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CARCINOMA PROSTATICO La prostata quella ghiandola che si trova esclusivamente nel sesso maschile ed importante per la produzione di liquido

do seminale. Si trova allimbocco della vescica e circonda luretere ed il dotto eiaculatorio. Normalmente ha le dimensioni di una grossa castagna. Dal punto di vista schematico si divide in una zona di transizione (che la zona che circonda luretere), una zona centrale (che la zona che circonda i dotti eiaculatori) e la zona periferica che la parte pi esterna. La prostata una ghiandola pluricellulare esocrina (il secreto lo rilascia verso lesterno del corpo) ed costituita da una porzione secernente detta parenchima e da una regione non secernente di sostegno che lo stroma. Vediamo in dettaglio le caratteristiche: Questa una sezione trasversale della ghiandola prostatica. Questo ladenomero o porzione secernente costituito da cellule che sembrano pi appiattite che formano lo strato di cellule basali e uno strato di cellule un po pi tondeggianti (quelli colorati in viola sono i nuclei delle cellule) Queste sono le cellule luminari che sono necessarie per produrre il secreto e riversarlo nella cavit e poi all esterno del corpo. Tutta questa parte (con caratteristica un po diversa) lo stroma necessario per il sostegno delle parti secernenti. Lo stroma costituito prevalentemente da cellule muscolari e vasi sanguigni. CITT: Quindi la ghiandola prostatica costituita da..?? Il parenchima che linsieme di tutti gli adenomi (secernenti) e lo stroma essenziale per il suo sostegno. Questa una rappresentazione pi schematica della precedente: questo lo stroma costituito da cellule muscolari, vasi e nervi. Queste sono le cellule colonnari secretorie che sono quelle direttamente in contatto con la cavit. Ci sono poi cellule neuroendocrine e cellule basali. Quelle basali sono quelle viste prima che hanno una forma pi appiattita. Una caratteristica importante (analizzando pi nel dettaglio lepitelio ghiandolare) che le cellule colonnari secretorie a contatto con la cavit sono importanti perch oltre a produrre il secreto esprimono il recettore per gli androgeni (Antigene Prostatico Specifico). Per quanto riguarda le cellule neuroendocrine hanno una funzione ancora non completamente compresa (in qualche modo sono importanti per la regolazione dell epitelio). Lo stroma non semplicemente la struttura di sostegno perch esiste una vera e propria comunicazione tra gli adenomero e lo stroma. Sembra che lo stroma sia importante per la regolazione fisiologica dell adenomero (costituito da cellule secernenti). La ghiandola prostatica una ghiandola regolata molto finemente. Molto importante per la sua regolazione sono gli androgeni (in particolare il testosterone prodotto principalmente dai testicoli). La cellula composta da una membrana cellula esterna e un nucleo (con materiale genetico all interno). Come funzionano gli androgeni?? Come fanno a regolare la crescita e lomeostasi della ghiandola?? Il testosterone viene prodotto normalmente dai testicoli e circolante nel sangue. Pu risultare legato a proteine o libero. Quando libero riesce ad entrare nella cellula dove nel citoplasma viene convertito in DHT (diidrotestosterone) dall enzima 5-reduttasi(ricordiamoci questa sua funzione perch tra i piani di trattamento esistono farmaci in grado di inibire lattivit di questo enzima). Il DHT la molecola che realmente attiva allinterno della cellula. Solo il DHT in grado di legarsi alla proteina recettoriale per gli androgeni. La proteina recettoriale si trova solitamente inattiva all interno del citoplasma (conformazione inattiva perch legata ad altre proteine). Quando presente il diidrotestosterone questo in grado di legarsi alla proteina e permette di modificare la sua conformazione rendendola attiva. Per attivare i recettori degli androgeni importante che ci sia testosterone e diidrotestosterone. La forma attiva di questo ormone in realt un dimero (solo laccoppiamento di due di questi complessi in grado di entrare nel nucleo). Una volta entrati nel nucleo iniziano a lavorare perch vanno ad attivare una serie di geni. Come sapete ogni gene

composto da una regione regolatoria (chiamata promotore) e una regione codificante da cui verr prodotto RNA ed in seguito proteina. Poi molto importante la regolazione di ogni gene: il recettore degli androgeni quando attivo e quando entra nel nucleo in grado di legarsi soltanto ad alcuni promotori (soltanto quelli che hanno sequenza ARE Adrogen Respons Elements). Lui si lega alla regione regolatoria e inizia a esprimere lattivit funzionale del gene se lantigen receptors non legato a questa regione il gene silente (non producendo ne RNA ne proteina). Tra tutti i geni che vengono regolati da questo meccanismo, all interno della prostata, c anche il PSA. Il PSA una proteina che presente nella prostata soltanto quando sono attivati i recettori degli androgeni e del testosterone e potete immaginare visto che c questa regolazione che il PSA (Prostatic Specific Antigen) sia espresso solo nel dotto prostatico (in grado di rispondere al testosterone). Ci sono diversi tipi di geni importanti per la regolazione, per la morte cellulare, per la crescita e cos via. Il PSA non fa parte della regione regolatrice ma il gene codificante. La conta del PSA nel sangue importante soprattutto dal punto di vista diagnostico. Il concetto importante che il PSA espresso in maniera specifica nelle cellule prostatiche. Facendo un passo indietro: a livello patologico la prostata pu andare incontro a diversi tipi di malattie: possiamo avere una prostatite che una infiammazione della ghiandola prostatica oppure una crescita anomala della prostata. Questa crescita anomala pu essere o benigna oppure maligna. La crescita benigna un accrescimento della prostata senza invadere altri tessuti (inizia a crescere senza invadere altri tessuti). Nella crescita maligna si parla di carcinoma perch la prostata inizia a crescere ma poi inizier anche a invadere altri tessuti creando tutte le problematiche tumorali come metastasi ad altri organi. La crescita benigna proprio una condizione a se stante diversa dal carcinoma prostatico e viene denominata come iperplasia prostatica benigna. Con landare dell et molti uomini soffrono di questa patologia che una patologia non facilmente curabile ma si pu tranquillamente conviverci. Ci sono una serie di problematiche per questo ingrossamento ma che comunque rimangono confinate alla prostata senza invadere altri tessuti (sono cellule di prostata che rimangono fisse dove sono). Nel carcinoma prostatico le cellule impazziscono non riuscendo pi ad essere regolate e nella loro crescita possono andare nel torrente ematico per raggiungere altri organi (in questo caso la cellula pu staccarsi potendo andare a raggiungere altri organi). Le infiammazioni della prostata possono essere di tipo batterico e prostatiti croniche caratterizzati dalla assenza di batteri. In questo ultimo caso si evidenzia una infiammazione ma non ben nota la causa eziologica di questa patologia (assenza di patogeni). La prostatite asintomatica (scoperta per caso) non da alcun sintomo al paziente per si evidenzia un fenomeno infiammatorio. La prostatite batterica si tratta con antibiotici ed facile da debellare la prostatite cronica gi pi difficile dato che non se ne conosce la causa (si tratta con antiinfiammatori o farmaci che allentano la muscolatura intorno alla prostata riducendo la pressione il dolore tende a diminuire) non si risolve tanto il problema ma si cerca per lo meno di alleviarne i sintomi. Se asintomatica spesso non si tratta nemmeno. Spostiamoci all ingrossamento della ghiandola: questa la prostata normale. Questa la prostata ingrossata e potete gi immaginarvi i sintomi e gli aspetti che la caratterizzano. Che sia un ingrossamento benigno che sia un ingrossamento maligno i sintomi sono molto simili. La prostata in questi casi va a schiacciare il dotto dell uretere e anche i dotti eiaculatori. I sintomi pi comuni sono una urgenza minzionale, problemi di eiaculazione e problemi a svuotare la vescica. Il paziente va dal medico con una serie di sintomi, poi il medico con una serie di test dovr valutare se lingrossamento benigno oppure maligno. Liperplasia prostatica (ingrossamento benigno) non ha nessuna associazione con il tumore (non aumenta le possibilit di avere patologia maligna alla prostata). In questo caso benigno il trattamento pu essere farmacologico (-bloccanti servono per rilasciare la muscolatura genitale ed intorno alla prostata alleviando il sintomo o inibitori della 5 reduttasi che permettono

di impedire o rallentare la crescita della prostata. Il testosterone importante anche per la crescita della ghiandola, bloccando questo passaggio la prostata di conseguenza crescer leggermente meno) o chirurgico in modo da ridurne la grandezza della ghiandola (allentando la pressione che si verifica nella zona. Passiamo al carcinoma prostatico: dove come vedete raffrontando con la struttura fisiologica (vista allinizio) nel carcinoma prostatico si ha una completa disorganizzazione del tessuto (non si vedono cavit, adenomeri stretti, non ci sono cellule basali,..). Questa altra forma patologica detta PIN ( evidenziabile con lanatomia patologica) non ancora tumore ma sembra essere una forma preneoplastica come se fosse uno stadio prima della trasformazione tumorale completa (anche se questo non ancora completamente chiaro). Sicuramente la presenza di PIN lascia immaginare che poi ci sia un passaggio a carcinoma. Nella iperplasia prostatica benigna non associata una maggiore possibilit di avere il carcinoma prostatico. Sia PIN che linfiammazione sono state comunque associate a una pi elevata probabilit di avere successivamente il tumore prostatico. Ci non vuol dire che se ho avuto una prostatite sar colpito da tumore ma dagli studi che sono stati fatti si visto come vi un aumento di probabilit di avere una trasformazione tumorale all interno della ghiandola. La cellula tumorale risponde al testosterone in maniera diversa rispetto alla cellula normale (fisiologicamente regola la crescita e il lavoro delle cellule prostatiche nella cellula neoplastica la presenza di testosterone induce una crescita incontrollata). Una cosa molto importante che avr ripercussioni sul trattamento del carcinoma che il testosterone importante per lomeostasi fisiologica ma quando ci sono problemi e le cellule iniziano ad impazzire nei primi stadi tumorali la crescita ancora dipendente dal testosterone. Il testosterone importante e permette a queste cellule di continuare a crescere. Negli stadi successivi la crescita tumorale diviene indipendente dalle concentrazioni di ormone testosterone circolante (grosso problema perch la terapia pi funzionante quella di inibire il testosterone o bloccarlo con farmaci). La terapia farmacologica viene effettuata soprattutto perch lunica tipologia che si ha per rallentarne al massimo la crescita. Il carcinoma prostatico un carcinoma molto frequente ha la fortuna di essere un carcinoma molto lento (ci sono persone che muoiono senza neanche aver saputo di avere il carcinoma prostatico) anche facilmente curabile se preso nei primi stadi risulta poi molto pi difficile da curare soprattutto negli stadi pi avanzati (indipendenti dal testosterone). La sua incidenza molto alta in Europa e USA e molto bassa in Asia. Queste differenze sono dovute soprattutto a fattori genetici, a stili di vita, alla dieta e da fattori ambientali. Il fattore principale let (differenza incredibile tra 40ene e 70enne). Se il carcinoma si presenta in tarda et il metabolismo rallentato riduce ulteriormente la velocit di crescita tumorale. Altro fattore di rischio la storia familiare (parente che ha avuto carcinoma prostatico) e dieta (carni animali rosse). Tornando al PSA esso ha un ruolo molto importante a livello diagnostico viene espresso infatti selettivamente nelle cellule di prostata e la sua espressione regolata dagli androgeni. Importante che possibile dosare la sua quantit con un semplice esame del sangue. Quando la prostata inizia a crescere produce molto PSA. Questo PSA normalmente rimane nelle cellule della prostata o al massimo nel liquido spermatico ma quando decisamente in eccesso posso essere evidenziate tracce nel sangue (dosabile). Questo dosaggio pu essere considerato come un indice per indicare la probabilit della presenza di un tumore prostatico. Il test in questo caso non viene svolto a caso ma solo in seguito ad una sintomatologia. Il medico utilizza questo test per determinare se questi sintomi sono associati ad un carcinoma o ad un ingrossamento benigno. Quando il PSA ha un valore sopra i 4ng/mL aumenta il rischio della presenza di carcinoma prostatico in quel paziente il rischio molto alto quando si ha un valore sopra i 10mg/mL. Visto che il PSA aumenta quando c il carcinoma ma anche quando c iperplasia prostatica benigna o prostatite questo il primo test per indicare eventuale incidenza di carcinoma ma non indicativo al 100per100 (potrebbe

infatti essere qualsiasi patologia non per forza maligna). La conta del PSA il primo esame ad essere richiesto: in presenza di PSA superiore a 4ng/mL vengono effettuati diversi altri esami. Laltro esame lesame rettale (valutazione tattile della ghiandola prostatica solitamente di consistenza elastica ma quando diventa dura rigida con superficie rugosa ancora pi probabile la presenza di carcinoma prostatico). Lesame che permette di avere con chiarezza la diagnosi la biopsia (permette di avere la differenza tra PIN, carcinoma, iperplasia prostatica). In presenza del carcinoma prostatico vengono effettuati una serie di esami per identificare a quale stadio si trova questo carcinoma (se e localizzato o invaso i tessuti circostanti). Si usa scintigrafia ossea perch le ossa sono uno dei primi siti che vengono colpiti dal carcinoma prostatico. Normalmente la maggior parte dei carcinomi prostatici avviene a carico della zona periferica (esterna) non si sa bene quale sia il motivo ma questo quello che accade. Quando si ha una diagnosi di carcinoma prostatico si va a valutare prima di tutto il grading istologico. La differenza tra i vari stadi data soprattutto dalla marcata diversit di organizzazione del tessuto (primi stadi purch carcinoma viene mantenuta la struttura mentre negli stadi pi avanzati vi completa disorganizzazione tra stroma e parenchima). Una caratteristica del tumore che le cellule de differenziano non mantenendo pi le caratteristiche che avevano inizialmente. Le cellule poi dopo aver raggiunto i vasi sanguigni possono avere la possibilit di raggiungere altri organi attraverso il torrente ematico. La valutazione pu essere effettuata anche in base al sistema TNM. (stadio 1 identificato occasionalmente stadio 2 tumore prostata stadio 3 pu invadere altri tessuti stadio 4 pu dare metastasi a distanza). Il tumore un tumore molto lento generalmente rimane confinato per pu invadere tessuti (i primi possono essere i linfonodi e le ossa poi polmoni e fegato possono essere raggiunti solamente negli stadi molto tardivi). La velocit di crescita molto variabile da caso a caso (aspettativa di vita media di circa 10 anni). Uno dei tessuti principali in cui vanno ad insediarsi le cellule metastatiche sono appunto le ossa: vorrei farvi notare come ci possono essere casi documentati di metastasi localizzate a livello mandibolare. Sembra infatti che il tumore quando inizia a diventare metastatico riesca a crescere principalmente nelle ossa perch si crea una sorta di loop di fattori di crescita con osteoblasti e osteoclasti per cui loro sono favoriti allinterno delle ossa. Di solito la metastasi mandibolare non la prima cosa che viene osservata (solitamente il carcinoma prostatico viene individuato prima in quanto le metastasi si verificano solo in casi avanzati). Di solito questi tumori creano delle lesioni osteoaddensanti (facilmente visualizzabili con una rx). Solitamente i primi siti metastatiche sono le vertebre (dolori alle ossa ). I sintomi non metastatici son dovuti all ingrossamento della prostata mentre a livello di mestastasi sono dolori ossei, edema. Per quanto riguarda la terapia nelle fasi iniziali in cui il tumore a crescita lenta si preferisce una osservazione (valutando eventuali aumenti di PSA circolante) e si segue un andamento della patologia. La seconda terapia che viene utilizzata in caso di tumore localizzato la rimozione radicale cercando di rimuovere tutta la ghiandola per eliminare il problema (questo pu avere controindicazioni come incontinenza urinale o disfunzionalit erettile in alcuni casi). La sopravvivenza a 15 anni pi del 50% essendo lento rispetto a molti altri. Il PSA serve per diagnosticare ma anche per seguire il paziente dopo che stato operato o trattato in un certo modo. Se il PSA rimane invariato significa che il tumore stato rimosso. Se, invece, il parametro in salita significa che sono presenti ancora cellule prostatiche che stanno proliferando. Nel caso di tumore non pi localizzato o che inizia ad espandersi si adotta una radioterapia (irradiazione con raggi esterni o con raggi allinterno posizionati in prossimit della prostata). La terapia ormonale viene utilizzata in casi di tumore avanzato o con terapia farmacologica (bloccando la produzione di testosterone) o con intervento incisivo (come la rimozione dei testicoli che producono testosterone) e ci permette di minimizzare la conta di testosterone presente in un individuo. La terapia ormonale viene utilizzata in casi di tumore avanzato perch si sa che non ha un

grandissimo effetto perch pi facile che le cellule continuino a crescere. E possibile associare lintervento chirurgico con la terapia farmacologica in modo da ampliare leffetto e migliorare il risultato della terapia. La chemioterapia viene utilizzata quasi esclusivamente in stadi molto avanzati. Iniziamo con la parte pi molecolare: uno dei fattori di rischio pu essere quello di avere una storia familiare (parenti di primo o secondo grado che hanno avuto un carcinoma prostatico). Questo pu avvenire perch pu esserci che certe mutazioni vengano passate e quello che accade semplicemente di avere una probabilit pi alta di avere un tumore rispetto ad altri (non vuol assolutamente dire che se lha avuto il padre lavr per forza anche il figlio ma riguarda sempre una questione probabilistica). Individui che hanno una certa mutazione a carico di questi geni hanno pi probabilit di avere il tumore. Questi geni sono importanti anche per i fenomeni infiammatori ( per questo motivo che si ipotizzata una associazione tra infiammazione e carcinoma prostatico ma sono per ora soltanto ipotesi poco fondate). C per una associazione tra alcune mutazioni e la probabilit di avere un carcinoma prostatico: queste mutazioni si chiamano mutazioni germinali (perch presenti in tutto lorganismo). Esistono poi mutazioni somatiche che avvengono solo in alcune cellule allinterno dell individuo. Tra le pi frequenti c la mutazione sul gene 22 (dove sono presenti il gene TMPRSS2 e ERG). Il gene TMPRSS2 viene regolato dagli androgeni e viene espresso sotto linfluenza degli androgeni soltanto da cellule di prostata. Nel 50% dei casi (probabilit elevata) il TMPRSS2 va a fondersi con ERG. In questa situazione la regione regolatoria (influenzata da androgeni) di TMPRSS2 va a regolare il gene ERG(che viene overespresso). Cosa faccia in questo caso ERG in fase di scoperta ma importante sapere il dato statistico che lascia intuire una correlazione tra ERG e carcinoma prostatico. Importante perch su questo la domandona arriva!! Cos dice lei.. Sulleffetto di questa overespressione di ERG ci stanno ancora lavorando (hanno iniziato nel 2005). Di solito questa fusione osservabile anche in PIN nelle lesioni preneoplastiche, nel carcinoma localizzato e in quelli avanzati. Lipotesi e che avvenga qualcosa ancora prima della formazione tumorale e che poi aiuti il tumore ad avanzare. La fusione di ERG con TMPRSS2 pu considerato come un fattore sufficiente per la formazione e laccrescimento del tumore prostatico. Non esistono cellule sane con questa mutazione. Erg un fattore di trascrizione che va ad attivare una serie di altre reazioni (come alcuni geni attivati soltanto nel tumore come se fosse un messaggero che va ad attivare altri geni che poi svolgono il lavoro tumorale). In una percentuale pi bassa TMPRSS2 pu risultare fuso a ETV1 o ETV4 (presenti su un altro cromosoma) che sono fattori di trascrizione molto simili ad ERG (ma che sono stati trovati in una frequenza molto pi bassa). Se all interno della casistica dovremmo inserire le mutazioni presenti il 50% avr fusione di TMPRSS2 con erg mentre con ETV1 o ETV4 in una percentuale dal 2al10% (meno frequenti perch presenti su cromosomi diversi dal 22). ERG, ETV1 ed ETV4 sono della stessa famiglia degli ETS e molto simili svolgendo la stessa funzione. Tutte queste lesioni sono state individuate a livello del PIN e non solo nel carcinoma prostatico conclamato. Si sono osservate altre numerose mutazioni caratterizzanti ma con una statistica meno evidente. Il carcinoma prostatico evolve in diverse fasi (la cellula necessita di acquisire diverse mutazioni) e che una delle pi frequenti quella di TMPRSS2 con uno dei tre membri della famiglia delle ETS. Il tumore pu risultare indipendente dagli androgeni oltre ad un certo punto di evoluzione acquisisce la capacit di crescita senza dipendere dagli androgeni). Esistono diversi meccanismi di indipendenza dagli androgeni (alcuni noti bene e quindi bypassabili): Ipersensibilit: la cellula non realmente indipendente dagli androgeni ma diventa capace di rispondere anche se il testosterone presente in piccole quantit. Il trattamento farmacologico e/o chirurgico abbassano decisamente il livello di testosterone ma con queste alterazioni la terapia potrebbe risultare inefficace. Questa resistenza pu avvenire con aumento delle Antigen Receptors: laumento di questa

quantit all interno della cellula permette di indurre una risposta massiccia anche con basse quantit di testosterone (attivazione a catena). Altro meccanismo utilizzato dalle cellule tumorali aumentare lattivit della 5-reduttasi questo enzima diventa capace di trasformare tutto il testosterone in diidrotestosterone. Questo induce una regolazione della reduttasi convertendo massicciamente tutto il testosterone inducendo una elevata risposta cellulare anche con quantit ridotte di testosterone. Altro meccanismo laumento anche di alcuni coattivatori che sono delle proteine che permettono ladesione del recettore degli androgeni con la porzione regolatoria del gene (aumento aiuta ad aumentare la risposta). E sufficiente una di queste alterazioni per modificare e squilibrare il metabolismo della cellula intera. Vero meccanismo di indipendenza: in recettore degli androgeni normalmente si lega al diidrotestosterone. Con le terapie farmacologiche si tende a inibire il testosterone o a utilizzare antagonisti (flutamide) di questo ormone inattivando il recettore. In alcuni pazienti il recettore degli androgeni non ha la sua conformazione corretta ma possiede una serie di mutazioni (anche di un solo aa) che lo portano a non essere pi disattivati dalla flutamide ma ad essere addirittura attivati. Questa indipendenza per allo stesso modo dipendente dal flutamide (o da altri farmaci inattivatori e bloccanti del androgen receptor) che in queste condizioni ne aumentano la crescita. Bisogna comunque tenere conto che nel tumore la popolazione cellulare permane comunque eterogenea (alcune dipendenti altre indipendenti dal testosterone). Luso terapeutico del flutamide avviene poich in grado di bloccare la crescita e proliferazione tumorale stimolata dal testosterone. Questa anormalit permette alla cellula invece di sfruttare a proprio giovamento il farmaco. Altro tipo di meccanismo di indipendenza guidato dal fatto che il recettore degli androgeni pu essere attivato anche da altri segnali (altri fattori di crescita,..). Quindi anche in assenza di testosterone il recettore pu venire attivato permettendo poi di svolgere il suo lavoro. In alcune linee cellulari HER-2/neu (recettore di membrana per fattori di crescita) in alcuni casi di tumore alla prostata viene iperattivato ed capace di andare tramite una catena ad attivare il recettore degli androgeni. Questo solitamente un meccanismo a se stante ma nei casi di carcinomi diviene in grado di attivare i recettori degli androgeni. Si visto anche che alcune cellule tumorali riescono a svolgere dei meccanismi che sono del tutto indipendenti dal recettore degli androgeni (over esprimono la proteina PCL2 che contro la morte cellulare). Normalmente all interno di una cellula c una regolazione ed un equilibrio (apoptotiche vs anti-apoprtotiche) se lequilibrio viene alterato (come nel caso delle cellule tumorali) la cellula continua a sopravvivere non rispondendo pi a segnali di morte (anche se il testosterone non pi presente). Non si capisce se queste cellule resistenti sono presenti gi in fase iniziale (poi visibili solo nelle fasi pi avanzate dopo una sorta di selezione farmacologica) o con la progressione dei trattamenti le cellule vanno incontro ad adattamenti resistenti. Si ipotizza che esistano entrambi le componenti nei tumori del carcinoma prostatico. Cos come si capisce il grosso problema del carcinoma prostatico nelle fasi tardive (indipendenza,..).