CAPTULO 27 ACTITUD TERAPUTICA EN EL SNDROME DE WEST

Delimitacin conceptual
Con el nombre de espasmos epilpticos se denomina el tipo de crisis caracterizadas por una contraccin muscular axial breve, que ocurren a menudo en forma de cluster. Este trmino debe usarse en un amplio sentido, de forma independiente a la edad en que ocurre, e incluyendo los llamados espasmos peridicos de Gobbi. Como espasmos infantiles se conoce a un sndrome epilptico caracterizado por la presencia de espasmos epilpticos que comienzan en la infancia, y que se combinan con una actividad electroencefalogrfica interictal focal o difusa. De forma clsica, se ha definido el sndrome de West como un sndrome epilptico caracterizado por la trada de espasmos infantiles, patrn electroencefalogrfico caracterstico, llamado hipsarritmia, y detencin del desarrollo psicomotor, aunque hoy en da se admite que pueda faltar la afectacin cognitiva (1). Se trata del sndrome epilptico ms frecuente en la poca de lactante, y supone entre un 3 y un 7% de las epilepsias que se inician antes de los 15 aos. La edad de inicio se sita entre los cuatro y los diez meses, con un pico de incidencia en torno al quinto o sexto mes. Se calcula que la incidencia del sndrome es de 1/4000 nios, con un discreto predominio en los varones (1,5:1) (2).

Consideraciones generales en el tratamiento

La remisin espontnea del sndrome de West es excepcional, y slo existen publicaciones sobre algunos casos aislados. No obstante, en un trabajo reciente (3) donde se comparaba el tratamiento del sndrome de West con vigabatrina y el de un grupo placebo, pudo observarse que hasta el 10% de los pacientes estudiados respondan al placebo, al menos de forma aparente (nivel de certeza II). Por otra parte, se ha sealado ampliamente que durante el perodo de tiempo en que se est tratando al nio, se producen grandes variaciones en la dosificacin de un mismo preparado, especialmente cuando se utilizan corticoides. Otras veces no se utilizan mtodos objetivos para evaluar el cese de las crisis y, con frecuencia, los familiares no valoran la disminucin de los espasmos de forma significativa. De hecho, existe un trabajo de Hrachovy y Frost en 2001 que demuestra que, al monitorizar a pacientes cuyos familiares

211

gua
Tratamiento farmacolgico

oficial para el diagnstico y tratamiento de la epilepsia

los consideraban libres de crisis, stas no haban desaparecido, al menos en un 33% de los casos (nivel de certeza III). En el sndrome de West ocurre que la heterogeneidad de su etiologa y su patologa de base condiciona, en muchas ocasiones, una respuesta muy distinta al tratamiento en cada paciente. Por otra parte, son muchos los autores que demandan que el tratamiento farmacolgico no afecte al desarrollo psicomotor durante las primeras etapas de la vida.

Los frmacos que han probado sobradamente su efectividad en el sndrome de West son los esteroides y la vigabatrina. Adems, existen algunas publicaciones de respuesta positiva de las crisis a cido valproico, lamotrigina, altas dosis de piridoxina, topiramato y zonisamida; sin embargo, en la mayor parte de las ocasiones no se trat de estudios prospectivos, doble ciego, aleatorizados y con monitorizacin videoelectroencefalogrfica (Tabla 1). La mayora de los compuestos antiepilpticos son ineficaces, e incluso algunos frmacos como la carbamazepina pueden empeorar el cuadro clnico. TABLA 1. Compuestos que han demostrado algn grado de eficacia en los espasmos infantiles. Corticotropina. Corticotropina a dosis altas. Corticosteroides. Vigabatrina. Nitrazepam. Valproato. Piridoxina. Clonazepam. Inmunoglobulinas. Tireotrofina. Zonisamida. Topiramato. Lamotrigina. Felbamato. Ciruga.

Revisin de la teraputica
Las preguntas que se intentan resolver en la actualidad corresponden a qu medicacin debe usarse y durante cunto tiempo. Dos tratamientos han mostrado su eficacia: la terapia hormonal (esteroides y corticotropina) y la vigabatrina. El estudio United Kingdom Infantile Spasms Study (UKISS) compar la terapia hormonal

212

CAPTULO 27

ACTITUD TERAPUTICA EN EL SNDROME DE WEST

con la vigabatrina en el manejo de los espasmos infantiles, excluyendo a los pacientes diagnosticados de esclerosis tuberosa. Sus resultados muestran que, aunque la ausencia de espasmos en los das 13 y 14 del inicio del tratamiento era ms frecuente con la terapia hormonal que con la vigabatrina (73% frente a 54%), la proporcin de pacientes libres de espasmos al final del seguimiento era similar en cada grupo. La cuestin real que se plantea es cul es el frmaco de primera lnea, o si los dos han de usarse de forma combinada desde el inicio. Actualmente est en marcha un ensayo prospectivo aleatorizado (International Collaborative Infantile Spasms Study, ICISS) organizado por el mismo grupo del estudio UKISS para evaluar la eficacia del tratamiento combinado desde el inicio. La opcin recomendada por los expertos en Europa como primera lnea en el tratamiento del sndrome de West es la vigabatrina, independientemente de la etiologa de los espasmos (4) (nivel de certeza IV, grado de recomendacin C). Otra opcin de primera lnea para los espasmos de origen sintomtico sera corticotropina y prednisona.

Terapia hormonal
La corticotropina sigue siendo el compuesto esencial en el tratamiento de los espasmos infantiles, y est considerado el frmaco de eleccin en el 86% de los neuropediatras de todo el mundo (nivel de certeza IV, grado de recomendacin C). La terapia con corticotropina ha sido propuesta como primera lnea de tratamiento de los espasmos infantiles por las publicacin The U.S. Pediatric Epilepsy 2005 (5) y la gua SIGN 2005 (Red de Guas Intercolegiadas Escocesas). Este hallazgo se ha visto apoyado recientemente por el estudio multicntrico aleatorizado UKISS (6), que mostr la eficacia superior de la corticotropina sobre la vigabatrina a las dos semanas de tratamiento. Aunque la pauta de administracin es muy variable, se piensa que una dosis media, entre 20 y 50 UI diarias, durante unos 15 a 30 das y reduccin progresiva en meses posteriores es suficiente para conseguir unos buenos resultados, que pueden alcanzar un porcentaje de normalidad intelectual en el 33 y el 44% de los casos etiquetados de criptognicos. El inicio del tratamiento debe ser lo ms precoz posible (7), lo que se va a traducir en un porcentaje ms elevado de desaparicin de las crisis y de la hipsarritmia, una menor tasa de recurrencia y una menor afectacin del desarrollo psicomotor (nivel de certeza Ib, grado de recomendacin A).

213

gua

oficial para el diagnstico y tratamiento de la epilepsia

Una de las controversias ms importantes que ha suscitado el tratamiento con corticotropina es la de la dosis diaria que debe administrarse y la duracin del tratamiento (8). Est demostrado que no existe relacin estadsticamente significativa entre la dosis de corticotropina que se ha de administrar (20-150 UI/da), la eficacia (desaparicin de los espasmos y de la hipsarritmia) y el ndice de recada de las crisis (nivel de certeza IIb). En un solo estudio (9) las dosis ms altas de corticotropina eran inicialmente las de mayor eficacia, aunque en el 57% de los casos haba una recurrencia de las crisis tras 12 semanas de tratamiento. La mayora de los trabajos utilizan una monitorizacin videoelectroencefalogrfica para documentar las respuestas teraputicas, y unas dosis de corticotropina que varan entre 0,2 UI/kg y 150 UI/m2, persistiendo el tratamiento en el rango ms alto de la dosis entre una y seis semanas, y con una duracin total del mismo que va de las cuatro a las doce semanas. Con esta terapia hormonal se consigue el cese de los espasmos en el 87% de los estudios con nivel de certeza I, en el 42% de los pacientes en trabajos de nivel de certeza II, y entre el 54 y el 80% de los pacientes incluidos en los estudios con nivel de certeza III. An se desconoce cules son la duracin y dosis ptimas del tratamiento con la terapia hormonal. La eficacia de dosis bajas de corticotropina (corticotropina sinttica a dosis de 0,005-0,032 mg/kg/da, equivalente a 0,2-1,28 UI) (10) se apoya en un estudio multicntrico retrospectivo japons. El efecto inicial en las crisis y la evolucin a largo plazo no dependan de la dosis. Sin embargo, la severidad de los efectos adversos s se correlacionaba con las dosis diaria y total de corticotropina. Los efectos adversos relativamente frecuentes de la corticotropina han motivado que se buscaran otras alternativas para el tratamiento de los espasmos infantiles dentro de la terapia hormonal. Concretamente se han utilizado la hidrocortisona y, en especial, la prednisona. En sta ltima, se manejan dosis individualizadas en cada paciente, que suelen iniciarse con 2 mg/kg/da y que pueden duplicarse o triplicarse en jornadas sucesivas en funcin de la respuesta teraputica. La prednisona tiene como ventaja aadida que es menos txica que la corticotropina y que los pacientes recidivan en sus crisis en un menor porcentaje de casos. Cuando se han realizado estudios prospectivos aleatorizados cruzados (11), se ha podido demostrar que en los nios con espasmos infantiles tratados con corticotropina, stos pueden desaparecer hasta en el 100% de los casos y la hipsarritmia hasta en el 96%, mientras que cuando se trataban con prednisona los por-

214

CAPTULO 27

ACTITUD TERAPUTICA EN EL SNDROME DE WEST

centajes fueron del 59% en los espasmos y del 50% en la hipsarritmia. En los nios tratados con corticotropina, sin embargo, se encontraron efectos adversos (hipertensin arterial, glucosuria e irritabilidad) con mayor frecuencia que en los medicados con prednisona, adems de una recidiva de las crisis del 59%, frente al 36% del grupo de prednisona (nivel de certeza Ib, grado de recomendacin A). En cualquier caso, la respuesta en el da 14 de tratamiento se iguala en el caso de usar dosis ms altas de corticoesteroides (prednisolona 40 mg/kg frente a prednisona 2 mg/kg), y llega al 70%, frente al 76% con corticotropina (6).

Vigabatrina
Desde el trabajo multicntrico europeo retrospectivo liderado por Aicardi (12), se ha utilizado la vigabatrina como primera alternativa en el sndrome de West (13). En muchos de los estudios prospectivos llevados a cabo con nios con sndrome de West tratados con vigabatrina, los espasmos desaparecen en un porcentaje de casos que oscila entre el 26% y el 64%, con una respuesta precoz al tratamiento, entre tres y cinco das. Si despus de dos semanas de tratamiento no se obtuviese respuesta, debern iniciarse otros tratamientos (nivel de certeza IV, grado de recomendacin C). La vigabatrina es el tratamiento de eleccin en los pacientes con sndrome de West y esclerosis tuberosa con una tasa media de respuesta de un 74% en ocho estudios (14), y es recomendada como primera opcin en la gua de 2004 del Instituto Nacional de Excelencia Clnica (NICE) del Reino Unido (nivel de certeza III). Tras el tratamiento hormonal, la tasa de recadas es del 15 al 24% en estudios con nivel de certeza I, el 33% en los estudios con nivel de certeza II, y el 19 al 24% en los estudios con nivel de certeza III. El nmero de pacientes libres de crisis despus de tres o cuatro meses de tratamiento con corticotropina o vigabatrina es similar (42 al 44%) (14). Las dosis recomendadas oscilan entre 100 y 200 mg/kg/da del frmaco, que consigue la supresin de los espasmos en el 95% de los pacientes con esclerosis tuberosa y hasta el 54% en los que tienen un origen distinto (nivel de certeza III-IV). El cese de las crisis se obtiene entre los das 12 y 35 desde el inicio de la terapia, y la respuesta electroencefalogrfica, con la desaparicin del trazado hipsarrtmico, se produce entre los das 7 y 35, en un rango de pacientes que oscila entre el 11 y el 83%, dependiendo del origen del sndrome de West.

215

gua
Otros agentes teraputicos
Zonisamida

oficial para el diagnstico y tratamiento de la epilepsia

Aunque son necesarios ms ensayos clnicos antes de recomendar su uso, distintos estudios abiertos sugieren que tanto el topiramato como la zonisamida pueden ser tiles en el tratamiento de los espasmos.

En una serie de casos, en pacientes con espasmos infantiles de origen sintomtico, se consigui un control completo de los espasmos y la desaparicin de la hipsarritmia en seis de 23 pacientes, de los cuales cinco reciban la zonisamida como monoterapia. El tiempo de respuesta fue de 19 das. Los 17 pacientes que no respondieron tambin fueron refractarios a otros tratamientos, entre los que se incluyen la corticotropina y la vigabatrina (15). La anorexia ocurra en un 21% de los pacientes, pero no hubo interrupciones del tratamiento debido a los efectos secundarios.

Topiramato
En un estudio abierto y prospectivo en 54 pacientes se us topiramato como frmaco de primera eleccin. En el 57,4% (31 pacientes) desaparecieron las crisis durante ms de dos aos; nueve de dichos pacientes recibieron topiramato en monoterapia, y 22, topiramato ms nitrazepam, valproato o ambos. La dosis media administrada fue de 5,2 mg/kg/da.

Levetiracetam
En un estudio sobre cinco pacientes con sndrome de West criptognico se us levetiracetam de inicio a 30mg/kg/da. Dos pacientes quedaron libres de crisis y otros dos experimentaron una reduccin del 50% de las crisis. No hubo recadas.

cido valproico
Los expertos (8) recomiendan el valproato como segunda lnea de tratamiento en los espasmos de origen sintomtico (nivel de certeza IV, grado de recomendacin C). En varios estudios con nivel de certeza IV se ha obtenido un cese de los espamos entre el 70 y el 73% y una desaparicin de la hipsarritmia de un 90%, mediante la administracin de una dosis entre 25 y 100 mg/kg/da.

Piridoxina
Algunos investigadores japoneses han propuesto este frmaco como terapia de eleccin. No obstante, slo existen dos trabajos con nivel de certeza IV y una

216

CAPTULO 27

ACTITUD TERAPUTICA EN EL SNDROME DE WEST

tasa de respuesta entre el 13 y el 29%, lo que lo asemeja a los casos de remisin espontnea descritos con anterioridad.

Inmunoglobulina, dieta cetgena, tireotrofina, topiramato y ciruga

A pesar de que se han utilizado alguna vez en la infancia para el tratamiento de los espasmos infantiles, no existen evidencias de sus resultados, por lo que es preferible dilatar su utilizacin.

Conclusiones
En el sndrome de West sintomtico, especialmente si es secundario a esclerosis tuberosa, se recomienda el uso de vigabatrina en una dosis de 100 mg/kg/da. Si no cede en cinco das, se pasar a 150 mg/kg/da. Si no cede en otros cinco das, se administrarn 200 mg/kg/da. Si no cede, se deber iniciar tratamiento hormonal con corticotropina entre 20 y 50 UI diarias durante unos 15 a 30 das y reducir progresivamente la dosis en los meses posteriores. Se puede continuar con valproato. En el sndrome de West criptognico, se recomienda administrar corticotropina entre 20 y 50 UI diarias durante unos 15 a 30 das y reducir progresivamente a lo largo de varios meses. Si se sospecha de la aparicin de efectos adversos graves, puede iniciarse el tratamiento con prednisona a 2 mg/kg/da, aumentando de forma progresiva a 4 y 8 mg/kg/da cada tres das, si no ceden las crisis. En casos refractarios, debe reiniciarse una pauta con vigabatrina.

Bibliografa
1. Rufo-Campos, M. Sndromes epilpticos de mal pronstico en la primera infancia. En: Muoz, A., Molina, A., Robles, C., Uberos, J. (Eds.). Neurologa Infantil. Gald-Narbona-Valenzuela. Formacin Alcal, Alcal la Real (Jan) 2002; 287-303. 2. Appleton, R.E., Peters, A.C., Mumford, J.P Shaw, D.E. Randomised, placebo., controlled study of vigabatrin as first-line treatment of infantile spasms. Epilepsia 1999; 40: 1627-1633. 3. Casas, C. Sndrome de West. En: Epilepsia. Ergn, Madrid 2002; 355-369. 4. Wheless, J.W., Clarke, D.F., Arzimanoglou, A., Carpenter, D. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord 2007; 9 (4): 353-412.

217

gua

oficial para el diagnstico y tratamiento de la epilepsia

5. Wheless, J.W., Clarke, D.F., Carpenter, D. Treatment of pediatric epilepsy: Expert opinion 2005. J Child Neurology 2005; 20: S1-S56. 6. Lux, A., Edwards, S., Hancock, E. y cols. The United Kingdom infantile spasms study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1773-1778. 7. Frost, J.D., Jr., Hrachovy, R.A. Infantile spasms. Kluwer Academic Publishers, Boston 2003. 8. Herranz, J.L., Argumosa, A. Propuestas para el tratamiento de los nios con sndrome de West. Rev neurol 2000; 31 (6): 578-583. 9. Heiskala, H., Riikonen, R., Santavuori, P Simell, O., Airaksinen, E., Nuutila, ., A. y cols. West syndrome: individualized ACTH therapy. Brain Dev 1996; 18: 456-460. 10. Ito, M., Aiba, H., Hashimoto, K., Kuroki, S., Tomiwa, K., Okuno, T. Low dose ACTH therapy for West syndrome: Initial effects and long term outcome. Neurology 2002; 58: 110-114. 11. Baram, T.Z., Mitchell, W.G., Tournay, A., Snead, O.C., Hanson, R.A., Horton, E.J. High-dose corticotropin (ACTH) versus prednisone for infantile spasms: a prospective, randomized, blinded study. Pediatrics 1996; 97: 375-379. 12. Aicardi, J., Sabril, I.S., Munford, J.P Dumas, C., Wood, S. Vigabatrin as initial ., therapy for infantile spasms: a European retrospective survey. Epilepsia 1996; 37: 638-648. 13. Rufo Campos, M., Santiago, C., Castro, E., Ocaa, O. Uso de monoterapia con vigabatrina en el tratamiento del sndrome de West. Rev Neurol 1997; 25 (145): 1365-1368. 14. Riikonen, R. The latest of infantile spasms. Curr Opin Neurol 2005; 18: 91-95. 15. Lotze, T.E., Wilfong A.A. Zonisamide treatment for symptomatic infantile spasms. Neurology 2004; 62: 296-298.

218