FISIOLOGIA PANCRETICA

El pncreas humano pesa menos de 100 g. Aunque diariamente secrete 1 litro (10 veces su masa) de jugo pancretico. Se trata de un rgano excepcional, ya que rene funciones secretoras endocrinas y exocrinas. Las secreciones exocrinas del pncreas son importantes en la digestin. El jugo pancretico consta de un componente acuoso, rico en bicarbonato, que ayuda a neutralizar el contenido duodenal y un componente enzimtico, que contiene enzimas para la digestin de carbohidratos, protenas y grasas. La secrecin exocrina del pncreas est controlada por seales nerviosas y hormonales originadas sobre todo por la presencia de cido y productos de digestin en el duodeno. La secretina desempea un papel determinante en la secrecin del componente acuoso, y la colecistoquinina estimula la secrecin de las enzimas pancreticas.

ESTRUCTURA E INERVACIN DEL PNCREAS

La estructura del pncreas exocrino recuerda la de las glndulas salivares. Microscpicamente, los tbulos ciegos estn rodeados por clulas acinares poligonales cuya principal funcin es secretar el componente enzimtico del jugo pancretico. Los acinos estn organizados en lbulos: los finos conductos en los que drenan a su vez en los conductos intralobulares, que son algo mayores. Los conductos intralobulares de un mismo lbulo drenan en un nico conducto extralobular, que vaca todo el lbulo en conductos an mayores. Estos convergen en un conducto principal, que drena el pncreas y penetra en el duodeno junto al conducto biliar comn.

Las clulas endocrinas del pncreas se encuentran en los islotes de Langerhans. Aunque los islotes celulares constituyen menos de un 2% del volumen del pncreas, sus hormonas son fundamentales para regular el metabolismo. La insulina, el glucagn, la somatostatina y el polipptido pancretico son hormonas liberadoras por las clulas de los islotes de Langerhans.

El conocimiento actual de la sntesis de protenas enzimticas por las clulas acinares se inicia por la captacin de aminocidos de la sangre (para formacin de las enzimas) por procesos que son susceptibles a inhibicin por somatostatina, que tambin inhibe la secrecin de agua y electrolitos por las clulas ductales, incluso en mayor grado que a las clulas acinares (la somatostatina regula tambin la absorcin de nutrientes por parte de las clulas beta del pncreas). Viene luego la formacin de enzimas en los ribosomas, liberacin y paso a los espacios cisternales. Luego

desplazamiento a las vacuolas apicales condensantes a la clula acinar, concentracin en dichas vacuolas formando grnulo de zimgeno. Posteriormente, almacenamiento en dichos grnulos y finalmente descarga (extrusin, exocitosis). Todos estos fenmenos estn motivados por la accin de los estimulantes hormonales de la clula acinar.

La inervacin del pncreas corre a cargo de las ramas preganglionares parasimpticas del vago. Las fibras vagales hacen sinapsis con las neuronas colinrgicas que se encuentran en el interior del pncreas y que inervan tanto las clulas acinares como las de los islotes. Los nervios simpticos postganglionares de los plexos celaco y mesentrico superior inervan los vasos sanguneos pancreticos. La secrecin del jugo pancretico es estimulada por la actividad del parasimptico e inhibida por la del simptico.

COMPONENTE ACUOSO DEL JUGO PANCRETICO

El pncreas segrega diariamente del 1.200 a 1.500 ml de jugo claro e incoloro, con un pH alcalino de 7.6 a 8.2, isoosmtico con el plasma. Su viscosidad vara segn el estmulo de la produccin. Su gravedad especfica es de 1.01 a 1.02.

El componente acuoso del jugo pancretico es elaborado principalmente por las clulas epiteliales columnares que revisten los conductos. Las concentraciones de Na+ y de K+ del jugo pancretico son similares a las del plasma. Los aniones principales son el HCO3 y el Cl. Tambin hay trazas de Mg++, Zn++, HPO++ y SO4. La concentracin de HCO3 vara desde aproximadamente 70 mEq/L, a velocidades bajas de secrecin hasta ms de 100 mEq/L a velocidades altas. Las concentraciones de HCO3 y de Cl varan en proporcin recproca. El componente acuoso secretado por las clulas ducturales es ligeramente hipertnico y tiene una alta concentracin de HCO3. Segn avanza por los conductos, el agua se va equilibrando a travs del epitelio hasta que el jugo pancretico se hace isotnico y parte del HCO3 se intercambia por Cl.

En

condiciones

de en

reposo, los

el

componente

acuoso y

es

producido conductos

principalmente

conductos

intercalados

otros

intralobulares. Sin embargo, cuando la secrecin es estimulada por la secretina, el flujo adicional parte principalmente de los conductos extralobulares. La secretina es el principal estmulo fisiolgico para la secrecin del componente acuoso.

COMPONENTE ENZIMATICO DEL JUGO PANCRETICO

Existen al menos 10, que representan del 0.1% al 10% del jugo pancretico.

Las secreciones de las clulas acinares forman el componente enzimtico del jugo pancretico. El lquido secretado por las clulas acinares es similar al plasma por su tonicidad y por sus concentraciones de diversos iones. El componente enzimtico contiene enzimas importantes para la digestin de la mayor parte de los alimentos. La ausencia completa de enzimas pancreticas implica la mal-absorcin de lpidos, protenas y carbohidratos.

Las proteasas del jugo pancretico son secretada en forma de zimgeno inactivo. Las principales proteasas pancreticas son la tripsina,

quimiotripsina y la carboxi-peptidasa. Son secretadas en forma de tripsingeno, qumiotripsingeno y procarboxipeptidasa A y B,

respectivamente. El tripsingeno es activado de forma especfica por la enteroquinasa (Proteasa), secretada por la mucosa duodenal. La tripsina activa a continuacin el tripsingeno, el quimiotripsingeno y la procarboxipeptidasa. El inhibidor de la tripsina, una protena presente en el jugo pancretico, evita la activacin prematura de las enzimas proteolticas en los conductos pancreticos. El jugo pancretico contiene -amilasa, que es secretada en forma activa. La amilasa del pncreas fracciona las molculas del almidn en oligosacridos. Su funcin es catalizar la hidrlisis de los enlaces de los polmeros de glucosa para producir oligosacrido, con un pH ptimo de 6.8

El jugo pancretico contiene adems diversas enzimas para la digestin de lpidos, llamadas lipasas. Entre las principales lipasas pancreticas destacan la triaglicerol hidrolasa, el colesterol ster hidrolasa y fosfolipasa A2. La lipasa son enzimas muy lbiles al calor y el pH cido, y su accin se lleva a cabo por medio de la hidrlisis de los enlaces ester, junto con los cidos

grasos. Estas enzimas actan mejor en pH entre 7 y 9 y temperaturas entre 37o y 39 C y su actividad depende de la absorcin sobre las partculas micelares.

REGULACIN DE LA SECRECION EXOCRINA DEL PNCREAS

Las actividades secretoras de las clulas

acinares y de los conductos

pancreticos estn controladas por hormonas y sustancias liberadas por las terminaciones nerviosas. La estimulacin de las ramas vagales que llegan al pncreas aumentan la velocidad de secrecin. La activacin de las fibras simpticas inhibe la secrecin del pncreas, en parte por disminuir el flujo sanguneo pancretico. La secretina y colecistoquinina, hormonas liberadas por la mucosa duodenal en respuesta a determinados contenidos duodenales, estimulan la secrecin de los componentes acuosos y enzimticos, respectivamente. Como los componentes acuosos y

enzimticos del jugo pancretico se controlan de forma diferente, la composicin del jugo pancretico puede contener entre menos de 1% de protenas hasta 10%. Adems la secretina y colecistoquinina, otras sustancias modulan la secrecin exocrina del pncreas.

Existen molculas que controlan la cristalizacin de sales de Ca++ en las secreciones externas (saliva, orina y bilis). En el jugo pancretico se encuentra la llamada protena de clculos pancreticos sintetizada en las clulas acinares. Se ha propuesto el nombre de litotastina para esta sustancia.

Fases y control de la secrecin pancretica:

-Fase ceflica. La alimentacin simulada induce la secrecin de un escaso volumen de jugo pancretico con un elevado contenido de protenas. La gastrina que se libera en la mucosa del antro-gstrico en respuesta a los impulsos vagales es el principal mediador de la secrecin pancretica durante la fase ceflica. La gastrina pertenece a la misma familia de pptidos de la colecistoquinina, pero es un secretagogo de potencia muy inferior a la de la colecistoquinina.

-Fase gstrica. Durante la fase gstrica de la secrecin, la gastrina es liberada en respuesta a la distensin gstrica y a la presencia de

aminocidos y pptidos en el antro gstrico. La gastrina que se libera durante la fase gstrica aumenta la secrecin pancretica. Adems, los reflejos que desencadenas tanto el estiramiento del fundus como el antro gstrico provocan la secrecin de pequeos volmenes de jugo pancretico, con alto contenido enzimtico.

-Fase intestinal. En la fase intestinal, la secrecin pancretica es estimulada por determinados componente del quimo duodenal. El cido en el duodeno y en el yeyuno proximal provoca la secrecin de un gran volumen de jugo pancretico rico en bicarbonato pero con escasas enzimas pancreticas. La hormona secretina es el principal mediador de esta respuesta al cido. La secretina es liberada por determinadas clulas de la mucosa del duodeno y del yeyuno proximal, en respuesta a la presencia de cido en la luz. La secretina se libera cuando el pH del contenido duodenal es de 4.5 o inferior. La secretina estimula directamente a las clulas del epitelio ductular pancretica para que secreten el componente acuoso del jugo pancretico en bicarbonato.

La presencia en el duodeno de pptidos y determinados aminocidos, en especial el triptfano y la fenilalanina, provoca la secrecin de jugo

pancretico rico en componentes proteicos. Los cidos grasos con cadenas superiores a los 8 tomos de carbono y los monoglicridos de estos cidos grasos tambin provocan la secrecin de un jugo pancretico rico en protenas. La colecistoquinina es el principal mediador fisiolgico de esta respuesta a los productos de la digestin de protenas y lpidos. Se trata de una hormona liberada por clulas especificas del duodeno y el yeyuno proximal en respuesta a estos productos de digestin. Esta hormona estimula directamente a las clulas acinares para que liberen su contenido de los grnulos de zimgeno.

La colecistoquinina estimula un escaso efecto sobre el epitelio ductural del pncreas, pero potencia el efecto estimulador de la secretina sobre los conductos. La secretina es un dbil agonista de las clulas acinares, pero potencia el efecto de la colecistoquinina sobre estas clulas.

MECANISMOS CELULARES DE LOS MEDIADORES DE LA SECRECION EXOCRINA DEL PANCREAS

Son seis clases de receptores que median la respuesta de las clulas acinares a los secretgonos: a) Agentes colinrgicos. b) CCK, gastrina, cerulena, c) Bombesina, litrina, d) Fisalemina, sustancia P, eledosina, e) Secretina, VIP, f) Toxina del clera. Los secretagogos que actan por medio del AMPc potencian el efecto de los secretagogos que utilizan el Ca++ como segundo mensajero y viceversa. Los secretagogo que actan sobre el mismo segundo mensajero no se potencian recprocamente.

FUNCION DIGESTIVA DE LA SECRECION PANCRETICA

1. Bicarbonato: El duodeno recibe 20 a 30 mEq de HCl por hora que debe neutralizar de un pH 2.0 a un pH entre 4.0 y 6.0 compatible con la adecuada accin de las enzimas digestivas en el medio intestinal. 2. Amilasa: Es una alfa-1-4-glucosidasa que acta los polisacridos de los almidones. 3. Lipasa: Hidroliza los cidos grasos en posicin a alfa en las molculas de triglicridos. 4. Proteasas: Endopeptidasas como la tripsina. La quimiotripsina elastasa rompe las uniones peptdicas en el centro de la cadena de polipptidos. Las quimiotripsina exopeptidasas rompen las uniones peptdicas adyacentes en la unin carboxilo-terminal. 5. Fosfolipasa: Escinde la lecitina en lisolecitina y cido graso. 6. Ribonucleasa 7. Desoxiribonucleasa.

FISIOPATOLOGA PANCRETICA
Pancreatitis Aguda

Cualquiera que sea el factor causal, bien sea exposicin al etanol u otras toxinas, obstruccin del conducto pancretico, infecciones,

hipertrigliceridemia, hipercalcemia e isquemia, el paso inicial en la etiopatogenia de la pancreatitis es la induccin de una alteracin en el metabolismo celular pancretico.

La alteracin en el metabolismo celular pancretico lleva, de un lado, a la activacin de diversos zimgenos pancreticos y por otro lado, a la lesin de las clulas acinares pancreticas. La activacin de zimgenos se debe a las mismas hidrolasas que normalmente se encargan de inducir dicho

fenmeno, pero en este caso la activacin es de carcter patolgico por cuanto tiene lugar a nivel tisular, en el interior del tejido pancretico, y mucho antes de que tenga lugar su liberacin a la luz intestinal. La activacin de zimgenos genera diversas enzimas lticas que inducen lesin de las clulas acinares y dicha lesin produce, mediante la liberacin de hidroxilasas similares, activacin de idnticos zimgenos en las clulas vecinas,

generndose un proceso continuo, de reaccin en cadena, que amplifica el dao celular y generaliza la activacin de enzimas pancreticas. En la pancreatitis aguda se ha visto coalescencia de grnulos zigmoides con vacuolas lisosmicas activados prematuramente por unas hidrolasas. Hasta donde sabemos la activacin intracelular de zimgenos pancreticos sigue el mismo patrn que la activacin normal de dichos zimgenos en la luz intestinal; es decir, inicialmente el tripsingeno es activado a tripsina, no se sabe si por accin de enteroquinasa como ocurre en el intestino o por accin de otro activador an no identificado relacionado con radicales libres; el hecho, es que, una vez activada, la tripsina inicia una actividad autocataltica desdoblando mas tripsingeno en tripsina y al mismo tiempo activando el resto de los zimingenos pancreticos como el quimiotrpsin{ogeno, la proelastasa, carboxipeptidasa, elastasa, quimitripsina, profosfolipasa A2 y fosofolipasa A2. Se ha demostrado que dos factores circulantes con efecto antitripsina: la alfa 2 macroglobulina y la alfa 2 antitripsina pueden inhibir pequeas cantidades de tripsina intracelular activada de manera espontnea dentro de los acinos pancreticos o incluso en la circulacin; sin embargo, en las circunstancias que conducen a pancreatitis ambos factores indudablemente se ven sobrepasados con exceso de tripsina activada.

La tripsina activada produce, por un lado, necrosis tisular al destruir las protenas celulares y, por el otro, tambin ha sido responsabilizada de algn grado de activacin directa de la cascada del complemento y de la va de las quininas, circunstancia que indudablemente desempea un papel en la

aparicin posterior de shock, coagulacin intravascular diseminada (CID), insuficiencia renal aguda y dems manifestaciones del sndrome de disfuncin orgnica mltiple que acompaa los casos severos de pancreatitis. La elastasa activada por la tripsina parece ser responsable en gran medida de hemorragia tisular local como consecuencia de la destruccin de la elastina de pequeos vasos arteriales locales. A la fosfolipasa A2 activada se le han atribuido efectos a distancia,

especialmente a nivel pulmonar en la gnesis del sndrome de dificultad respiratoria del adulto, como consecuencia de la degradacin del surfactante. La lipasa activada es responsable de un mayor o menor grado de necrosis grasa peripancretica relacionada directamente con la extensin de la lesin y probablemente relacionada tambin con la cantidad de grasa all presente; la mayor severidad de la pancreatitis en los pacientes obesos se debe en parte a esta circunstancia ya que en ellos la cantidad de grasas peripancrtica es mucho mayor y por tanto la posibilidad de inflamacin peripancretica, infecciones peripancreticas y morbi-mortalidad secundaria a estas es tambin mayor.

El importante papel de las enzimas tripsina y fosfolipasa A2 en la destruccin tisular local, se parece en la gnesis del cuadro sistmico de la pancreatitis, pues hay evidencias cada vez ms contundentes de que la necrosis pancretica y la necrosis regional de la grasa peripancretica originan el compromiso sistmico del paciente a partir de la activacin de la respuesta inflamatoria local, activacin que a su vez, a partir de la liberacin de citoquinas que da lugar a una amplificacin progresiva del proceso inflamatorio que lleva a sus consecuencias no slo a nivel regional sino tambin sistmico.

Los productos derivados de la proteolisis y de la necrosis de los tejidos locales pancreticos durante la fase inicial de la pancreatitis se comportan

como activadores que, actuando sobre blancos humorales y blancos celulares, inducen en stos la liberacin de diversos mediadores, entre ellos las citoquinas responsables de los efectos biolgicos sistmicos culpables, a su vez, de las manifestaciones clnicas sistmicas observadas en la pancreatitis aguda.

Los blancos celulares de los activadores derivados de la necrosis tisular pancretica son fundamentalmente los monocitos circulantes. Una vez activados, los monocitos liberan citoquinas, especialmente interleuquina 1 y factor de necrosis tumoral alfa, las cuales activan los neutrfilos y las clulas endoteliales y actan de nuevo sobre los monocitos, estimulndolos para que produzcan ms citoquinas en un proceso de retroalimentacin positiva que multiplica al mximo posible la respuesta inflamatoria local y sistmica. La activacin de los neutrfilos induce la liberacin de las molculas de adhesin y de mediadores lipdicos responsables de activacin del complemento y aumento de permeabilidad capilar. La activacin en el endotelio induce la liberacin continua de xido ntrico a partir de la activacin de la oxido ntrico sintetasa inducible enzima que permanecer activa durante semanas. El xido ntrico, posee mltiples acciones tales como induccin de vasodilatacin, produccin de radicales superxidos y la activacin de diversos factores de la coagulacin, especialmente el factor tisular y el inhibidor del plasmingeno, iniciando un proceso que llevar a coagulacin intravascular diseminada.

Entre los mltiples blancos humorales de los activadores derivados de la necrosis tisular pancretica los ms importantes son el factor XII y el complemento. El factor XII activado induce la activacin de la va de las quininas que finalmente llevar mediante la liberacin de bradiquinina a vasodilatacin que, potenciada por la liberacin de xido ntrico, es responsable en gran medida del shock observado en la pancreatitis. El factor

XII activado activa tambin al sistema de coagulacin responsable del CID y activa la cascada del complemento que inicia la liberacin de factores quimiotcticos que amplifican la respuesta inflamatoria a distancia, aumentando la permeabilidad capilar reclutando polimorfonucleares y linfocitos. La activacin del complemento lleva a la formacin del complejo de ataque de membrana con induccin de lisis inicial o por servir de asiento a reacciones antgeno anticuerpo inducidas por el proceso inflamatorio.

Adems del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, ocurren en la pancreatitis otras alteraciones sistmicas entre la cuales estn la

hipocalcemia, la hiperglicemia, los ndulos subcutneos, la retinopata y en ocasiones la encefalopata pancretica. La hipocalcemia se debe

fundamentalmente a necrosis del tejido graso peripancretico con liberacin de lpidos que sufren saponificacin absorbiendo una gran cantidad de calcio en el proceso, pero tambin puede deberse a hipoalbuminemia. La hiperglicemia se debe a disminucin de los niveles de insulina y una liberacin excesiva de glucagn a partir de la lesin pancretica. Los

ndulos subcutneos son similantemente necrosis grasa metastsica como exceso de una lipasa en la circulacin. La retinopata se debe a obstruccin de las arterias retinianas probablemente como consecuencia de fenmenos de hipercoagulabilidad y de isquemia tisular local activados por la respuesta inflamatoria sistmica

Otra prueba a favor de que la pancreatitis es un factor suficiente para la gnesis del cuadro de respuesta inflamatoria sistmica es ver la capacidad del antagonista del receptor de la interleuquina-6 y suavizar el cuadro sistmico en ratones con pancreatitis experimental. Se ha visto que el antagonista del receptor de la interleuquina-1 disminuye mortalidad en ratones no slo por atenuacin de la lesin pancretica local sino tambin por disminucin en los infiltrados de clulas inflamadas a nivel pulmonar y

disminucin de la destruccin alveolar. De otro lado, se ha visto que la protena reactiva-C (PCR) versus la amiloide A a nivel srico en el

diagnstico de pancreatitis aguda es ms rpida con PCR. Sin embargo se ha visto que la protena amiloide A es ubicada en la pancreatitis necrtica y en la edematosa.

Pancreatitis Crnica

La clasificacin que tiene ms aceptacin en la actualidad es la MarsellaRoma, que divide la entidad en dos tipos: 1. Pancreatitis crnica calcificante (Ms frecuente). Distribucin irregular de la fibrosis, atrofia de los acinos y de los islotes de Langerhans, obstruccin en grados variables de los conductos pancreticos con tapones de protenas y clculos intraductales ocasionando alternancia de estenosis y dilataciones intraductales. 2. Pancreatitis crnica obstructiva. Resulta de obstruccin en el conducto pancretico principal. Los clculos y la calcificacin no estn presentes. Las lesiones son proximales a la obstruccin con caractersticas de ser uniformes y el epitelio ductal usualmente se encuentra indemne.

La hipersecrecin de protenas de las clulas acinares en la ausencia de aumento de secrecin de bicarbonato de las clulas del ductus es caracterstica de la pancreatitis crnica. Tapones formados por la precipitacin de protenas en el ductus interlobulares e intralobular son hallados tempranamente. Los tapones son inicialmente compuestos por degeneracin celular, los cuales contienen mltiples protenas incluyendo enzimas digestivas secretadas, glicoprotenas y mucopolisacaridos cidos. La precipitacin de calcio resulta en el tapn resulta en la formacin de clculos intraductales.

Se ha demostrado que la concentracin de protenas en el jugo pancretico en los pacientes con pancreatitis crnica inducida por alcohol y en aquellos con alto consumo de alcohol y sin pancreatitis es mayor que en los controles, mientras que la concentracin de bicarbonato es menor. Asociado a este hallazgo, se ha encontrado una disminucin en el jugo pancretico de la litostatina, en los pacientes con pancreatitis crnica inducida por alcohol. La litostatina , llamada tambin protena clculo pancretica es de 14.000 Dalton que es secretada por clulas acinares. Esta protena es capaz de inhibir la formacin de cristales de carbonato de calcio. Adicionalmente la secrecin de citrato est tambin reducida en los pacientes con pancreatitis crnica inducida por alcohol y en consumidores pesados de alcohol sin pancreatitis crnica; el citrato normalmente que la del calcio y su reduccin en el jugo pancretico puede predisponer al desarrollo de tapones y clculos intraductales.

En la pancreatitis crnica hereditaria se ha postulado que existe carencia congnita de un factor estabilizador de la litostatina que permite la formacin de clculos. La pancreatitis crnica hipercalcmica se ha denominado a las entidades que llevan a pancreatitis crnica a travs del mecanismo de hipercalcemia que sobre-satura el jugo pancretico y predispone a la formacin de clculos intraductales por mecanismos no claramente

esclarecidos. Esta entidad es infrecuente y se piensa que es por este mecanismo que el hiperparatiroidismo y otros estados hipercalemicos pueden llevar a pancreatitis crnica.

En los pacientes con pancreatitis crnica con causa idioptica, se ha visto frecuentemente aumento de presin en el ductus pancretico. Sin embargo los resultados de manometras del esfnter de Oddi son normales, sugiriendo que la disfuncin del esfnter no explicara el aumento de presin. Es posible

que la estenosis papilar u obstruccin ductal por los tapones y clculos terminen en hipertensin ductal mecanismos dados con fibrosis e inflamacin cuya etiologa no se conozca.

BIBLIOGRAFA
1. Mayoral Luis G, M.D., M.S; Fisiologa Digestiva: Pncreas Exocrino. Universidad del Valle; 1998. 2. West Jhon B.; Bases Fisolgicas de la Prctica Mdica;

Panamericana, 13 edicin. 1994 3. Berne R, Levy M; Fisiologa; Mosby Year Book; 1996. 4. Alvarado J, Otero W; Gastroenterologia y Hepatologa; Asociacin colombiana de Endoscopia Digestiva; 1996 5. Steinberg Scott T; Acute Pancreatitis; The New England Journal of Medicine; April 28, 1994; Vol 330, No 17 6. Rau B;Serum amyloid C-reactive protein in acute pancreatitis: clinical value of an alternative acute-phase reactant; Crit Care Med 2000 Mar; 28(3): 736-42. 7. Steer M. L, Waxman I; Chronic Pancreatitis; The New England Journal of Medicine; June 1995; Vol 332, No 22. 8. Greenberger NJ, Toskes PP, Isselbacher; Acute and Chronic Pancreatitis; Harrisons Principles of Internal Medicine; 14th Ed.; New York: Mc Graw-Hilll; 1996.