982. 4. Regular bleeding on hormone replacement therapy: a myth? Al-Azzawi F., Habiba M. British Jour Obstet Gynecol. 1994, 101: 661-662 5. Bleeding patterns and endometrial histology with secuential HTR. Sturdee W. Satellite Symposium. 8th International Congress on the Menopause. Understanding Endometrial Histology. New Data, New Insights ( Abstract) 9-11; November: 1996

9. Early Breast Cncer Trialists' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cncer by hormonal, cytotoxic or inmune therapy: 133 randomised triis involving 310000 recurrences and 24.000 death among 75.000 women. Lancet 1992; 339:1-15, 71-85. 10. Fornander T., Rutqvist LE, Cedermark B. et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cncer: occurrence of new primary cancers. Lancet 1989; 1: 117-120.

Mama y Endometrlo

11. CuzickJ, Wang DY, Bulbrook RD. The prevention of breast cncer Lancet 1986;2:83-86. 12. Lahti E., Blanco G, Kaupilla A, et al. Endometrial changes in postmenopausal breast cncer palients receiving tamoxfen. Obstet Gynecol 1993; 81: 660-664. 13. Kleinman D, Karas M, Danilenko M. Stimulation of endometrial cncer cell groth by tamoxifen

is associated with increased insulin like growth factor IGF-1 induced tyrosine phosphorylation and reduction in IGF binding proteins. Endocrinology 19%; 137/ 3; 1089-1095. 14.. Draper M, Flowers D, Huster W. A controlled trial of raloxifene (L4 139481) HC1. Impact on bone turnover and serum lipid prolile in healty postmenopausal women. J. Bone Miner. Res. 1996; 11/6:835-842.