Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 44, n. 1, jan./mar.

, 2008

Garantia da qualidade aplicada produo de radiofrmacos

Elaine Bortoleti de Arajo*, Tatiana Lavinas, Maria Tereza Colturato, Jair Mengatti
Centro de Radiofarmcia, Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares, IPEN-CNEN

*Correspondncia: E. B. Arajo Centro de Radiofarmcia Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares- IPEN-CNEN Av. Professor Lineu Prestes, 2242 Cidade Universitria 05508-000 - So Paulo -SP, Brasil E-mail: ebaraujo@ipen.br

Radiofrmacos so produzidos e distribudos no Brasil h mais de 40 anos pelos Institutos da Comisso Nacional de Energia Nuclear (CNEN), particularmente o Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares (IPEN), para uso em procedimentos diagnsticos e teraputicos em Medicina Nuclear. Alguns aspectos da produo, distribuio e utilizao dos radiofrmacos so bastante particulares, diferenciando-se dos frmacos convencionais, tornando necessrio estabelecer regulamentao especfica para tais produtos. Neste sentido, existem orientaes da Organizao Mundial de Sade (OMS) bem como regulamentaes de rgos sanitrios de diversos pases que j fazem distino aos radiofrmacos nas legislaes especficas.

Unitermos Radiofarmcia Radiofrmacos/produo Radiofrmacos/garantia da qualidade Radiofrmacos/ controle de fabricao

INTRODUO
Radiofrmacos podem ser definidos simplesmente como substratos que contm um tomo radioativo em sua estrutura, podendo ser considerados como vetores que apresentam certa especificidade por algum rgo ou uma funo fisiolgica ou fisiopatolgica. Por sua forma farmacutica, quantidade e qualidade da radiao emitida, podem ser utilizados com finalidade diagnstica ou teraputica, qualquer que seja a via de administrao empregada (Sorenson, Phelps, 1987; Shung, Smith, Tsui, 1992; Chandra, 1992; Zolle, 2007). Conforme descrito pela Organizao Mundial de Sade (OMS), radiofrmacos so produtos farmacuticos que podem ser classificados em quatro categorias (World Health Organization, 2004): (a) Produtos radioativos prontos para uso; (b) Geradores de radionucldeos; (c) Componentes no radioativos (reagentes liofilizados) para preparao de compostos marcados com elementos radioativos (geralmente o eluato de um gera-

dor de radionucldeo); (d) Precursores utilizados para marcao de outras substncias antes da administrao (ex. amostras provenientes dos pacientes, como clulas sanguneas). O termo droga radioativa conforme definido no CFR 21 do FDA (Code of Federal Regulation no 21 Food and Drug Administration) aplicado a substncias que exibem desintegrao espontnea de um ncleo instvel (radioativo) com a emisso de partculas ou ftons e inclui os reagentes no radioativos ou geradores de radionucldeos destinados preparao de tais substncias, mas no inclui drogas que contm apenas quantidades traos de radionucldeos de ocorrncia natural (CFR 21, Part 315). A ao da maioria dos radiofrmacos derivada de dois componentes: um componente no radioativo (um carregador ou ligante) e um componente radioativo (ou radionucldeo). Os ligantes ou carregadores dirigem o radionucldeo a um rgo especfico ou processo, onde o componente radionucldico pode ser detectado. Os meca-

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nismos que promovem a ligao do radiofrmaco ao stio alvo podem ser diversos, envolvendo desde uma simples perfuso sangunea do composto pelos rgos de interesse, at a ligao a receptores celulares especficos ou participao em uma via metablica ou processo bioqumico. Esta particularidade dos radiofrmacos distingue a tcnica diagnstica da Medicina Nuclear de outras tcnicas como a Ressonncia Magntica ou Tomografia convencional que se limitam, na maioria das vezes, a obter imagens da estrutura anatmica, sem uma correlao funcional (Sorenson, Phelps, 1987; Shung, Smith, Tsui, 1992; Chandra, 1992). A Medicina Nuclear pode ser definida como a especialidade mdica que utiliza as propriedades nucleares de compostos radioativos para realizar avaliaes diagnsticas das condies anatmicas ou fisiolgicas, tratamentos teraputicos e pesquisas mdicas. Um aspecto nico da Medicina Nuclear a sensibilidade elevada para detectar alteraes na funo ou morfologia de um determinado rgo, fazendo uso dos radiofrmacos (Sorenson, Phelps, 1987; Shung, Smith, Tsui, 1992; Chandra, 1992; Zolle, 2007). Os ligantes empregados na elaborao de radiofrmacos incluem compostos orgnicos, inorgnicos e biomolculas (peptdeos, anticorpos monoclonais e seus fragmentos e oligonucleotdeos). Desta forma os radiofrmacos so classificados pelo FDA como droga ou produto biolgico (CFR 21, Part 315). Os radiofrmacos podem ser administrados oralmente ou por inalao, mas a grande maioria administrada por meio de injeo intravenosa. A grande aplicao dos radiofrmacos est em Medicina Nuclear diagnstica, representando cerca de 95% dos procedimentos em Medicina Nuclear. Nos ltimos anos, entretanto, tem crescido consideravelmente a aplicao dos radiofrmacos em procedimentos teraputicos, envolvendo desde a simples administrao de soluo de iodeto de sdio (iodo-131) para terapia de cncer de tireide e hipertireoidismo, at o uso de peptdeos e anticorpos monoclonais especficos, como o anticorpo anti-CD-20 marcado com elementos radioativos emissores beta (itrio90, lutcio-177 e iodo-131), empregado na terapia de linfoma do tipo no-Hodgkin, numa modalidade teraputica denominada Radioimunoterapia (Arajo et al., 2004; Arajo et al., 2005; Akanji et al., 2005; Nagamati et al., 2005; Caldeira Filho et al., 2005; Caldeira Filho et al., 2006). Nos radiofrmacos para terapia o radionucldeo geralmente um elemento emissor de partculas (freqentemente do tipo beta menos ou ngatron), com energia para promover a destruio de clulas e alcance relativamente curto, evitando a irradiao de tecidos sadios situados ao redor do tecido alvo. Os radiofrmacos para terapia so utilizados

para promover uma alterao em uma estrutura alvo ou um processo de doena, apresentando aplicao mais freqente na terapia do cncer (destruio do tecido tumoral) e tambm em radiosinovectomia (tratamento de artrite reumatide a partir da aplicao de radiofrmacos na cavidade sinovial) (Couto et al., 2006A; Couto et al., 2006B). Os radiofrmacos para diagnstico, por sua vez, so utilizados para adquirir imagens ou identificar uma estrutura interna ou um processo de doena. O componente de imagem geralmente um elemento radioativo de meia vida curta que emite ftons a partir do decaimento radioativo com suficiente energia para penetrar a massa tecidual do paciente. Os ftons emitidos so detectados por aparatos especiais que geram imagens (cmaras gama ou tomgrafos para emisso de ftons SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography) ou para emisso de psitrons PET (Positron Emission Tomography) (Sorenson, Phelps, 1987; Shung, Smith, Tsui, 1992; Chandra, 1992). O Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares (IPEN), por meio do seu antigo Departamento de Processamento de Material Radioativo (TP), atual Centro de Radiofarmcia (CR), foi a Instituio pioneira na produo de radioistopos e radiofrmacos no Brasil. O IPEN uma autarquia estadual, vinculada Secretaria de Cincia, Tecnologia e Desenvolvimento Econmico do Governo do Estado de So Paulo, gerido tcnica e administrativamente pela Comisso Nacional de Energia Nuclear (CNEN) do Ministrio da Cincia e Tecnologia. O IPEN est instalado no campus da Cidade Universitria em So Paulo e ligado Universidade de So Paulo por seu programa de ps-graduao. A produo experimental de radiofrmacos, iniciada no IPEN em 1959 com o iodo-131, usado para diagnstico e terapia de doenas da tireide, foi fundamental para a viabilizao e consolidao da Medicina Nuclear no pas. No incio da dcada de 80 o IPEN estabeleceu um programa de desenvolvimento e iniciou os trabalhos experimentais com molibdnio-99 importado do Canad para produo de geradores de molibdnio-tecncio (99Mo-99mTc). Em 1981, iniciou o atendimento a hospitais e clnicas do pas com geradores preparados com tecnologia nacional, atendendo uma demanda inicial de 10 geradores por semana. Esta demanda tem crescido anualmente e atingiu em 2006 a marca de 280 geradores distribudos por semana. O tecncio-99m um dos principais elementos radioativos empregados na elaborao de radiofrmacos, sendo utilizado na maior parte dos procedimentos diagnsticos de Medicina Nuclear. Paralelamente ao desenvolvimento do gerador de 99Mo-99mTc, inmeros reagentes liofilizados para marcao com tecncio-99m foram desenvolvidos e disponibilizados para a classe mdica nuclear. Cada

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reagente liofilizado, reagindo com o tecncio-99m oriundo do gerador de radionucldeo, origina um radiofrmaco com propriedades especficas para o diagnstico de determinados rgos e/ou patologias (Arajo et al., 1990; Arajo et al., 1995; Carvalho et al., 1996; Abreu et al., 2006). Outros radiofrmacos foram desenvolvidos, produzidos e distribudos pelo IPEN, como o cloreto de 201Tl, para estudo da viabilidade cardaca, o citrato de glio-67 para diagnstico de tumores especficos e pesquisa de focos de inflamao e infeco, a Metaiodobenzilguanidina marcada com iodo-131 e iodo-123, utilizada, respectivamente, na terapia e diagnstico de feocromocitomas e neuroblastomas, alm do 153Sm, que na forma de EDTMP153 Sm, age como paliativo das dores provenientes de metstases sseas de cncer de prstata e mama, entre outros (Braga et al., 1993A; Braga et al., 1993B). Em 1999 foi iniciada a produo e distribuio de Fluordesoxiglicose-18F (FDG-18F) para estudo da viabilidade miocrdica e localizao de tumores, com grande aceitao pela classe mdica nuclear. O 18F foi o primeiro radioistopo produzido no Pas, para uso na tcnica de PET que permite maior sensibilidade nas imagens obtidas e diagnsticos mais precisos. A partir de 1995, o IPEN iniciou um programa de nacionalizao, com objetivo de passar a produzir parte dos radioistopos ento importados. Esse programa se consolidou com o aumento da potncia do Reator IEA-R1, possibilitando a produo local de iodo-131 e samrio-153 e com a instalao do ciclotron de 30 MeV, responsvel pela produo nacional de tlio-201, glio-67, iodo-123 e flor18. Em 2006 o CR produziu 100% da necessidade anual do mercado nacional de glio-67 e de tlio-201 e cerca de 70% de iodo-131. O programa de nacionalizao, associado ao desenvolvimento constante de novos produtos, tem propiciado ao IPEN produzir e distribuir para todo o territrio nacional, diversos produtos radioativos para diagnstico e tratamentos, entre eles, radioistopos primrios, molculas marcadas e reagentes liofilizados para pronta marcao com 99mTc (Arajo et al., 1990; Arajo et al., 1995; Carvalho et al., 1996; Santos et al., 2002; Arajo et al., 2003; Grallet et al., 2003; Lavinas et al., 2003; Colturato et al., 2005; Abreu et al., 2006; Barboza et al., 2006). O Centro de Radiofarmcia do IPEN conquistou em 1999 a certificao ISO-9001-2000 para produo e distribuio de radiofrmacos por meio de um programa de qualidade aplicado ao IPEN. Apesar das peculiaridades relacionadas produo e controle de qualidade de radiofrmacos em funo da presena do elemento radioativo em sua composio, os mesmos so medicamentos administrados, na maioria das

vezes, intravenosamente. Devem, portanto, ser produzidos de acordo com as Boas Prticas de Fabricao (BPF). Tendo em vista o interesse bastante atual pela regulamentao da produo e uso dos radiofrmacos, o presente trabalho pretende rever e compilar os aspectos mais relevantes da aplicao das BPF na produo de radiofrmacos, tendo em vista as particularidades de tais preparaes, luz das recomendaes j estabelecidas em outros pases. Boas Prticas de Fabricao aplicadas produo de Radiofrmacos Os procedimentos regulatrios para controle de produtos radiofarmacuticos so em grande parte determinados pela origem destes produtos e os mtodos de manufatura: radiofrmacos preparados em radiofarmcia hospitalar, em radiofarmcia centralizada, em centros e institutos nucleares em escala industrial e em centros de PET (FDA, 1975). Em todos estes casos, os radiofrmacos devem ser manufaturados de acordo com os princpios bsicos de Boas Prticas de Fabricao (BPF) para produtos farmacuticos estreis conforme recomendado pela OMS. Boas Prticas de Fabricao (BPF) um sistema designado para garantir que os frmacos sejam consistentemente produzidos e controlados de acordo com padres de qualidade, visando eliminar riscos envolvidos na produo. O cumprimento das BPF est direcionado para minimizar os riscos presentes na produo farmacutica, que no podem ser detectados com a anlise do produto final: contaminao cruzada, contaminao com material particulado ou alterao ou mistura de produtos (Agencia Espaola de Medicamento, 2002; World Health Organization, 1996; Brasil, 2003; Botet, 2006). A Garantia da Qualidade um conceito mais amplo que envolve todos os aspectos que, individual ou coletivamente, influenciam na qualidade do produto. Representa a soma de todas as aes realizadas com o objetivo de garantir que os produtos mdicos apresentem a qualidade requerida para o uso pretendido. A Garantia da Qualidade incorpora as BPF e o controle de qualidade (Brasil, 2003; Botet, 2006). Preparados a partir de elementos radioativos que possuem tempo de meia-vida fsico especficos (variando de poucos minutos a alguns dias), os radiofrmacos possuem prazo de validade geralmente curto, condicionado meia vida fsica do elemento radioativo bem como estabilidade dos compostos, grandemente influenciada pelo efeito de radilise promovido pela radiao emitida pelo elemento radioativo sobre a prpria estrutura do compos-

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to. Os radiofrmacos utilizados em PET so os mais crticos por utilizarem radionucldeos emissores de psitron de meia vida fsica ultracurta (inferior a 2 horas), como o flor-18, com 109 minutos de tempo de meia-vida (Sorenson, Phelps, 1987; Shung, Smith, Tsui, 1992; Chandra, 1992). Os radiofrmacos, devido meia vida curta, so liberados e administrados aos pacientes pouco tempo aps sua produo, e, desta forma, os resultados de certos ensaios de controle de qualidade podem, eventualmente, ser retrospectivos (ex. ensaio de esterilidade, endotoxina, pureza radionucldica, etc). A implantao de um programa de Garantia da Qualidade , portanto, essencial (World Health Organization, 2004). Regulamentos para produo de radiofrmacos A OMS descreve a Garantia da Qualidade aplicada a produtos farmacuticos especiais, incluindo radiofrmacos, em complemento documentao j existente disponvel para produtos farmacuticos (World Health Organization, 1996). As BPF nos EUA fazem parte do Code of Federal Regulations CFR, ttulo 21, partes 210 a 226. So publicados pelo FDA como current Good Manufacturing Practice cGMP. As partes que se referem especificamente a medicamentos so as partes 210 e 211. Compostos radioativos so regulados pelo FDA da mesma forma as outras drogas. O FDA props em 1998, adicionar uma nova parte ao CFR 21, a parte 315, aplicada aprovao de radiofrmacos (drogas e produtos biolgicos) para uso in vivo em diagnstico e monitorao. A regulamentao proposta no se aplica a radiofrmacos com finalidade teraputica. Ao mesmo tempo, o FDA renomeou a sub-parte D e adicionou as sees 601.30 a 601.35 na parte 601 (CFR 21 parte 601). Estas novas medidas complementaram a regulamentao existente para aprovao de drogas e produtos biolgicos nas partes 314 e 601 (CFR21) respectivamente (CFR 21, Part 315 ; CFR 21, Part 601). De forma ainda complementar, O FDA fornece um guia para conduo de inspees em locais de produo de compostos radioativos para determinar a conformidade com os regulamentos. O programa suplementa os programas de inspeo para produtos estreis, fornecendo instrues especficas para conduo de inspees em estabelecimentos produtores de radiofrmacos. Compostos de PET so considerados pelo FDA um tipo particular de radiofrmacos e, portanto, as Boas Prticas de Fabricao destes compostos foram descritas em procedimento especfico (FDA, 2005).

A Comisso Europia adotou em 1991, duas diretivas para regulamentar as BPF na Europa: Diretiva 91/356/EEC substituda pela Diretiva 2003 94/EC, para drogas de uso humano e Diretiva 91/412/EEC, para drogas veterinrias (European Commission, 1991; Agencia Espaola de Medicamento, 2002; European Commission, 2003). A Comisso Europia editou um documento que descreve em detalhes a aplicao das BPF na produo de drogas para uso humano e veterinrio, tendo como base as Diretrizes citadas. O Anexo 3 deste documento refere-se produo de radiofrmacos, incluindo alguns aspectos relativos pessoal, instalao e equipamentos, produo e controle de qualidade e distribuio destes produtos (Agencia Espaola de Medicamento, 2002). A Associao Europia de Medicina Nuclear (EANM) elaborou um Guia de BPF para produo de radiofrmacos. O guia est dividido em duas partes (A e B), considerando os radiofrmacos preparados a partir de reagentes liofilizados para marcao (parte A) e os radiofrmacos de PET e outros produzidos localmente (parte B) (European Association of Nuclear Medicine). Apesar da regulamentao estabelecida nos EUA e Europa possurem grande influncia internacional, dada a importncia de tais mercados, muitos pases ou grupos de pases (ex. MERCOSUL) possuem seus prprios textos que tem peso de lei nos respectivos pases. Alguns pases das Amricas adotaram o esquema de Certificao da OMS para programa de Garantia da Qualidade e tambm aplicam procedimentos padres de BPF na produo local de drogas. Neste sentido, de grande importncia a adoo pela Argentina, Brasil, Chile, Colmbia e Mxico dos princpios de BPF (World Health Organization, 1996). A Argentina definiu, por meio de uma resoluo especial, as Boas Prticas de Preparao Radiofarmacuticas (ANMAT, 2004). As BPF no Brasil so publicadas na Resoluo RDC 210 de 04 de agosto de 2003, da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) do Ministrio da Sade (Brasil, 2003). No Brasil, at o presente momento, no existe uma regulamentao especfica para produo de radiofrmacos. Entretanto, duas iniciativas recentes contribuem para esta regulamentao. Em meados de 2006 foi instituda a Subcomisso de Radiofrmacos da Farmacopia Brasileira, incumbida de elaborar as monografias dos radiofrmacos. Paralelamente, no final de 2006, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) instituiu um grupo de trabalho para elaborar regulamentao especfica para produo e registro de radiofrmacos. Outro grupo de trabalho foi tambm institudo pela ANVISA para regulamentar o uso de tais produtos nos servios de Medicina Nuclear.

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O IPEN participa ativamente de tais grupos de trabalho, contribuindo desta forma para a regulamentao da produo e uso dos radiofrmacos no pas. Programa de Garantia da Qualidade aplicado produo de radiofrmacos Alguns aspectos das BPF aplicados ao Programa de Garantia da Qualidade so de especial interesse e devem ser discutidos no contexto da produo de radiofrmacos. Pessoal De acordo com as recomendaes da OMS, o estabelecimento produtor (hospital, radiofarmcia centralizada, industrial ou centro PET) e seu pessoal devem estar sob controle de uma pessoa com comprovada formao acadmica, alm de demonstrar experincia prtica e conhecimentos na rea de radiofarmcia e higiene das radiaes. O pessoal de suporte tcnico e acadmico deve possuir formao adicional (ps-graduao) ou treinamento tcnico e experincia apropriada para execuo de suas funes (World Health Organization, 2004). Todas as pessoas trabalhando nas instalaes radiofarmacuticas, incluindo as de limpeza e manuteno, devem possuir qualificao complementar sobre estes produtos. Em particular, devem receber treinamento em proteo radiolgica (Agencia Espaola de Medicamento, 2002). Para garantir a segurana da produo de radiofrmacos, o pessoal deve ser treinado em BPF, manipulao segura de materiais radioativos e procedimentos de segurana. Ainda podem ser solicitados a realizar cursos peridicos e receber treinamento para atualizar os conhecimentos com base nos ltimos desenvolvimentos (World Health Organization, 2004). Instalaes e equipamentos Instalaes especiais so requeridas para manipulao de elementos radioativos de modo a prevenir a contaminao do meio ambiente por materiais radioativos liberados durante a manipulao e processamento. Nos laboratrios de produo, as atividades processadas so altas, exigindo requerimentos de blindagem e ventilao controlada, sendo ideal o uso de aparatos para manipulao remota (IAEA, 2004). Para prevenir a liberao descontrolada de contaminao radioativa, o processamento de materiais radioativos requer um sistema fechado, blindado e dotado de exausto, denominado clula quente (hot cell) ou cela de processamento. Tais sistemas tambm podem ser do tipo

caixas-de-luvas (glove-boxes). As celas so dispostas no laboratrio de produo em srie, em blocos ou individualmente, sendo dotadas de acesso para manuteno. Dispositivos de controle localizados em frente s celas servem para operar os equipamentos e instrumentos no interior (IAEA, 2004). Os equipamentos utilizados, incluindo os especficos para medida da radiao, devem ser calibrados e avaliados em intervalos regulares e devem ser conferidos diariamente, ou antes, de iniciar a produo. A dispensao, embalagem, rotulagem e transporte dos radiofrmacos devem obedecer a regulamentaes nacionais e internacionais pertinentes (Associao Brasileira de Normas Tcnicas, 2005A; 2005B; 2005C; Brasil, 1988; Brasil, 2004; IATA, 2007). Os rejeitos radioativos devem ser armazenados e controlados. Os sistemas de conteno devem prevenir contaminao e exposio do pessoal dentro e fora das instalaes. A eliminao dos resduos lquidos deve ser monitorada e tratada, enquanto os resduos slidos so dispostos em repositrios autorizados para decaimento (IAEA, 2004). Materiais radioativos so geralmente produzidos em lotes de tamanho pequeno, utilizando materiais em quantidades pequenas. Recipientes de chumbo pesados so utilizados para proteo contra radiao e necessitam de sistema especial para movimentao dentro da rea (IAEA, 2004). Como princpio geral das BPF, os edifcios devem ser localizados, desenhados, construdos, adaptados e mantidos de forma a possibilitar as operaes. Laboratrios para manipulao de materiais radioativos devem ser especificamente planejados, levando em considerao aspectos de proteo radiolgica alm dos aspectos de limpeza e esterilidade (Nash, 2003; World Health Organization, 2004; Jimenez, 2004; Botet, 2006; Zolle, 2007). A ventilao da instalao produtiva deve atingir requerimentos para prevenir a contaminao de produtos e a exposio do trabalhador radiao. Padres de presso e fluxo de ar adequados devem ser mantidos por mtodos apropriados. Os sistemas de ar para as reas radioativas e no radioativas devem possuir alarmes que permitam verificar a efetividade de ambos os sistemas (Nash, 2003; Jimenez, 2004; Botet, 2006; Zolle, 2007). reas com presso positiva so requeridas para processamento de produtos estreis. Em contrapartida, elementos radioativos so geralmente manipulados em ambientes sob presso negativa. De acordo com as recomendaes da OMS, o processamento de radiofrmacos poder ser realizado em ambiente com presso negativa, rodeado por ambiente de presso positiva, cuja qualidade requerida do ar seja atingida (Nash, 2003; World Health Organization, 2004; Jimenez, 2004; Botet, 2006; Zolle, 2007).

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Alguns desenvolvimentos recentes no uso de radioistopos no campo da medicina impactaram significativamente a evoluo das instalaes e utilidades. A aplicao dos requisitos de BPF para qualidade do ar e condies de processamento nas instalaes de manipulao de materiais radioativos tem contribudo com melhorias significativas na construo de celas de processamento e reas limpas com sistema de ventilao filtrada com HEPA e sistemas de condicionamento de ar (HVAC). Celas para processamento de radiofrmacos que empregam conceitos de BPF com classe A (ISO 5) j so disponveis comercialmente. Apesar disto, a aplicao dos requisitos de reas limpas nos laboratrios de radioistopos em geral e celas de processamento em particular, no uma tarefa fcil (IAEA, 2004). Devem ser adotadas unidades de ar separadas para as reas de manipulao de material radioativo e reas no radioativas. O ar proveniente do setor de produo radioativo deve passar por filtros apropriados que so regularmente avaliados quanto ao desempenho (Agencia Espaola de Medicamento, 2002). As celas construdas para produo de radiofrmacos devem atingir os requisitos estabelecidos para um isolador de presso negativa. As celas devem ser construdas de acordo com padres tcnicos internacionais. As paredes da cela devem ser lisas, impermeveis, no quebradias e com cantos arredondados. Deve ser evitada a instalao de componentes permanentes de difcil limpeza (IAEA, 2004). Ao inox e acrlico so recomendados como material de construo. A superfcie de ao inoxidvel deve ser polida. As celas devem atingir as recomendaes aplicadas para salas de acordo com a regulamentao das BPF (IAEA, 2004). Condies Asspticas na produo de radiofrmacos A ocorrncia de contaminao cruzada deve ser prevenida pela adoo de sistemas fechados de manufatura (celas), possibilitando a produo de diferentes produtos no mesmo local ou ao mesmo tempo, desde que sejam eficientemente segregados (Nash, 2003; World Health Organization, 2004; Jimenez, 2004; Botet, 2006; Zolle, 2007). No caso de reagentes liofilizados para marcao, estes devem ser produzidos com procedimento assptico. De forma geral, deve-se tomar cuidado com a limpeza, esterilizao e operao do equipamento de liofilizao para uso em produo (World Health Organization, 2004). De acordo com os requisitos das BPF relativos produo de frmacos estreis, os mesmos devem ser produzidos em reas limpas e a entrada para estas reas deve ser feita por meio de cmaras de passagem de pessoal e de equi-

pamentos/materiais. As reas limpas devem ser mantidas com padro de limpeza e fornecimento de ar apropriado, advindo de filtros de eficincia comprovada. Isto protege o produto da contaminao microbiolgica do ambiente (Nash, 2003; Jimenez, 2004; Botet, 2006; Zolle, 2007). No caso das instalaes radioativas, estes princpios devem ser incorporados e compatibilizados com os procedimentos de controle de entrada e sada de pessoal de reas radioativas (controladas) e sistemas de monitorao de eventuais contaminaes radioativas (IAEA, 2004). Os guias sobre BPF so elaborados inicialmente para produtos farmacuticos convencionais e respectivas condies de produo. No apresentam detalhes relativos utilizao de materiais radioativos de forma a possibilitar o desenho e operao de instalaes radioativas sob condies asspticas (Nash, 2003; Jimenez, 2004; Botet, 2006; Zolle, 2007). Torna-se necessrio estabelecer um documento para harmonizar os princpios de desenho e operao de frmacos radioativos em detalhes j que as solues aplicadas aos frmacos convencionais nem sempre podem ser diretamente aplicadas aos radiofrmacos. As especificaes para materiais radioativos so especficas nos seguintes aspectos: (a) Necessidade de minimizar a dose de radiao das pessoas. (b) A contaminao radioativa causada pelos materiais deve ser contida e/ou eliminada. (c) A massa dos ingredientes ativos extremamente baixa e, portanto, radiofrmacos no causam efeito txico. (d) Como os volumes administrados so baixos, os riscos relativos contaminao microbiolgica e pirognica so reduzidos. Enquanto os dois primeiros aspectos causam dificuldades significantes na manipulao e na combinao de condies tcnicas com os requisitos das BPF, as duas ltimas representam vantagens do ponto de vista das BPF (IAEA, 2004). Algumas solues harmonizadas j foram propostas para o processamento assptico de frmacos radioativos, incluindo: (a) Inserir celas de processamento convencionais (com presso negativa) em reas limpas (com presso positiva), sendo as celas abastecidas com ar filtrado da rea limpa ao redor. (b) Utilizar celas de processamento com controle prprio de fluxo de ar (com ar filtrado e sistema de exausto), que operam como isoladores em presso negativa. Estas celas devem ser estanques para prevenir que o ar de fora entre. Estas celas, com grau A ou C, dependendo do tipo de produto, so recomendadas para materiais radioativos, semelhana dos produtos

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citotxicos na indstria farmacutica convencional. Uma planta de produo de radioistopos geralmente representada por grandes salas, equipadas com maquinrio pesado (como p. ex. guindastes para levantar e transportar as protees de chumbo) que geram partculas. Alm disto, o tratamento do alvo irradiado inclui vrias operaes mecnicas que geram material particulado (como por ex, corte da blindagem que reveste o alvo). Alm disto, o processamento do alvo envolve operaes como adio de cido e evaporao, altas temperaturas, etc, devendo ser realizadas em ambiente separado ou segregado dos demais processos farmacuticos de modo a garantir a preservao das condies asspticas. Entende-se por alvo a amostra de material que especialmente acondicionada para ser bombardeada por nutrons de um reator nuclear ou partculas carregadas dos aceleradores do tipo ciclotron, originando o material radioativo. A limpeza e sanitizao so aspectos importantes para obteno de condies asspticas para produo. Contudo, celas de processamento geralmente no podem ser abertas com regularidade para limpeza em virtude das altas taxas de dose a que so expostos os operadores. Apesar de vrios agentes de sanitizao estarem disponveis, no h aplicadores eficientes que possibilitem atingir todos os cantos da cela, a menos que perxido de hidrognio, lcool isoproplico ou etlico possam ser nebulizados ou aplicados nas superfcies. A eficincia dos mtodos de limpeza e sanitizao devem ser validadas (Nash, 2003; Jimenez, 2004; Botet, 2006; Zolle, 2007). Garantia e Controle de Qualidade Radiofrmacos so geralmente utilizados antes que todos os ensaios de controle de qualidade sejam concludos, tornando essencial a implantao de um programa de Garantia da Qualidade (World Health Organization, 2004). A Garantia da Qualidade e/ou Controle de qualidade devem assumir como principais responsabilidades: (a) A preparao de instrues detalhadas de cada ensaio e anlise e a reviso de procedimentos e especificaes. (b) Garantir a identificao e segregao adequada das amostras para prevenir misturas e contaminao cruzada. (c) Garantir que a monitorao ambiental, qualificao de equipamentos e validao de processos sejam conduzidas conforme apropriado para avaliar a adequao das condies de fabricao. (d) A liberao ou rejeio de matrias primas, produtos intermedirios, materiais de envase e embalagem, e cada lote de preparao final.

(e)

A avaliao da qualidade e estabilidade dos produtos finais e, quando necessrio, das matrias-primas e produtos intermedirios. (f) O estabelecimento dos prazos de validade, tendo como base o perodo validado, relacionado a condies especficas de estocagem. (g) Assumindo a responsabilidade de reteno de amostras de produtos radiofarmacuticos e gerando registros apropriados da distribuio (World Health Organization, 2004). Sempre que o tamanho do estabelecimento permitir, a garantia da qualidade e o controle de qualidade devem ser organizados em grupos separados. A Garantia da Qualidade pode ainda incluir a monitorao e validao dos processos produtivos. O procedimento de amostragem deve ser adaptado aos propsitos da amostragem, tipo de controles a serem realizados, e a natureza do material amostrado (p. ex. um lote de tamanho pequeno e/ou seu contedo radioativo). O procedimento deve ser descrito em um protocolo escrito (World Health Organization, 2004). Validao Ateno especial deve ser dada validao de processos, incluindo validao dos mtodos de esterilizao, controle de processo e monitoramento dos parmetros estabelecidos, especialmente do ambiente, particularmente quando o produto necessita ser liberado antes da concluso dos ensaios de controle, como ocorre com a maioria dos radiofrmacos (Agencia Espaola de Medicamento, 2002; Nash, 2003; World Health Organization, 2004; World Health Organization, 2006). Controle em processo Modernos conceitos de Tecnologia de Anlise de Processo (Process Analytical Technology - PAT) podem ser aplicados, com vantagens, na produo de frmacos e, em especial, na produo de radiofrmacos, dada s caractersticas peculiares de tais preparaes (Nash, 2003; FDA, 2004A). Os processos de produo de frmacos so geralmente realizados em lotes e amostras so coletadas para avaliar a qualidade de tais lotes. Este procedimento convencional tem sido aplicado, promovendo qualidade e segurana ao pblico. Contudo, mais recentemente, ferramentas de anlise e controle de processo tm sido disponibilizadas, promovendo incremento no desenvolvimento de frmacos, manufatura e garantia da qualidade (FDA, 2004A).

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Ferramentas de controle de processo promovem ganho em qualidade, segurana e/ou eficincia, dependendo do processo ou produto: (a) Reduzindo os ciclos produtivos pelo uso de medidas e controle em processo. (b) Prevenindo rejeio ou re-processamento. (c) Racionalizando o uso de energia e material e aumentando a capacidade produtiva. (d) Facilitando o processamento contnuo por aumentar a eficincia e controlar variabilidade. (e) Proporcionando liberao em tempo real. (f) Aumentando a automao, promovendo a segurana do operador e reduzindo erros humanos (Nash, 2003; FDA, 2004A). Todos estes ganhos obtidos com a aplicao do conceito PAT podem ser considerados na produo de radiofrmacos. Contudo, a melhoria das condies de segurana do operador devido automao, bem como a liberao em tempo real, so particularmente interessantes, considerando-se, respectivamente, os riscos envolvidos na manipulao de fontes radioativas no seladas e a vida curta dos radiofrmacos, normalmente liberados antes dos ensaios de controle de qualidade ser efetivamente concludos.

CONSIDERAES FINAIS
Os princpios de BPF de produtos farmacuticos estreis, determinados pela OMS, devem ser estendidos produo de radiofrmacos. Pases desenvolvidos, especialmente os Estados Unidos e pases da comunidade europia, adotam modelos prprios, baseados nas recomendaes da OMS. No campo dos radiofrmacos, necessrio levar em considerao os avanos tecnolgicos ocorridos nas ltimas dcadas, especialmente no campo da manipulao remota e robtica, bem como de controle de processo, j que estas medidas podero reduzir os nveis de interveno humana durante o processo de produo e controle de qualidade de radiofrmacos (IAEA, 2004). Paralelamente inovao tecnolgica, automao e controle em processo, a produo de radiofrmacos deve permanecer economicamente vivel. Desta forma, as instalaes de produo de radiofrmacos devem no somente sobreviver s normas regulatrias, mas tambm planejar o crescimento em tais circunstncias, de modo a atender crescente demanda de radiofrmacos no Brasil. A recente iniciativa da ANVISA em regulamentar o registro e produo de radiofrmacos no pas apresenta-se num momento bastante oportuno. A atividade de produo e comercializao de radioistopos e radiofrmacos foi, durante muitos anos, monoplio da Comisso Nacional de

Energia Nuclear (CNEN), exercido por seus Institutos de Pesquisa, particularmente o Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares (IPEN) em So Paulo e o Instituto de Energia Nuclear (IEN) no Rio de Janeiro. Uma emenda Constitucional promulgada em 2006, entretanto, quebrou o monoplio de produo de radioistopos e radiofrmacos de meia-vida ultracurta (inferior a 2 horas) bem como o de comercializao de radioistopos e radiofrmacos. Neste novo cenrio, alm dos Institutos da CNEN, produtores tradicionais de radiofrmacos, outras instituies pblicas ou privadas podero produzir radiofrmacos de meia-vida ultracurta, reforando a necessidade de regulamentao desta atividade. A produo de radiofrmacos no IPEN cresce a cada ano, atendendo ao crescimento da demanda. A aplicao de radiofrmacos tende a crescer ainda mais com a provvel distribuio de centros produtores de radiofrmacos de meiavida ultracurta por todo o territrio nacional, estimulados pela quebra do monoplio e pela aplicao de radiofrmacos emissores de psitron como a Fluordeoxiglicose-18F no diagnstico precoce do cncer, controle de recidivas e acompanhamento da eficcia do tratamento. Novos compostos para aplicao em PET e SPECT, bem como para aplicaes teraputicas esto atualmente em fase de desenvolvimento no IPEN e devero ser introduzidos num futuro prximo na rotina mdica nuclear. A definio e adoo de normas especficas para produo, registro e utilizao de radiofrmacos no pas, bem como a introduo das monografias relativas aos radiofrmacos na Farmacopia Brasileira, so o reflexo da importncia e do crescimento constante da aplicao dos radiofrmacos e da Medicina Nuclear no cenrio de sade pblica nacional, certamente contribuindo para melhoria da qualidade de vida da populao brasileira.

ABSTRACT
Quality assurance in radiopharmaceutical production Radiopharmaceuticals have been produced and distributed in Brazil for almost 40 years, by the Institutes of the Comisso Nacional de Energia Nuclear (CNEN) particularly the Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares (IPEN), and applied in Nuclear Medicine in diagnostic and therapeutic procedures. Some aspects related to the production, distribution and use of radiopharmaceuticals are very uncommon and different from the conventional drugs, making necessary the introduction of an specific regulation for these radioactive drugs. In this way, the World Health Organization (WHO)

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and health regulatory agencies from different countries have specific legislations to radiopharmaceuticals production and use. UNITERMS: Radiopharmacy. Radiopharmaceuticals/ production. Radiopharmaceuticals/quality assurance. Radiopharmaceuticals/manufacturing control.

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