CUPRINS

INTRODUCERE......................................................................................................................................................4 I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE......................................................................................7 CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR...........................................................................................................7 I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice..........................................................................................9 I.1.3.Dup sistemul de dispersie.................................................................................................................11 I.1.7. Dup repartizarea dozelor de substan activ n forma farmaceutic .............................................14 I.1.8. Clasificare dup aciunea terapeutic................................................................................................15 I.1.9. Clasificarea medicamentelor n funcie de eliberare.........................................................................15 II. ETAPELE REALIZRII UNUI NOU MEDICAMENT..................................................................................16 IMPORTANA FORMULRII...........................................................................................................................16 II.1. Cunoaterea principiului activ. Preformularea...........................................................................................16 II.2. Formularea..................................................................................................................................................17 II.2.1. Considerente ce stau la baza formulrii...............................................................................................18 II.2.1.1. Factori legai de proprietile substanei active care.....................................................................19 influeneaz formularea..............................................................................................................................19 II.2.1.2. Calea de administrare i forma farmaceutic................................................................................19 II.2.1.3. Substanele auxiliare.....................................................................................................................21 II.2.1.4. Alegerea materialului de condiionare..........................................................................................21 II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare i de control..........................................................................22 II.2.1.6. Considerente terapeutice n formulare..........................................................................................23 II.2.2. Optimizarea formulrii........................................................................................................................23 II.3. Testarea clinic a noului medicament.........................................................................................................24 II.4. Avizarea......................................................................................................................................................25 II.5. Producia n stai pilot i la scar industrial...........................................................................................26 III. CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR.................................................................................................27 III.1. Materiale de condiionare pentru medicamente........................................................................................28 III.1.1. Sticla. Recipiente de sticl..................................................................................................................28 III.1.1.1. Compoziia sticlei........................................................................................................................28 III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticl pentru ...............................................................................29 condiionarea medicamentelor...................................................................................................................29 III.1.2. Materialele plastice.............................................................................................................................32 III.1.2.1. Structura materialelor plastice.....................................................................................................33 III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiionarea medicamentelor......................................33 III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru .................................................................................34 condiionarea medicamentelor...................................................................................................................34 III.1.3. Elastomerii..........................................................................................................................................38 III.1.4. Metalele..........................................................................................................................................39 III.1.5. Materialele celulozice (hrtia i cartonul)......................................................................................40 III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiionare. .....................................................................................41 Acoperirea i folosirea de sisteme complexe protectoare..........................................................................41 III.2. Sistemele de nchidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice.......................................................42 III.3. Condiionarea n doze unitare....................................................................................................................43 III. 4. Controlul calitii materialelor de condiionare........................................................................................44 IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR.......................................................................................................46 CONSERVAREA..................................................................................................................................................46 IV.1. Incompatibiliti. Instabiliti....................................................................................................................46 IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate..............................................................................48 IV.3. Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor.............................................................................49 IV.4. Modificrile medicamentelor n timpul conservrii..................................................................................50 IV.4.1. Modificri fizice.................................................................................................................................51 IV. 4.2. Modificri chimice............................................................................................................................51 IV.4.3. Modificrile microbiologice...............................................................................................................55 IV.5. Controlul i prevederea conservrii......................................................................................................55 IV.6. Supradozarea substanelor medicamentoase cu stabilitate limitat..........................................................57 V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITII..............................................................58 V.1. Asigurarea calitii medicamentelor realizate n industrie. .......................................................................59 Recomandrile de bun practic de fabricaie....................................................................................................59

V.2. Asigurarea calitii medicamentelor preparate n farmacie. ......................................................................61 Recomandri de bun practic farmaceutic......................................................................................................61 VI. NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE................................................................................................63 VI.1. Fazele drumului parcurs de substana medicamentoasa n organism dup administrarea formei farmaceutice.......................................................................................................................................................64 VI.2. Conceptul de biodisponibilitate.................................................................................................................66 VI.3. Bioechivalena medicamentelor................................................................................................................68 VI.4. Determinarea biodisponibilitii................................................................................................................69 VI.5. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea substanei active din formele farmaceutice.......................74 VI.5.1. Factorii care depind de substana activ.............................................................................................76 VI.5.2. Factorii tehnologici care influeneaz biodisponibilitatea.................................................................81 VI.5.2.1. Influena formei farmaceutice asupra biodisponibilitii ...........................................................81 VI.5.2.3. Influena tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponibilitii....................87 VI.6. Influena timpului de administrare asupra biodisponibilitii i efectului terapeutic al medicamentelor. Cronofarmacologia.............................................................................................................................................88 VI.6.1. Eliberarea substanei active din formele farmaceutice n funcie de periodicitatea condiiilor fiziologice.......................................................................................................................................................89 VI.6.2. Variaiile temporale ale absorbiei, transportului, metabolismului i eliminrii substanei active....89 VI.6.3. Periodicitatea aciunii medicamentului..............................................................................................90 VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUP PRESCRIPIE MEDICAL.............................................92 VII.1. Reeta.......................................................................................................................................................92 VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanele foarte active, substanele toxice i stupefiante................93 VIII. SOLUII MEDICAMENTOASE.................................................................................................................99 VIII.1. Generaliti.............................................................................................................................................99 VIII.2. Formularea soluiilor medicamentoase.................................................................................................101 VIII.2.1. Substane active.............................................................................................................................101 VIII.2.2. Solvenii.........................................................................................................................................103 Apa...........................................................................................................................................................103 Alcoolul etilic...........................................................................................................................................105 Vinul.........................................................................................................................................................106 Oetul........................................................................................................................................................106 Glicerolul..................................................................................................................................................107 Propilenglicolul........................................................................................................................................107 Polietilenglicolii fluizi..............................................................................................................................108 Uleiuri fixe (grase)...................................................................................................................................109 VIII.2.3. Alte substane auxiliare folosite n formularea soluiilor..............................................................113 VIII.3. Prepararea soluiilor .............................................................................................................................114 VIII.3.1. Procesul de dizolvare.....................................................................................................................114 VIII.3.1.1. Factorii care influeneaz procesul de dizolvare....................................................................115 VIII.3.2. Aducerea n soluie a substanelor greu solubile sau insolubile....................................................119 VIII.3.2.1. Formarea de sruri solubile n ap..........................................................................................120 VIII.3.2.2. Introducerea de grupri hidrofile n molecul........................................................................120 VIII.3.2.3. Formarea de compleci...........................................................................................................121 VIII.3.2.4. Mrirea solubilitii prin hidrotropie......................................................................................122 VIII.3.2.5. Solubilizarea micelar............................................................................................................122 VIII.3.2.5.1. Aplicaii ale solubilizrii micelare...............................................................................125 VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluiilor..............................................................................................127 VIII.3.4.1. Filtrarea soluiilor...................................................................................................................128 VIII 3. 5. Condiionarea soluiilor................................................................................................................132 VIII. 4. Caracterele i controlul soluiilor. Conservarea..................................................................................133 VIII.5. Biodisponibilitatea soluiilor medicamentoase.....................................................................................134 VIII. 6. Exemple de soluii medicamentoase...................................................................................................135 VIII. 6.1. Soluii de uz intern........................................................................................................................135 VIII 6. 1. 1. Exemple de soluii medicamentoase de uz intern.................................................................135 VIII.6.1.2. Siropuri...................................................................................................................................137 VIII.6.1.2.1. Definiie. Caractere generale........................................................................................138 VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele i dezavantajele siropurilor....................................139 VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor...................................................................................................140 VIII.6.1.2.4. Condiii de calitate pentru siropuri Conservarea..........................................................143 VIII.6.1.3. Ape aromatice.........................................................................................................................145 VIII.6.1.4. Corectarea gustului i mirosului soluiilor de uz intern..........................................................147 VIII. 6. 2. Soluii medicamentoase de uz extern..........................................................................................150

VIII.6.2.1. Soluii i alte preparate farmaceutice utilizate n O.R.L........................................................151 VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auricular.......................................................151 VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringian (endonazal)...........................153 VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringian...................................................................156 VIII.6.2.2. Soluii pentru aplicare topic..................................................................................................158

INTRODUCERE
Tehnica farmaceutic este tiina care se ocup cu studiul noiunilor teoretice i practice necesare realizrii formelor farmaceutice i cu evaluarea biofarmaceutic a medicamentelor. n sens larg, medicament (agent terapeutic) este orice substan sau orice amestec de substane folosite pentru vindecarea, ameliorarea ori prevenirea bolilor sau pentru diagnosticarea unor stri patologice. O substan cu efect terapeutic (substan medicamentoas) devine medicament care se poate folosi n unul din scopurile amintite mai sus numai dup prelucrarea sa ntr-o form farmaceutic. Fiecare form farmaceutic poate fi privit ca un sistem de eliberare, un sistem care are rolul de a furniza organismului substanele medicamentoase ntr-o form eficient, reproductibil i acceptabil. Formele farmaceutice sunt mijloacele prin care moleculele de substan medicamentoas sunt eliberate i ajung la locul de aciune din organism. Efectele farmacologice ale unei substane active sunt n general dependente de concentraia sa la locul de aciune i ele includ att efectele terapeutice, ct i pe cele secundare. Scopul unei terapii medicale optimale este s se asigure o concentraie corespunztoare a moleculelor de substan medicamentoas la locul de aciune, cu maximum de eficacitate terapeutic i cu minimum de toxicitate. Acest obiectiv poate fi atins numai prin cunoaterea de ctre cel care proiecteaz forma farmaceutica a tuturor factorilor care influeneaz eliberarea substanei active din medicament, absorbia acesteia n organism i asigurarea concentraiei sale optime la locul de aciune pentru exercitarea activitii terapeutice. Prepararea multiplelor forme farmaceutice, utilizate pentru ngrijirea bolnavilor este cunoscut din cele mai vechi timpuri. Medicamentul de astzi are o istorie lung, marcat de civilizaiile succesive ale umanitii, mult timp confundat i strns legat dea cea a medicinii. Dac pn la sfritul secolului XIX, prepararea medicamentelor era considerat o art i se efectua numai n farmacii - pe baza prescripiei medicale, individualizate, a reetei conceput de medic, odat cu marile descoperiri din chimia organic de la finele secolului trecut i mai ales datorit saltului tehnologic care a permis utilizarea unor maini i utilaje tot mai performante, a nceput iniial organizarea unor laboratoare n care medicamentul se

prepara n serie mai restrns sau mai larg, pentru ca n timp aceste laboratoare mici s se transforme n fabricile de medicamente de astzi. Realizarea medicamentelor este un proces complex, care necesit respectarea unui numr mare de exigene de ordin tiinific i tehnologic, care s le asigure calitatea. n crearea unui nou medicament sunt implicai numeroi factori: natura substanei medicamentoase, calea de administrare, forma farmaceutic n care substana activ urmeaz a fi prelucrat, substanele auxiliare necesare realizrii acestei forme, viteza de aciune dorit, modul de condiionare, conservarea medicamentului i stabilirea probelor de control adaptate fiecrei forme farmaceutice itrebuie s fie ct mai simple, uor de realizat, dar totodat suficient de specifice i de precise. Multitudinea i varietatea acestor preocupri necesare realizrii medicamentului au determinat modificarea definiiei i coninutului disciplinei de Tehnic farmaceutic. Prezentat iniial ca tiina i arta de a prepara, conserva i prezenta medicamentele, Tehnica farmaceutic poate fi astzi definit prin enunul obiectivului su major, care este acela de a gsi pentru fiecare substan activ forma de prezentare (sau prezentarea medicamentoas) cea mai bine adaptat tratrii unei anumite boli. La nceput disciplina s-a numit Farmacie galenic, denumire ce provine de la cuvintele: pharmacon = remediu, leac (n limba greac) i Galenus = numele celebrului medic i farmacist Claudiu Galenus, creatorul unor lucrri importante privind prepararea medicamentelor, i care este considerat printele farmaciei. Ulterior s-a adoptat titulatura de Tehnic farmaceutic - denumire care exprim mai corect obiectul de studiu al disciplinei, deoarece un numr tot mai mare de medicamente se obin n prezent pe cae industrial, cu mijloace tehnologice din ce n ce mai perfecionate. Se mai ntlnesc denumirile sinonime: Tehnologia formelor farmaceutice, Tehnologie farmaceutic sau Farmacotehnic. Indiferent de denumire, aceast disciplin este o tiin cu afiniti diverse, cu predominane att tehnologice ct i biologice (sau de biodisponibilitate). Pe parcursul desfurrii sale Tehnica farmaceutic abordeaz o serie de preocupri variate, toate legate de prepararea medicamentelor, i anume: - studiul realizrii (conceperii i preparrii) de noi medicamente; - studiul biodisponibilitii medicamentelor; - studiul operaiilor generale aplicate n domeniul farmaceutic; - studiul proceselor tehnologice specifice necesare realizrii diferitelor forme farmaceutice; - studiul problemelor legate de stabilitatea preparatelor farmaceutice;

- studiul problemelor legate de condiionarea medicamentelor; - controlul calitii formelor farmaceutice, pentru asigurarea securitii pacienilor. Calitatea unui medicament este definit ca suma factorilor care contribuie la sigurana (pstrarea integritii), eficacitatea i acceptarea produsului de ctre cel cruia i este destinat. Realizarea unui medicament de calitate necesita elaborarea unei formule corecte i aplicarea unei tehnici de lucru bine pus la punct. Activitatea curenta din farmacie pentru care studentul este pregtit mai ales la disciplina de Tehnic farmaceutic, este deosebit de complex. Prepararea, conservarea i prezentarea corect a medicamentelor necesit cunoaterea evoluiei substanei medicamentoase dup administrare i influena factorilor de mediu asupra stabilitii formei farmaceutice. Farmacistul practician trebuie de asemenea s cunoasc tratamentul simptomatic al unui numr restrns de maladii fr risc deosebit pentru bolnav i s aib capacitatea de a comunica uor i eficient att cu pacienii ct i cu personalul medical.

I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentul poate fi definit ca o substan sau o asociere de substane care se utilizeaz n scopul vindecrii sau diagnosticrii unei maladii prezente la om sau la animale. O definiie mai complet este data de O.M.S.: medicament este orice substan sau produs utilizat sau destinat a fi utilizat n vederea modificrii sau studierii unui sistem fiziologic sau unei stri patologice, n interesul subiectului cruia i este administrat. Dar substanele sau asocierile de substane cu aciune medicamentoas devin medicamente propriu-zise numai prin transformarea lor ntr-o form farmaceutic. @520 = Deci medicamentele sunt substane simple, asocieri de substane sau produse complexe, capabile de a produce un efect terapeutic sau de a diagnostica o tulburare funcional sau o stare patologic, prezentate, ntr-o form care s poat fi administrat pacientului. Medicamentele reprezint deci forma, starea fizic, sub care substanele active urmeaz a fi folosite. Direct legat de noiunea de medicament este cea de medicaie, care reprezint administrarea unuia sau mai multor medicamente ntr-o anumit afeciune, pentru a produce o aciune eficace cauzal, patogenic sau simptomatic. Medicaia mai poate fi privit ca totalitatea medicamentelor utilizate n tratarea unei boli sau a unor afeciuni ale unui sistem, aparat sau organ. Folosirea medicamentelor ca principal metod de tratament s-a dezvoltat odat cu progresul mijloacelor de investigaie, de diagnostic i de cunoatere a proceselor metabolice din organism. Medicamentele ca forme farmaceutice se obin totdeauna pornind de la substane medicamentoase. Substana medicamentoas: (substan activ, substan farmaceutic); acea component a unei forme farmaceutice care imprim proprietile terapeutice ale medicamentului, se mai ntlnete sub denumirea de drog (nume folosit iniial pentru produse vegetale cu aciune terapeutic) sau principiu activ (nume care se d mai ales substanelor cu aciune terapeutic din produse vegetale). Substanele medicamentoase pot fi de origine foarte diferit:

1). produse minerale: naturale, utilizate ca atare i produse elaborate prin reacii chimice; 2). produse biologice - obinute plecnd de la: a) produse vegetale care pot fi plante ntregi sau pari de plante, produse de exudaie ale plantelor, concentrate de principii active obinute prin extracie sau substane chimice definite izolate din plante; b) produse animale care pot fi organe, esuturi sau glande, extracte de esuturi, constitueni activi obinui din microorganisme inferioare (vaccinuri, seruri terapeutice), produse elaborate de microorganisme (antibiotice, enzime, vitamine); 3). produse de semisintez sau de sintez. Foarte rar un medicament este constituit numai din substane medicamentoase; n majoritatea cazurilor la realizarea unei forme farmaceutice se folosesc substane auxiliare (solveni, vehicule, excipieni, adjuvani), materiale care intr n compoziia medicamentului n concentraii diferite i care au roluri diverse: dizolvarea sau disperarea substanei active, ncorporarea principiilor active i realizarea formei farmaceutice de o anumit consisten, mrirea stabilitii substanelor medicamentoase i a preparatului farmaceutic, ameliorarea caracteristicilor organoleptice, i altele.

Substanele auxiliare, care de asemenea sunt de origine foarte diferit (produse naturale, de semisintez sau sintez), sunt un element important al medicamentului, putnd influena realizarea formei farmaceutice, stabilitatea, biodisponibilitatea i chiar toxicitatea preparatului. Forma farmaceutic sau medicamentul (propriu-zis) se mai ntlnete sub denumirea de: form medicamentoas, preparat farmaceutic (medicamentos), produs farmaceutic (medicamentos) preparat (form) galenic(). O denumire mai complet ntlnit n literatura de specialitate anglo-saxon, este aceea de Form farmaceutic dozat - adjectivul dozat artnd c preparatul are un anumit coninut (o anumit concentraie) n principiul sau principiile active.

I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice Formele farmaceutice pot fi clasificate dup mai multe criterii dintre care mai importante sunt: I.1.1. Dup modul de formulare se disting 3 categorii de medicamente sau de forme farmaceutice: - medicamente oficinale; - medicamente magistrale; - medicamente industriale. Medicamentele oficinale sunt acele forme farmaceutice care se prepar dup formule fixe, prevzute n farmacopeile actuale. Formulele oficinale sunt introduse n farmacopee dup o folosire ndelungat care a confirmat valoarea lor i reprezint preparate de larg utilitate. Avnd o durat de pstrare mai mare, de cele mai multe ori medicamentele oficinale se gsesc gata preparate n farmacie i se pot elibera ca atare sau asociate cu alte ingrediente n preparate magistrale. La prescrierea lor, medicul nu specific formula de preparare ci numai denumirea respectiv i cantitatea (de ex. Soluia de citrat de magneziu, Poiune Rivire, Pulbere pentru soluia Bourget). La noi sunt considerate oficinale preparatele prevzute n F.R. X. Medicamentele magistrale sunt preparatele a cror formulare este stabilit de medic sub form de reet (sau prescripie). Formulele magistrale se efectueaz n ntregime n farmacie la cerere, numai pe baza prescripiei medicale. Modul de preparare a medicamentelor magistrale i condiiile de calitate respect n principiu normele indicate n farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluii, unguente, supozitoare, etc.). De obicei aceste preparate au o conservare limitat i se elibereaz n cantiti mici, pentru o folosire imediat. Termenul magistral provine de la magister - profesor n limba latin, denumire dat de romani farmacistului conductor care discuta de obicei n prealabil i efectua reetele care puneau probleme deosebite. Aceste medicamente erau preparate ntr-un mod care le asigura stabilitatea, eliberndu-se ntr-o form ct mai estetic, erau preparate magistral. Medicamentele industriale (specialitile farmaceutice) sunt medicamente preparate n industrie sau n laboratoare farmaceutice dup formule aprobate de M.S. sau care provin din import.

Aceste preparate au o compoziie fix i aciune bine determinat, fiind introduse n terapeutic sub numele generic (D.C.I.); aceste medicamente pot purta i o denumire convenional, nregistrat i folosit n exclusivitate de productor (nume depus). Medicamentele preparate n industrie (n laboratoare de medicamente sau n ntreprinderi de medicamente) sunt stabile, putnd fi pstrate i folosite mult timp dup fabricare. Producia se realizeaz n arje sau loturi, o arj sau un lot reprezentnd cantitatea dintr-un produs obinut n cursul unui ciclu de fabricaie. Medicamentele obinute pe cale industrial trebuie s corespund exigenelor impuse de Farmacopee, de normele interne sau de standarde (fie tehnice) i sunt verificate dup normele elaborate sau aprobate de Comisia Medicamentului din M.S. I.1.2. Dup concepia terapeutic medicamentele se mpart n: - medicamente alopate i - medicamente homeopate. Medicamentele alopate, concepute dup medicina clasic, reprezint majoritatea preparatelor folosite curent n terapeutic (denumirea provine din lb. greac, de la cuvintele Allos = altul i pathos = boal). La baza medicinei alopate st concepia enunat de principiul lui Hipocrate: Contraria contrariis curantur - Conform acestei concepii, medicamentul acioneaz asupra maladiei n mod antagonist, neutraliznd efectele ca antidot, medicamentele sunt deci folosite pentru a combate schimbrile patologice observate sau pentru a produce efecte contrare simptomelor nedorite din organismul bolnav. Medicaia alopat se bazeaz pe cunoaterea proprietilor substanelor medicamentoase, a modului lor de aciune pn la nivelul celular. Medicamentele homeopate (al cror nume provine de la cuvintele greceti homoios = asemntor, egal i phathos = boal) au la baza o concepie total diferit, enunat pe baza unui alt principiu al lui Hipocrat: Similia similibus curantur. Medicamentele homeopate acioneaz dup legea similitudinii, un medicament homeopat este folosit n combaterea unei boli, dac el provoac omului sntos aceleai simptome ca maladia respectiv. Exemplu: un medicament care produce la un om sntos o stare febril, administrat unui bolnav care are stare febril, identic, produce vindecarea. Este deci necesar s se cunoasc perfect aciunea medicamentelor homeopate asupra omului sntos. Alegerea medicamentelor se face n funcie de simptomele prezentate de bolnav, iar

tratamentul este individualizat, un rol important avndu-l tipul constituional, temperamental i alte caracteristici particulare ale bolnavului. Specific pentru produsele homeopate este c ele se administreaz n cantiti extrem de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunztoare medicaiei alopate, substana activ respectiv are efecte inverse. Concepia homeopat consider c drogurile au 2 aciuni: una primar i una secundara, contrar celei primare. Exemple: chinina n doze mici produce reducerea temperaturii, n doze mari este antitermic; alcoolul n doze mici este excitant, n doze mari, paralizant; opiumul n doze mici este excitant, n doze mari narcotic.

Medicamentele homeopate se prepar dup reguli i metode particulare. Se folosesc anumite produse de baz: droguri de origine vegetal, animal sau chimic, n anumit stare (din regnul vegetal se folosesc produse vegetale de preferin proaspete, din flora spontan, recoltate n condiii determinate; din regnul animal se folosesc insecte, organe de animale sau secreii biologice, n special veninuri). Se mai utilizeaz produse chimice, substane pure sau compleci chimici de origine natural (cum ar fi calcar extras din cochiliile scoicilor). Materiile prime sunt prelucrate, dup tehnici particulare, sub form de soluii, tincturi, granule, comprimate, fiole buvabile, pudre sau trituraii, utiliznd ap, alcool sau lactoz ca solvent sau diluant. Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime folosite trebuie s fie de o puritate avansat. Este foarte important modul n care se face diluarea, agitarea prelungit favoriznd aciunea homeopat prin transfer de energie, principiul dinamizrii avnd o importan deosebit n realizarea medicamentelor homeopatice. Una din limitele medicamentului homeopat const n dificultile legate de controlul de calitate. Folosite raional aceste medicamente pot completa pe cele alopate. Valoarea tratamentului homeopat iniiat de Samuel Hahnemann la sfritul sec. XVIII este astzi recunoscut, chiar dac nu n mod unanim.

I.1.3.Dup sistemul de dispersie Este criteriul de clasificare a formelor farmaceutice cel mai adecvat studierii acestora n cadrul Tehnicii farmaceutice. Se consider c orice form farmaceutic reprezint un sistem dispers. n funcie de caracterul structural, respectiv de afinitatea reciproc a componentelor i de gradul de dispersie (adic de raportul dintre mrimea particulelor fazelor care compun sistemul dispers) formele farmaceutice se mpart n:

Dispersii omogene - dispersii moleculare sau micromoleculare, n care componentele au afinitate reciproc (miscibilitate, solvatare), moleculele se ntreptrund fiind de dimensiuni apropiate (<10-7 cm) i formeaz o singur faz cu dou sau mai multe specii de molecule. Se mai numesc soluii reale, adevrate. Dup modul de obinere, formele farmaceutice din categoria dispersiilor moleculare se mpart n: - soluii obinute prin dizolvare,

soluii medicamentoase;

soluii injectabile i perfuzabile, soluii oftalmice, - soluii obinute prin extracie, soluii extractive apoase; soluii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide). Dispersii neomogene (sau eterogene) - dispersii formate din dou sau mai multe faze, datorit neafinitii dintre componente i/sau diferenei dintre mrimea particulelor fazei disperse i a celor ce formeaz mediul de dispersie. Formele, farmaceutice din aceast categorie sunt caracterizate prin suprafee de separaie ntre faze, cu consecina apariiei unor fenomene specifice de interfa. Mrimea particulelor fazei disperse determin clasificarea dispersiilor eterogene n 3 grupe mari: - dispersii ultramicroeterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne ntre 1 -100 nm ( 10-7-10-5 cm). Din aceast categorie fac parte: solurile (mucilagiile) de macromolecule, gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile + latexuri, unii lipozomi, nanoparticule i nanosfere. - dispersii microeterogene (cu dimensiunea particulelor fazei interne ntre 100 nm 10 nm ( 10-5-10-3 cm): unele latexuri, nanocapsule, nanosfere i lipozomi, aerosoli, microcapsule, microsferele, unele emulsii i unele suspensii, unguentele, supozitoarele, pulberile micronizate. - dispersii macroeterogene (grosiere) cu dimensiunea particulelor fazei disperse ntre 10 m i 1000 m (1 mm) ( 10-3-10-1 cm). Exemple: emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulatele, pilulele, speciile, ceaiurile.

I.1.4. Dup calea de administrare, medicamentele se mpart, n mare, n: - medicamente administrate pe cale oral (enteral); - medicamente administrate pe ci parenterale; - forme farmaceutice administrate pe ci transmucozale; - forme farmaceutice administrate pe cale cutanat. I.1.5. Dup locul de aciune i dup modul de eliberare a substanelor active, medicamentele se mpart n: a) medicamente cu aciune local (topic) medicamente de uz extern - forme farmaceutice care se aplic pe piele sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local. n general medicamentele de uz extern nu au o posologie strict. Cele preparate n farmacie de elibereaz cu eticheta roie cu meniunea Extern. Exemple de asemenea forme farmaceutice: soluii, emulsii, suspensii de uz extern, picturi pentru ochi, pentru nas, pentru ureche, unguente, supozitoare, pudre. b). medicamente cu aciune general sau sistematic. n aceast categorie intr preparate farmaceutice de uz intern (sau preparatele orale) i cele parenterale precum i unele supozitoare i sistemele terapeutice care indiferent de locul de aplicare permit ptrunderea substanei active n circuitul sanguin. Medicamentele cu administrare oral, considerate n concepia tradiional singurele preparate de uz intern se elibereaz cu etichet albastr, cu meniunea intern, n cazul preparatelor obinute n oficin. Deoarece au o aciune sistematic, pot fi considerate medicamente de uz intern i preparatele parenterale, care formeaz totui o categorie aparte, n special datorit condiiilor speciale pe care trebuie s le ndeplineasc, condiii legate de modul de administrare (prin injectare, respectiv prin lezarea esuturilor) precum i unele preparate transmucozale (de ex. supozitoarele) i chiar unele preparate administrate pe piele dar care strbat nveliul cutanat, acionnd sistemic. Medicamentele cu aciune general se pot mpri la rndul lor n funcie de modul i de viteza de eliberare a substanelor active n: - medicamente convenionale (clasice sau cu eliberare imediat) din care principiile active se elibereaz de obicei dup o cinetic de ordinul I, care depinde mai ales de proprietile fizico-chimice ale substanei active. - medicamente cu eliberare modificat din care substana activ se elibereaz cu o vitez modificat voit, n funcie de modul de formulare. Se disting: - forme farmaceutice cu eliberare accelerat;

- forme farmaceutice cu eliberare ncetinit care la rndul lor pot fi: cu cedare repetat, cu cedare prelungit, cu cedare controlat (sau programat). - medicamente cu eliberare la int (sisteme medicamentoase de transport i cedare la int) - sisteme vectorizate - forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanei medicamentoase cu substane de natur variabil, care au o capacitate particular de a transporta n organism principiile active, spre esuturi sau celule int, modulnd astfel absorbia. I.1.6. Dup operaiile farmaceutice aplicate la obinerea lor, se pot distinge: - medicamente obinute prin dizolvare (simpl, prin intermediu, extractiv sau parial); - medicamente obinute prin dizolvare simpl sau extractiv urmat de alte operaii. Exemple: siropuri, poiuni, suspensii, emulsii aerosoli, extracte, ape aromatice; - medicamente obinute prin dispersare (emulsii, suspensii, aerosoli, unguente, pulberi); - medicamente obinute prin dispersare i aglutinare (granulate, granule, pilule); - medicamente obinute prin dispersare, aglutinare i modelare (supozitoare, pilule); - medicamente obinute prin dispersare i comprimare (comprimate).

I.1.7. Dup repartizarea dozelor de substan activ n forma farmaceutic medicamentele pot fi: a). forme farmaceutice unitare sau unidoze. Repartizarea n doze este realizat de ctre preparator n farmacie sau n industrie). Aceste preparate ofer o mai mare precizie de dozare i facilitate la administrare (exemple: pulberi divizate, pilule, comprimate, supozitoare, fiole); b.) forme farmaceutice multidoze sau cu doze multiple, din care bolnavul trebuie s msoare el nsui doza prescris de medic, din preparat. Prezint ca avantaj fracionarea uoar a dozelor i posibilitatea de adaptare a posologiei la fiecare bolnav, iar principalul inconvenient l constituie lipsa de precizie n prelevarea dozelor (exemple: soluii, siropuri, suspensii, pulberi nedivizate, granulate).

I.1.8. Clasificare dup aciunea terapeutic Clasificarea A.T.C. (anatomic, terapeutic, chimic), conceput de Consiliul Nordic al Medicamentelor este singura luat n considerare de O.M.S. i ea st la baza Nomenclatorului de Medicamente al Ministerului Sntii. Criteriile de clasificare sunt: locul de aciune (criteriul anatomic) tipul de aciune al medicamentului (criteriul terapeutic) i identitatea chimic a substanei medicamentoase. n general medicamentele sunt clasificate innd seama de principala lor indicaie terapeutic (antibiotice, antihipertensive, antiacide, etc.).

I.1.9. Clasificarea medicamentelor n funcie de eliberare - medicamente etice, care necesit recomandarea scris a medicului (i sunt eliberate de ctre farmacist); - medicamente care se pot elibera la cerere (produse OTC = over the counter).

II. ETAPELE REALIZRII UNUI NOU MEDICAMENT IMPORTANA FORMULRII

n prezent medicamentele se prepar mai puin n farmacie i mai mult n industria farmaceutic. Specialitile farmaceutice au devenit tot mai numeroase i mai estetic prezentate, iar formele farmaceutice au evoluat foarte mult. Prin utilizarea medicamentului de ctre pacient se urmrete ca substana activ s ajung ntr-un anumit loc din organism pentru a-i exercita aciunea terapeutic. n viaa unui medicament exist dou perioade distincte i anume: - prima perioad, cea a conceperii i produciei, duce la realizarea medicamentului finit care este eliberat pacientului; - a doua perioad, debuteaz din momentul cnd bolnavul deschide ambalajul cu medicamentul condiionat, pe care l folosete (l administreaz sau l aplic), iar printr-un proces dinamic complex, substana medicamentoas i exercit efectul terapeutic. Realizarea unui nou medicament este o activitate complex, laborioas i original, care se desfoar n dou etape importante: 1) conceperea i 2) producerea (sau trecerea la producie pe scar industrial). Prima etap, cea a conceperii se finalizeaz prin obinerea unui lot de produse bine definit (aa numitul prototip) ale crui uniti sunt supuse ncercrilor clinice. Dup precizarea indicaiilor terapeutice i avizarea de ctre forurile competente, urmeaz producia n staia pilot apoi, producia industrial sau n serie a medicamentului respectiv. Concepera (dezvoltarea, design-ul) unui medicament pe o baz tiinific necesit cunoaterea tuturor factorilor care influeneaz calitatea formei farmaceutice i reprezint aportul tiinelor chimice, farmaceutice, biologice i medicale.

II.1. Cunoaterea principiului activ. Preformularea Punctul de plecare al oricrui nou medicament l constituie principiul activ, adic o substan a crei activitate terapeutic a fost stabilit i care a fost studiat aprofundat de ctre chimiti, toxicologi i farmacologi.

Uneori principiul activ este o substan nou, adic reprezint o inovaie terapeutic. Aceast inovaie se realizeaz fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de aciune original, fie prin introducerea unei ameliorri importante ntr-o clas de produse deja cunoscute. Atunci cnd se folosete o nou substan medicamentoas este necesar un studiu prealabil amnunit pentru cunoaterea principalelor sale caracteristici fizico-chimice, studiu care se desfoar de obicei, ntr-o anumit ordine i care este cunoscut sub numele de preformulare. n cadrul preformulrii sunt studiate proprietile fizice i chimice: spectrul, solubilitatea, constanta de disociere, coeficientul de partaj, starea cristalin, stabilitatea n stare solid i n soluie i unele proprieti secundare ale pulberii de substan activ: mrimea i forma particulelor, capacitatea de curgere, compresibilitatea, compatibilitatea cu excipieni. Pentru cunoaterea principiului activ sunt importante i studiile farmacocinetice, care furnizeaz date privind repartiia, biotransformrile substanei active n organism i eliminarea sa. Trebuie de asemenea cunoscut locul i mecanismul de aciune a acestei substane n organism, diferena dintre doza terapeutica i cea toxic i foarte important pentru formulator, modul n care ptrunde n organism (biodisponibilitatea). n mod ideal, naintea oricror studii de formulare ar trebui s se cunoasc profilul optimal de biodisponibilitate cerut, i care depinde de modul de aciune a substanei active, de posibilitatea de fixare de ctre esuturi i de pragul de toxicitate.

II.2. Formularea Formularea unui nou medicament poate fi definit ca arta de selecionare calitativ i cantitativ a principiilor active i a excipienilor n funcie de forma farmaceutic i de operaiile farmaceutice pe care le necesit sau ca arta de a seleciona pentru o substan activ dat, o form farmaceutic n funcie de calea de administrare. Punctul de plecare n formularea unui nou medicament l constituie principiul activ, substana dotat cu proprieti terapeutice, dar substana medicamentoas nu este eliberat ca atare bolnavului; n general pentru fiecare asociere de substane trebuie gsit prezentarea medicamentoas cea mai bine adaptat unei anumite boli. Componentele unui medicament sunt: substanele medicamentoase i cele auxiliare (solveni, vehicule, excipieni, adjuvani, aditivi) la care se adaug materialele de condiionare.

Formularea este o etap necesar pentru realizarea formelor farmaceutice noi n laboratoare sau n industria de medicamente. n cazul medicamentelor obinute n farmacie, pe baz de prescripie medical, farmacistul contribuie la formulare atunci cnd medicul nu indica n mod precis ce adjuvani trebuie utilizai pentru realizarea medicamentului respectiv, lsnd alegerea acestora la latitudinea preparatorului. n cadrul procesului de creare i de producere a unui nou medicament, n funcie de forma farmaceutica ce trebuie obinut n faza de formulare vor trebui alese cele mai potrivite substane active i auxiliare, metodologia de preparare corespunzatoare, i modul de condiionare adecvat al noului produs farmaceutic, pentru a se asigura realizarea unui medicament corect dozat, eficient, acceptat de cel ce-1 prescrie, de cei ce-l manipuleaz i de ctre bolnav, stabil fizic, chimic i microbiologic i care s permit reproductibilitatea la aceiai parametri de calitate, cu un randament mare i la un pre de cost acceptabil. n mod curent, n practica farmaceutic termenul de formulare are i un sens mai restrns i el se folosete pentru a desemna compoziia calitativ i cantitativ a unei forme farmaceutice

II.2.1. Considerente ce stau la baza formulrii Stabilirea compoziiei i formei unui nou medicament, adic formularea unei forme farmaceutice are n vedere o serie de factori sau de considerente legate n special de proprietile fizico-chimice ale substanei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate i de cele terapeutice. Cunoaterea complet a proprietilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice i de biodisponibilitate ale substanei medicamentoase este un caz ideal, spre care se tinde, dar este greu de atins pentru multe din substanele medicamentoase uzuale. Oricum, toate opiunile privind starea fizic sau forma chimic a substanei active, calea de administrare, forma farmaceutic, substanele auxiliare, materialele de condiionare i modul de fabricare din cadrul formulrii, pornesc toate de la proprietile cunoscute ale substanei medicamentoase.

II.2.1.1. Factori legai de proprietile substanei active care influeneaz formularea

Dac substana activ exist n mai multe forme cristaline sau ca diferite entiti (sare, ester, hidrat) alegerea celei mai adecvate forme a sa se va face n funcie de modul de administrare i de considerentele de stabilitate, solubilitate i biodisponibilitate. Fiecare tip de form farmaceutic cere un studiu amnunit privind proprietile substanei active: proprietile organoleptice, mrimea particulelor i suprafaa specific, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constata de disociere, proprietile cristalelor, starea anhidr sau sub form de hidrai, proprietile stabilitatea, higroscopicitatea, reologice i compresibilitatea pulberii de substan activ, date care

sunt furnizate de studiile de preformulare pentru o substan nou sau de farmacopee, norme sau fie tehnice, cri de specialitate pentru substanele medicamentoase cunoscute.

II.2.1.2. Calea de administrare i forma farmaceutic Ca o regul general, orice substan medicamentoas trebuie s se afle dizolvat nainte de a putea penetra prin membranele de absorbie din organism. Odat absorbit, substana activ i poate exercita efectul terapeutic chiar dac locul de aciune este ndeprtat de cel de administrare, acest lucru fiind asigurat de transportul sau prin intermediul fluidelor din organism. n funcie de biodisponibilitatea substanei active, de viteza de aciune dorit, de durata tratamentului i de numrul de administrri pe zi, precum i dependent de tipul de bolnav (vrst, gravitatea bolii, tratament ambulatoriu sau la pat, la domiciliu sau la spital i altele) se alege: Calea de administrare, de care va depinde: - forma farmaceutic n care se vor prelucra principiile active. Cea mai rapid absorbie a substanei active are loc la administrarea parenteral, pe cale intravenoas, a medicamentului care ajunge direct n circuitul sanguin. n cazul administrrii orale, aciunea este mai ntrziat, datorit timpului necesar tranzitului gastrointestinal, procesului de absorbie i prezenei circulaiei enterohepatice.

Timpul de absorbie este influenat i de forma farmaceutic administrat. Formele farmaceutice sunt concepute pentru a asigura cedarea principiilor active n timp util, pe calea de administrare aleas. Calea oral (enteral) este cea mai folosit pentru administrarea sistemic a substanelor active care se absorb prin mucoasele digestive (3/4 din formele farmaceutice se administreaz pe cale oral). Este cea mai simpl, mai convenabil i mai puin periculoas cale de administrare, dar prezint i unele dezavantaje ca: ntrzierea relativ a debutului aciunii, posibiliti de absorbie neregulat i distrugerea unor substane active de ctre enzime i secreii ale tractului gastrointestinal. Pentru administrare oral se folosesc n special: comprimate, capsule i preparate fluide(soluii, suspensii i mai rar emulsii tip U/A). Cile parenterale se prefer cnd se urmrete absorbia rapid n cazuri de urgen, cnd bolnavii sunt incontieni sau incapabili s foloseasc medicaia oral sau cnd substana activ este inactivat pe cale oral. Cele mai utilizate sunt: calea subcutanat, cea intramuscular i cea intravenoas. Preparatele parenterale sunt formulate ca soluii sau suspensii, mai rar emulsii sterile n ap sau alte vehicule tolerate de organism. Calea rectal i cea vaginal se folosesc mai ales pentru aciunea local a substanelor active, dar se poate asigura i absorbia pentru o aciune sistemic. Pentru administrarea rectal se folosesc n special supozitoare i soluii sub form de clism iar pentru administrare vaginal ovule i comprimate vaginale. Administrarea pe aceste ci pentru aciune sistemic prezint avantajul c se ocolete bariera hepatic, n schimb absorbia este neregulat i adesea greu de prevzut. Calea topic (pe piele sau mucoase) este folosit pentru aciunea local. Absorbia medicamentelor prin piele pentru a avea efect sistemic, este slab i neregulat. Formulrile preparatelor topice - n special unguente, creme i paste, conin substane active ncorporate ntr-o baz semisolid a crei natur lipo sau hidrofil joac un rol important n eliberarea substanei active din preparat. Pentru aplicarea topic se mai folosesc preparate sub form de loiuni, soluii, suspensii sau emulsii, pudre i aerosoli spray-uri. Ca substane active se ntlnesc n special antiseptice, antifungice, ageni antiinflamatori, substane emoliente i protective. Aplicarea topic se mai face pe mucoase (nazal, auricular, ocular) folosind forme farmaceutice: soluii, suspensii, emulsii i unguente. Preparatele oftalmice, de obicei soluii, suspensii sau unguente, trebuie s fie sterile, cele nazale sunt soluii, suspensii sau emulsii, eliberate sub form de picturi sau de aerosoli fini de ctre un pulverizator, iar preparatele

auriculare de asemenea soluii, suspensii sau emulsii, sunt, n general vscoase, pentru a prelungi timpul de contact cu suprafeele afectate. Calea respiratorie prezint o suprafa mare pentru absorbie, atunci cnd substana activ este eliberat sub form de aerosoli. Mrimea particulelor de aerosoli determin capacitatea de penetrare la anumite nivele ale cilor respiratorii.

II.2.1.3. Substanele auxiliare Dependent de forma farmaceutic ce urmeaz a fi realizat se aleg substanele auxiliare - acele materii prime destinate a intra n compoziia unui medicament n concentraii variabile, i care au diferite roluri (transformarea n forma farmaceutic a substanei medicamentoase, asigurarea stabilitii i tolerabilitii, divizarea dozei de substan medicamentoas, eliberarea medicamentului n form controlat, modificarea biodisponibilitii substanei active i altele). Pentru substanele auxiliare sunt importante dou caliti: ineria chimic i inocuitatea. Pentru a exista o garanie maxim n acest sens, se vor folosi numai produse cu o compoziie chimic cunoscut i se vor fixa cu exactitate limitele de impuriti admise. Au prioritate substanele auxiliare nscrise n farmacopee. Fiind componente care influeneaz realizarea formei farmaceutice precum i stabilitatea i biodisponibilitatea i innd seama de proporia uneori mare a substanelor auxiliare n formulare, se cere ca acestea s fie inerte fa de substana medicamentoas, fa de materialele de condiionare i fa de organism. Farmacistul este interesat n mod deosebit de influena substanelor auxiliare asupra biodisponibilitii. Alegerea judicioas a unor adjuvani cu caractere bine definite, permite controlarea vitezei de eliberare a substanei active din formele farmaceutice administrate pe diferite ci.

II.2.1.4. Alegerea materialului de condiionare Materialele i recipientele de condiionare vor influena formularea n special prin contactul lor direct cu medicamentul propriu-zis. Alegerea materialului de condiionare se va orienta de preferin spre produsele care au monografii n farmacopei. Este necesar ca probele

de stabilitate, care permit precizarea duratei de pstrare a formei farmaceutice, s se fac in ambalajul final al preparatului, pentru a se determina eventuala influen a acestuia asupra coninutului. Un material pentru condiionarea primar (acela care vine n contact direct cu medicamentul) trebuie s fie rezistent la variaii mari de temperatur i umiditate, i s nu fie influenat de lumin i s nu mbtrneasc repede, s posede rezisten mecanic satisfctoare, s fie impermeabil la lichide, la gaze i la microorganisme i s nu reacioneze fizic sau chimic cu coninutul medicamentos. Materialele care asigur ambalarea (respectiv condiionarea secundar), nu au influen direct asupra stabilitii i conservrii medicamentului; pe lng protejarea materialului de condiionare primara, ele au rolul de a facilita manipularea i transportul medicamentului, de a permite identificarea uoar a produsului i informarea bolnavului asupra coninutului.

II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare i de control Modul de fabricaie al formei farmaceutice se alege n funcie de obiectivele ce trebuie atinse - adic de medicamentul ce trebuie realizat dar i de proprietile materialului care se folosete. n fiecare etap trebuie controlai prin mijloace corespunztoare, parametrii critici, adic aceia ale cror variaii pot influenta calitatea medicamentului finit. nainte de a seleciona o cale tehnologic anume, sunt studiate diferite procedee de lucru pentru realizarea formei farmaceutice. n cazul preparatelor industriale alegerea procesului de fabricaie va ine seama i de posibilitatea de punere la punct, ct mai repede posibil a procedeului de fabricare a noului medicament cu un randament mare. Fiecare opiune n tehnologia de preparare i de control se fixeaz innd seama de eventuala influen a acesteia asupra omogenitii loturilor, asupra stabilitii medicamentului eventual asupra biodisponibilitii substanei active. n cazul formulrii procedeul de fabricaie selectat se aplic mai nti experimental, apoi se aplic la o arj mai mare care apoi urmeaz a fi transpus pentru faza pilot, dup avizarea noului medicament.

II.2.1.6. Considerente terapeutice n formulare Starea patologic ce trebuie tratat va decide n ultim instan cea mai eficient form farmaceutic, cile de administrare, durata optim a aciunii, frecvena i mrimea dozelor administrate, determinnd astfel formularea. Aceasta se va face diferit dac se urmrete o aciune sistematic sau una local sau dac este necesar un tratament de urgen. n formulare se va ine seama i de preferinele pacienilor. La copii sunt recomandate preparatele lichide care se nghit mai uor i pot fi diluate la dozaj corespunztor greutii, suprafeei corporale, vrstei i altor condiii particulare. n schimb adulii prefer preparatele solide mai uor de administrat pe cale oral. Pentru cei cu greuti la nghiire - mai ales pentru persoanele n vrst, se recomand pentru administrarea oral preparatele fluide.

II.2.2. Optimizarea formulrii Alegerea formei farmaceutice optime este de multe ori limitat de proprietile fizicochimice ale substanei medicamentoase (aa numitele bariere farmaceutice). Optimizarea formulei unei forme farmaceutice proiectat i studiat n cadrul etapei de dezvoltare ( sau de concepere) se poate face intervenind n principal la 3 nivele: - la nivelul substanei medicamentoase; - la nivelul substanelor auxiliare i - la nivelul procesului de fabricaie. Substana activ poate fi influenat prin modularea proprietilor sale fizico-chimice (modificarea strii de agregare, nlturarea higroscopicitii, mrirea solubilitii n ap prin utilizarea de forme polimorfe, prin realizarea de combinaii moleculare i de compleci solubili de incluziune cu ciclodextrine sau de coprecipitate). Alegerea substanelor auxiliare corespunztoare poate optimiza formularea prin realizarea de forme farmaceutice stabile, reproductibile i cu biodisponibilitate corespunztoare, cu o vitez prestabilit de cedare a principiilor active la locul de absorbie. Limitarea biodisponibilitii unui medicament poate fi nlturat prin realizarea de forme farmaceutice care s susin un anumit profil de eliberare dup administrare - formele cu eliberare intermitent a moleculei substanei active (forme pulsate), a formelor cu cedare controlat i a formelor cu eliberare ct mai aproape de inta vizat. Astfel de forme moderne utilizeaz:

- precursori medicamentoi (prodroguri) substane biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substanei de baz, a crei activitate biologic se manifest numai in vivo, pe cale enzimatic sau neenzimatic. Prodrogurile au fost propuse cu scopul de a nltura proprietile nedorite ale substanei: gust amar, instabilitate gastric, solubilitate, absorbie i/sau stabilitate redus. - vectori medicamentoi: de prima, a doua i a treia generaie: microsfere, microcapsule, lipozomi, nanocapsule, nanosfere, vectori coloidali dirijai de anticorpi monoclonali. Toate aceste medicamente modeme au rolul de a evita ncrcarea organismului cu exces de substan activ, fenomen nedorit care supune organismul la eforturi inutile. Formularea acestor noi forme farmaceutice necesit i cunotine privind vrsta, greutatea, factori fiziologici i metabolici ai pacientului, pentru a evita variaiile n biodisponibilitate.

II.3. Testarea clinic a noului medicament Un nou medicament, obinut cu o substan activ nou este supus ca i aceasta din urm la toate testele farmacologice i toxicologice preclinice. Dup finalizarea acestor teste (efectuate pe animale de laborator), se trece la studiul activitii farmacologice pe om (studii clinice), care se efectueaz n trei faze: - faza I - acceptarea la indivizi sntoi, urmrete stabilirea toleranei umane funcie de doze cresctoare, studierea factorilor farmacologici i obinerea primelor informaii privind repartiia i biotransformrile metabolice ale moleculei de substan activ i apoi eliminarea sa n vederea definirii locului i mecanismului, de aciune i a domeniului terapeutic. Este necesar s se cunoasc modul de penetrare a substanei active n organism pentru a se evalua biodisponibilitatea. - faza a II-a - stabilirea eficacitii produselor i aflarea dozei la voluntari bolnavi precizeaz dac noua substan este activ n medicaia cercetat, definete marginea de securitate i caut s precizeze schema posologiei noului medicament. - faza a III-a - eficacitatea i acceptabilitatea la un numr mare de bolnavi, are scopul de a confirma valoarea terapeutic a noului medicament testat, faptul c el este mai eficace ca un placebo i mai util dect produsele deja cunoscute i comercializate. Tot n aceasta faz se studiaz cazurile de utilizare particular cum ar fi pacienii n vrst, copiii, persoanele cu

insuficien hepatic sau renal. De asemenea va fi investigat administrarea simultan cu alte medicamente pentru a se decela eventualele interaciuni. Testele clinice permit n final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului, indicaiile, fenomenele secundare i contraindicaiile care vor figura n prospectul noului medicament.

II.4. Avizarea Noul medicament este n continuare supus avizrii pentru a se permite fabricarea sa pe scar industrial i pentru a putea fi nregistrat, n vederea folosirii sale n practica medical. Pentru utilizarea n terapeutic nregistrat de ctre M.S. Autorizarea este actul prin care M.S. acord unitilor productoare dreptul de a fabrica medicamentul. nregistrarea este operaia prin care M.S. emite actul ce permite deinerea i eliberarea ctre farmacii i depozitele farmaceutice, precum i recomandarea i folosirea de ctre medici a unui medicament, fabricat n ar sau provenit din import. Cererea de autorizare i/sau nregistrare a unui medicament este adresat Comisiei Medicamentului din M.S. de ctre persoana sau instituia responsabil cu introducerea sa n circuitul terapeutic (productor, importator, proprietar, concesionar, etc.). La cerere se anexeaz 4 dosare: - dosarul farmaceutic (date privind compoziia calitativ i cantitativ, descrierea procesului de fabricaie, controlul materiilor prime i ale articolelor de condiionare, controalele efectuate asupra produsului finit, descrierea condiiilor de pstrare i modului de administrare); - dosarul farmacologic preclinic: cuprinde farmacocinetica i farmacodinamia stabilite pe animale de laborator; - dosarul toxicologic preclinic: prezint date privind toxicitatea acut i cronic, tolerana local, efectele asupra procesului reproducerii, efectele cancerigene, efectele mutagene; - dosarul clinic: efectele terapeutice, mecanism de aciune, teste farmacocinetice, efecte adverse. orice medicament trebuie s fie autorizat i/sau

II.5. Producia n stai pilot i la scar industrial Dup obinerea brevetului de invenie pe baza cererii ctre OSIM (Oficiul de Stat pentru Investiii i Mrci) i a autorizaiei de fabricaie i de introtducere n terapeutic pe baza cererii de autorizare i/sau de nregistrare adresate adresat Comisiei Medicamentelor, se trece la producia de laborator, ntr-o staie miniatural de fabricaie, respectiv la realizarea n faza pilot. Pilotul face legtura ntre serviciul de cercetare i dezvoltare i serviciul de producie direct. EI trebuie s dovedeasc posibilitatea de realizare la scar industrial a medicamentului creat n faza de cercetare, cu respectarea normelor de calitate stabilite. Urmeaz apoi fabricarea produsului n serie la scar industrial. La realizarea unui nou medicament farmacistului i revine un rol deosebit de important. Farmacistul face legtura ntre disciplinele implicate n dezvoltarea i realizarea unui medicament. El poate interveni n momentul selectrii substanei medicamentoase, stabilete cea mai bun formulare a medicamentului respectiv i asigur, mpreun cu analitii i farmacologii, calitatea, stabilitatea i biodisponibilitatea acestuia, furnizeaz produsele toxicologilor i clinicienilor, este consultat n problemele de marketing, stabilete pentru domeniul su dosarele i expertizele pentru autorizare i/sau nregistrarea noului medicament, transmite n final tehnicile de fabricare necesare produciei i tot el elibereaz medicamentul bolnavului.

III. CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR

Condiionarea este o faz important a procesului de preparare a medicamentelor. Ea este operaia complementar care urmeaz dup prepararea unui medicament i const n nchiderea formei farmaceutice ntr-un nveli care-i confer aspectul definitiv. Condiionarea poate fi considerat ca o prelungire a preparrii formei farmaceutice, aceste dou etape, prepararea i condiionarea primar fiind dou faze inseparabile. Forma farmaceutic astfel condiionat este apoi protejat printr-un ambalaj de obicei din carton - care constituie condiionarea secundar. Ambalajul (materialului de condiionare) reprezint totalitatea elementelor destinate s cuprind sau s nveleasc unul sau mai multe produse n vederea asigurrii integritii acestora i s uureze manipularea, pstrarea i administrarea medicamentelor respective. Ambalajul trebuie s ndeplineasc mai multe condiii i anume: s asigure protecia medicamentului de factori nocivi climaterici, fizici, chimici i biologici, s dea produsului un aspect acceptabil care s contribuie la ncrederea bolnavului n medicament asigurnd n acelai timp o identificare i o informare adecvat, s permit folosirea uoar i n deplin siguran pentru cel ce-l manipuleaz i s fie economic, adic s contribuie la realizarea de profit. Condiionarea unui medicament se compune din diferite elemente care ndeplinesc unul sau mai multe din urmtoarele roluri: a) rol de protecie - contra solicitrilor mecanice (ocuri, lovituri, comprimare, vibraii), contra factorilor climaterici sau ai mediului nconjurtor (umiditate, temperatur, presiune, lumin, gaze, particule, microorganisme, insecte, ali duntori); b) rol funcional - de facilitare a distribuirii medicamentului i utilizrii lui de ctre bolnav putnd de asemenea interveni n eficacitatea preparatului farmaceutic i mrind securitatea folosirii acestuia; c) rol de identificare i informare privind coninutul; ambalajul trebuie s aib o etichet pentru identificare uoar i pentru facilitarea administrrii prin menionarea modului de folosire i precauiilor de luat, condiiilor de pstrare i termenului de valabilitate, numrul lotului de fabricaie .a.; d) rol de promovare a medicamentului - prezentare atractiv, n armonie cu coninutul i care s inspire ncrede bolnavului pentru a-l solicita.

Materialul din care se obine nveliul medicamentelor nu poate fi considerat separat de acesta din urm, att materialul de condiionare ct i nveliul propriu-zis trebuind s rspund urmtoarele exigene: - rezisten fizic suficient; - impermeabilitate i posibilitate de etaneizare; - inerie fa de coninut; schimburile (dizolvare sau reacii chimice) ntre coninut i recipient s fie ct mai slabe posibil; - inocuitate absolut; - comoditate la utilizare. Deoarece ambalajul (cel pentru condiionare primar) este considerat ca parte integral din medicament, unele farmacopei cuprind prevederi precise pentru anumite materiale de condiionare.

III.1. Materiale de condiionare pentru medicamente III.1.1. Sticla. Recipiente de sticl Sticla este unul din cele mai folosite materiale de condiionare. Ea prezint numeroase avantaje i anume: transparen, strlucire, nchidere eficient, impermeabilitate pentru majoritatea agenilor externi, rigiditate i stabilitate, inerie, rezisten la ocuri termice, uurin la curire i deci posibilitatea de refolosire, pre de cost relativ sczut. Cele dou dezavantaje majore: fragilitatea (care impune realizarea unor recipiente cu perei groi) i densitatea specific mare pot fi parial reduse prin acoperirea (sau cptuirea) suprafeei sticlei cu material plastic. Prin acest procedeu se pot fabrica recipiente de sticl cu pereii mai subiri, mai rezistente, i mai uoare (masele plastice care cptuesc peretele au o densitate mai mic dect a sticlei ceea ce contribuie la scderea masei recipientelor).

III.1.1.1. Compoziia sticlei Din punct de vedere chimic sticla este format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu i de alte metale. Ea se obine prin rcirea unui amestec topit de substane anorganice. La obinerea sticlei se folosesc ca materii prime de baz:

a) vitrifiai: cuar sau cristal de stnc i bor sub form de borax care prin topire trece n anhidrida boric. Sunt componentele care prin rcire trec din stare topit n stare sticloas. Anhidrida boric micoreaz coeficientul de dilatare, mrind rezistena la variaii de temperatur i scade alcalinitatea. b) fondani: oxizii de sodiu i de potasiu sau carbonaii alcalini respectivi, sunt materiale care scad punctul de topire al cuarului; c) stabilizani: carbonaii alcalino-teroi i ai altor metale polivalente, care trec prin nclzire n oxizii respectivi; oxidul de calciu scade solubilitatea silicailor alcalini, cel de magneziu mrete stabilitatea la cldur, oxidul de zinc, mrete coeficientul de dilatare, oxizii de Ba, Sr, Zn i Pb mresc indicele de refracie. Ca materii prime auxiliare, se folosesc: afnani (care elimin gazele rezultate din descompunerea termic) opacizani (care dau sticlei aspect opac sau semitransparent) decolorani (pentru ndeprtarea impuritilor ce dau sticlei diferite nuane) i pigmeni (pentru colorarea sticlei). Analiza cu raze X a permis s se demonstreze c sticla are o structur semiorganizat, fiind format din tetraedri de SiO4 unii ntre ei prin atomi de oxigen pui n comun, ceea ce pare a semna cu o reea cristalin. Dar n timp ce ntr-un produs cristalizat distanele i unghiurile de legtur sunt constante, n sticl distanele dintre Si i O nu sunt peste tot identice, la fel unghiurile dintre legturi. Sticla poate fi considerat ca o soluie solid subrcit, format din substane care dup ce s-au omogenizat n stare fluid se pstreaz n aceast stare omogen i dup solidificare. n sticl, exist pe de o parte o reea format de atomi de Si i O (atomii de Si putnd fi parial nlocuii de B sau P) i pe de alt parte ionii de Na, K, sau Ca, provenii din fondani i stabilizani care se aeaz n spaiile libere, cu apariia de legturi ionice mai slabe dect legturile homeopolare dintre Si i O, din reea.

III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticl pentru condiionarea medicamentelor Sticla se folosete pentru confecionarea recipientelor de diferite dimensiuni n care sunt condiionate produsele farmaceutice lichide, a borcanelor pentru produsele solide sau moi i a fiolelor i flacoanelor pentru medicamente injectabile i perfuzabile.

Este singurul material de ambalare folosit pentru toate formele farmaceutice divizate sau nedivizate, de la pulberile n vrac pn la soluiile pentru uz parenteral. Alegerea unui anumit tip de sticl pentru fabricarea recipientelor destinate condiionrii medicamentelor se face mai ales n funcie de stabilitatea chimic (sau de rezisten la hidroliz), la suprafaa sticlei putndu-se produce o serie de reacii. Sticla nu este atacat de produi organici (cum se ntmpl cu materialele plastice), ea n schimb este atacat de reactivi minerali ca apa, acizii i bazele. Mobilitatea cationilor de Na+, K+ i Ca2+ n reeaua silicic explic posibilitatea trecerii lor n soluiile apoase care vin n contact cu sticla. Din sticla silicocalcosodic vor trece n ap cantiti mici de baze NaOH i Ca(OH)2 - cu formarea unui film de dioxid de siliciu hidratat (acid silicic) insolubil, care va cptui suprafaa. Alcalinitatea produs n soluia apoas va fi slab, dar totui poate favoriza unele reacii chimice producnd: precipitarea bazelor slabe din srurile lor (sulfat de stricnin), izomerizare n compui racemici mai puin activi, hidroliza esterilor (atropin, cocain) oxidarea substanelor fenolice cu formarea de compui inactivi (morfina, adrenalina). Atacul asupra sticlei va fi cu att mai profund i reaciile chimice cu att mai pronunate cu ct flacoanele cu soluiile respective vor fi supuse la temperaturi mai mari (ex. n timpul sterilizrii soluiilor injectabile). Unele soluii saline atac sticla mai pronunat ca apa; citratul trisodic este deosebit de agresiv - de aceea a fost propus pentru cercetarea calitii sticlei. De asemenea, soluia de fosfai atac sticla. Acizii atac sticla hidroliznd legturile oxigen-metal, dar atacul nu este profund, deoarece i n acest caz se formeaz o pelicul de dioxid de siliciu hidratat, insolubil. Bazele tari au o activitate mai energic, ele dizolvnd dioxidul de siliciu; alcalii distrug legturile homeopalare Si-O care formeaz reeaua mai mult sau mai puin organizat a sticlei. Odat cu dizolvarea unora din elementele sticlei se produce cteodat la suprafaa acesteia o pelicul foarte fragil care se detaeaz i se rupe n paiete foarte fine, insolubile, cu grosimea de aproximativ 20 m. Acestea se formeaz n special prin sterilizarea soluiilor injectabile la autoclav. Pentru recipientele obinuite (borcane i flacoane) se folosete n mod curent sticla silico-calco-sodic (sticla ordinar) la care se adaug un mic procent de oxid de aluminiu pentru creterea rezistentei chimice i fizice. Pentru flacoanele i fiolele n care se condiioneaz preparatele injectabile se va folosi sticla cu o rezisten hidrolitic nalt, care nu cedeaz nici elemente solubile, nici din cele insolubile.

Materiile prime care intr n compoziia principalelor sorturi de sticl folosit pentru confecionarea recipientelor farmaceutice sunt prezentate n urmtorul tabel. (Tabel nr. 1) Componente Dioxid de siliciu (cuar) Var (calcar) Sod Al2O3 B2O3 Sticl silico-calco-sodic 66-75% 6-12% 6-12% 1-7% Sticl de borosilicat 66-74% 1-5% 7-10% 4-10% 9-11%

n funcie de rezistena lor hidrolitic, recipientele de sticl se clasific n trei tipuri: - Tip I - din sticl neutr (de borosilicat), sticl care conine anhidrida boric pentru neutralizarea oxizilor de sodiu i potasiu. Este o sticl cu rezisten hidrolitic foarte mare, neutr n mas, se folosete pentru confecionarea fiolelor i flacoanelor pentru preparatele parenterale. Este o sticl cu un pre de cost ridicat. - Tip II - obinut din sticl silico-calco-sodic (sticla obinuit) tratat superficial de aceea au o rezisten hidrolitic mare. Acest tip de recipiente se obin prin tratarea sticlei obinuite cu bioxid de sulf, sulfat de amoniu sau clorur de amoniu, care neutralizeaz o parte din radicalii alcalini de la suprafa producnd o suprafa mai neutr. Procesul fiind o sulfurare sau o sulfatare, rezult o suprafa mai neclar, datorita sulfatului de amoniu format, de aceea este necesar splarea nainte de folosire. Este o sticl din care de asemenea se fabric fiole i flacoane pentru preparatele parenterale, care ns nu pot fi refolosite deoarece stratul superficial neutralizat este afectat de un tratament agresiv (de ex. prin sterilizare n autocloav). - Tip III - recipiente confecionate din sticla obinuit, sticla silico-calco-sodic - care la rndul ei poate avea fie o rezisten hidrolitic moderat, fie o rezisten hidrolitic mic, acest ultim sort fiind indicat numai pentru condiionarea preparatelor solide moi sau lichide, neafectate de alcalinitatea cedat de pereii recipientului. Calitatea sticlei se mai poate mbunti prin siliconare. Aceasta se realizeaz prin tratarea sticlei cu diclordimetilsilan (produs puternic iritant) sub form de soluie n cloroform sau n diclormetan, care las pe suprafaa sticlei un film fin, iar prin legarea de grupele silanol (grupele de acid silicic format prin hidroliza sticlei n ap sau soluii acide) produce hidrofobizarea suprafeei sticlei. Siliconarea se poate realiza pe cale uscat, folosind o soluie de ulei de silicon n cloroform, care prin nclzire formeaz pelicula de silicon pe sticl sau pe cale umed, aplicnd pe suprafaa sticlei o emulsie de silicon.

Una din cele mai importante proprieti fizice ale sticlei este transparena sa optic. Aceasta permite aprecierea calitii (claritii) soluiilor i a oricrei modificri survenite n produsele condiionate n recipientele de sticl, iar pentru acest motiv se folosete cel mai mult sticla incolor. Pentru medicamentele fotosensibile se recomand sticla colorat - respectiv sticla brun - care absoarbe radiaiile duntoare, realiznd fotoprotecia. Rezistena la radiaii este asigurat att de coloraia ct i de grosimea mai mare a peretelui recipientelor.

III.1.2. Materialele plastice Folosirea materialelor plastice (plastomerilor) pentru condiionarea medicamentelor a cunoscut o dezvoltare important n ultimele decenii. Materialele plastice ca ambalaje prezint o serie de avantaje, i anume: - greutate i volum redus; - o mai mic fragilitate dect a recipientelor din sticl; - posibilitatea de a se adapta multor forme de ambalaje: pungi sau recipiente de mare capacitate, plachete termoformate, recipiente multidoze pentru formele lichide, semisolide sau solide, recipiente pentru colire unidoze, recipiente pentru preparatele injectabile sau materiale sterile de unic ntrebuinare (seringi); - transparena care permite vizualizarea coninutului. Au ns i unele dezavantaje ca: - permeabilitatea pentru lumin, aer i vapori de ap care pot ptrunde n interior, afectnd preparatul farmaceutic; - adsorbia de ctre materialele plastice a unor componente ale medicamentului (stabilizani, conservani); - pierderea unor componente volatile prin adsorbie i evaporare la suprafa; - ptrunderea unor ingrediente utilizate ca aditivi (antistatici, lubrifiani, glisani, etc.) din materialul plastic n produsul medicamentos prin dizolvare sau abraziune de suprafa; - rezistena mecanic insuficient, tendina de crpare a unor mase plastice la presiune, sau sub aciunea agenilor de umectare, a detergenilor i a unor uleiuri volatile; - rezistena slab la lovire - manifestat de unii polimeri, neajuns care se poate ameliora prin adaus de cauciuc sau alte materiale;

- posibilitatea apariiei unor probleme de toleran, toxicitate i stabilitate datorit numrului mare de componente i compoziiei variate a plastomerilor ce se folosesc ca materiale de ambalaj.

III.1.2.1. Structura materialelor plastice Masele plastice au o structur macromolecular de natur organic, spre deosebire de sticl care poate fi considerat ca un compus macromolecular format din silicai (deci de natur mineral). Masele plastice sunt polimeri nali formai din lanuri lungi de monomeri. Aceste lanuri liniare sau n parte ramificate sunt mai puternic sau mai slab unite ntre ele prin legturi transversale. n multe materiale plastice se gsesc att regiuni amorfe ct i regiuni cristalizate (exist deci o structur semiorganizat la fel ca la sticl, dar de un tip diferit). n materialele plastice se ntlnesc dou tipuri de legturi: legturi ntre diferii atomi ai aceluiai lan - legturi covalente, greu de desfcut - i legturi secundare - ntre lanurile mai mult sau mai puin paralele, legturi mai slabe (puni de hidrogen, legturi polare i fore Van der Waals). Datorit acestor dou tipuri de legturi masele plastice posed dou proprieti mecanice eseniale: plasticitatea (aptitudinea unei mase solide la deformri permanente) i elasticitatea (aptitudinea unei materii solide la deformri reversibile). Importana relativ a acestor proprieti difereniaz masele plastice de elastomeri.

III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiionarea medicamentelor Polimerii nali se obin de la monomeri, de obicei fie prin polimerizare, cnd monomerul posed duble sau triple legturi - care n prezena unui catalizator corespunztor sunt activate i leag moleculele ntre ele (ex. polietilena, polipropilena, policlorura de vinil, polistirenul), fie prin policondensare, cnd formarea de lanuri rezult din reacii chimice clasice (reacii catalizate), cu formare de funcii esteri, amide, sau anhidride ntre poriunile care se repet n macromolecul (ex, poliesteri). Polimerii nali obinui sunt apoi amestecai cu adjuvani: plastifiani, stabilizani, ageni de umplutur - obinnd pulberea pentru modelare.

Urmeaz apoi modelarea n forme care se face diferit, dup comportarea polimerilor la nclzire. Din acest punct de vedere, polimerii nali se mpart n: - materiale termoplastice i - materiale termorezistente. Polimerii nali termoplastici se nmoaie la cald i pot fi prelucrai n diferite forme dup amestecarea cu diveri adjuvani. Sunt de obicei produi de polimerizare cu macromolecule lineare care dincolo de o anumit limit se nmoaie i prin rcire se ntresc din nou. Pot fi nmuiai i remodelai la infinit, fr a se produce modificarea proprietilor lor. Polimerii nali termorezisteni nu se nmoaie prin nclzire. Odat formai, este dificil sau chiar imposibil de deformat. n cazul acestor polimeri, policondensarea trebuie s se fac n matri, sub aciunea combinat simultan a cldurii i presiunii (deci direct n tipar).

III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru condiionarea medicamentelor A. Din grupa materialelor termoplastice se folosesc: Polietilenele - compui de polimerizare a etilenei (CH=CH2), pot fi cu densitate sczut - (sau de nalt presiune) polimeri cu mas molecular mic, i cu densitate mare (sau de joas presiune) - cu mas molecular mai mare. Polietilena cu densitate mai mare este mai alb, mai opac i mai rigid pentru aceiai grosime a peretelui, rezistnd la temperatur de pn la 115C. Este mai puin permeabil la gaze i vapori de ap i mai puin afectat de grsimi, uleiuri, hidrocarburi i esene bogate n hidrocarburi. Polietilenele pot suferi fenomenul de mbtrnire sub aciunea aerului i razelor U.V. Acest neajuns poate fi combtut prin adaus de pigmeni (negru de crbune) sau de stabilizani. Polietilenele n general au rezisten chimic bun la acizi, solveni organici, dar sunt permeabile pentru vaporii acestora. Polietilena este cel mai utilizat material pentru condiionarea medicamentelor. Se poate modela prin diferite procedee (injectare, extrudere, comprimare, laminare). Se pot combina seturile de polietilen cu densitate mic i cu densitate mare i se pot confeciona flacoane cu perei supli (pulverizatoare, recipiente pentru expulzarea sub forma de picturi),

recipiente rigide, tuburi pentru comprimate i pulberi, tuburi pentru unguente, tipare/forme pentru turnat i condiionat supozitoare, seringi i fiole autoinjectabile, pungi, pliculee, saci. n asociere cu aluminiu, hrtie i alte materiale plastice, polietilena intr n compoziia multor materiale complexe termosudabile (folii sau laminate). Este de semnalat faptul c polietilena nu necesit plastifiant. Singurele substane strine ce pot exista n compoziia sa sunt urmele de catalizatori (Cr sau Ti) i cantiti reduse de stabilizani. Obiectele din polietilen se distrug greu, nefiind biodegradabile. Ard cu dificultate, deoarece se topesc formnd o mas dens. Polipropilena se folosete pe scar mai redus. Are proprieti asemntoare polietilenei. Este permeabil la vapori de ap i la gaze i mai rezistent la cldur, putnd fi folosit pentru confecionarea articolelor care se sterilizeaz la fierbere. Este cel mai folosit material pentru seringi. Din ea se pot face filme i ambalaje rigide. Policlorura de vinil (PVC) obinut prin polimerizarea controlat a clorurii de vinil (CH2=CHCl), la cald, n prezena peroxizilor, pentru a se obine polimer cu greutate molecular convenabil, este o rezin sub form de pulbere alb, inodor i insipid, o materie rigid care lucreaz ca un metal uor. PVC rezist la acizi concentrai, baze, alcooli, grsimi, uleiuri i numeroi solveni organici dar se umfl n contact cu hidrocarburile aromatice i este dizolvat de esteri i cetone. Este puin permeabil pentru gaze i esene i pentru vapori de ap. Datorit rigiditii este folosit limitat ca material de condiionare. n schimb, prin adaus de plastifiani se obine un material mai suplu, folosit pentru obinerea de tuburi, pliculee, cutii, coane, fiole mari sau saci pentru soluii perfuzabile. Obiectele respective sunt de fapt constituite din amestecuri complexe cu o proporie variabil de adjuvani (pn la 50%): plastifiani, stabilizani, lubrefiani. n funcie de proporiile adjuvanilor variaz proprietile fizice i mecanice ale materialelor. Din punct de vedere toxicologic, clorura de vinil (monomerul) este cancerigen, dar polimerul nsui nu prezint nici un pericol. n schimb, plastifianii i lubrifianii adugai pot avea efect toxic de aceea se impune alegerea lor cu grij i efectuarea de teste de inocuitate nainte folosire. Acesta este cel mai mare neajuns al PVC. PVC se poate prezenta n diferite tente, translucide sau opace. Poate fi tras n fire i se pot obine esturi rezistente la produse chimice. Prin incinerarea obiectelor din PVC rezult cantiti mari de acid clorhidric poluant. Se mai pot folosi i alte rezine vinilice, ca policlorura de viniliden, (obinut din polimerizarea dicloretilenei: CH2= CC12), sub form de filme puin permeabile pentru gaze i vapori de ap, i sub form de complexe.

Polistirenul - (materie plastic obinut prin polimerizarea stirenului: C6H5CH=CH2) este ieftin i se folosete pentru confecionarea de cutii, flacoane sau tuburi rigide, fiind suficient de dur cu aspectul sticlei dar mult mai uor. Este material netoxic, incolor i inodor, se poate colora uor i se muleaz prin injectare sau termoformare. Este rezistent la acizi, baze, uleiuri i alcooli, dar nu se poate folosi pentru condiionarea hidrocarburilor i majoritii solvenilor organici. Principalele inconveniente sunt fragilitatea i rezistena limitat la cldur, deci nu se poate steriliza la cald. Prin asociere cu polietilena s-au obinut copolimeri cu rezisten crescut la oc i la cldur, din care se confecioneaz recipiente transparente, cu fragilitate sczut. Pentru izolare de cldur, frig, zgomot i umiditate n spaii de locuit sau industriale, se folosete poliestirenul expandat sau spuma de polistiren rigid. Acesta se mai folosete ca material de protecie pentru ambalarea obiectelor fragile. Poliamidele - sunt materiale obinute prin policondensare i totui termoplastice, deoarece policondensarea se face n lanuri lineare. Se cunosc sub numele de rilsan i de nailon. Rilsanul - se prepar pornind de la uleiul de ricin care tratat cu metanol formeaz ricinoleatul de metil; acesta prin cracare termic conduce la acid undecilenic: CH2=CH(CH2)8COOH, apoi prin tratare cu amoniac la acid 11-aminoundecanoic, monomerul rilsanului: -CO-(CH2)10-HN-CO-(CH2)10- HN-. Rilsanul se nmoaie la 185C, avnd o zon de plasticitate redus (ntre 190 i 200C). Rezist la acizi i baze i la solveni dar este atacat de clor i uleiuri. Este transparent, sterilizabil la cald i foarte puin permeabil pentru gaze. Permite condiionarea sub vid. Se folosete pentru confecionarea filmelor, sculeelor i accesoriilor sterilizabile: seringi, materiale chirurgicale, biberoane. Aceste obiecte nu necesit stabilizani i sunt incasabile. Diferite sorturi de nylon rezult din policondensarea diaminelor (ex. hexametilendiamina) cu diacizii (acid adipic). Se folosete mai mult n industria textil. Unele din aceste sorturi se folosesc pentru condiionare ca i rilsanul. Derivaii de celuloz - sunt materiale plastice obinute prin tratarea celulozei naturale n scopul plasticizrii acestei macromolecule rigide: - celuloza regenerat - cunoscut sub numele de celofan, film transparent cu grosime variind ntre 2/100 i 16/100 mm i cu densitate 1,5; este un material netermoplastic; sub aciunea cldurii pierde treptat umiditatea, devenind fragil i casant, dar i poate redobndi supleea rehidratndu-se n atmosfera umed. Este puin permeabil pentru gaze, vapori de esene i pentru lichide nemiscibile cu apa. n schimb absoarbe uor apa. Filmele de celuloz regenerat se pot colora i imprima, se

pot suda prin presare la 130, sunt netoxice i se utilizeaz pentru acoperirea ambalajelor individuale din carton sau pentru a uni mai multe asemenea ambalaje, avnd rol protector i estetic. - Nitroceluloza - se folosete pentru lcuirea hrtiei i cartonului iar prin adiie de camfor d celuloidul. - Acetatul de celuloz, alt derivat de celuloz, se utilizeaz sub form de filme transparente cu grosime de 2/100 mm. Pelicula de acetat de celuloz se obine prin procesul filmrii, dup dizolvarea rezinei i plastifianilor de obicei n aceton i turnarea soluiei obinute pe o band metalic fr sfrit. Dup evaporarea solventului filmul este detaat i uscat. Peliculele de acetat de celuloz se lipsesc uor fiind solubile n solveni ca acetona. Sunt permeabile ca i celofanul pentru vaporii de ap. Rezist la nclzire pn la 175, apoi se carbonizeaz. Se umfl n prezena apei. Polimerul nu este toxic, dar poate conine adjuvani toxici. Filmele permeabile la umiditate i oxigen sunt foarte utilizate n alimentaie i n farmacie. Foile pot fi termoformate. Pe lng acetatul de celuloz, se mai pot folosi acetobutiratul de celuloz i propionatul de celuloz. Siliconele - se folosesc n condiionare pentru nchiderea recipientelor i ca nveliuri de suprafa pentru tratarea hrtiei i mai ales pentru hidrofobizarea sticlei. Siliconarea recipientelor de sticl este frecvent folosit pentru a se uura prelevarea fr pierderi a coninutului. B. Din grupa materialelor plastice termorigide, (produi a cror macromolecul n faz final este trimidensional i care odat formai nu se mai pot nmuia la cald, materialul carbonizndu-se nainte de a-i pierde forma), se folosesc n special: Fenoplastele - obinute prin policondensarea fenolilor i aldehidelor. Bachelita este policondensat de formol i de fenol. Aminoplastele - obinute prin policondensarea aldehidelor i aminelor. Cele mai importante sunt rezinele uree-formol i rezinele melamin-formal. Aceste rezine servesc n special ca accesorii de ambalare pentru nchiderea flacoanelor sau ca nveliuri i intr n compoziia unor produse adezive. Sunt lipsite de toxicitate. Poliesterii - rezult din aciunea diacizilor asupra polialcoolilor i sunt n general copolimerizai cu un monomer care este cel mai adesea stirenul, n prezen de catalizator peroxid de benzoil. Se folosesc n special ca nveliuri protectoare, datorit rezistenei chimice i mecanice crescute.

Poliuretanii - rezultai din aciunea diizocianailor asupra polialcoolilor, se folosesc pentru lcuire, nveliri i lipire.

III.1.3. Elastomerii n aceast categorie de materiale pentru condiionare intr cauciucurile naturale, cauciucurile sintetice i cauciucurile de silicon. Toate aceste materiale sunt supuse, n procesul de fabricaie, vulcanizrii care are ca scop diminuarea plasticitii i creterea elasticitii. n cazul cauciucurilor naturale i sintetice ca agent de vulcanizare se folosete sulful care creeaz puni ntre lanurile de macromolecule i mpiedicnd astfel alunecarea unora deasupra altora i reducnd astfel plasticitatea. Cauciucurile naturale se extrag din latexul unor specii vegetale (Hvas, Ficus, Euphorbes). Nu exist un cauciuc natural pur, format numai din polimerul nalt al izoprenului forma cis). n compoziia lui intr apa, acizi grai, proteine care sunt greu de eliminat fr ndeprtarea antioxidanilor naturali. La cauciucul natural se adaug ca adjuvani; plastifiani (acizi grai i mercaptan) pentru a uura amestecarea gumelor naturale, ageni de umplutur (Crbune, Kaolin, MgCO3, BaSO4, cret, talc), acceleratori minerali (litarg), acceleratori organici (amine, tiazoli, sruri de tioacizi) antioxidanti (fenoli, amine). Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la mbtrnire i la solveni, mai impermeabile la gaze i vapori de ap i au o compoziie mai constant. Pentru confecionarea dopurilor cel mai folosit este cauciucul butil - un polimer de izobutilen compus fr duble legturi - ceea ce explic rezistena la mbtrnire. n practic se produc copolimeri de izobutilen cu o proporie, mic (2%) de izopren - dublele legturi ale acestuia facilitnd vulcanizarea. Sunt necesari acceleratori i activatori de vulcanizare care pot fi surse de impuriti cedate de dop n preparatul farmaceutic. Cauciucul clorbutil - copolimer de izobutilen i de cloroizopren n mici proporii, este mai stabil ca cel butil i mai rezistent la solvent. Cauciucul nitril - este un copolimer de butadien i de nitrili acrilici cu o rezisten deosebit la uleiuri i esene. Se pot obine diverse sorturi de cauciucuri sintetice prin asocieri variate de monomeri i de adjuvani.

O problem deosebit o reprezint controlul acestor materiale datorit numeroilor i variailor constitueni. n plus, n timpul vulcanizrii se produc reacii foarte complexe i cea mai mare parte a componentelor originale nu se mai gsesc ca atare n elastomeri. Cauciucurile de silicone sunt polimeri de dimetilsiloxan - care sunt stabili la cldura i la frig, rezisteni la ozon i sunt materiale puternic hidrofobe. Ca dezavantaje se poate cita permeabilitatea la gaze i vapori de ap i rezistena limitat la solveni precum i preul de cost ridicat. Elastomerii se folosesc mai ales ca accesorii pentru condiionare i pentru fabricarea de obiecte diverse: dopuri pentru flacoane, legturi pentru nchidere, tetine i capete pentru biberoane, (fabricaie reglementata) tuburi i racorduri ale dispozitivelor pentru transfuzii de snge, sonde, prezervative.

III.1.4. Metalele Numrul metalelor folosite pentru confecionarea ambalajelor produselor

farmaceutice este limitat, dei acest tip de condiionare ofer protecie produsului coninut, n special prin rigiditatea materialului. Aluminiul este cel mai folosit metal, aceasta datorit proprietilor sale: mas specific mic, maleabilitate i relativ rezisten chimic. Aceasta se datoreaz formrii la suprafaa metalului a unui strat protector de oxid de aluminiu (aluminiul utilizat este un aliaj cu 99,5% aluminiu). Ambalajele din aluminiu nu sunt supuse fenomenelor electrochimice ca cele din fier alb. Aluminiul d sruri incolore i inofensive i nu modific gustul produselor. Totui stratul superficial de alumin (Al2O3) are un caracter amfoter i poate fi dizolvat de acizi i de alcali. Rezistena chimic a aluminiului poate fi mrit prin tratamente de suprafa: ntrirea stratului de oxid de aluminiu, prin tratament electrolitic, (folosind procedeul oxidrii anodice) sau scufundarea aluminiului n soluii saline care formeaz un strat protectiv de sruri complexe de aluminiu (cromai, fosfai sau fluoruri). Deoarece prin aceste tratamente suprafaa care se obine nu este totdeauna suficient de rezistent fa de produii agresivi (n special cei ce conin acizi organici) ea poate fi n continuare vopsit sau lcuit folosind de exemplu poliepoxizi.

Pentru acoperire sunt recomandate n special dou rini polimerice: polietilena i rilsanul, proiectate sub form de pulberi la cald pe suprafaa aluminiului (nu se pot folosi ca lacuri nefiind solubile n solveni organici). Aluminiu poate fi tras n folii care sunt uoare, relativ rezistente la oxidare, etane la mirosuri i gaze (dei pot avea unele microorificii) opace la lumina vizibil i la razele U.V., cu putere de reflexie fa de razele calorice (deci bune izolatoare de cldur). Din aluminiu se confecioneaz tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru aerosoli, capace pentru flacoane tip penicilin, folii termosudate. Att foliile ct i flacoanele pot fi inscripionate direct pe metal. Staniul este de asemenea un metal cu proprieti superioare: rezisten la aer, maleabilitate i inocuitate (cu condiia s se foloseasc un aliaj cu 97% staniu fin). Este ns un metal costisitor de aceea folosirea lui iniial pentru confecionarea foliilor a fost diminuat, fiind nlocuit cu aluminiu. Ca i n cazul aluminiului se poate mri rezistena chimic prin acoperirea suprafeei interioare a recipientului. Plumbul este n prezent din ce n ce mai rar folosit pentru confecionarea tuburilor pentru unguente, datorit toxicitii sale. Siliconarea nu reprezint siguran privind protejarea coninutului mai ales la locul de nfiletare a dopurilor. Oteul inoxidabil (aliaj de Fe i C pn la 1,7% + Cr, Ni n diferite proporii), de diverse caliti, este utilizat pentru confecionarea de containere, cuve de stocare a medicamentelor, ustensile, diverse piese ale aparatelor care vin n contact cu medicamentul.

III.1.5. Materialele celulozice (hrtia i cartonul) Din fibrele de celuloz (hrtie, carton) se confecioneaz pentru condiionare capsule, pungi, saci, cutii, etichete. Hrtia i cartonul sunt nc mult utilizate n industrie, n special ca materiale de ambalaje (condiionare secundar). n farmacii, ambalajele de hrtie se folosesc i ca material pentru condiionare primar (capsulele de hrtie sau pliculeele pentru pulberile divizate, pungile de hrtie pentru pulberi nedivizate sau pentru eliberarea unor specialiti farmaceutice: comprimate sau capsule operculate livrate farmaciei n ambalaje mai mari).

Hrtia are proprieti protective sczute fa de umiditate. Prin impregnare cu ceruri sau gudroane sau prin acoperiri cu materiale plastice se mrete rezistena hrtiei la umiditate, aer i microorganisme, dar n msur insuficient. n categoria materialelor celulozice, poate fi inclus i celofanul. Cartoanele sunt folosite pentru a asigura protecie fizic n special pentru articole ca tuburile pliabile de metal i pentru confecionarea de cutii n care sunt ambalate produse farmaceutice pentru expediere n vrac. Cartoanele de asemenea se pot lcui pentru a crete rezistena la umiditate.

III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiionare. Acoperirea i folosirea de sisteme complexe protectoare Diferitele materiale de condiionare pot fi asociate sub forma de nveliuri sau de compleci, ceea ce permite creterea posibilitilor i avantajelor oferite de materialele folosite separat. Acoperirile (sau nvelirile) completeaz proprietile unui material rigid, care joac n special rol de suport. Acoperirea se poate face n interiorul unui recipient pentru a evita contactul ntre materialul suport i coninut (ex. tuburi de aluminiu lcuite). Ea se mai poate face la interiorul sau la exteriorul recipientului pentru a-l proteja de ageni externi (ex. lcuirea cartoanelor pentru a face ambalajul impermeabil la umiditate). Este o soluie economic pentru a utiliza un material mai ieftin. Pentru acoperire se folosesc materialele descrise anterior: 1). silicai vitrifiabili: email pe suport ceramic sau metalic; 2). materii plastice naturale sau sintetice aplicate fie ca lacuri (soluii coloidale de rezine sau sintetice n solveni volatili) fie ca vopsele (lacuri amestecate cu pigmeni, substane insolubile n suspensie). Unele materii plastice pot fi aplicate direct pe suport (de ex. polietilena pe aluminiu); 3). silicone: pe hrtie: 4). parafin - ca nveli exterior al ambalajelor de hrtie i carton pentru hidrofobizare, pentru acoperirea dopurilor.

Sistemele complexe protectoare. Sunt asocieri de mai multe filme sau pelicule de natur diferit, fiecare film completnd proprietile i/sau compensnd inconvenientele altora. De ex. ntr-un complex aluminiu-polietilen, aluminiu aduce proprietile sale mecanice i opacitate, pe cnd polietilena pe lng rezistena sa chimic, permite autosudarea complexului. Ansamblul este mult mai etan dect fiecare film separat, (aluminiul putnd prezenta microorificii). n compleci hrtia este folosit ca suport care poate fi uor imprimat. Foliile de aluminiu ofer cea mai bun protecie la solicitri mecanice. Materialele plastice pot fi folosite pentru decorare, pentru flexibilitatea lor, pentru a da proprieti de barier, pentru transparen i pentru favorizarea termosudrii. Din compleci (filme i folii laminate) se obin pungi, capsule de acoperire, folii i benzi sudate.

III.2. Sistemele de nchidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice nchiderea corect este partea cea mai important att pentru condiionarea primar ct i pentru cea secundar. nchiderea poate fi de mai multe feluri, dependent de funciile pe care trebuie s le ndeplineasc: - o nchidere ermetic - cea care nu permite nici un schimb ntre coninut i mediul extern (ex. nchiderea fiolelor prin sudarea sticlei). Acest tip de nchidere este ntlnit i sub denumirea de nchidere etan - care s fereasc produsul de contaminare cu produse solide, lichide i vapori sau microorganisme i s previn pierderea apei de cristalizare sau evaporarea solvenilor n condiii normale de manipulare, pstrare i transport (aceast nchidere fiind specificat n F.R. X la recipiente nchise etan); - o nchidere eficient (prevzut n F.R. X prin recipiente bine nchise) care s protejeze coninutul de mediul extern prin evitarea contaminrii cu produse solide sau lichide n condiii corespunztoare de manipulare, pstrare i transport. Sistemele de nchidere trebuie s ndeplineasc anumite condiii i anume: - s fie rezistente i compatibile cu produsul i cu spaiul de deasupra acestuia; - dac recipientul trebuie deschis de mai multe ori, s permit renchiderea; - s se poat aplica cu viteza mare n cazul produciei automate fr a scdea capacitatea de nchidere;

- s fie decorative; - s ofere funcii adiionale: rezisten la manipularea de ctre copii, posibiliti de folosire ca msur de administrare a dozelor; - s previn sau s limiteze schimburile cu atmosfera. n mare, nchiderea ambalajului se realizeaz fie prin compresie fizic fie prin sudare la cald. nchiderea recipientelor se face de obicei cu capace sau dispozitive din metal sau material plastic, care se nurubeaz sau se aplic deasupra deschiderii, prevzute cu rondele confecionate din alte materiale plastice, sub form de laminate. Rondela separa nchiderea sau capacul de produs, de aceea compoziia ei trebuie stabilit cu atenie. Se utilizeaz pulpa de hrtie asociat cu vinilin sau cu polietilen; aceste rondele asigur i o etaneizare suplimentar. nchiderea se mai poate face cu dopuri care se introduc n deschiderea recipientului, sau cu dispozitive care se preseaz deasupra i se fixeaz, datorit unei proeminene inelare, pe gtul recipientului. Pentru diferite forme farmaceutice se utilizeaz sisteme de nchidere speciale: cu pictor pentru colire, erine, picturi auriculare, cu bil pentru linimente i preparate antisudorifice, capac cu ventil (cu dozaj sau fr dozaj) sau cu duze metalice pentru aerosoli sub presiune, sau dopuri de siguran care mpiedic scoaterea uoar a medicamentului din recipient, destinate n special pentru a reduce incidena otrvirii accidentale a copiilor. Asemenea sisteme de condiionare nu sunt complet inaccesibile copiilor, de aceea rmne totdeauna valabil recomandarea ca medicamentele s nu fie lsate la ndemna celor mici. Se folosesc recipiente din sticl sau din material plastic cu nchideri speciale numite ClicLoc sau Snap-Safe , care cer o for deosebit i o anumit manevrare a sistemului de nchidere pentru a fi desfcute.

III.3. Condiionarea n doze unitare Acest mod de condiionare se folosete frecvent n ultima vreme, pentru diferite forme farmaceutice: comprimate, capsule i soluii orale, supozitoare, microclisme, picturi i unguente oftalmice, preparate topice. Ambalarea n doze individuale sau ambalarea unitar reprezint un progres n domeniul condiionrii, deoarece permite manipularea i administrarea medicamentului n condiii igienice, protejeaz preparatele farmaceutice solide de umiditate i frecare, asigur o dozare corect n special pentru preparatele lichide, permite o identificare rapid i o

informare corect asupra coninutului, prezint volum i mas mic, evit risipa de medicament, se poate observa uor desfacerea accidental a ambalajului i se micoreaz riscurile folosirii necontrolate a medicaiei de ctre copii. Este ns o condiionare costisitoare, se poate aplica numai la preparatele realizate pe cale industrial i unii pacieni pot prezenta dificulti la folosirea medicamentului astfel ambalat. Comprimatele i capsulele pot fi condiionate individual ntre benzi flexibile, laminate, formate din combinaii de hrtie, folii, materiale plastice i filme de celuloz care se sudeaz uor. Condiionarea n ambalaje blister difer de condiionarea n benzi flexibile prin aceea c medicamentul se afl nchis ntre dou straturi diferite: unul rigid, neted i opac, considerat capac i altul, de obicei transparent, care ia forma preparatului farmaceutic, umflndu-se, strat denumit n limba engleza materialul blister. Materialul de acoperire (capacul) este format din trei straturi: o hrtie imprimat sau imprimat i lcuit, o folie din aluminiu (groas de 20-40 m) i un strat de lac pentru lipire. Materialul blister este format din PVC, clorura de poliviniliden pe PVC, polipropilen i multe alte laminate, sau din aluminiu. Termoformarea blisterului se poate face: la vid, sub presiune, prin presare pe matrie sau prin combinarea acestor procedee. Ambele pri ale ambalajului trebuie s protejeze coninutul de solicitrile mecanice i de acionarea umiditii i gazelor. Materialul pentru capac trebuie s poat fi inscripionat pentru identificarea produsului, s adere de materialul blister permind sudarea i s rein ntre el i blister medicamentul, dar s se desfac uor cnd coninutul este mpins prin el, permind evacuarea. Materialul blister trebuie ca prin flexibilitatea sa s uureze evacuarea medicamentului prin capac i s se prelucreze uor cu mainile de ambalat, adic s se nmoaie, fr a-i modifica volumul i s se menin moale fr a se topi. Condiionarea preparatelor lichide n doze unitare se face fie n recipiente tip sering din material plastic de diferite dimensiuni, ale crei margini sunt lipite printr-un cerc mic de plastic, fie n flacoane din material plastic nchise cu un laminat, care este dezlipit nainte de folosire.

III. 4. Controlul calitii materialelor de condiionare Materialele de condiionare sunt supuse unui control riguros de calitate. El include identificarea, ncercri mecanice, verificarea transparenei, permeabilitii (pentru vaporii de

ap, pentru gaze, pentru lichide) rezistenei chimice, inocuitii, stabilitii n diferite condiii de pstrare. Unele farmacopei prevd monografii pentru materiale (n special materiale plastice) i pentru articole de condiionare (recipiente i sisteme de nchidere). n F.R. X se specific faptul c recipientele i dopurile trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute n normativele respective n vigoare i c ele nu trebuie s cedeze din componentele lor sau s interacioneze fizic sau chimic cu produsele coninute.

IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR. CONSERVAREA

Unul din factorii care determin calitatea medicamentului este conservarea corespunztoare, prin asigurarea stabilitii sale pn n momentul folosirii. n acest scop trebuie limitate pe ct posibil toate cauzele care produc modificri n preparatul farmaceutic. Modificrile medicamentelor pot avea dou cauze majore: 1. apariia de incompatibiliti ntre componentele medicamentului nc din momentul preparrii formei farmaceutice i 2. aciunea unor factori externi asupra medicamentului n timpul pstrrii acestuia.

IV.1. Incompatibiliti. Instabiliti Noiunea de incompatibilitate cuprinde n primul rnd interaciunile dintre componentele individuale ale medicamentului, aprute n cursul fabricrii acestuia. Pentru obinerea medicamentului, materiile prime (substanele medicamentoase i auxiliare sunt prelucrate cu ajutorul unor procedee n forme farmaceutice i devin astfel din punct de vedere fizic componentele unui sistem constituit din una sau mai multe faze. Prin asociere este posibil s apar interaciuni cu efecte nedorite, avnd cauze diferite: chimice, fizico-chimice sau fizice. O cauz chimic a incompatibilitilor este prezena impuritilor n materiile prime n cantitate aa de mic nct s nu depeasc limitele impuse n normele de calitate pentru substanele respective, dar totui suficient pentru a produce interacii la asociere i prelucrare n forma farmaceutic. n cazul n care interaciunile nedorite se manifest repede chiar n timpul preparrii, atunci ele se numesc incompatibiliti. Exist dou tipuri de incompatibiliti: a). incompatibiliti manifeste - sunt cele care duc la modificri perceptibile n mod nemijlocit pe cale senzorial (de exemplu coagularea ce se produce la amestecarea unui polimer anionic formator de gel cu o substan cationic ce produce desolvatarea prin formarea unor sruri puin disociate); b). incompatibiliti ascunse (mascate) - care nu se pot observa pe cale senzorial i pentru depistarea crora sunt necesare probe analitice sau teste in vitro pentru determinarea cedrii substanei active.

Incompatibilitile pot fi de natur fizic: adsorbia unor componente din preparatul farmaceutic la suprafaa materialelor de condiionare cu o structur de reea polimeric i cu caracter lipofil, dizolvarea unor materiale de condiionare primar de ctre unii excipieni ca polietilenglicolii; formarea de eutectice, dezomogenizarea unor pulberi n timpul prelucrrii sub form de comprimate sau la condiionarea n capsule, ,a. Incompatibilitile de natur chimic duc la numeroase interaciuni: neutralizarea sarcinilor electrice cu formarea de compui nedisociai, schimburi ionice, formarea de compleci prin donori i acceptori de electroni, interaciuni ntre unele componente ale materialelor de condiionare i substana din soluia medicamentoas, interaciuni ntre impuritile prezente n materiile prime (catalizatori de reacie, oxidani, reductori din polimerii folosii la condiionare) i unele componente ale preparatului, reacii speciale datorit unor grupri reactive din moleculele de substan activ sau auxiliare (r. Maillard ntre gruprile NH2 i zaharuri reductoare sau reacii redox dintre vitamina C i ioni metalici). Evitarea sau limitarea incompatibilitilor se poate realiza innd seama de cauzele care le produc, de forma farmaceutic ce urmeaz a fi preparat i de procedeul de obinere aplicat. Se recomand nlocuirea excipienilor atunci cnd au loc schimburi ionice, cnd se produce desolvatarea, formarea de compleci, modificarea distribuiei ntre fazele sistemului dispers cu schimbarea concentraiei de substane dispersate, cnd se formeaz eutectice sau cnd au loc reacii ntre substanele auxiliare i cele active. Se recomand schimbarea sursei de materii prime cnd apar impuriti frecvente n materiile prime dintr-o anumit surs. Cnd nu se pot nlocui componentele incompatibile se va ncerca evitarea apariiei interaciilor prin separarea componentelor care interacioneaz. Aceasta se poate realiza prin dispersarea componentelor n nesolveni, prin ncapsulare, prin prelucrarea separat a componentelor (ex. comprimate cu manta, sau n straturi). Uneori interaciunile pot avea loc aa de ncet nct incompatibilitile se manifest n timp i nu se pot distinge de instabiliti. Pe de alt parte, incompatibilitile de natur fizic i chimic apar ntotdeauna numai n anumite condiii de stare a preparatului, care depinde de temperatur, presiune, .a. Aceste variabile ale strii preparatului pot fi influenate i de procedeul de fabricaie i ulterior, condiiile de pstrare a medicamentului finit ceea ce face de asemenea dificil separarea incompatibilitilor de instabiliti. n timp ce noiunea de incompatibilitate include n primul rnd interaciunile nedorite aprute ntre componentele individuale n timpul preparrii, modificrile denumite

instabiliti apar mai ales n preparatul finit n timp, de cele mai multe ori sub influena factorilor de mediu. Asigurarea stabilitii preparatelor farmaceutice finite n timpul pstrrii, respectiv conservarea lor, este o problem complex. Stabilitatea medicamentelor este limitat deoarece ele nu reprezint sisteme stabile termodinamic. Formele farmaceutic sunt sisteme metastabile care prin modificri chimice sau fizice, cu sau fr participarea factorilor mediului nconjurtor, tind spre starea mai stabil. Durata de via a unui medicament este limitat de schimbrile de natur fizic, chimic i biologic. n general, modificrile formei farmaceutice care duc la formarea unui sistem stabil prin cedarea energiei libere, nu pot fi evitate, ci numai diminuate printr-o pstrare corespunztoare.

IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate. Un medicament este considerat practic stabil, dac pstrat n condiii corespunztoare i menine neschimbate caracteristicile nscrise n monografia respectiv pe o perioad de timp stabilit denumit perioad de valabilitate (F.R. X). Perioada de valabilitate a unui medicament este perioada de timp care se scurge de la preparare pn la data limit la care acest medicament mai corespunde nc exigenelor sau indicaiilor stabilite oficial. Conservarea unui medicament nseamn pstrarea calitii specificate a medicamentului respectiv pn la expirarea termenului (perioadei) de valabilitate determinat(a) de productor. Calitatea medicamentului este determinat de coninutul i de puritatea substanei active, de proprietile fizice, chimice, microbiologice i de cele care pot fi observate pe cale senzorial. O alterare important a calitii medicamentelor n timpul pstrrii o reprezint scderea treptat a coninutului n substan activ datorit unor reacii de descompunere. Preparatele oficinale trebuie s aib pe toat perioada de valabilitate coninutul n substane active n limita valorilor prevzute pentru medicamentul respectiv. Pentru preparatele care nu sunt nscrise n farmacopei, valabilitatea este corespunztoare ct timp scderea coninutului n substan activ nu depete 10% din cantitatea declarat (sau altfel spus, ct timp preparatul mai conine cel puin 90% din cantitatea declarat). F.R. X prevede obligativitatea nscrierii pe eticheta recipientului att a datei de fabricaie, ct i a datei de expirare, n cazul produselor realizate n industrie, n special

pentru produsele ce conin componente a cror stabilitate este limitat. Dac nu se prevede data de expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat n industrie este de 5 ani. Pentru preparatele oficinale cu stabilitate sczut F.R. X menioneaz la conservare, n cadrul monografiilor respective: se prepar la nevoie sau se prepar n cantiti mici; la unele preparate specific chiar durata de pstrare (ex. soluia de radioiodur de sodiu). n cazul preparatelor magistrale, farmacopeea prevede numai nscrierea datei de preparare pe eticheta recipientului. Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate n farmacie variaz de la cteva zile pentru unele soluii, n special cele extractive ca macerate, infuzii, decocturi, la cteva sptmni sau chiar luni pentru preparatele semisolide sau solide. n general trebuie combtut practica de a folosi resturi de medicamente; farmacistul are rolul de a educa bolnavul n sensul pstrrii corespunztoare i evitrii folosirii medicamentelor cu termen de valabilitate depit.

IV.3. Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor Instabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influena factorilor de mediu. Modificrile n timp se pot datora i unor incompatibiliti ntre componentele preparatelor, interaciuni lente, ce se manifest n timpul pstrrii. Ele intervin n special prin impuritile active cedate de materialele de condiionare (ioni metalici, alcali solubili, catalizatori, plastifiani .a). O formulare judicioas sau un mod de condiionare adecvat pot evita sau limita astfel de interaciuni nedorite. Factorii externi au o influen mult mai mare asupra modificrilor ce pot surveni n timpul stocrii medicamentelor. Cei mai importani factori externi sunt: - aerul (factor de natur material); - temperatura (factor energetic); - lumina (factor energetic). Aerul acioneaz prin compoziia sa: oxigen i alte gaze, (n special CO 2), umiditate, particule solide (praf, microorganisme). Pentru a se evita aciunea destructiv a aerului F.R. recomand pstrarea majoritii preparatelor farmaceutice i substanelor active n recipiente bine nchise (care s protejeze coninutul de mediul extern prin evitarea contaminrii cu produse solide sau lichide, n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport) sau n recipiente nchise etan (care s asigure pe de o parte izolarea coninutului de mediul extern cu aciune nociv

i pe de alt parte evitarea unor modificri ale preparatului ca: evaporarea solventului, pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbia de ap, fixarea de oxigen sau de dioxid de carbon - n condiii corespunztoare, de conservare, manipulare i transport). Pentru produse care au tendina de a fixa umiditatea, se indic pstrarea ferit de umiditate - respectiv n recipiente bine nchise i n prezena unei substane deshidratante, avnd grij c aceasta s nu vin n contact direct cu produsul respectiv. Temperatura este un factor extern energetic care influeneaz mult stabilitatea chimic i fizic a medicamentelor. Temperaturile ridicate mresc viteza reaciilor chimice de descompunere i pot produce modificri de natur fizic sau chimic. F.R. X specific pentru substanele i preparatele farmaceutice influenate de cldur, condiiile de pstrare n funcie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se indic temperatura sau intervalele de temperatur de conservare sau se folosesc expresiile: conservare la rece sau la loc rcoros. Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activnd unele reacii de descompunere. Pentru a se evita aciunea luminii, F.R. X prevede expresia ferit de lumin ceea ce nseamn c se vor folosi recipiente din sticl de culoare brun-nchis sau din alte materiale care nu permit trecerea luminii. Dac se folosesc recipiente dintr-un material permeabil la lumin, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare nchis (hrtie neagr) sau trebuie pstrate n dulapuri nchise (la ntuneric). Materialele de condiionare primar, considerate componente ale medicamentului, influena lor intrnd n categoria interaciunilor, care ns se manifest n timp, pot cauza astfel modificri n preparatul farmaceutic. De aceea F.R. X menioneaz c recipientele i dopurile nu trebuie s interacioneze fizic sau chimic cu produsele coninute.

IV.4. Modificrile medicamentelor n timpul conservrii Fenomenele de instabilitate se manifest prin interaciuni sau modificri fizice, chimice i microbiologice.

IV.4.1. Modificri fizice Cele mai importante modificri fizice sunt: - modificarea gradului de dispersie prin mrirea dimensiunii particulelor solide n suspensie (datorit recristalizrii) sau a picturilor de lichid dispersat n emulsii, cu producerea cremrii sau dezemulsionrii; - modificarea strii cristaline prin trecerea n polimorfi cu energie liber mai mic, stabili dar cu solubilitate mai mic. Substanele auxiliare (de ex. gliceridele) utilizate ca excipieni pentru supozitoare pot recristaliza n timp ducnd la modificarea punctului de topire i a proprietii de cedare a substanelor active; - modificarea strii de agregare (lichefiere, nmuiere, ntrire) datorit n special adsorbiei sau desorbiei vaporilor de ap; - modificarea proprietilor reologice i altor proprieti mecanice ale formelor farmaceutice fluide i vscoase prin solicitri termice sau mecanice; - modificarea proprietilor mecanice ale recipientelor de condiionare primar (rezistena, elasticitatea i densitatea, porozitatea i permeabilitatea) datorit variaiilor de temperatur i solicitrilor mecanice.

IV. 4.2. Modificri chimice Sunt de asemenea transformri profunde care afecteaz calitatea medicamentelor mai mult sau puin intens, n funcie de viteza reaciei de descompunere care produce alterarea. Cele mai multe reacii de descompunere au loc n mediu lichid i n special n soluie apoas. Majoritatea substanelor medicamentoase i auxiliare sensibile la modificri chimice sunt de natur organic. Principalele modificri se produc mai ales prin reacii de hidroliz, oxidare, decarboxilare, izomerizare, sau fotoliz i astfel substanele active i diminueaz sau i pierd activitatea terapeutic. Unele reacii chimice pot fi observate prin modificri ale preparatului farmaceutic (apariia de precipitate, schimbri de culoare, modificarea mirosului); altele ns nu se pot decela dect prin metode de control analitic. Hidroliza poate fi o reacie ireversibil sau reversibil. Produii de descompunere pot fi substane de sine stttoare (produse finite ale reaciei) sau se pot descompune n

continuare, ducnd la compui formai din reacii secundare. n timpul hidrolizei pot avea loc i modificri sterice ca racemizarea sau epimerizarea. Reacia de hidroliz este n general o reacie de ordinul pseudounu i se produce prin atac nucleofil al moleculelor de ap asupra legturilor labile: lactam, ester, amid, imid, combinaii halogenate. Exemple de substane de interes farmaceutic care se descompun prin hidroliz: Tabel nr. 2 Gruparea labil Lactam Ester Lacton Acetal Fenileter Tiazol Substan medicamentoas Derivai barbiturici, benzodiazepin, cicloserin, cefalosporine, peniciline Acid acetilsalicilic, atropin, acetat de hidrocortizon, procain, rezerpin, cloramfenicol, nicotinamid Pilocarpin, cumarin Eritromicin, neomicin, glicozide cardiotonice Codeina, propranolol Tiamin

Hidroliza este influenat n special de variaii mari de pH, de temperatur, de polaritatea solventului i tria ionic, de concentraie, de prezena ionilor metalici i lumin. Deoarece unele substane active hidrolizabile sunt mai stabile la pH acid (3-4), un domeniu deseori incompatibil cu pH-ul fiziologic normal n special pentru administrarea oftalmic sau parenteral, se recurge adesea la un compromis, alegndu-se o valoare de pH la care s nu fie afectate semnificativ nici stabilitatea nici tolerana. Aceast valoare se numete valoare euhidric. n alegerea unei valori optime a pH-ului pentru micorarea vitezei reaciei de hidroliz se are n vedere i solubilitatea i coeficientul de partaj al srurilor acide sau bazice organice. Prin includerea moleculelor de substane uor hidrolizabile n micele sau prin legare de formatori de compleci se produce o ecranare a acestora fa de moleculele de ap, ceea ce ntrzie hidroliza. Dar uneori prin aceste procedee se reduce biodisponibilitatea substanei medicamentoase. Protecia cea mai mare este oferit de absena apei. Aceasta poate fi nlocuit uneori printr-un mediu de dispersie anhidru (un solvent neutru din punct de vedere hidrolitic). O form farmaceutic apoasa poate fi transformat ntr-o form anhidr prin liofilizare sau prin uscare prin spray i poate fi reconstituit nainte de administrare prin adugare de ap. O importan deosebit o prezint i permeabilitatea la vaporii de ap a materialelor de condiionare, mai ales pentru formele solide (pulberi, comprimate, capsule). Oxidarea

Este de asemenea un proces chimic important care duce la descompunerea substanelor capabile s piard electroni. n chimia organic oxidarea este sinonim cu dehidrogenarea. Prin oxidare se produce transformarea aldehidelor, eterilor, acizilor nesaturai, a esterilor acestora, respectiv a grsimilor care sufer procesul de autooxidare. Reaciile oxidative ale unor substane de interes farmaceutic sunt prezentate n tabelul urmtor: Tabel nr. 3 Nr. crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Gruparea labil Olefine Aldehide Eter Endiol Ceton Fenol Amin Substana Carotenoide, acizi grai nesaturai, gliceride i ali esteri ai acizilor grai nesaturai Aldehid cinamic, benzaldehid PEG, tioglicoli Acid ascorbic Hidrocortizon, predinisolon Morfin, apomorfin Rezerpin, ergotamin

Principalii factori care influeneaz oxidarea sunt oxigenul, lumina, cldura, urmele de ioni metalici i agenii oxidani. Deoarece oxidarea este deseori legat de un proces de transfer de protoni, reducerea valorii pH-ului acioneaz ca stabilizant. Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reaciilor de oxidare (Cu2+, Fe2+, Fe3+,Mn2+) pot fi blocai prin legare de formatori de compleci ca EDTA disodic, acid citric, fosfai. Oxigenul molecular poate fi ndeprtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze inerte (N2) iar prelucrarea ulterioar, inclusiv umplerea recipientelor trebuie s se efectueze sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiionare primar cu permeabilitate mai mic pentru oxigen i pentru lumin, care acioneaz frecvent ca iniiator de reacie. O posibilitate de reducere a reaciilor de descompunere oxidativ o reprezint folosirea de stabilizani chimici. Acetia se mpart n trei categorii: - substane uor oxidabile, substane cu un potenial redox relativ sczut, care se vor oxida mai uor dect substana medicamentoas, consumnd astfel oxigenul ptruns n preparat; simultan, agentul antioxidant acioneaz ca donor de protoni. Din aceast categorie fac parte: acidul ascorbic i esterii si cu acizi grai, sulfiii, bisulfiii, tioureea, cisteina, metionina, rongalita, i alii. - substane cu aciune sinergic, substane auxiliare care pateneaz aciunea antioxidanilor prin regenerarea moleculelor de agent deja oxidate, fie prin complexarea urmelor de metale grele, descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidrii sau

prin instalarea unei valori de pH care frneaz oxidarea. Se folosesc: acid citric, tartric, maleic, adipic, EDTA disodic, fosfai s.a. - captatorii de radicali - ageni antioxidani, care au n molecula lor grupuri fenolice mpiedicate steric i care transport uor radicalii de hidrogen la produsele intermediare rezultate din oxidarea compuilor organici, formnd ei nii radicali mai stabili. Astfel se ntrerupe reacia oxidativ n lan. Din aceast grup fac parte compui naturali ca tocoferoli, acidul nordihidroguajaretic i benzoatul de coniferil i unii compui sintetici butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen i esteri ai acidului galic. Se utilizeaz pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grsimi animale). Decarboxilarea Apare deseori la grupele carboxil ale compuilor aromatici (de ex. la acidul paminocarboxilic) sau la molecule n care exist n vecintate grupe atrgtoare de electroni. Decarboxilrile sunt frecvent reacii secundare ale hidrolizelor (de ex. la acizii barbiturici). Racemizarea sau izomerizarea Este o modificare ntlnit n cazul substanelor optic active i ea duce de obicei la scderea activitii, deoarece n general formele levo ale substanelor optic active sunt mai eficace dect cele dextro sau cele racemice. Fotoliza Este o reacie de oxidare catalizat de lumin. Lumina poate cataliza i unele reacii de hidroliz. Cele mai active radiaii luminoase sunt cele din domeniul UV. Compuii care au duble legturi conjugate au tendina de a absorbi radiaii i de a separa electroni: n felul acesta se formeaz radicali stabilizai prin mezomerie care apoi se descompun pe cale fotolitic (ex. menadiona, fenotiazinele, pirazolonele). Aldehidele (ex. formaldehida) i antibioticele peptidice au predispoziie spre polimerizri. Pentru majoritatea reaciilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor accelerator; acesta poate fi creat i prin cedarea ionilor de sodiu n mediu apos, atunci cnd se folosete ca material pentru condiionare primar o sticl cu rezisten hidrolitic sczut.

IV.4.3. Modificrile microbiologice Modificrile microbiologice sunt produse de microorganisme: bacterii, drojdii, ciuperci sau chiar alge. Microorganismele pot exista n medicament nc de la preparare (provenind din materii prime contaminate, din spaiul de lucru necorespunztor, din utilajele folosite, de la personal), sau pot ptrunde n medicament n timpul pstrrii. Prezena unor microorganisme sau a unor produse de metabolism ale acestora (toxine, substane pirogene) determin apariia fenomenelor toxice la administrare. Alterrile produse de dezvoltarea ciupercilor sau drojdiilor n preparatele farmaceutice se manifest prin schimbarea aspectului i a caracteristicilor fizice iniiale. Dezvoltarea microorganismelor este favorizat de prezena apei, de aceea preparatele apoase lichide i moi sunt cele mai afectate de microorganisme. Substanele auxiliare care constituie medii de dezvoltare prielnice (zahrul, amidonul, gumele, pectina, gelatina) mresc riscul modificrilor microbiologice din preparatele farmaceutice. Microorganismele produc modificri nedorite i n preparate solide pstrate necorespunztor. Pe lng luarea de msuri pentru prevenirea contaminrilor la preparare i n timp, se recomand folosirea de ageni antimicrobieni (conservani), alei n funcie de natura formei farmaceutice de stabilizat, de calea de administrare i de compatibilitatea cu celelalte componente ale formulrii. Concentraia conservantului trebuie s fie astfel aleas nct s asigure protecia fa de microorganisme i s nu produc efecte secundare nedorite dup administrare. Alte forme de infestri se pot datora atacului de ctre insecte, furnici, viermi, roztoare i alte surse de contaminare.

IV.5. Controlul i prevederea conservrii Cea mai sigur metod de apreciere a stabilitii unui preparat farmaceutic n timpul conservrii este urmrirea comportrii acestuia prin pstrare n condiii normale o perioad egal cu termenul de valabilitate prevzut. Dar aceast metod nu este aplicabil dect pentru preparate farmaceutice care au o via scurt i nu corespunde n cazul majoritii preparatelor farmaceutice, al cror termen de valabilitate este de ordinul anilor. Pentru scurtarea timpului necesar studierii stabilitii unui preparat farmaceutic au fost instituite teste de stabilitate accelerat (sau de mbtrnire accelerat sau artificial). Conform acestor teste, medicamentele sunt supuse unor condiii externe neprielnice respectiv unor

condiii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumin, la atmosfer cu umiditate crescut, la variaii de pH, la aciunea agenilor oxidani sau la centrifugare. Aceste condiii grbesc schimbrile ce se pot produce n timpul stocrii n condiii normale. n cazul studiilor de mbtrnire accelerat trebuie s existe siguran c la extrapolarea datelor la condiii normale nu d erori. De aceea se recomand s se fac n paralel studii asupra unor probe pstrate n condiii normale, studii care s valideze rezultatele obinute prin testele accelerate. Cele mai multe teste de mbtrnire accelerat folosesc ca agent de stres temperatura ridicat. De obicei creterea temperaturii produce mrirea vitezei de reacie, de aceea preparatul studiat este pstrat la temperaturi mai mari dect cea normal. La anumite intervale de timp se iau probe din produsul respectiv i se determin gradul de descompunere prin dozarea coninutului n substana activ nemodificat, utiliznd metode analitice sensibile. Se folosesc temperaturi ridicate de peste 50C, de obicei cel puin 3 valori diferind ntre ele cu 10C (ex. 50C, 60C i 70C sau 60, 70 i 80C). Limita superioar aleas depinde de proprietile fizice ale materialului de cercetat i de sensibilitatea substanei active la modificrile induse de cldur. Cu ct temperatura este mai ridicat, cu att durata studiului este mai mic (cteva ore sau zile pentru temperatur de peste 50C i de ordinul lunilor pentru temperaturi de 2550C. Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazeaz pe aplicarea ecuaiei lui Arrhenius, ecuaie care indic efectul temperaturii asupra constantei de vitez K a unei reacii chimice:
log K = log A Ea 2.303 R T

Din reprezentarea grafic a variaiei logaritmului constantei de viteza K n funcie de inversul temperaturii termodinamice (
1 ) pe baza rezultatelor obinute n testele accelerate T

la temperaturi nalte, se poate afla prin extrapolare valoarea constantei de viteza la alte temperaturi, cum ar fi i temperatura normal. Substituirea acestei valori a lui K n ecuaia vitezei de reacie al crui ordin trebuie cunoscut n prealabil, se poate calcula cantitatea de substan activ descompus dup un anumit timp i se poate aprecia termenul de valabilitate (sau durata de conservare), adic perioada de timp n care concentraia de substan activ din preparatul farmaceutic scade la 90% din valoarea declarat.

n cadrul acestor studii se ia totdeauna n considerare i modul de condiionare a medicamentului (ambalajul i sistemul de nchidere). Studiile de mbtrnire accelerat reprezint o latur esenial a cercetrilor n etapa de preformulare i n cea de formulare a medicamentelor. Testele de mbtrnire accelerat au anumite limite. n primul rnd exist posibilitatea ca n condiii de stres s se produc reacii care n condiii normale de pstrare s nu aib loc. n plus, descompunerile din produsele farmaceutice sunt adesea complexe i implic reacii simultane consecutive sau reacii n lan, deoarece nsi forma farmaceutic este un sistem complex. De asemenea ordinul unei reacii chimice se poate schimba dup un anumit timp. Condiiile definite drept condiii normale de stocare sunt uneori incerte, fiind foarte important climatul rii n care produsul va fi folosit, pentru a se stabili limitele condiiilor normale de stocare. De obicei condiiile normale de conservare se refer la temperatura, la umiditatea relativ, la iluminare, la limitele posibilelor mirosuri i altor contaminani. n cazul n care un nou medicament este introdus n terapeutic, atunci pe ntreaga durata de valabilitate se vor preleva probe din producia n curs. Aceste probe sunt stocate n condiii controlate i supuse unui studiu pe cale statistic, pentru stabilirea termenului de expirare al tuturor arjelor efectuate. Metodele statistice sunt recomandate i pentru testele de mbtrnire accelerat efectuate n cadrul formulrii, ele facilitnd selecionarea numrului de probe luate n lucru, a timpului de testare i a altor factori implicai n determinri.

IV.6. Supradozarea substanelor medicamentoase cu stabilitate limitat Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substane labile (vitamine, antibiotice), dar care prezint un domeniu terapeutic mare, se recomand supradozarea coninutului lor, n vederea asigurrii cantitii de substan medicamentoas necesara producerii efectului terapeutic optim pe toat durata de utilizare. Supradozarea reprezint deci majorarea cantitii de substan activ din formularea preparatului, n medie cu 10-30% fa de cea declarat. Supradozarea acestor substane se face difereniat n funcie de forma farmaceutic i de calea de administrare. Supradozarea se recomanda numai n cazul preparatelor farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat. Substana medicamentoas care se supradozeaz nu trebuie s aib o posologie cuprins n limite foarte nguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales n prima parte a duratei de valabilitate, cnd supradozarea nu a disprut.

Procentul cu care se face supradozarea se determin n urma a numeroase studii clinice preliminare, efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea medicamentului. Cuantumul supradozrii se stabilete prin teste de mbtrnire rapide (la temperaturi de 25-50C timp de cteva luni) sau foarte rapide (la temperaturi ntre 40C i 80C timp de zile sau ore). Preparatele supradozate trebuie s fie lipsite de toxicitate. Pentru antibiotice, supradozarea poate varia ntre 15% (la preparatele solide), 20-25'% (la supozitoare, aerosoli, unguente, creme) i 30% (n cazul preparatelor farmaceutice lichide).

V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITII

Rolul principal al profesiei de farmacist este acela de a furniza medicamente, alte produse i servicii pentru ngrijirea sntii i de a contribui la utilizarea ct mai eficient a acestora de ctre pacieni i societate. Calitatea poate fi definit n general, ca abilitatea unui produs sau a unui serviciu de a satisface necesitile celor care-l folosesc. n cazul particular al unui medicament realizat n industrie calitatea este aceea care este descris n norma sau fia tehnic, stabilit pe baza dosarului farmaceutic i unde sunt incluse toate caracteristicile de calitate care pot interveni n eficacitatea, inocuitatea i stabilitatea medicamentului respectiv. Calitatea activitii desfurat de farmacitii practicieni (din farmaciile publice sau de spital) este asigurat de respectarea unor standarde stabilite la nivel naional, prin care se asigur: promovarea sntii, aprovizionarea cu medicamente i cu alte articole de uz medical, ndrumarea pacienilor pentru autongrijire, msurile necesare pentru realizarea unor medicamente de calitate la nivelul farmaciei, perfecionarea prescrierii i folosirii medicamentelor .a.

V.1. Asigurarea calitii medicamentelor realizate n industrie. Recomandrile de bun practic de fabricaie Obinerea pe scar industrial sau semiindustrial a unui produs farmaceutic de calitate este o problem foarte dificil, mult mai complex dect fabricarea n serie a altor produse. Aceasta datorit n special destinaiei deosebite a preparatului farmaceutic (ngrijirea sntii) i varietii infinite de factori care intervin n activitatea medicamentului. Asigurarea calitii unei specialiti farmaceutice este un concept care cuprinde o gam larg de activiti. Ele ncep cu formularea i continu cu toate stadiile fabricaiei i mai departe cu eliberarea produsului spre folosire. Asigurarea calitii nu are drept scop creterea calitii medicamentului, nivelul calitativ al acestuia fiind stabilit de ctre prototipul care a fost realizat n faza de concepere a noului medicament. Obiectivul principal al asigurrii calitii este garantarea faptului c fiecare lot de produs corespunde specificaiilor i este n concordan cu scopul utilizrii sale, n termenii siguranei, eficacitii i acceptabilitii. Punerea la punct a unui sistem de asigurare a calitii reprezint un progres n sensul c se garanteaz astfel o mai mare regularitate i n consecin o mai mare fiabilitate a

produsului. Altfel spus asigurarea calitii nu modific valoarea medie a produselor ci diminueaz variaiile n raport cu prototipul. Odat cu progresul realizat n domeniul realizrii medicamentelor profesia de farmacist s-a transformat, devenind dintr-o profesie bazat pe prepararea dup regulile artei (Fac secundum artem fiind o laud pentru farmacist), ntr-una tiinific. S-a dezvoltat prepararea industrial a medicamentelor simultan cu creterea exigenelor privind controlul de calitate. Iniial la fabricarea industrial a medicamentelor s-a acordat o importan exagerat controlului produsului finit care nu se poate face dect pe eantioane (probe) luate la ntmplare. Ulterior s-a acreditat ideea conform creia calitatea omogen a loturilor se obine stpnind cu strictee toate fazele fabricaiei i condiionrii i folosind numai materii prime perfect controlate. Pentru a se controla i a se obine calitatea cerut unui medicament (cea stabilita n normele interne sau normele de calitate - standarde elaborate de productor), trebuie s se conceap i s se pun n aplicare un sistem de asigurare a calitii care cuprinde toate fazele proiectrii (crerii porotipului), faza produciei i pe cea a distribuiei medicamentului. Partea din acest sistem care privete producia constituie Buna practic de fabricaie. Buna practic de fabricaie (Good Manufacturing Practices) reprezint un ansamblu de recomandri care trebuie s permit asigurarea calitii unui medicament, n cele mai bune condiii economice. Un asemenea ghid a fost stabilit de Comunitatea European i el cuprinde principiile i liniile directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman i pentru cele de uz veterinar, reguli ce trebuie respectate de rile membre ale Comunitii. Acest ghid are rolul de a asigura un nalt nivel de calitate n conceperea (dezvoltarea) fabricarea i controlul medicamentelor. Principiile Bunei practici de fabricaie sunt aplicate tuturor procedeelor de fabricaie farmaceutic n serie inclusiv celor efectuate n farmacii de spital sau medicamentelor destinate ncercrilor clinice precum i activitilor de distribuire en gros. Aceste recomandri nu sunt restrictive; se admite c pot exista i alte metode n msur s rspund principiilor de asigurare a calitii. Nu trebuie oprit evoluia unor noi tehnologii sau unor noi concepte, cu condiia ca ele s fi fost validate i s dea un nivel de

garanie cel puin echivalent cu cel prevzut de ghid. Acest ghid urmeaz, a fi revizuit periodic pentru a fi totdeauna adus la zi. Recomandrile de bun practic de fabricaie descriu diferitele obiective care trebuie ndeplinite n materie de personal, de documentaie, de spaii de lucru i de materiale, de organizare a produciei, de condiionare i cele privind modalitile de control (a materiilor prime, produselor intermediare n cursul fabricaiei i al produsului finit). Ele indic mijloacele ce trebuie folosite pentru a garanta calitatea produselor farmaceutice. Controlul calitii este partea din Buna practic de fabricaie care se refer la operaiile de verificare a nivelului calitii: acceptarea sau refuzul materiei prime, a produselor intermediare i finite i estimarea stabilitii produsului, iar cuvntul control se definete prin: verificarea conformitii cu caracteristicile (proprietile, nsuirile) prestabilite, urmat de o apreciere sa sau o judecat. Legat de asigurarea calitii apare un termen nou i anume validarea, acea operaie destinat a demonstra c tot procesul ct i toate procedurile utilizate pentru fabricarea, condiionarea controlul unui produs duc efectiv la rezultatele ateptate. Validarea este deci un element al sistemului de asigurare a calitii care permite garantarea pentru medicament a fiabilitii i reproductibilitii principalelor procedee prevzute n dosar i obinerea calitii prevzute.

V.2. Asigurarea calitii medicamentelor preparate n farmacie. Recomandri de bun practic farmaceutic n cazul preparrii medicamentelor n farmacie, calitatea acestora este asigurat prin respectarea Recomandrilor de bun practic farmaceutic stabilite de Federaia Internaional Farmaceutic, standarde care urmeaz a fi adaptate la nivel naional de ctre forurile competente din rile respective, care au aderat la aceast Federaie. Recomandrile de bun practic farmaceutic sunt necesare pentru stabilirea clar i punerea n aplicare a obligaiilor majore ce revin farmacistului practician, aceea de a oferi fiecrui pacient un serviciu de calitate corespunztoare. Se consider c profesia va fi apreciat prin modul n care este ndeplinit obligaia de a promova superlativul n practic, n beneficiul celor pe care farmacistul i servete. Pentru desfurarea unei activiti de calitate n farmacia public sau n cea de spital (inclusiv pentru asigurarea caliti medicamentelor preparate n farmacie) sunt necesare: un

loc corespunztor, o dotare adecvat pentru elaborarea i eliberarea medicamentelor, un personal calificat i un numr suficient, o documentaie precis i bine pus la punct, un control riguros asupra materiilor prime folosite i asupra produselor obinute n farmacie, pstrarea ordinei i a igienei la locul de lucru i n ntreaga farmacie, respectarea condiiilor optime de conservare a substanelor i produselor farmaceutice. Medicamentele preparate n farmacie trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute n farmacopeea n vigoare pentru forma farmaceutic respectiv (soluie, pulbere. unguent, etc), iar dac ele sunt preparate oficinale, trebuie s prezinte caracteristicile de calitate nscrise n monografiile individuale.

VI. NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE

Biofarmacia este o nou ramur a tiinelor farmaceutice care urmrete optimizarea efectului terapeutic al substanelor medicamentoase, prin formularea i prepararea unor medicamente cu biodisponibilitate corespunztoare i prin administrarea raional a acestora n funcie de proprietile farmacocinetice ale substanelor active i de caracteristicile individuale ale organismului. Cercetrile biofarmaceutice au ca obiectiv major asigurarea pentru medicament a celui mai bun efect terapeutic att din punct de vedere cantitativ ct i calitativ precum i ameliorarea toleranei sale prin eliminarea efectelor secundare nedorite. Datorit apariiei i dezvoltrii biofarmaciei i progreselor realizate n ultimele decenii n toate ramurile tiinelor farmaceutice, Tehnica farmaceutic a evoluat i ea n sensul c la realizarea unui medicament de calitate se pune accent tot mai mare pe asigurarea biodisponibilitii, respectiv a eficacitii terapeutice a substanelor active din forma farmaceutic. Dei totdeauna prepararea medicamentelor a fost subordonat scopului terapeutic urmrit, aceasta problem a fost neleas iniial n mod simplist. Pn nu de mult se considera c prin obinerea unui preparat farmaceutic corect dozat, ntr-o form i cu un aspect care s-1 fac ct mai acceptabil la administrare se realizeaz dezideratul major al preparrii formei farmaceutice respectiv obinerea unui medicament de calitate. Pentru aprecierea calitii erau socotite ca suficiente evalurile proprietilor nscrise n Farmacopee i n norme i fie tehnice. n prezent se acord o atenie tot mai mare influenei pe care forma farmaceutic respectiv formularea i prepararea o au asupra aciunii substanelor active n organism, dup administrarea medicamentului. Apariia Biofarmaciei a fost posibil datorit progreselor realizate n domeniul Farmacologiei (tiina care se ocup cu studiul aciunii substanelor medicamentoase sub toate aspectele) i n special datorit dezvoltrii Farmacocineticii (ramur a Farmacologiei care urmrete evoluia medicamentelor n organism de la administrare pn la eliminare) i a Farmacodinamiei - cea care studiaz efectele medicamentelor asupra organismului. Biofarmacia poate fi definit ca ramura tiinelor farmaceutice care se ocup cu stabilirea relaiilor dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor active i ale formelor farmaceutice pe de o parte i efectele observate dup administrare pe de alt parte i cu studierea factorilor fiziologici susceptibili de a modifica efectul medicamentelor. Conceptul de Biofarmacie este destul de complex i nu poate fi neles fr cunoaterea noiunii de biodisponibilitate. Biofarmacia se mai poate defini ca studiul interrelaiilor fizice i biologice ale unei substane active i a unui sistem de eliberare a

acesteia (forma farmaceutic) cu performana sa terapeutic. Aceasta din urm este considerat ca biodisponibilitatea (existena) substanei active la locul receptorului pentru o perioad de timp i la o concentraie corespunztoare strii de boal.

VI.1. Fazele drumului parcurs de substana medicamentoasa n organism dup administrarea formei farmaceutice Este unanim recunoscut c scopul terapiei medicamentoase poate fi atins numai prin meninerea unei concentraii corespunztoare a substanei active la locul de aciune pe durata tratamentului. Substanele active se administreaz n forme farmaceutice pe diferite ci. Indiferent de calea de administrare, ntre momentul administrrii i cel al obinerii efectului, substana activ trebuie s strbat mai multe etape - grupate n 3 faze numite: I. faza biofarmaceutic (sau farmaceutic): - eliberare (sau cedare); - dizolvare. II. faza farmacocinetic: - absorbie; - distribuie, metabolism; - eliminare. III. faza farmacodinamica: rspunsul farmacodinamic rezultnd din interacia unui principiu activ cu un receptor. I. Faza biofarmaceutic (farmaceutica) cuprinde etapele punerii la dispoziia organismului a substanei active din forma farmaceutic i anume: 1. eliberarea din forma farmaceutic, primul pas al drumului parcurs pentru punerea la dispoziia organismului a principiului activ dup administrare extravasal. Aceast eliberare (cedare) se poate face rapid n cazul unei forme farmaceutice cu cedare rapid sau mai lent n cazul unei forme cu cedare prelungit. Ea se face n general prin dezintegrarea formei solide (desfacerea comprimatului n granulate sau desfacerea nveliului capsulelor) urmat de dezagregarea n particule fine care se vor dizolva uor. 2. dizolvarea - este o etap absolut necesar deoarece pentru a traversa membranele biologice principiul activ trebuie dispersat molecular n mediu apos la locul de absorbie. Viteza de dizolvare a principiului activ este funcie de caracteristicile sale fizico-chimice i de pH-ul mediului de absorbie.

II. Faza farmacocinetic corespunde distribuirii substanei active n organism i poate fi definit ca studiul n funcie de timp al diferitelor aspecte (absorbie, distribuie, metabolism i eliminare) ale mersului substanei active n organism. Etapele fazei farmacocinetice sunt: - absorbia care reprezint ptrunderea moleculei de substan activ prin membrana biologic n circulaia sistemic. - distribuia reprezint difuzarea substanei active prin circulaie n unele organe sau esuturi ce conin sau nu receptori farmacologici. Fiecare substan activ este caracterizata printr-un anumit volum de distribuie i printr-un anumit procentaj de legturi cu proteinele plasmatice, ceea ce determin amplasarea distribuiei sale n spaiul vascular i extravascular. - eliminarea sa sub form nemodificat, sub form de metabolii n general neactivi sau sub ambele forme are loc n special prin rinichi iar biotransformarea se face n special n ficat. n faza farmacocinetic, doza, frecvena administrrii i calea de administrare nu influeneaz evoluia concentraiei substanei medicamentoase n timp n organism. III. n faza farmacodinamic mrimea efectului produs va fi determinat de concentraia substanei medicamentoase la locul aciunii. Principiul activ liber sau legat de proteinele plasmatice difuzeaz la locul de aciune n organul int i se combin cu un receptor, o enzim sau o structur celular oarecare pentru a provoca un rspuns farmacodinamic. Sensibilitatea receptorului fa de principiul activ poate varia de la un individ la altul i poate fi modificat de muli factori ca: vrst, sex, stare patologic, tratament cu alte medicamente, ritmuri biologice, .a.m.d. Rspunsul farmacodinamic rezultat din interacia substanei active cu receptorul poate influena n proporie mai mare sau mai mic sau poate s nu influeneze deloc efectul terapeutic observat. Formularea medicamentului (felul cum a fost conceput forma farmaceutic) determin viteza de eliberare a substanei active, deci acioneaz n faza biofarmaceutic. Rezult deci c pentru influenarea biodisponibilitii i implicit pentru asigurarea efectului terapeutic farmacistul poate interveni n faza farmaceutic, cea de eliberare a substanei active din forma farmaceutic la locul de absorbie. n cazul medicamentelor care acioneaz sistemic (adic medicamentele care ajung la locul de aciune prin sistemul circulator) este acceptat ideea c exist un echilibru dinamic ntre concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune i concentraia sa n plasma

sanguin. O consecin important a acestui echilibru dinamic este aceea c se poate realiza o concentraie terapeutic eficient la locul de aciune prin ajustarea concentraiei medicamentului respectiv n plasm. Se consider deci c efectul clinic al unui medicament este direct proporional cu concentraia sa n plasm. Concentraia unui medicament n snge depinde de mai muli factori i anume: - cantitatea relativ dintr-o doz de medicament ce intr n circulaia sistemic; - viteza cu care se produce trecerea medicamentului n snge; - viteza i gradul de distribuie al medicamentului ntre circulaia sistemic i alte esuturi; - viteza de eliminare a medicamentului din organism.

VI.2. Conceptul de biodisponibilitate Un parametru biofarmaceutic foarte important al unui medicament este

biodisponibilitatea sa. Cu excepia administrrii pe cale i.v. cnd medicamentul este introdus direct n circulaia sanguin, n cazul tuturor celorlalte ci de administrare sistemic, pentru a se asigura aciunea terapeutic trebuie s se produc mai nti absorbia n snge a substanei active de la locul de administrare. Principiul activ trebuie absorbit ntr-o cantitate suficienta pentru a se ajunge la o concentraie sanguin care s produc o concentraie corespunztoare la locul de aciune i implicit efectul terapeutic dorit. n practica medical sunt dou aspecte importante ale absorbiei substanei medicamentoase i anume: 1. viteza cu care i, 2. gradul (sau mrimea), respectiv proporia n care doza administrat este absorbit. n afara medicamentelor administrate i.v, nu exist nici o garanie c toat doza va ajunge n circulaia sistemic. Fraciunea din doza administrat dintr-o substan medicamentoas care ajunge n circulaia sistemic este cunoscut sub numele de doza biodisponibil. Biodisponibilitatea este diferit prin: cantitatea n care i viteza cu care forma intact, terapeutic activ a unei substane medicamentoase apare n circulaia sistemic sau la locul de

aciune, dup administrarea medicamentului ce o conine. Biodisponibilitatea prezentat de un medicament este foarte important pentru a stabili dac dup administrare se ajunge la o concentraie eficient a substanei active la locul su de aciune. n termeni mai largi, biodisponibilitatea este acea caracteristic a unui medicament administrat unui organism viu intact care exprim viteza i intensitatea cu care acest medicament pune la dispoziia organismului principiul activ pe care-l conine. Exista 3 tipuri de biodisponibilitate: 1. biodisponibilitate absolut 2. biodisponibilitate relativ i 3. biodisponibilitate relativ optim. Biodisponibilitatea absolut (sau randamentul absolut al absorbiei) este de obicei destinat a evalua eficiena unei ci de administrare n raport cu cea i.v. care este considerat ca referin. Biodisponibilitatea absolut poate fi msurat prin compararea cantitii totale de substan intact care ajunge n circulaie dup administrarea unei doze cunoscute a substanei active din forma farmaceutic respectiv cu cantitatea total de substan activ care ajunge n circulaie dup administrarea unei doze echivalente din aceeai substan activ sub form de injecie i.v. (din care absorbia este total). Biodisponibilitatea absolut (%) =
S1 S2

S1 = concentraia sanguin a substanei active obinute cu preparatul testat; S 2 = concentraia sanguin a substanei active dup administrarea i.v.

Biodisponibilitatea relativ a fost propus iniial pentru a aprecia cantitatea relativ a principiului activ absorbit pe o cale de administrare oarecare n comparaie cu alt cale, luat drept etalon n cazul n care nu se poate utiliza calea i.v. n prezent aceast caracteristic se folosete mai ales pentru a compara ntre ele performanele a dou forme farmaceutice identice sau diferite, administrate fie pe aceeai cale, fie pe alte ci. Pentru evaluarea biodisponibilitii relative nu este suficient numai compararea cantitii totale de substan activ din snge dup administrarea celor dou forme farmaceutice ci mai este necesar i determinarea i compararea vitezelor de absorbie a substanei active (viteza de punere la dispoziie) dup administrare.

Biodisponibilitatea relativ optim folosete ca termen de comparare pentru forma farmaceutic a crei biodisponibilitate se apreciaz, o form farmaceutic de referin, care teoretic este cea mai bun n ceea ce privete biodisponibilitatea (sau forma farmaceutic standard). Pentru calea oral se consider c cea mai bun biodisponibilitate o prezint soluiile (dei uneori acest lucru nu este valabil i se recomand o suspensie sau o emulsie). Pentru calea rectal de exemplu ca form de referin se poate folosi o soluie administrat rectal (microclism).

VI.3. Bioechivalena medicamentelor Legat de biodisponibilitate apare termenul de bioechivalen. Echivalena

medicamentelor este de mai multe feluri i ea reprezint un termen relativ care compar un medicament cu altul sau cu un ansamblu de condiii de calitate. Cele mai importante tipuri de echivalente sunt:
-

echivalena farmacologic. Dou preparate farmaceutice sunt echivalente farmacologic cnd conin molecule chimice diferite de substan activ dar care conduc la aceeai activitate farmacologic datorit prezentei in vivo a aceluiai substrat molecular activ (ex. srurile sau esterii unei substane active ca stearat sau estolat de eritromicin sunt echivalente, farmacologic deoarece in vivo genereaz acelai principiu activ).

echivalena chimic. Dou medicamente sunt echivalente chimic cnd conin cantiti egale din aceleai principii active i sunt destinate aceleai ci de administrare (ex. comprimate i capsule).

echivalena farmaceutic. Dou medicamente sunt echivalente farmaceutic cnd sunt formulate n acelai tip de form farmaceutic, n doze identice din acelai principiu activ i care rspund exigenelor normelor de calitate din farmacopee, chiar dac adjuvanii ineri, (sau excipienii) sunt diferii.

bioechivalena sau echivalena biologic. Dou medicamente echivalente chimic sau farmaceutic sunt bioechivalente cnd prezint criterii de biodisponibilitate identice (viteza i cantitatea) la acelai individ, n aceleai condiii experimentale n doz unic sau n doz repetat. Bioechivalena exprim deci valoarea egal biofarmaceutic a dou preparate ce conin

aceeai substan activ n acelai dozaj, n aceeai form de prezentare sau n forme de prezentare diferite dar administrate pe aceeai cale.
-

echivalena

clinic

sau

terapeutic.

Medicamentele

echivalente

farmacologic, chimic sau farmaceutic, care conduc pentru o posologie identic la aceeai eficacitate terapeutic controlat la un individ sunt echivalente clinic. Echivalena terapeutic este prezentat de dou medicamente bioechivalente avnd aceeai substan activ, care se manifest la aceeai doz prin aceeai activitate i/sau toxicitate. S-a stabilit c postulatul admis pn nu de mult conform cruia totalitatea principilor active coninute ntr-o form farmaceutic sunt disponibile organismului cruia i sunt administrate este complet depit, fiind infirmat de datele experimentale i de observaiile clinice. Mai mult s-a observat c medicamente cu aceeai compoziie calitativ i cantitativ a substanei active, n aceeai form farmaceutic deci medicamente echivalente chimic i farmaceutic nu ofer o bioechivalen (adic o biodisponibilitate comparabil) i o echivalen terapeutic aprnd cazurile de neechivalente, cu efecte nedorite, putnd duce fie la subdozaj fie la supradozaj. Rolul farmacistului este acela de a evita aceste situaii i el poate interveni, cunoscnd factorii care pot modifica absorbia unui principiu activ din forma farmaceutic (deci biodisponibilitatea) printr-o formulare i o preparare corespunztoare. Bioechivalena are o importan deosebit i n cazul cnd este nevoie ca un medicament s fie nlocuit cu altul.

VI.4. Determinarea biodisponibilitii Determinarea biodisponibilitii este necesar atunci cnd o substan nou este prelucrat ntr-o form farmaceutic sau cnd se realizeaz un nou preparat cu o substan activ cunoscut. Probleme speciale de biodisponibilitate au substanele active cu interval terapeutic ngust, i cu o resorbie digestiv sczut, cele care sufer efectul primului pasaj sau cele care se elimin repede. Ideal, pentru evaluarea biodisponibilitii ar trebui stabilit rspunsul clinic al unui pacient sau determinat cantitatea de medicament la locul de aciune la anumite intervale de timp dup administrare.

Totui, cu excepia ctorva rspunsuri clinice (viteza btilor inimii, presiunea sanguin, electrocardiogramele) o msurare cantitativ corect a rspunsului clinic al medicamentului este greu de realizat sau chiar nepracticabil. De asemenea, msurarea concentraiei medicamentului la locul (locurile) de aciune este n general imposibil deoarece fie c nu se cunoate cu precizie acest loc, fie c dei el este cunoscut, msurarea concentraiei medicamentului la acest punct este impracticabil. Metodele de evaluare a biodisponibilitii utilizate n prezent pornesc de la presupunerea c msurarea concentraiei substanei medicamentoase ntr-un fluid al organismului (de obicei plasma sanguin, urina sau ocazional saliva) dup o perioad de timp de la administrare ntr-o form farmaceutic, poate fi corelat cu eficacitatea clinic a medicamentului n tratarea unei anumite stri de boal. Cea mai cunoscut metod de evaluare a biodisponibilitii este reprezentarea grafic a variaiei sanguine a substanei active n funcie de timp. Dac se determin biodisponibilitatea unui comprimat administrat per oral, dup administrarea unei doze se iau la diferite intervale de timp egal (ore) probe de snge i se dozeaz coninutul n substana activ.(figura urmtoare).

Dup ce comprimatul a ajuns n stomac i/sau n intestin i s-a desfcut, substan activ se dizolv i se absoarbe prin mucoasa gastrointestinal i trece n snge. La nceput concentraia n snge crete deoarece viteza de absorbie depete viteza cu care medicamentul este ndeprtat din snge prin distribuie i eliminare. Concentraia crete pn

ce ajunge la un maxim (vrf). Acesta reprezint nivelul maxim al concentraiei substanei active n snge dup administrarea unei doze i este atins cnd viteza de apariie a substanei active n snge este egal cu viteza de ndeprtare prin distribuie i eliminare. Poriunea ascendent a curbei de absorbie se numete faza de absorbie a curbei. n continuare, viteza de absorbie este depit de viteza de ndeprtare a substanei active din snge. Este de notat c absorbia medicamentului nu se oprete brusc la timpul vrfului de concentraie ci continu i n poriunea descendent a curbei, dar n faza descendent, viteza de ndeprtare din snge a substanei active depete viteza de absorbie i concentraia de substan activ din snge scade (faza de eliminare). Pe baza curbei concentraiei sanguine/timp se pot stabili civa parametri importani pentru studiile de biodisponibilitate: - concentraia minim eficient (sau terapeutic) din plasm. Este concentraia minim ce trebuie atins n plasm pentru apariia efectului terapeutic sau farmacologic (variaz n funcie de substana activ, de bolnav, de starea de boal); - concentraia maxim (de siguran) - nivelul maxim de substan activ n snge deasupra cruia apar efecte toxice sau adverse; - domeniul terapeutic - un domeniu al concentraiei substanei active n snge n care se manifest efectul terapeutic, cuprins ntre concentraia minim eficient i concentraia maxim. - debutul (timp de laten) timpul cerut pentru apariia concentraiei minime eficiente a substanei active n snge. - durata - timpul n care concentraia substanei active n plasm depete valoarea minim eficient. - vrful de concentraie - concentraia maxim atins de substana activ. - intensitatea - diferena dintre concentraia minim eficient i vrful concentraiei. - timpul vrfului de concentraie - perioada de timp necesar pentru ca substana activ s ating nivelul maxim de concentraie. - aria de sub curb - este cantitatea total de medicament aflat n circulaie dup administrarea unei doze din acea substan activ. Totui variaia n valoarea ariei de sub curb nu trebuie s reflecte n mod necesar variaia cantitii totale de substan activ absorbit ci ea se poate datora i unor modificri n cinetica de distribuie, metabolism i eliminare a substanei active. La aprecierea biodisponibilitii unui preparat farmaceutic se mai poate utiliza msurarea concentraiei substanei active intacte i/sau a metaboliilor si n urin.

Colectarea probelor de urin este mai simpl dect prelevarea probelor de snge. n plus concentraia substanei active intacte i/sau a metaboliilor si n urin este adesea mai mare dect cea a substanei active n snge i astfel se poate doza mai uor (mai ales c sunt prezente cantiti mai mici de proteine i alte materiale endogene ce pot interfera). Determinarea biodisponibilitii prin determinarea excreiei urinare se bazeaz pe presupunerea c apariia substanei active i/sau a metaboliilor si este o funcie a vitezei i a intensitii absorbiei substanei active. Proporionalitatea ntre viteza de excreie i concentraia substanei active n snge nu se respect n unele cazuri cum ar fi: 1. excreia substanei active i/sau a metaboliilor si prin transport activ n tubul renal distal; 2. caracterul slab acid sau slab bazic al substanei active i/sau al metaboliilor si n urin (cnd viteza de excreie depinde de pH-ul urinei), sau 3. dependena vitezei de excreie de debitul urinar. Parametrii importani n studiul excreiei urinare sunt: cantitile cumulative de substan activ i/sau de metabolii excretate i viteza la care excreia are loc. Pentru a determina biodisponibilitatea absolut a unei substane active dintr-o form farmaceutic se poate face raportul dintre aria de sub curba obinut prin urmrirea variaiei concentraiei sanguine a substanei active - n funcie de timp pentru forma farmaceutic respectiv i aria de sub curba obinut dup administrarea dozei echivalente de substan activ i absorbia ei pe cale i.v. la acelai subiect. Aspectul curbelor i aria de sub curb pentru o doz dintr-o substan activ (1) administrat per oral i aceeai doz dintr-o soluie administrat i.v.(2), sunt prezentate n figura urmtoare:

Biodisponibilitatea relativ a unui medicament se poate afla fcnd raportul dintre aria de sub curba obinut dup administrarea formei farmaceutice de cercetat i aria de sub curba obinut dup administrarea formei farmaceutice standard (ambele preparate coninnd aceeai substan activ, n aceleai doze, administrate pe aceeai cale i la acelai subiect la timpi diferii) i prin compararea constantelor vitezelor de absorbie. Pentru aceasta se determin Cmax, Tmax i Tlaten. n cazul preparatelor farmaceutice absolut echivalente curbele ce reprezint variaia concentraiei sanguine a substanei active n funcie de timp i/sau cele care reprezint excreia urinar cumulativ a substanei active i/sau a metaboliilor n timp trebuie s fie superpozabile (adic s aib acelai aspect). Pentru a nlocui un medicament cu altul trebuie ca ele s aib acelai principiu activ i s fie bioechivalente. Regulile ce trebuie respectate la nlocuirea medicamentelor ce conin acelai principiu activ sunt: 1. verificarea dozei substanei active; 2. verificarea biodisponibilitii relative a principiului activ din forma farmaceutic; 3.verificarea bioechivalenei celor dou forme farmaceutice; 4. verificarea biodisponibilitii absolute a cii de administrare, dac aceasta se schimb. Substituirea nu este recomandabil n urmtoarele cazuri: a). cnd substanele active au un indice terapeutic ngust; b). pentru principii active utilizate n tratamentul maladiilor cu morbiditate ridicat ca: antiaritmice, cardiotonice, antianginoase, antidiabetice; c). principii active posednd caracteristici fizico-chimice ce nu permit dizolvare rapid; d). pentru medicamente la care raportul dintre cantitatea de excipieni i cea de substan activ este mai mare de 5:1; e). pentru principii active instabile n tractul gastro-intestinal i care necesit nveli de protecie; f).pentru principii active ale cror caracteristici farmacocinetice relev: - o absorbie localizat la un anumit nivel al intestinului; - probleme de absorbabilitate; - biotransformare hepatic presistemic important; - eliminare prea rapid care necesit o dizolvare i o absorbie accelerata pentru atingerea de concentraii sanguine eficace; - proces de absorbie i de eliminare de ordin zero (saturaie).

g). pentru forme farmaceutice cu eliberare prelungit. De asemenea nu trebuie nlocuit un medicament deja folosit n mod cronic de ctre bolnav i avnd efect satisfctor. Satisfacerea cerinelor legale i recunoaterea bioechivalenei plecnd de la studierea biodisponibilitii n doz unic la subieci sntoi nu asigur totdeauna biochivalena sau echivalena terapeutic a medicamentelor respective n doz unic sau n doze repetate la bolnavi care pot prezenta variabile fiziopatologice ce duc la modificarea biodisponibilitii. Doua produse pot rspunde exigentelor legale (identificarea i dozarea substanei active, puritatea ingredientelor, timpul de dezagregare i de dizolvare), dar pot s prezinte diferene considerabile in vivo la o categorie de bolnavi. Dou loturi din aceeai form farmaceutic pot prezenta probleme de bioechivalen i datorit modificrilor accidentale ale formulrii sau fabricrii. Testele de dezagregare i dizolvare (teste in vitro) nu garanteaz totdeauna bioechivalena. Biodisponibilitatea este un parametru foarte important pentru alegerea unei ci de administrare a unei forme farmaceutice i a unui medicament de substituie. Asigurarea biodisponibilitii necesit respectarea regulilor stricte ntr-un protocol riguros determinat i ea nu poate fi evaluat dect pe subieci perfect sntoi. Variaiile admise privind echivalena vor depinde de factori ca: toxicitate, domeniul terapeutic i utilitatea terapeutic a substanei active. n cazul substanei active cu un domeniu terapeutic mare i la care efectele toxice apar doar la nivele sanguine nalte, preparate echivalente chimic cu diferene relativ mari ntre curbele de absorbie n snge pot fi considerate satisfctoare din punct de vedere terapeutic dei nu sunt bioechivalente. n cazul produselor echivalente chimic, care conin substane active care au un domeniu terapeutic ngust (ex. digoxina) conceptul de bioechivalen este de o importan fundamental, deoarece diferene mici n curbele ce reprezint concentraia plasmatic a substanei active/timp ale preparatelor echivalente chimic pot duce la supradozaj, deci la efecte toxice, sau la subdozaj deci la ineficiena terapeutic.

VI.5. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea substanei active din formele farmaceutice Se disting trei categorii mari de factori care influeneaz biodisponibilitatea substanei active: 1. factori dependeni de organism (factori fiziologici);

2. factori dependeni de proprietile fizico-chimice ale substanei active (factori farmaceutici); 3. factori dependeni de forma farmaceutic (factori tehnologici). Influena tuturor acestor factori a fost studiat n special n cazul absorbiei substanei active din tubul digestiv, deci pentru preparatele farmaceutice administrate pe cale oral. Factorii fiziologici cei mai importani sunt cei legai de calea de administrare i respectiv de locul de cedare i de absorbie a substanei active (mrimea suprafeei de absorbie, cantitatea, compoziia i pH-ul fluidului intern n care se produce cedarea, stabilitatea substanei active n mediul de cedare) i cei legai de pacient (vrsta, starea de boal). n cazul administrrii orale, mai intervine prezenta altor medicamente sau a alimentelor ce pot interfera cu absorbia substanei active, viteza de evacuare a stomacului i motilitatea intestinal, metabolismul hepatic. Factorii specifici substanei active (factori farmaceutici sau fizico-chimici) se refer n special la solubilitate i la viteza de dizolvare n ap; la constanta de disociere (pka) i la coeficientul de partaj lipide/ap, la stabilitatea chimic a substanei medicamentoase n fluidele de cedare i la complexarea acesteia cu ali constitueni ai medicamentului. Factori tehnologici sunt cei legai de forma farmaceutic i se refer la tipul de form farmaceutic din care substana medicamentoas este eliberat, la prezena unor excipieni ce pot modifica cedarea, la unii parametri tehnologici, la vrsta preparatului i la condiiile de pstrare. Farmacistul poate optimiza biodisponibilitatea, respectiv rspunsul terapeutic al medicamentelor influennd punerea la dispoziia organismului, respectiv eliberarea i dizolvarea substanei active dintr-o form farmaceutic administrat extravasal, prin controlarea factorilor specifici substanei active (factori farmaceutici) i factorilor tehnologici. Astfel se poate alege: - starea fizic: mrimea particulelor de substan solid, forma cristalin sau cea amorf, starea anhidr sau hidratat a substanei active; - starea chimic: derivatul sau forma chimic optim a substanei active pentru absorbie (acid, baze, sare, ester, eter, complex); - forma farmaceutic (soluie, suspensie, comprimat etc.); - substanele auxiliare cele mai adecvate (solveni, vehicule, excipieni, colorani, aromatizani, stabilizani);

- tehnologia de preparare corespunztoare, care s duc la o biodisponibilitate optim a substanei active.

VI.5.1. Factorii care depind de substana activ Rolul substanei active n biodisponibilitate este deosebit de important. Pentru asigurarea unui efect terapeutic cert al unui medicament nu este ntotdeauna suficient ca substana activ s ndeplineasc condiiile de calitate tradiionale nscrise n farmacopee sau norme interne (identificare, puritate, dozare, stabilitate). Cercetrile recente au demonstrat c unele variaii ale proprietilor fizico-chimice considerate nesemnificative pn nu de mult, pot modifica mai mult sau mai puin efectul farmacologic al unei substane active. n cazul preparatelor administrate pe cale oral, coeficientul de solubilitate i viteza de dizolvare a substanei active sunt proprieti care influeneaz n mod deosebit absorbia i respectiv disponibilitatea biologic a medicamentului. Orice substan pentru a fi absorbit trebuie s se afle dizolvat n fluidul de la locul de absorbie. Pentru substanele uor solubile, fie c se administreaz sub form de soluie, fie c se dizolv dup eliberarea lor din forme farmaceutice (suspensie, pulbere, capsule gelatinoase, comprimate) biodisponibilitatea este influenat n special de viteza cu care moleculele dizolvate migreaz spre locul de absorbie, de viteza i gradul de absorbie prin mucoasa biologic i de proporia n care substana activ este metabolizat n timpul trecerii prin bariera gastrointestinal i/sau prin ficat. n cazul substanelor solide greu solubile biodisponibilitatea este influenat n special de viteza de dizolvare. Ecuaia vitezei de dizolvare a particulelor sferice, cnd procesul de dizolvare este controlat de difuziune i nu este implicat nici o reacie chimica (acesta fiind cazul majoritii substanelor medicamentoase) este dat de ecuaia Noyes-Whitney:
dc = kS (C S C ) dt

n care:

k - constanta vitezei de dizolvare se exprima prin relaia k =

D hV

unde:

D = coeficientul de difuziune (direct proporional cu temperatura i invers

proporional cu vscozitatea);
h = grosimea stratului de difuziune; V = volumul de lichid de dizolvare; S = suprafaa de solid n contact cu mediul de dizolvare;
C S = concentraia la saturaie a substanei active (sau solubilitatea sa) n stratul de

difuziune;
C = concentraia substanei active n tot volumul de suc gastric sau duodenal la un

moment dat. Conform acestei ecuaii, o cretere a suprafeei efective a particulelor solide, realizat prin micorarea dimensiunilor acestora, va mri viteza de absorbie. De aici importana pe care o are mrimea particulelor n biodisponibilitate. Au fost puse n eviden o serie de cazuri n care gradul de diviziune al unei substane ncorporat ntr-o form farmaceutic joac un rol primordial n activitatea terapeutic a medicamentului. Dintre substanele a cror biodisponibilitate crete prin micorarea dimensiunilor particulelor se pot cita: griseofulvina, sulfadiazina, fenotiazina, tolbutamida, spironolactona, aspirina, digoxina, indometacinul. S-a demonstrat c griseofulvina i dubleaz absorbia, respectiv biodisponibilitatea prin reducerea dimensiunii particulelor de la 10 m la 2,7 m - fiind necesare doze de 0,25 n loc de 0,50 g pentru a se obine aceleai nivele sanguine dup administrare oral. Pulberile cu particule de dimensiuni mici i de ordinul micronilor, se numesc pulberi micronizate, iar particulele respective se numesc microparticule. De obicei prin micorarea dimensiunilor particulelor se mrete i tolerana substanei active de ex. aspirina care sub form de particule foarte fine d mai rar hemoragii gastrice. Sunt ns i cazuri cnd particulele mici dau efecte secundare toxice datorit absorbiei crescute i deci depirii pragului terapeutic maxim. Este situaia nitrofurantoinei, care administrat sub form de microparticule n comprimate per orale d greuri, vrsturi, n schimb particule mai mari (n jur de 150 m) reduc tulburrile gastro-intestinale, absorbinduse totui n cantiti suficiente pentru a-i exercita activitatea antibacterian. Medicamentele care trebuie s acioneze local ca antiseptice intestinale sau antihelmintice i care nu trebuie s se absoarb, se recomand s se administreze sub form de particule mai mari (n jur de 100 m).

Este posibil i situaia invers, adic reducerea dimensiunii particulelor de substan activ s micoreze biodisponibilitatea. Unele substane hidrofobe, n timpul mrunirii se pot ncrca cu sarcini electrostatice sau pot absorbi aer, avnd din aceast cauz tendina de a se aglomera n fluidele gastrointestinale, cu consecina reducerii capacitii de umectare i respectiv a vitezei de dizolvare i deci a absorbiei. Pentru unele substane instabile n suc gastric (penicilina, eritromicina) degradarea poate fi grbit prin mrirea vitezei de dizolvare n sucul gastric. Deci micorarea dimensiunii particulelor poate produce prin mrirea vitezei de dizolvare, creterea vitezei de descompunere i micorarea proporiei de substan activ disponibil absorbit. Dispersiile solide (sau amestecurile eutectice solide) au fost realizate pentru a se mri absorbia unor substane greu solubile. Ele constau ntr-o dispersie microcristalin a unei substane greu solubile (ca de exemplu sulfatiazol) ntr-o matrice constituit dintr-o substan solid, solubil n ap, inert fiziologic denumit purttor (transportor sau cru). Uneori aceste dispersii sunt soluii solide, alteori numai microdispersii de solid n solid. Din dispersiile solide, dup dizolvarea matricei, substana greu solubil este expus fluidelor gastrointestinale ntr-o stare care-i uureaz viteza de dizolvare i biodisponibilitatea. O alt caracteristic ce poate influena viteza de dizolvare a substanei active dup eliberarea din forma farmaceutic i respectiv absorbia este starea fizic n care se afl (starea cristalin, polimorfismul, forma amorf sau cristalin, starea anhidr sau hidratat). O substan solid poate fi amorf sau cristalin. Aceasta din urm poate fi anhidr sau hidratat cu un numr variabil de molecule de ap incluse n structura cristalului. Multe substane pot exista n mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit n reeaua cristalin. Aceast proprietate se numete polimorfism, iar fiecare form cristalin a unei specii de molecule se numete polimorf. Polimorfii se obin prin varierea condiiilor de lucru (solvent, temperatur, vitez de rcire). Polimorfii aceleiai substane au structur chimic, identic dar prezint proprieti fizice diferite (solubilitate, vitez de dizolvare, stabilitate n stare solid proprieti optice i electrice, duritate, presiunea de vapori). Din punct de vedere al biodisponibilitii polimorfilor, intereseaz n mod deosebit solubilitatea respectiv viteza de dizolvare n sucurile digestive. Dintre substanele de interes farmaceutic prezint mai multe forme polimorfe palmitatul de cloramfenicol, acetatul de cortizon, tetraciclina, sulfatiazol. Dintre polimorfii aceleiai substane, exist n anumite condiii de temperatura i presiune o form stabil i una sau mai multe forme metastabile. Polimorful metastabil se caracterizeaz printr-un coeficient de solubilitate mai mare n apa, respectiv printr-o absorbie

crescut comparativ cu polimorful stabil. n timp polimorfii metastabili au tendina de a trece n forma stabil mai puin solubil. Formele stabile ale unui polimorf se noteaz cu prima cifr roman iar polimorfii metastabili n funcie de ordinea obinerii lor se noteaz cu cifrele romane II, III, IV, sau polimorful stabil primete litera a i cei metastabili literele urmtoare n ordine alfabetic. n cazul palmitatului de cloramfenicol exist la temperatur i presiune normal 3 polimorfi: forma A - polimorf stabil; forma B - polimorf metastabil; forma C - polimorf instabil. n cazul administrrii perorale a suspensiei de palmitat de cloramfenicol s-a observat c prin administrarea unui amestec de polimorfi A i B s-a mrit absorbia antibioticului n snge. Creterea concentraiei plasmatice a cloramfenicolului s-a atribuit unei absorbii mai rapide a formei polimorfe metastabile de palmitat de cloramfenicol. n urma dizolvrii, palmitatul este hidrolizat pentru a da cloramfenicol liber care apoi este absorbit. Se pare c viteza de dizolvare a polimorfului A (stabil) nu este suficient de mare pentru a permite hidroliza i absorbia cloramfenicolului ntr-o concentraie care s asigure nivelul terapeutic. n amestecurile de polimorfi A i B de palmitat de cloramfenicol se limiteaz proporia de form A (de obicei pn la 10%) pentru a se asigura o biodisponibilitate optim preparatului farmaceutic. Unele substane se pot gsi att n stare cristalin ct i n stare amorf. Deoarece forma amorf este de obicei mai solubil, ea se absoarbe cu o vitez mai mare. Este cazul novobiocinei care n stare amorf dup administrarea per oral a unei suspensii apoase este absorbit mai rapid dect sub forma cristalin. n timp ntr-o suspensie apoas forma amorf mai solubil dar mai instabil are tendina de a trece n novobiocina cristalizat, cu eficacitate mai mic, datorit vitezei mici de dizolvare i de absorbie. Starea hidratat. Unele substane se pot prezenta fie sub form de solvai (sau hidrai cnd solventul este apa) fie n stare anhidr. n general prin formare de hidrai i prin creterea hidratrii (respectiv a numrului de molecule de apa cu care substana se asociaz n cristal) se micoreaz solubilitatea i viteza de dizolvare n ap. n cazul unor substane greu solubile la care viteza de dizolvare limiteaz biodisponibilitatea, aceste diferene duc la rspunsuri terapeutice diferite. S-a demonstrat c forma anhidr a ampicilinei, mai solubil n ap, este absorbit din capsule operculate i din suspensii per orale ntr-un grad mai mare dect forma trihidrat care are o vitez de dizolvare mai lent. La aceste diferene n

biodisponibilitate pot contribui pe lng starea de solvatare a ampicilinei variaiile de formulare din preparatele testate. Ali factori fizico-chimici care pot influena absorbia din tractul gastrointestinal. Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea unei substane dup administrare per oral este solubilitatea acesteia n stratul de difuziune (soluia saturat ce nconjoar fiecare poriune de substan solid). n cazul electroliilor slabi, solubilitatea lor n apa depinde n cea mai mare parte de pH. Prin utilizarea unei sri alcaline tari a unui acid slab cu o solubilitate crescut se mrete pH-ul din stratul de difuziune. Sarea respectiv se va dizolva mult mai rapid i va difuza ctre sucul gastric n care pH-ul este mai mic. Datorit pH-ului sczut al volumului total al sucului gastric se va produce precipitarea acidului liber. Acest precipitat este de obicei foarte fin iar particulele mici formate din molecule neionizate i umectate avnd o suprafa de contact mare cu fluidul din stomac se vor dizolva mai repede dect atunci cnd s-ar administra substanele acide ca atare. Redizolvarea rapid a acidului liber va asigura o soluie concentrat de substan activ n sucul gastric i o absorbie corespunztoare. Deci luminalul sodic va fi mai bine absorbit dect acidul feniletilbarbituric la nivelul stomacului. Viteza de dizolvare i de absorbie a aspirinei din comprimate este mrit n prezena unor excipieni cu reacie alcalin cum ar fi MgCO3. Tolbutamida sodic d concentraii sanguine mai mari dect tolbutamida dup administrare sub form de comprimate orale. Aceasta se observ prin scderea mai rapid a concentraiei de zahar n snge. Dar forma mai solubil i care se absoarbe cu vitez mare are un efect de scurt durat, concentraia de zahr n snge crescnd din nou la scurt timp dup administrare. n schimb dup administrarea tolbutamidei acide se obine un efect mai bun deoarece dei concentraia n zahar n snge scade mai ncet, aceast concentraie sczut se menine un timp mai mare. Deci nu totdeauna o biodisponibilitate mai mare asigur un efect terapeutic optim. i substanele greu solubile cu reacie slab bazic i mresc biodisponibilitatea prin nlocuirea cu sruri puternic acide (ex. nlocuirea clorpromazinei cu clorhidrat). n cazul acestor substane, dac staionarea n stomac este suficient de mare, substana bazic se transform n sare solubil n mediul acid al sucului digestiv i nu ar mai fi justificat nlocuirea cu sare solubil. Aflndu-se n stare ionizat, conform teoriei partiiei n funcie de pH, srurile bazelor slabe nu se vor absorbi la nivelul stomacului ci dup ce ajung n intestinul subire, unde trec n forma neionizat lipofil mai uor absorbabil prin difuzie pasiv. Stabilitatea substanelor active n sucul digestiv este un alt factor ce poate influena biodisponibilitatea acestora din preparate orale.

Unele substane pot suferi hidrolize acide sau enzimatice (ex. penicilina G i eritromicina care se degradeaz n mediul acid din stomac). Pentru a evita descompunerea acestor substane se recomand acoperirea lor cu nveliuri rezistente la suc gastric i care se dizolv uor n suc intestinal, obinndu-se aa zisa aciune ntrziat. O metod alternativ de protejare a substanei active sensibile la sucul gastric este administrarea unor derivai denumii prodroguri. Aceti derivai chimici ai substanei active au o solubilitate mic n fluidul gastric, nefiind astfel expui hidrolizei (deci se dizolv n cantitate minim), dar ajuni n intestinul subire se dizolv i elibereaz substana activ de baz care este absorbit. Un exemplu de prodrog este stearatul de eritromicina insolubil n stomac, care se dizolv i disociaz n sucul intestinal formnd baza liber care se absoarbe. Un alt derivat de eritromicin este estolatul de eritromicin - sarea laurilsulfuric a propionatului de eritromicin. Ea asigur biodisponibilitatea substanei active n dou faze: n stomac sarea rmne nedizolvat deci nu se degradeaz. Ajuns n intestinul subire sarea se dizolv i disociaz dnd esterul - propionatul de eritromicin. n continuare acesta, n virtutea lipsolubilitii sale crescute este mai bine absorbit dect baza liber, eritromicina. Odat prezent n snge, propionatul hidrolizeaz pentru a elibera eritromicina, forma activ a antibioticului.

VI.5.2. Factorii tehnologici care influeneaz biodisponibilitatea VI.5.2.1. Influena formei farmaceutice asupra biodisponibilitii Tipul de form farmaceutic i metoda de preparare pot influena biodisponibilitatea prin viteza i gradul n care substana activ este eliberat la locul de absorbie. Rolul pe care l are forma farmaceutic n asigurarea disponibilitii substanei active este evident n cazul medicamentelor administrate pe cale oral. Pentru aceste forme farmaceutice se poate prezenta schematic ordinea etapelor drumului de parcurs de substana activ din momentul administrrii pn la absorbia n snge.

Cu ct numrul etapelor care intervin pn la dizolvarea substanei active n sucurile digestive (singura form n care ea devine absorbabil) este mai mare, cu att obstacolele n calea absorbiei sunt mai multe i deci probabilitatea de micorare a biodisponibilitii este mai mare.

VI.5.2.2. Influena excipienilor asupra biodisponibilitii Substanele auxiliare sunt folosite n formulare fie pentru a facilita prepararea formei farmaceutice, fie pentru a mri acceptabilitatea de ctre bolnav sau pentru a asigura stabilitatea preparatelor farmaceutice. n aceast categorie sunt inclui excipieni pentru comprimate, agenii de suspensie, agenii de emulsie, aromatizanii, coloranii, stabilizanii chimici, excipienii pentru supozitoare, baze pentru unguente. Dei excipienii au fost considerai ineri, prin aceea c nu au aciune terapeutic sau biologic proprie i c nu modific aciunea biologic a substanei active din forma farmaceutic, astzi este recunoscut faptul c excipienii pot influenta viteza i/sau gradul de absorbie a substanei active. Unele substane utilizate ca excipieni diluani sau aglutinani n tablete sau capsule pot micora biodisponibilitatea substanei active fie prin complexare fie prin adsorbie.

Se semnaleaz astfel reducerea biodiponibilitii tetraciclinei prin formare de compleci greu solubili cu fosfat de calciu utilizat ca diluant. S-a mai observat reducerea biodisponibilitii amfetaminei prin complexare cu CMCNa sau a fenobarbitalului prin complexare cu PEG 4000. Uneori nlocuirea unui diluant cu altul fr a se ine seama de posibilele influene asupra substanei active poate duce la fenomenul invers, respectiv la supradozare cu efecte nedorite. Astfel au fost citate cazuri de intoxicaii prin folosirea de capsule operculate cu fenitoin - substan antiepileptic - n acelai dozaj - dar n care diluantul folosit anterior cu rezultate bune (CaSO 4 dihidratat) s-a nlocuit cu lactoza. Explicaia este c ntre o parte din fenitoin i CaSO4 se formeaz un complex greu solubil ceea ce duce la micorarea fraciunii de substan activ disponibil biologic, cantitate care ns d efectul terapeutic dorit. n prezena lactozei, fraciunea biodisponibil a fenitoinei a fost mai mare depindu-se concentraia maxim admis n substana activ i aprnd astfel supradozare i efecte toxice. Diluanii pot micora biodisponibilitatea substanei active prin adsorbie. Dac adsorbia este reversibil se reduce numai viteza de adsorbie a substanei active, dar dac fenomenul este ireversibil sau dac substana adsorbit este cedat cu o vitez mic se poate reduce i proporia de substan activ care ajunge n snge. Ex. atapulgitta (silicat din grupa montmorilnitelor) adsoarbe reversibil promazina micornd doar viteza de absorbie a substanei active n snge, n schimb crbunele prin adsorbie ireversibil reduce att viteza ct i gradul de absorbie al acestei substane. Talcul utilizat ca agent de curgere n prepararea comprimatelor poate micora prin adsorbie biodisponibilitatea vitaminei B12. Substanele tensioactive (STA) utilizate ca ageni de emulsie, solubilizani, stabilizani pentru suspensii sau ageni de umectare nu pot fi considerate drept excipieni ineri deoarece pot produce fie o cretere fie o descretere a absorbiei substanelor active prin membranele biologice. n plus ele pot produce modificri semnificative n activitatea biologic a substanelor medicamentoase influennd enzimele metabolice ale acestora, acionnd asupra legrii substanelor active de proteinele receptoare. Dup studii pe animale, care nu se tie ct pot fi extinse la om, s-au artat unele posibiliti prin care STA pot influenta absorbia substanelor active din tubul digestiv. Surfactanii (monomeri) cu greutate molecular mic pot distruge integritatea i funcia unei membrane. Ca urmare se poate mri penetrarea substanei i deci absorbia prin bariera gastrointestinal. Inhibarea absorbiei se poate produce ca o consecin a ncorporrii substanei active n micelele surfactantului. Dac micelele nu se absorb atunci solubilizarea poate duce la

reducerea cantitii de substan activ aflat n soluie molecular n sucul gastrointestinal apt pentru absorbie. Inhibarea absorbiei substanei active n prezena substanelor tensioactive la concentraia nuclear critic se poate produce n cazul substanelor care sunt solubile n sucurile gastrointestinale n absena acestora. Creterea solubilitii prin solubilizare micelar poate duce la o dizolvare mai rapid i deci la absorbie crescut. Concentraii foarte mari de STA, n exces fa de cele necesare pentru solubilizare pot descrete absorbia prin descreterea potenialului chimic al substanei active. n concentraii mici STA au aciune umectant, cedarea substanei greu solubile din comprimate i capsule gelatinoase tari poate crete prin introducerea unei STA n formularea acestora. Reducerea de ctre surfactant a tensiunii interfaciale solid/lichid va permite fluidelor din tubul digestiv s aib o aciune umectant mai bun i s vin mai intim n contact cu forma farmaceutic solid. Efectul de umectare poate astfel s ajute penetrarea fluidelor gastrointestinale n materialul din interiorul capsulei care rmne adesea compact dup dizolvarea nveliului, sau s reduc tendina particulelor de substane greu solubile s se aglomereze n sucurile digestive. n fiecare caz rezult creterea suprafeei efective a substanei active n contact cu lichidele gastrointestinale i se produce creterea vitezei de dizolvare i de absorbie a principiilor active. Astfel aciunea de umectare a tween-ului 80, la concentraii mai mici dect concentraia micelar critic, a dus la creterea absorbiei gastrointestinale a fenacetinei din suspensii apoase, probabil prin prevenirea aglomerrii substanei active. Se pare c mecanismele prin care STA influeneaz absorbia sunt variate i foarte rar va funciona un singur mecanism. n cele mai multe cazuri efectul total asupra absorbiei implic un numr de diferite aciuni ale STA (unele avnd efect contrar asupra absorbiei) i efectul observat va depinde de acela dintre efecte care predomin. Abilitatea unei STA de a influena absorbia depinde de asemenea de caracteristicile fizico-chimice i de concentraia STA, de natura substanei active i de tipul de membran biologic prin care se face absorbia. Agenii de mrire a vscozitii (utilizai n preparate lichide - soluii sau suspensii) pot influena n mod diferit biodisponibilitatea. Administrarea unor soluii sau suspensii vscoase poate avea urmtoarele efecte: 1. micorarea vitezei de golire a stomacului; 2. descreterea motilitii intestinale; 3. descreterea vitezei de dizolvare a substanei active;

4. descreterea vitezei de deplasare a moleculei de substan activ dizolvat ctre membranele de absorbie. Aceste efecte au influene diferite asupra absorbiei substanei active. Descreterea vitezei de dizolvare nu se aplic n cazul soluiilor, cu excepia cazului cnd prin diluarea soluiilor n sucul gastrointestinal se produce precipitarea substanei active. n cazul suspensiilor ce conin substane active a cror biodisponibilitate este influenat de viteza de dizolvare, o cretere a vscozitii poate duce la micorarea acestei viteze n tubul digestiv. Metilceluloza reduce viteza absorbiei nitrofurantoinei din suspensiile apoase datorita celor 4 efecte dar se mai poate produce i complexarea nitrofurantoinei cu MC care reduce absorbia. Prin mrirea duratei de staionare n stomac i ncetinirea tranzitului intestinal se poate prelungi timpul n care substana activ se dizolv, ceea ce duce la creterea absorbiei din suspensii n special pentru soluiile acizilor slabi cu valoare pka mic. Deci prin staionarea un timp mai mare n stomac substanele cu valoarea pka mic se vor absorbi mai bine din suspensii cu vscozitate mare. Creterea duratei tranzitului intestinal va favoriza mrirea cantitii de substan absorbit pentru majoritatea substanelor active (indiferent de valoarea pka) deoarece intestinul este locul optim de absorbie pentru substanele active. Se observ c substanele adjuvante aa zise inerte pot influena n mod variat absorbia substanelor active administrate n forme dozate i care, se desfac la nivelul tubului digestiv. Acest lucru este valabil i pentru formele farmaceutice administrate pe alte ci. Substanele auxiliare utilizate ca baze la obinerea preparatelor dermatologice determin gradul de penetrare a substanelor active i deci biodisponibilitatea acestora, iar excipienii pentru supozitoare influeneaz cedarea i resorbia substanelor active administrate rectal.

VI.5.2.3. Influena tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponibilitii Procesul tehnologic poate de asemenea influena eficacitatea preparatelor

farmaceutice. De multe ori s-a constatat c produse din surse diferite au caracteristici deosebite. Astfel de comportri inconstante se datoreaz unor modificri nesemnificative ale condiiilor de lucru, care duc la modificarea unor proprieti ale substanei active, greu de descoperit. S-a observat ca unele operaii ca granularea sau comprimarea pot duce la modificri n structura cristalin a substanei active.

Pentru a evita modificrile nedorite este necesar un studiu amnunit al tuturor fazelor de lucru urmrindu-se modul n care se transform materiile prime n medicamente.

VI.6. Influena timpului de administrare asupra biodisponibilitii i efectului terapeutic al medicamentelor. Cronofarmacologia Cercetrile din ultimii 20 de ani au artat c cinetica i efectul unui medicament pot varia n funcie de momentul administrrii lui. Astfel s-a nscut un nou domeniu de cercetare - cronofarmacologia. Cronofarmacologia poate fi definit ca studiul: 1. variaiilor periodice i previzibile n farmacocinetic i efectul medicamentelor n funcie de timpul biologic al administrrii lor; 2. mecanismelor responsabile de variaiile temporale observate n farmacocinetic i n farmacodinamie i 3. efectelor medicamentelor asupra bioritmurilor. n cronofarmacologie apar definiii i concepte noi cum ar fi: Cronofarmacocinetica sau cronocinetica unei substane medicamentoase desemneaz variaiile ritmice ale parametrilor ce caracterizeaz biodisponibilitatea unui medicament, metabolismul sau eliminarea sa n urin, fecale, transpiraie, saliv sau pe alt cale. Cronoestezia reprezint ritmurile circadiene ale susceptibilitii sistemului int la un agent chimic. Cronoenergia, care corespunde la schimbrile circadiene ale efectului medicamentului (att efectele dorite - cronoeficacitate, ct i cele nedorite - cronotoleran). Cronoenergia unui medicament rezulta att din cronoestezia biosistemelor int, ct i din cronocinetica medicamentului respectiv. Acrofaza, respectiv momentul din zi n care se observ efectul maxim al reaciei cronoenergiei, nu corespunde n mod necesar cu timpul concentraiei plasmatice maxime a substanei active considerate. Cronoterapia consta n folosirea faptelor i conceptelor ce se desprind din cronofarmacologie pentru optimizarea unui tratament medicamentos. S-a demonstrat c programnd ora de administrare a unui medicament n funcie de datele cronofarmacologice, este posibil creterea efectului terapeutic i/sau diminuarea efectelor nedorite.

VI.6.1. Eliberarea substanei active din formele farmaceutice n funcie de periodicitatea condiiilor fiziologice Cedarea substanei active din forma farmaceutic poate fi influenata de periodicitatea condiiilor fiziologice ale organismului, precum modificrile de temperatur corporal n cursul celor 24 de ore. Dependent de regiunea corporal la nivelul cruia se efectueaz determinrile, diferenele de temperatur sunt ntre 0,5-2C. Temperatura rectal minim se nregistreaz la ora 6 dimineaa, iar valoarea maxim ntre orele 18-20. Administrarea unor supozitoare la aceste ore diferite duce la o rezorbie variabil. Pentru asigurarea unei biodisponibiliti constante pe tot parcursul zilei se recomand folosirea, pentru aceeai substan activ, de excipieni diferii, cu punct sau interval de topire mai sczut pentru administrarea n cursul dimineii i cu punct sau interval de topire mai ridicat pentru supozitoarele administrate dup amiaza sau seara. Anumite micri ritmice ce se pot produce diferit n stare de veghe sau de somn pot afecta eliberarea substanei active din unele preparate farmaceutice. Astfel aciunea de forfecare exercitat asupra unguentelor oftalmice prin clipire la aplicare ocular este intens n stare de veghe (5-10 bti pe minut) i nul noaptea - n timpul somnului.

VI.6.2. Variaiile temporale ale absorbiei, transportului, metabolismului i eliminrii substanei active Dup eliberarea substanei active din forma farmaceutic, farmacocinetica sa va fi mult influenat de ritmurile biologice ale nictemerei (ritmurile circadiene), ale lunii sau anului. Se cunoate puin despre variaiile temporale ale pasajului prin membrane sau ale legrii substanei medicamentoase de proteinele plasmatice. Studiile experimentale au artat c difuzia pasiv a lidocainei prin membrana eritrocitelor se face mai rapid n perioada fazei de activitate dect n timpul repausului

organismului iar legarea de proteinele plasmatice este mai important la sfritul dup amiezii i seara. Absorbia medicamentului variaz n funcie de timpul de administrare n cazul substanelor active puin solubile (indometacin, fenilbutazon), pe cnd n cazul substanelor solubile (fenazona) variaiile sunt minime. Absorbia medicamentelor cu eliberare prelungit va fi mai mare la nceputul perioadei de activitate i mai lent dup 12 ore. Dintre factorii fiziologici care influeneaz absorbia medicamentelor administrate oral mai importani sunt: variaiile circadiene ale golirii stomacului, ale motilitii intestinale i ale debitului sanguin intestinal. Golirea stomacului se face mai repede dimineaa dect seara, deci majoritatea substanelor active care se absorb prin difuzie pasiv se vor absorbi mai uor dimineaa, pe cnd cele care se absorb prin transport activ i cele care se dizolv lent au o absorbie sczut n timpul dimineii. Tranzitul intestinal este de dou ori mai rapid n timpul zilei dect noaptea. Debitul sanguin intestinal este de dou ori mai rapid n perioada de activitate i excreia biliar este de asemenea mai mare n aceast perioad. Metabolismul hepatic este i el supus variaiilor temporale, ceea ce explic diferenele observate n efectele farmacologice ale unor substane medicamentoase metabolizate la nivelul ficatului. Variaiile circadiene n cinetica medicamentoas se pot de asemenea explica n parte prin prezena ritmurilor biologice n funcia renal. pH-ul urinar este crescut la sfritul serii i noaptea (cca. 7) i ajunge la minimum (5) la trezire. Deci medicamentele acide vor fi excretate mai repede seara dect dimineaa.

VI.6.3. Periodicitatea aciunii medicamentului Bioritmurile intervin n activitatea unui medicament, administrarea aceleai doze dintr-o substan activ la momente diferite ale zilei putnd avea efecte foarte diferite. Exist pentru anumite substane medicamentoase, intervale de administrare cu aciune maxim (intervale optime terapeutice). Un timp de administrare corect, adic la momentul cel mai potrivit din punct de vedere al reactivitii organismului, este foarte important pentru farmacoterapie. n general omul prezint o sensibilitate mai mare fa de medicamente dimineaa, comparativ cu orele serii. Odat cu variaiile circadiene de activitate, fluctueaz i pragul terapeutic inferior i superior, aa numita fereastr terapeutic.

n cazul preparatelor retard (cu aciune prelungit) daca se asigur medicamentului o cedare constanta fr a se ine seama de bioritmicitate, pot aprea variaii ale cedrii substanei active cu repercursiuni asupra efectului terapeutic. Pentru evitarea variaiilor n doza terapeutic util disponibil dup administrare, n prezent se prepar forme farmaceutice la care dozajul difer dependent de momentul din zi cnd urmeaz s se fac administrarea. Exist deja preparate industriale, n ambalaje speciale, care in seama de calendarul administrrii i care pe ambalaj poart specificaia n concordan cu bioritmul. Eufilina, sub forma de capsule operculate, este eliberat n unele preparate cu indicaia: A se administra dimineaa o capsul, seara dou capsule. Prin dezvoltarea sa i prin datele experimentale furnizate, cronofarmacologia tinde s devin parte integrant a practicii medicale i farmaceutice, fcnd posibil o utilizare mai raional i mai lipsit de riscuri a medicamentelor.

VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUP PRESCRIPIE MEDICAL

Eliberarea medicamentelor se face pe baza prescripiilor medicale sau la cererea bolnavilor. Se elibereaz la cerere unele preparate oficinale i specialitile farmaceutice din categoria aa numitelor medicamente familiale sau produselor OTC (over the counter), adic a medicamentelor n afara celor etice, stabilite de forurile competente i pentru care trebuie s existe recomandarea scris a medicului. Preparatele magistrale se elibereaz numai pe baza reetei dat de ctre medic.

VII.1. Reeta Reeta (ordonana sau prescripia medical) este o dispoziie scris care precizeaz medicaia i reprezint mijlocul de legtur cel mai important ntre medicul care a consultat bolnavul, a stabilit diagnosticul i tratamentul i farmacistul care urmeaz s prepare medicamentul prescris, dac este o formul magistral, i s-1 elibereze bolnavului. Reeta este o blanchet de hrtie, un formular tip de anumite dimensiuni, prevzut cu un antet tiprit n care trebuie completat numele instituiei sanitare n care s-a efectuat consultul medical i datele referitoare la bolnav. Aceast parte a reetei se numete Superscriptio. Formularea corect de ctre medic a unui medicament magistral, care urmeaz dup completarea antetului, are urmtoarele pri componente: 1. Invocatio: Rp. (recipe = ia, primete, s se ia) 2. Praescriptio: formula medicamentului respectiv, cu componentele scrise una sub alta, n limba romn sau latin, n ordine crescnd a cantitilor care sunt precizate n dreptul fiecrui component. Este necesar ca substanele s se scrie sub denumirea oficializat de farmacopee, fie numai n limba latin, fie numai n limba romn, i fr prescurtri care ar putea crea confuzii. 3. Subscriptio: este partea reetei ce cuprinde indicaia dat de medic farmacistului asupra formei farmaceutice ce se prepar din ingredientele respective i de obicei este

reprezentat de prescurtrile: M. f. (misce fiat = amestec i prepar) sau M.S.A. (misce secundum artae - amestec dup art), urmate de forma farmaceutic respectiv, iar n cazul unei forme farmaceutice care se elibereaz n mai multe doze unitare, dup indicarea formei mai urmeaz alte indicaii cum ar fi: D.t.d. (detur tales doses = d asemenea doze) Nr. x. 4, Instructio (signatura) reprezint instruciuni importante privind modul de. ntrebuinare i se adreseaz att farmacistului, prin termenii D. S. Int. sau D. S. Ext. (detur signatur = d sub semntur intern sau extern) ct i bolnavului cruia i se precizeaz frecvena dozelor i modul de administrare (de exemplu de 3 ori pe zi cte o linguri dup mese). 5. Adnotatio: o parte separat a reetei care reprezint adnotrile fcute de farmacist este constituit din tampila farmaciei, numr de nregistrare, preul i eventual substanele adugate sau modificrile impuse de tehnologia de preparare. Toate reetele trebuie s aib data ntocmirii de ctre medic, semntura i parafa acestuia i tampila unitii unde i desfoar activitatea. Dac bolnavului i se prescriu mai multe medicamente, ele pot fi trecute pe acelai formular, cu numere de ordine, fiecare constituind o reet separat cu toate prile ei. Preparatele prescrise pe reete se obin n farmacie, la receptur i efectuarea lor cere din partea farmacistului att cunoaterea proprietilor substanelor prescrise, a modului de realizare a formei farmaceutice, ct i stabilirea corectitudinii medicaiei prescrise n funcie de starea bolnavului. Referitor la modul de formulare a medicamentului, farmacistul poate evidenia unele fenomene ca: sinergism de aciune, interreacii, incompatibiliti farmaceutice, alergie, toleran natural sau dobndit.

VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanele foarte active, substanele toxice i stupefiante Farmacistul are un rol important n verificarea dozelor substanelor active prescrise n forme farmaceutice, verificare necesar pentru a se evita riscul supradozrii. Posologia unui medicament depinde att de aciunea substanei medicamentoase ct i de factorii fiziologici, legai de bolnav i de maladia de tratat. Orice substan activ, pentru a avea efectul terapeutic dorit trebuie s se afle n organism ntr-o anumit concentraie, i pentru aceasta se administreaz ntr-a anumit doz, prelucrat ntr-o form farmaceutic.

Sunt medicamente care se administreaz deodat (in dosis plena) - este cazul purgativelor. n alte cazuri medicaia este prevzut pentru mai multe zile, de aceea preparatul farmaceutic conine mai multe doze. Cantitatea total de preparat prescris depinde de numrul total de doze, respectiv de numrul de zile pentru care a fost prescris, de numrul de doze pentru o zi i de mrimea fiecrei doze. Pentru fiecare substan medicamentoas exist o anumit cantitate minim care produce apariia unui efect terapeutic. Aceast cantitate se numete doza minim util sau doza liminar (DE25 sau doza care produce efect terapeutic la 25% din subiecii tratai). Crescnd cantitatea de medicament administrat i absorbit, efectul terapeutic crete i devine optim cnd se administreaz o doz util medie sau terapeutic (DES 50 sau doza care produce efect terapeutic la 50% din pacieni). Exist ns o cantitate maxim care dac este depit poate s produc efecte secundare nedorite. Aceast limit superioar a cantitii de substan activ care poate fi administrat pentru a se evita efectele secundare se poate referi la o singur doz - denumit doz terapeutic maxim pentru o dat sau la doza terapeutic maxim pentru 24 de ore (doza maxima pro die). Pentru fiecare substan activ, valorile cuprinse ntre doza minim util i doza terapeutic maxim reprezint domeniul (zona) terapeutic() sau maniabil(). Dependent de doza util, respectiv de cantitatea de substan activ la care apare efectul terapeutic dorit, substanele medicamentoase se mpart n: - substane toxice - cu doze terapeutice foarte mici (de ordinul miligramelor sau zecimilor de miligram) i cu o zon maniabil foarte ngust, de unde pericolul apariiei efectelor toxice. Substanele toxice se pstreaz la Venena - dulap nchis cu cheie i recipientele respective sunt prevzute cu etichete cu inscripie alb pe fond negru i cu meniunea atenie otrav. - Stupefiantele reprezint o categorie aparte de substane active sau de produse farmaceutice care produc obinuin prin inhibarea centrilor nervoi. Dei au doze utile mai mari dect substanele toxice, stupefiantele se pstreaz n dulapul Venena fiind etichetate la fel (inscripie alb pe fond negru). - substane foarte active - cu doze utile de ordinul centigramelor - se pstreaz n dulapul Separanda i se eticheteaz cu inscripie roie pe fond alb. - substane active (obinuite, anodine) cu doza util de ordinul zecimilor de gram, uneori putnd depi un gram; aceste substane se pstreaz n dulapuri obinuite sau pe rafturi n oficin, n recipiente avnd etichete cu inscripia neagr pe fond alb.

n F.R. X sunt trecute ntr-un tabel dozele terapeutice uzuale i cele maxime pentru aduli ale produselor farmacologic active nscrise ca monografii (substane active, produse vegetale i unele preparate farmaceutice) pentru o dat i pentru 24 de ore. Dozele sunt exprimate n general n grame sau ml, iar n cazul dozelor mici i foarte mici sunt folosite ca uniti de msur miligramul sau microgramul. Dac este cazul, dozele sunt exprimate n uniti internaionale. Dozele terapeutice uzuale ale majoritii produselor medicamentoase nu sunt strict delimitate, i sunt stabilite de cel care prescrie medicamentul n funcie de unele caracteristici ale bolnavului. F.R. consider c valorile dozelor utile nscrise n tabel sunt orientative. Dozele terapeutice maxime (cele mai mari doze terapeutice suportate de majoritatea pacienilor fr apariia unor fenomene toxice) sunt mai precis delimitate i nu trebuie depite dect n cazul n care prescripia medicala specific sic volo. Pentru unele produse practic netoxice, s-au nscris n tabel numai dozele terapeutice uzuale. Dozele sunt difereniate n funcie de calea de administrare (p.o., i.v., i.m.) iar la observaii cnd este cazul, sunt prevzute unele caracteristici privind posologia (doza de atac, dozaj progresiv, interval minim ntre doze, dozaj diferit n funcie de indicaii .a.). Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adulilor. Pentru calcularea dozelor la copii se pot folosi diferite formule, fie n funcie de vrst, fie n funcie de masa corporal, fie dependent de suprafaa total a corpului. Vrsta copilului este parametrul cei mai imprecis pentru calcularea dozelor. De aceea formula lui Young pentru aflarea dozei maxime la copii n funcie de vrst (A) - nscris n F.R. IX, respectiv:
A A +12

d =D

nu mai figureaz n FR X. Nici raportarea dozei pe Kg/mas a adultului la masa corporal a copilului nu este satisfctoare, ducnd n general la subdozaj pentru sugar i copilul mic i la supradozaj pentru noul nscut. Pentru calcularea unor doze terapeutice ct mai adecvate s-au propus formule n care sunt inclui mai muli factori: vrst, suprafa, mas corporal. Conform F.R. X aceste formule au caracter orientativ i nu pot fi aplicate la nou nscut sau la sugar, fiind utile n general dup vrsta de 1 an. Pentru copii de peste 2 ani se poate folosi formula lui Clark care ine seama de masa corporal a copilului i anume:

d=

G D F , n care: 70

d = doza terapeutic pentru copil; D = doza terapeutic pentru adult; G = masa corporal a copilului (n Kg); F = factor de corecie a masei corporale: 2 pentru masa corporal 10 - 16 Kg 1,5 pentru masa corporal sub 36 kg 1,25 pentru masa corporal sub 56 kg O formul mai precis de calcul (indicat de F.R. X) care are n vedere raportul suprafeelor i al maselor corporale ale copilului i adultului i permite calcularea dozei copilului pe Kg masa corporal, este:
d =D S 70 , n care: 1,73 m

d = doza terapeutic pe Kg mas corporal la copil D = doza terapeutic pe Kg mas corporal la adult S = suprafaa corporal la copil (m2) m = masa corporal la adult (Kg) 1,73 = suprafaa corporal la adult (m2) 70 = masa corporal la adult Calcularea dozei pentru copil folosind suprafaa corporal, se efectueaz cu ajutorul unor tabele (nomograme) n care sunt nscrise nlimea i masa corporal a copilului, din care se obin suprafaa corporal i procentul pe care aceasta l reprezint n raport cu suprafaa corporal a adultului. Doza pentru copil reprezint acelai procent din doza pentru adult ca i suprafaa sa corporal fa de cea a adultului:
d =D S corporala S corporala
.a .copilului .a .adultului

, n care:

d = doza copil, D = doza adult. Calcularea dozelor dup suprafaa corporal poate fi folosit toata viaa - deoarece multe din procesele fiziologice sunt n relaie strns cu suprafaa corporal. Aplicarea acestei teorii la sugar nu poate fi generalizat pentru orice medicament. O atenie deosebit se acord calculrii dozelor pentru nou nscui, care sunt mult mai supui riscurilor depirii de doze.

Posologia pentru noii nscui la termen (0-1 lun) i mai ales pentru prematuri este foarte mult individualizat i de aceea dozele uzuale pentru noii nscui n vrst de pn la o lun sunt de obicei nscrise n tabele. Medicamentele curent folosite la noii nscui sunt limitate ca numr, datorit sensibilitii sugarilor n primele luni la multe substane medicamentoase precum i lipsei informaiilor privind eficacitatea i posologia n cazul unora dintre acestea. Btrnii au de asemenea doze terapeutice mai mici dect adulii. Aceasta se datorete n special variaiilor volumelor de lichide la subiecii vrstnici. Datorit diminurii progresive a eficacitii funciei renale, eliminarea unui medicament va fi cu att mai ncetinit, cu ct excreia renal reprezint un procent mai important al eliminrii totale a medicamentului. Pentru medicamentele eliminate prin filtrare glomerular, doza de ntreinere scade progresiv de la 30 la 90 de ani. Posologia unui medicament trebuie de asemenea adaptat unor anumite stri anormale: la pacieni renali, la cei hepatici sau la persoane obeze. Uneori medicul poate prescrie i doze mai mari dect dozele maxime indicate de F.R. X dar n acest caz va meniona pe reet, n dreptul substanei i cantitii respective sic volo!. n cazul depirii dozelor maxime fr aceast meniune, farmacistul este obligat s reduc doza la cea maxim din farmacopee, fcnd modificarea pe prescripie i semnnd. Substanele i produsele stupefiante au un regim foarte strict privind eliberarea. Ele se dau numai pe reete prescrise pe formulare speciale, numerotate i prevzute cu timbru sec completate corect, cu cerneal sau pix, fr tersturi. Reeta cu timbru sec este o reet cu tampil n relief, cu o eviden strict. Datorit pericolului toxicomaniei, cantitatea totala de produs sau substan stupefiant prescris pe o reet nu trebuie s depeasc doxa maxim de F.R.X calculat pentru 3 zile. Valabilitatea prescripiilor cu stupefiante este de maximum 7 zile de la data emiterii. Preparatele magistrale neridicate n termen de 5 zile nu se mai elibereaz i se propun a fi distruse. n cazuri excepionale se pot prescrie cantiti mai mari de stupefiante (pentru 10-15 zile) pe reete eliberate pe baza unui certificat i a autorizaiei date de foruri sanitare superioare. Exist o legislaie stricta privind modul de nregistrare i de pstrare a acestor acte i a reetelor respective, precum i de urmrire a eliberrii de produse stupefiante n farmacie, putndu-se justifica n orice moment consumul stupefiantelor. Se asigur astfel folosirea medicaiei numai n scopul ameliorrii durerilor i se evita riscurile toxicomaniei.

Toxicomania sau dependena, fenomen ce reprezint un pericol social, se caracterizeaz prin dorina nestpnit de a consuma medicamentul, prin creterea dozei datorit fenomenului de obinuin. Dependena de anumite droguri are caracter complex psihic i fizic, toxicomanul prezentnd grave tulburri psihice i somatice la ntreruperea tratamentului.

VIII. SOLUII MEDICAMENTOASE

VIII.1. Generaliti

O soluie poate fi definit ca un amestec omogen intim, de dou, sau mai multe componente, care formeaz o singur faz. Componenta care determin faza soluiei (starea sa de agregare) se numete solvent i de obicei se afl n proporia cea mai mare n sistem (dei sunt i excepii, cnd solventul se afl n proporie mai mic, cum este cazul siropurilor, soluii apoase concentrate de zahr). Cealalt component (pot fi mai multe) se numete solvat sau solut i se afl dispersat ca molecule sau ioni printre moleculele solventului, este deci dizolvat n solvent. Contrar sistemelor disperse eterogene, soluiile se caracterizeaz prin aceea c multe din proprietile fizice ale substanei ce urmeaz a fi dizolvat se pierd odat cu procesul de dizolvare. Spre deosebire de alte amestecuri, soluiile se caracterizeaz n primul rnd printr-o ntreptrundere reciproc a componentelor n urma creia nu exist suprafee de separaie, astfel c n soluie lipsesc fenomenele de interfa. Noiunea de soluie nu se utilizeaz de obicei n cazul sistemelor gazoase, deoarece gazele sunt n general indiferente unul fa de altul i ca atare sunt miscibile ntre ele n orice proporie, iar multe din proprietile fizice ale amestecului global se pot deduce din cele ale componentelor, lundu-se n consideraie proporia lor n amestec. Soluiile pot fi deci sisteme lichide moi sau solide, solventul fiind componenta care imprim sistemului starea de agregare. n mod obinuit ns termenul de soluie este rezervat pentru sistemele omogene lichide n care solventul este un lichid, solutul putnd fi gaz, lichid sau solid. Aceste sisteme sunt cel mai des ntlnite i prezint importan din punct de vedere farmaceutic. De aceea F.R. X (ca de altfel toate farmacopeile) prezint soluiile medicamentoase drept preparate farmaceutice lichide care conin una sau mai multe substane active dizolvate ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solveni; sunt destinate administrrii interne sau externe. Din definiia dat soluiilor medicamentoase de farmacopee rezult o clasificare a acestora, i anume dup modul (calea) de administrare i locul de aciune, respectiv soluii de uz intern (cu aciune sistemic) i soluii de uz extern (cu aciune local). Mai sunt i alte criterii de clasificare a soluiilor i anume: - dup concentraie: soluii diluate i soluii concentrate;

- dup numrul componentelor: soluii simple (cu o substan dizolvat) i soluii compuse (cu dou sau mai multe substane); - dup natura solventului: soluii apoase, alcoolice, hidroalcoolice, glicerinate, n solveni anhidri: propilenglicol, polietilenglicol, uleiuri vegetale; - dup metoda de preparare (mod de obinere): soluii obinute prin dizolvare simpl sau prin intermediu, soluii obinute prin distilare sau antrenare cu vapori de ap, soluii obinute prin amestecare. Observaie. De obicei sunt considerate soluii medicamentoase soluiile moleculare sau soluiile adevrate, constituite din microuniti - molecule sau ioni - cu dimensiuni apropiate ntre ele, n general cuprinse ntre 0,1 - 1 nm (< de 10-7 cm) (ex.: ap, alcool, glucoz, ioni, clor, sodiu etc.). Un caz particular l reprezint soluiile micelare n care faza dispersat este format din agregate moleculare sau ionice (micele). n cazul acestor soluii proprietile de claritate i vscozitate sunt asemntoare cu cele ale soluiilor adevrate, dar valorile unor proprieti fizice ca presiunea de vapori, presiunea osmotic, conductibilitatea electrica i altele, sunt mult diferite de ale soluiilor adevrate. Micelele sunt definite ca agregate polimoleculare sau poliionice care pot atinge dimensiuni coloidale, de aceea soluiile micelare se mai numesc soluiile asociaiilor coloidale. Mucilagiile (soluii de macromolecule naturale, de semisintez sau de sintez) conin solvatul n dispersie molecular ca i soluiile moleculare, dar difer de acestea din urm prin greutatea moleculara mare i dimensiunea uria a macromoleculelor solvatului (mult mai mare ca a moleculelor solventului), ceea ce confer unele proprieti diferite acestor soluii: presiunea osmotic, vscozitatea, fenomenul de mbibare care precede solvatarea. Ele sunt considerate sisteme disperse ultramicroeterogene, avnd particulele fazei dispersate de dimensiuni coloidale (10-7 - 10-5 cm). Deoarece soluiile micelare i cele macromoleculare se formeaz spontan i sunt stabile din punct de vedere termodinamic, sunt considerate de unii autori soluii i astfel apare i clasificarea soluiilor n 3 categorii: - soluii micromoleculare; - soluii micelare; - soluii macromoleculare. Soluiile medicamentoase prezint o serie de avantaje comparativ cu alte forme farmaceutice i anume: - distribuia uniform a substanei medicamentoase n toat masa preparatului; - posibilitatea de modificare a dozajului prin diluare;

- nlturarea aciunii iritante a unor substane medicamentoase asupra mucoasei gastrice n cazul administrrii lor sub form de comprimate sau capsule; - aciunea prompt prin rezorbia rapid a principiului activ, respectiv o biodisponibilitate superioar celorlalte forme farmaceutice administrate pe cale oral; - posibilitatea de aromatizare i ndulcire ceea ce le face recomandabile n special pentru copii i persoane care nu pot nghii uor preparate farmaceutice solide. Dezavantajele principale ale soluiilor sunt: - volumul mare de preparat i fluiditatea lor, care le fac greu de manipulat i transportat; - stabilitatea redus, datorit solventului, n majoritatea cazurilor apa, care favorizeaz degradrile sub influena factorilor externi (hidrolize, oxidri, fotolize, contaminri microbiologice). O serie de reacii ntre componente pot avea loc cu uurin n mediu apos, n soluiile compuse survenind o serie de incompatibiliti.

VIII.2. Formularea soluiilor medicamentoase Principalele componente ale unei soluii medicamentoase sunt: 1. substana activ dizolvat (poate fi una sau mai multe) i 2. solventul (substana auxiliar). Alturi de acestea se mai pot include n formularea unei soluii o serie de alte substane auxiliare (aditivi sau adjuvani) cu diferite roluri: corectori de gust sau miros, substane sau sisteme tampon. solubilizani, conservani.

VIII.2.1. Substane active Constituie solvatul unei soluii i n majoritatea cazurilor sunt solide. Raportul dintre cantitatea de substan dizolvat i cantitatea de solvent reprezint concentraia soluiei i ea se poate exprima n diferite feluri: procentual, cantitate la cantitate (m/m), (v/v), (m/v), pri

solut dizolvate ntr-un anumit numr de pri solvent, molaritate (numr de moli solut n 1000 ml solvent) .a. Cea mai important proprietate a substanei active, de care trebuie s se in seama n formularea unei soluii este solubilitatea ei n solventul respectiv. Solubilitatea unei substane ntr-un anumit solvent reprezint concentraia soluiei saturate a substanei respective n solventul dat la o anumit temperatur. Ea poate fi deci definit prin cantitatea din acea substan care se afl n soluie n momentul cnd se stabilete un echilibru ntre soluie i excesul de substan nedizolvat. Solubilitatea (coeficientul de solubilitate) se mai poate defini ca (sau se poate exprima prin numrul de pri de solvent n volume (n ml conform F.R. X) necesare pentru a dizolva o parte (1 gram substan solid sau 1 ml substan lichid la temperatura de 2020C) din substana considerat. F.R. X menioneaz c diferitele solubiliti pot fi exprimate i cu ajutorul unor expresii; n acest caz prevederile de solubilitate se refer la temperatura de 2050C. Semnificaia expresiilor este urmtoarea: Volumul de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1 g Expresii folosite Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil substan solid sau 1 ml substan lichid cel mult 1 ml 1 10 ml 10 30 ml 30 100 ml 100 500 ml 500 1.000 ml 1000 10.000 ml mai mult de 10.000 ml

Pentru majoritatea substanelor de interes farmaceutic farmacopeea indic la monografia respectiv, solubilitatea n principalii solveni utilizai la prepararea medicamentelor. Prevederile de la aliniatul solubilitate au un caracter orientativ. Deoarece uneori n timpul preparrii soluiilor se lucreaz la diferite temperaturi, se pot consulta curbele de solubilitate ale substanei respective n funcie de temperatur. Este necesar s se cunoasc modificrile coeficientului de solubilitate n anumite condiii (variaii de pH, temperatur, prezena altor componente). Solubilitatea este funcie de natura chimic a substanei de dizolvat i de cea a solventului. Substanele cu un numr mare de grupri hidrofile sunt solubile n solveni polari

iar substanele hidrofobe se dizolv n solveni apolari. O importan deosebit o are valoarea constantei dielectrice a produsului de dizolvat i a solventului.

VIII.2.2. Solvenii Solventul reprezint de asemenea o component important a unei soluii. Alegerea solventului se face n principal dup nrudirea chimic cu substana de dizolvat, sau dependent de constanta dielectric. Regula nrudirii chimice ia n considerare faptul c substanele se dizolv n solveni cu structur chimic asemntoare. Substanele cu reea ionic se dizolv preponderent n solveni cu constant dielectric ridicat (avnd loc dizolvarea prin ionizare sau disociere n ioni), pe cnd substanele cu reea molecular avnd molecule polare se dizolv n solveni cu constant dielectric medie, iar cele cu reea molecular avnd molecule nepolare se dizolv n solveni cu constant dielectric mic (n ambele cazuri are loc dizolvare prin polaritate sau prin afinitate ntre grupele funcionale ale solventului i ale corpului de dizolvat). Solvenii utilizai la obinerea soluiilor medicamentoase trebuie s ndeplineasc anumite condiii: s prezinte inerie fiziologic i chimic, s aib putere mare de dizolvare, s fie puri, incolori, stabili, neinflamabili i economici. Apa Este solventul cel mai frecvent utilizat la prepararea soluiilor medicamentoase. Apa este constituentul major al organismului, procesele vitale avnd loc n mod normal n mediu apos. n consecin, acest solvent este foarte bine tolerat de esuturi i uor asimilat, fiind lipsit de toxicitate. Apa dizolv un numr mare de substane active i prin comportarea sa la nclzire permite aplicarea unor tehnici speciale la prepararea medicamentelor (cum ar fi sterilizarea). Principalul dezavantaj l reprezint accelerarea unor procese de descompunere a medicamentelor n mediu apos, deci diminuarea stabilitii substanelor labile din soluie. Datorit structurii i configuraiei moleculelor sale, apa are o mare putere de dizolvare. Apa are nsuirea de a forma legturi de hidrogen prin cei doi atomi de hidrogen i electronii neparticipani ai atomului de oxigen. Posibilitatea formrii legturilor de hidrogen explic att puterea de dizolvare ct i existena atraciei ntre moleculele de ap i formarea unei reele tridimensionale prin puni de hidrogen cu urmtoarea configuraie:

Formarea legturilor de hidrogen ntre moleculele de ap depinde de temperatur, la diferite temperaturi, proporia dintre moleculele de ap libera i cele cu una, dou, trei sau patru legturi de hidrogen fiind variabil. Prezena ionilor, substanelor tensioactive, macromoleculelor sau a solvenilor influeneaz de asemenea legturile de hidrogen dintre moleculele de ap. Molecula apei este asimetric, avnd un moment dipolar ridicat (1,84 Debye). Alturi de momentul dipolar, constanta dielectric anormal de mare a apei (cca. 80 la temperatura camerei), datorit legturilor de hidrogen, explic puterea de dizolvare a substanelor ionice. Srurile disociabile introduse n ap se desfac n cei doi ioni. Anionii atrag polii pozitivi ai moleculelor de ap nvecinate iar cationii, de obicei mai mici, atrag polii negativi ai moleculelor de ap, astfel c fiecare ion se nconjoar de un nveli de ap, formnd un hidrat. La unele substane nveliul de hidratare, puternic legat, rmne i dup evaporarea sau ndeprtarea solventului prin alt procedeu constituind apa de cristalizare. Apa poate desface i legturile covalente, de aceea substanele polare, la care legtura polar nu necesit energie mare pentru a fi desfcut, sunt uor solubile n ap. Apa folosit ca solvent n farmacie este exclusiv ap distilat, farmacopeea nelegnd prin apa numai aqua destillata (apa distilat). Pentru obinerea apei distilate se aplic procedeul de distilare, operaie prin care apa potabil, corespunztoare prevederilor sanitare n vigoare, este transformat n vapori, iar acetia sunt apoi condensai. Distilarea se face n aparate ale cror suprafee n contact cu lichidul i vapori sunt din sticl neutr, cuar sau un metal potrivit. Apa colectat prin distilare trebuie s corespund condiiilor de calitate din farmacopee privind proprietile organoleptice i puritatea (limita pentru aciditate, alcalinitate, amoniu, metale grele, reziduu prin evaporare, controlul prezenei calciului i magneziului, clorurilor, dioxidului de carbon, sulfailor, nitriilor, nitrailor, substanelor reductoare). Calitatea apei distilate depinde de mai muli factori i anume:

- calitatea apei potabile din care se obine; - modul de preparare (tipul de distilator i felul n care este condus distilarea); - modul de colectare; - condiiile de pstrare. Apa distilat are un timp de conservare limitat, putndu-se uor contamina cu microorganisme. Pstrarea se face n recipiente de sticl neutr, bine nchise (F.R. recomand conservarea apei distilate n recipiente adecvate). n scopuri farmaceutice, n afara apei distilate se mai poate folosi apa purificat prin demineralizare, apa demineralizat, obinut fie prin electroosmoz (osmoz invers), fie cu schimbtori de ioni. n ambele cazuri se colecteaz fraciunea care are rezistena specific de cel puin un milion de ohmi. Apa demineralizata, n special cea obinut cu schimbtori de ioni, este mai economic, iar puritatea chimic este comparabil cu cea a apei distilate (uneori este superioar). Se utilizeaz n special n industrie, unde consumul de ap este foarte ridicat. Nu se va folosi ns niciodat la prepararea soluiilor injectabile sau oftalmice, care trebuie sa fie sterile, deoarece apa demineralizat nu este lipsit de microoorganisme. Apa potabil, care conine impuriti solubile (sruri anorganice sau organice), gaze, impuriti insolubile i microorganisme, nu se folosete la prepararea medicamentelor, utilizarea fiind limitat la splarea preliminar, att n industrie ct i n farmacie. Alcoolul etilic Cel mai folosit solvent din grupa alcoolilor monohidrici este alcoolul etilic (etanolul), produsul de distilare a lichidelor zaharate fermentate, un solvent puternic polar care se amestec n orice proporie cu ap, glicerin, eter, cloroform. Concentraia alcoolic, respectiv proporia de alcool i ap din amestec exprimat de obicei prin grade alcoolice (numr de volume de alcool aflate n 100 volume de amestec alcool:ap), joac un mare rol n capacitatea sa de dizolvare. n F.R. sunt prevzute dou monografii de alcool: 1) Alcoholum (alcool, alcool etilic, etanol); alcool concentrat, alcool de 96 (care conine 96% V/V respectiv 92,5%o m/m alcool, n amestec cu apa, 2) Alcoholunn dilutum (alcool diluat, alcool de 70, 70% V/V i 63% m/m alcool n amestec cu ap la 20C). Se mai folosesc i alte proporii de amestec hidroalcoolic, (respectiv alcool de diferite grade), n special la prelucrarea unor soluii extractive, la obinerea unor soluii medicamentoase sau chiar a unor soluii injectabile.

La amestecarea alcoolului cu ap, la temperatur joas, punile de hidrogen ntre moleculele de acelai fel se desfac n mare parte i apar compleci hidrai ai alcoolului cu apa. Legturile de hidrogen nou formate ntre ap i alcool produc degajare de cldur i contracie de volum cu eliminare de gaze dizolvate, de aceea pentru obinerea de diferite concentraii nu se aplic formulele de diluie obinuite ci se folosesc tabelele alcoometrice din farmacopee. Amestecul de ap i alcool are uneori o putere de dizolvare mai mare dect fiecare solvent n parte. Alcoolul are capacitatea de a dizolva substane organice polare: acizi, baze i srurile lor, anumite glicozide, rezine, uleiuri volatile, materii colorante, principii amare, metaloizi (iodul), nipaesteri, polisorbai, lecitina, ulei de ricin, .a. Se folosete ca atare (alcool de diferite grade) sau n amestec cu ali solveni: glicerin, propilenglicol, polietilenglicoli fluizi, .a. O soluie este considerat alcoolic atunci cnd solventul este un alcool de minimum 30-40. Soluiile alcoolice se folosesc mai ales extern. Alcoolul poate fi folosit i pentru administrarea intern a unor substane medicamentoase care sunt greu solubile n apa sau care au o stabilitate limitat n mediu apos. Soluiile alcoolice pentru administrarea oral se msoar n picturi i se dilueaz totdeauna nainte de nghiire cu o butur nealcoolic sau se amestec cu alimentele. Soluiile alcoolice care conin componente volatile (camfor, ulei de ment, eter, ulei de anis) se numesc de obicei spirturi. Alcoolul este un solvent volatil i inflamabil, deci se va manipula i pstra n mod corespunztor.

Vinul Este un solvent cu proprieti de dizolvare asemntoare cu ale apei, iar alcoolul (n concentraie de 9-16%) i acidul tartric din compoziia sa i mrete capacitatea solubilizant. Se utilizeaz n farmacie, n special pentru prepararea vinurilor tonice. Un vin cu un coninut n alcool sub 9% se altereaz uor prin fermentare acetic.

Oetul Are caractere asemntoare vinului, cu deosebirea c puterea sa solubilizant se datoreaz acidului acetic rezultat din oxidarea alcoolului. Concentraia n acid acetic trebuie s fie de 6-9%. Oetul se folosete pentru obinerea oetului aromatic.

Glicerolul Este un alcool polihidric cu trei grupri OH n molecula (1, 2, 3 propantriol), obinut prin saponificarea grsimilor, solvent polar i hidrofil, miscibil n orice proporie cu apa i alcoolul. Dizolv polioli, zaharuri, multe sruri minerale i organice. Puterea solubilizant a glicerolului. lichid dens, siropos, crete prin nclzire, cnd vscozitatea scade. Nu trebuie depit temperatura de 130C cnd se descompune formnd acroleina. Pentru soluii de uz intern glicerolul se folosete n asociere cu apa, sirop, soluie de sorbitol, avnd rol de cosolvent sau de cosolubilizant. Mai frecvent i n concentraii mai mari (uneori ca unic solvent) se folosete n preparate de uz extern: picturi auriculare (glicerina fenicat), soluii pentru badijonri sau tamponri (glicerin boraxat, glieerin boricat). n aplicaii topice, glicerolul exercita i un rol protector asupra tegumentelor, meninnd datorit higroscopicitii, starea de umectare a pielii. El nu poate fi considerat un vehicul inert, administrarea repetat pe cale oral putnd provoca gastrit i avnd efect laxativ iar extern determinnd iritarea esuturilor sau mucoaselor, prin deshidratare. Pentru a se evita acest ultim neajuns, produs de glicerolul anhidru, unele farmacopei prevd o monografie de glicerol diluat cu ap, un amestec cu 87% (v/v) glicerol, produs cu aciune emolient i umectant. Glicerolul se conserv n vase bine nchise (n aer umed absoarbe pn la 25% ap).

Propilenglicolul Este cel mai utilizat solvent din grupa glicolilor (alcooli dihidrici cu gruprile OH ataate la diferii atomi de carbon dintr-un lan hidrocarbonat). Din punct de vedere chimic este 2, 3 propandiol i se prezint ca un lichid limpede incolor, vscos, higroscopic, fr miros, cu gust caracteristic, oarecum asemntor glicerinei. Este miscibil cu apa, acetona, alcoolul, glicerina, cloroformul, nemiscibil cu uleiurile. Este un solvent anhidru cu capacitate de dizolvare superioar comparativ cu glicerina, pentru unele substane ca: esene, alcaloizi baz, cloramfenicol, anestezin, sulfamide, barbiturice, mentol, timol, vitamine din grupul B, steroizi, colorani, substane anorganice ca iod, iodur de potasiu, fosfai, clorur, hidrogencarbonat de sodiu. Se recomand pentru dizolvarea unor substane puin solubile n ap sau pentru evitarea descompunerii hidrolitice a unor substane medicamentoase ca fenobarbital sau acetilcolin. Administrat sistemic, propilenglicolul prezint avantajul c se transform prin

metabolizare n acid piruvic i acid lactic, produi netoxici, spre deosebire de omologul sau inferior, etilenglicolul, care se metabolizeaz n acid oxalic produs toxic, motiv pentru care etilenglicolul se folosete numai extern. Propilenglicolul se poate utiliza i in preparate de uz extern, pentru aplicaii pe piele, avnd capacitate de aderare, datorit vscozitii sale crescute. Fiind bine tolerat de mucoasa ocular, se recomand ca dizolvant pentru picturi oftalmice. Este incompatibil cu substane oxidante. Se pstreaz n flacoane bine nchise.

Polietilenglicolii fluizi Oficializai de F.R. sub denumirea de Macrogola (macrogoli, sin. carbowaxuri), polietilenglicolii sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula general: HO-CH2(CH2-O-CH2)n-CH2OH. Ca solveni se utilizeaz macrogolii la care n (gradul de polimerizare) este mic, iar masa molecular nu depete 600, acetia fiind fluizi la temperatura normal. Cel mai folosit solvent este polietilenglicolul 400, lichid limpede, incolor, vscos, cu miros caracteristic. Polietilenglicolii sunt uor higroscopici, se amestec cu apa, alcoolul, cloroformul, acetona, glicerina i sunt practic nemiscibili cu eterul, uleiurile grase i uleiul de parafin. Au o densitate mai mare ca a apei (l,l 1 - 1.13). Polietilenglicolul 400 dizolv mai bine dect apa unele substane ca: neomicina, tetraciclina, cloramfenicol, sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon, nitrofuran. Datorit posibilitilor multiple de a forma puni de hidrogen, polietilenglicolii fluizi pot constitui n amestec cu apa n diferite proporii vehicule bune pentru unele soluii cu derivai barbiturici sau cu etinilsuccinat de eritromicin. Se recomand n special pentru preparate de uz extern, datorit vscozitii ridicate. Polietilenglicolii prezint dezavantajul c pot duce la inactivarea unor antibiotice ca bacitracina, penicilina, ampicilina. Sunt incompatibili cu fenoli, ioduri, sruri de argint, tioderivai, tanin, timol, terpin hidrat.

Uleiuri fixe (grase) Ca solveni se folosesc n special uleiurile fixe de origine vegetal, amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai (lauric, miristic, palmitic, stearic, arahidic) i nesaturai (cu una, dou, sau trei duble legturi, respectiv acizii oleic, linoleic, i linolenic). Uleiurile vegetale mai conin proporii mici de acizi grai liberi, fosfolipide i substane insaponifiabile (pigmeni, steroli, vitamine liposolubile). Uleiurile vegetale se utilizeaz pentru obinerea de soluii medicamentoase de uz extern i mai rar de uz intern sau pentru realizarea de soluii oftalmice i de soluii injectabile uleioase. Ele servesc de asemenea la formularea altor preparate farmaceutice: emulsii, linimente, unguente, emplastre, spunuri, .a. n scop farmaceutic se pot folosi toate uleiurile comestibile, cu condiia ca ele s corespund unor condiii de calitate privind caracterele organoleptice (aspect, claritate, culoare, miros, gust), proprietile fizice (densitate, indice de refracie) i proprietile chimice (indice de aciditate, indice de saponificare, indice de iod, indice de peroxid, coninut n substane nesaponificabile). Se recomand ca uleiurile s fie limpezi, cu culoarea, mirosul i gustul caracteristice, cu un pH ct mai apropiat de neutralitate (cu un coninut minim n acizi grai liberi) i cu tendin minim de rncezire. Uleiurile trebuie s fie bine tolerate att pe piele ct i pe mucoase; cele folosite n preparate oftalmice s nu irite corneea iar cele din preparate injectabile s se resoarb repede fr a forma noduli cnd se administreaz i.m. sau s.c. Uleiurile care se folosesc intern trebuie s fie lipsite de gust i de miros. n compoziia fiecruia dintre uleiurile vegetale de uz farmaceutic predomin anumite componente i se gsesc n diferite proporii elemente care le imprim caliti specifice, justificnd alegerea unui anumit ulei pentru obinerea unei soluii cu o anumit destinaie (uz topic, intern, intranazal, oftalmic, parenteral). Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei vegetal, fiind un produs oficinal (Helianthi Oleum), indicat de F.R. pentru obinerea soluiilor uleioase, ori de cte ori nu este specificat solventul. Uleiul de floarea soarelui se obine prin presare la rece i centrifugare sau prin alte procedee mecanice din seminele de Helianthus anuus (Compositae) i este format din gliceride ale acizilor grai, nesaturai i saturai, predominnd cele ale acizilor oleic i linolic, alturi de D.stigmasterol, acizi grai liberi, fosfatide, vitamine, .a.

Pentru uleiul de floarea soarelui oficinal, coninutul n acid oleic liber nu trebuie s depeasc o anumit limit, exprimat prin indice de aciditate (se admite un indice de aciditate de maximum 2, corespunztor la 1% acid oleic liber). Uleiul de floarea soarelui se folosete ca solvent pentru soluii de uz extern sau intern; pentru soluiile oftalmice i pentru cele injectabile se folosete ulei de floarea soarelui neutralizat prevzut ca monografie separat n F.R. (Helianthi Oleum neutralisatum) i care are un indice de aciditate de maximum 0,2. n afara uleiului de floarea soarelui se mai pot folosi: Uleiul de germeni de porumb, obinut prin presare (n cursul preparrii amidonului de porumb) din embrionii de porumb, cu proprietile asemntoare uleiului de floarea soarelui i cu aceleai posibiliti de utilizare. Uleiul de soia, obinut prin presarea boabelor de soia (Soja hispida) sau prin extracie cu solveni, este un amestec de trigliceride cu un coninut mare de lecitin, steroli, vitamine i fermeni. Uleiul de arahide, este un ulei n compoziia cruia predomin gliceride ale acizilor arahidic, behenic i linocoric, motiv pentru care se conserv destul de bine i rezist la temperaturi mai nalte putnd fi folosit i pentru soluii injectabile uleioase. Uleiul de sesam, ulei gras constituit n cea mai mare parte din gliceride ale acizilor oleic i linoleic, este un lichid galben deschis, cu miros slab i gust dulceag plcut. Uleiul de msline obinut din pericarpul fructelor de mslin (Olea europea), lichid galben verzui, prezint tendin accentuat la rncezire datorit cantitii mari de gliceride ale acidului oleic. Aceasta l face iritant la aplicare pe tegumente. Uleiul de msline brut se folosete pentru prepararea unor forme farmaceutice de uz extern (linimente, emplastre, spunuri, unguente). Ca solvent pentru soluii injectabile se folosete un ulei de msline rafinat i dezodorat. Uleiul de migdale, obinut din smburii de migdale dulci, cu un coninut mare de gliceride ale acidului oleic i cu o proporie mai mic de gliceride ale acizilor linolic, palmitic, miristic, cu un indice de aciditate mic i cu punct de solidificare foarte sczut se folosete n special pentru preparate de uz topic (lapte demachiant sau creme). Uleiul de in este un ulei obinut prin presarea seminelor de in i conine o proporie mare de gliceride ale acizilor oleic i linoleic. Lichid galben-brun, cu miros caracteristic i cu proprieti sicative (la aer formeaz pelicul care se ntrete n timp), n farmacie se folosete extern, la prepararea linimentului oleo-calcar (indicat n arsuri, cu rol cicatrizant datorit acizilor grai nesaturai).

Uleiul de ricin este un ulei prevzut de F.R. X i provine din seminele de ricin (Ricinus communis - f. Euphorbiaceae) prin presare. n compoziia sa predomina gliceride ale acidului ricinoleic, i este singurul ulei vegetal miscibil cu alcoolul. Este un ulei vegetal care se folosete ca atare, intern, pentru aciunea purgativ. Ca vehicul se folosete n preparate de uz extern, avnd capacitatea de a ncorpora unele substane cu caracter hidrofil. Se mai poate utiliza ca solvent pentru soluii injectabile cu hormoni, fiind bine tolerat la administrare i.m. i mai uor absorbit ca alte uleiuri. Uleiul de avocado grsime comestibil obinut din fructele asemntoare perelor recoltate de la avocado (Persea gratissima) plant tropical i subtropicala. Uleiul obinut din pulpa uscat sau proaspt (cu randament mai mic) este un lichid transparent de culoare verzuie cu reflexe roietice care conine o proporie foarte mare de gliceride ale acidului oleic i este bogat n vitamine i provitamine liposolubile (A, D, E) precum i n vitamine hidrosolubile (B i C). Se folosete cu succes n cosmetic, datorit calitilor sale deosebite (toleran cutanat, onctuozitate, etalare uoar pe epiderm, capacitate de penetrare asemntoare cu a lanolinei, rezisten la rncezire). Este ns un produs costisitor. Uleiurile sunt solveni apolari care dizolv substane cu molecule nepolare: uleiuri volatile i componente ale acestora (mentol, camfor, timol), alcaloizi baz, vitamine liposolubile. Uleiurile pot suferi n timp sub influena oxigenului, luminii, cldurii i umiditii descompuneri hidrolitice i oxidative, polimerizri i gelificri. Ele se conserv n flacoane uscate, la loc rcoros, nu sub 10C (cnd gliceridele acizilor grai saturai se solidific i uleiul se tulbur), eventual cu adaus de antioxidani liposolubili. Uleiul de parafin este un ulei mineral, amestec de hidrocarburi parafinice nesaturate, produs obinut la distilarea fracionat a petrolului i se comport ca un solvent neutru, oleofil. Dizolv substane nepolare sau slab polare (grsimi, uleiuri volatile). Administrat intern are aciune laxativ. Ca solvent se folosete pentru dizolvarea unor substane medicamentoase cu aciune topic, iar pentru ca preparatele s fie plcute la aplicare pe piele soluia uleioas se emulsioneaz. Este contraindicat folosirea sa ca solvent pentru picturi nazale, deoarece produce pneumonie lipoidal (parafinoame), prin inhalare n plmni. Miristatul de izopropil i palmitatul de izopropil, produse de sintez cu caractere uleios, sunt folosite ca solveni pentru preparate de uz extern, n special n loiuni cosmetice,

datorit vscozitii sczute i lipsei de senzaie de corp grsos, calitate care le face plcute la aplicare. Ca solveni n formula soluiilor de uz extern sau pentru obinerea unor preparate extractive se mai pot folosi: Alcoolul izopropilic solvent miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul, se folosete pentru dizolvarea crezotului. Se mai utilizeaz ca dezinfectant al pielii n loiuni i n preparate pentru pr. Eterul produs de sintez, solvent apolar volatil i inflamabil, i mrete polaritatea prin amestecare cu alcool. Este miscibil cu apa n proporie de aproximativ 10% i dizolv ap n proporie de 2%. Este complet miscibil cu alcoolul, benzenul, cloroformul, uleiurile grase i eterul. Dizolv produi nepolari, lipide, uleiuri eterice, alcaloizi baz. Se utilizeaz la prepararea soluiei alcoolice eter (spirt de eter) i la obinerea unor soluii extractive (tincturi, extracte). Eterul etilic se folosete drept cosolvent alturi de alcool pentru obinerea aa numitelor colodioane (sol. de polimeri ca nitrat de celuloz). Acetona, solvent mai puin polar dect alcoolul, este miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul i uleiurile volatile i dizolv compui cu grupri hidrofile. Se utilizeaz pentru extracia oleorezinelor i ca solvent pentru grsimi, derivai mercuriali, rezine. Este inflamabil, de aceea se manipuleaz atent i se conserva ca i ceilali solveni inflamabili. Acetatul de etil, solvent cu polaritate medie, parial miscibil cu apa (1:10), miscibil cu alcoolul, acetona, eterul, cloroformul, uleiurile fixe i volatile, se utilizeaz pentru corectarea mirosului unor preparate i la obinerea esenelor artificiale. Mirosul specific ce poate s apar n tincturi vechi sau n preparate alcoolice care conin acid acetic, denot formarea prin alterare a acetatului de etil. Cloroformul este un solvent apolar miscibil cu cei mai muli solveni organici i cu putere mare de dizolvare a grsimilor, uleiurilor fixe i volatile, alcaloizilor baz, .a. Dimetilsulfoxidul, dimetilformamida i dimetilacetamida - solveni polari care favorizeaz penetrarea substanelor active prin piele, se folosesc n preparate de uz veterinar fiind toxici pentru om. Dimetilsulfoxidul s-a folosit cu succes ca vehicul pentru idoxuridin agent antiviral pentru specia uman. Xilenul se folosete rar, intrnd n compoziia unor picturi pentru urechi ca dizolvant pentru dopurile de cear.

VIII.2.3. Alte substane auxiliare folosite n formularea soluiilor n soluii se mai pot ntlni substane auxiliare cu diferite roluri: corectarea gustului i mirosului, colorarea, ajustarea pH-ului, mrirea vscozitii, stabilizarea chimic, evitarea contaminrii cu microorganisme. Edulcoranii se folosesc pentru corectarea gustului; ei sunt produse naturale: zahr, sorbitol, manitol, glucoz, maltoz, fructoz, xilit i mai puin glicerin sau produse de sintez: zaharina sodic, ciclamatul de sodiu, sau aspartam, (un compus al acidului L-aspartic i al L-fenilalaminei), ndulcitor alimentar, mai rar folosit n preparate farmaceutice. Aromele contribuie la ameliorarea gustului alturi de edulcorani i se utilizeaz mai ales n soluii pentru copii. Prin aromatizare se uureaz i identificarea preparatului lichid. Pentru corectarea gustului i mirosului se pot folosi produse naturale: sucuri de fructe, uleiuri aromatice i esene sau fraciuni distilate din acestea. Aromele artificiale sunt obinute prin sintez, neavnd adesea nici un component natural. Sunt mai stabilite i uor de procurat, au o compoziie mai puin variabil i se pot folosi ca soluii alcoolice sau apoase ori sub form de pulberi. Aromele se aleg n funcie de gustul ce trebuie mascat: arome de vanilie, caise, cacao, piersic, licviriie pentru gustul srat, arome de ciocolat, ment, ciree amare pentru gustul amar, arome de vanilie, mce pentru gust dulce, arome de citrice, licviriie, zmeur pentru gust acru. Coloranii se folosesc de obicei asociai cu anumite arome pentru a da o mai mare atractivitate preparatului. O alt motivaie a folosirii coloranilor este recunoaterea uoar a unor produse duntoare (de exemplu spirtul medicinal) sau pentru a diferenia diferitele tipuri de antiseptice folosite ca soluii dezinfectante n spitale. Se pot folosi produsele naturale i anume: colorani carotenoidici, clorofilici, antociani, i ali colorani ca riboflavina, caramelul, extractul de sfecla roie. Coloranii sintetici sunt mult mai stabili ca cei naturali; cele mai indicate sunt srurile sodice ale acizilor sulfonici numite i culori de gudron de huil, dar trebuie evitat asocierea lor cu substane cationice. Sistemele tampon sunt necesare pentru aducerea la neutralitate a unor soluii aplicate pe mucoase (ca mucoasa nazal) sau pe pielea lezat. Se folosete sistemul tampon fosfat sau alte sisteme sau substane netoxice (citrai, carbonai, lactai, gluconai). Picturile pentru nas mai pot avea n compoziia lor clorura de sodiu pentru a aduce soluiile respective la o presiune osmotic egal cu a serului sanguin.

Agenii de mrire a vscozitii se folosesc n unele soluii aplicate pe mucoasa nazal pentru prelungirea timpului de contact cu epiteliul ciliat. Se utilizeaz macromolecule: carbopoli, alcool polivinilic, derivai de celuloz - n soluii diluate, cu vscozitate sczut, pentru a nu stnjeni micarea cililor. Stabilizanii chimici - sunt inclui n soluii cu substane uor oxidabile. Ca agent antioxidant pentru soluiile de uz intern se poate folosi acidul ascorbic care este netoxic i are un gust plcut. Se mai recomand metabisulfitul de sodiu i ali ageni reductori sau unii ageni de complexare, iar n soluiile uleioase, antioxidani liposolubili (tocoferoli, nipagalai, .a). Conservanii - sunt necesari pentru combaterea creterii microorganismelor n soluii apoase n timpul pstrrii. n soluiile de uz intern se folosesc n special nipaesterii - (dar pot fi adsorbii de substanele tensioactive), cloroformul, acidul benzoic sau benzoatul de sodiu. n soluiile de uz extern se utilizeaz clorocrezol, clorbutanol, sau borat de fenilmercur.

VIII.3. Prepararea soluiilor VIII.3.1. Procesul de dizolvare Prepararea soluiilor are la baz procesul de dizolvare. Cunoaterea acestui proces este important att din punct de vedere tehnologic, pentru a se stabili modul de obinere a soluiei ct i din considerente biofarmaceutice, pentru prevederea biodisponibilitii i eficacitii medicamentului administrat sub alte forme farmaceutice (suspensie, capsule, comprimate) i din care substana activ este absorbit numai dup o prealabil dizolvare n ap. Dizolvarea este procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil, omogen, din dou sau mai multe componente. Dizolvarea unei substane solide cristalizate se produce printr-o dezorganizare la interfaa solid/lichid (asemntoare unei reacii chimice) urmat de o difuziune a moleculelor sau ionilor desprini de la suprafaa solidului n interiorul soluiei. Ca orice reacie care implic mai multe stadii consecutive, viteza total a transportului de mas ce se produce n timpul dizolvrii va fi determinat de viteza celui mai lent din cele dou stadii. n absena unei reacii chimice ntre solvat i solvent, (care ar face ca cel mai lent proces s fie desprinderea moleculelor de solut din cristal), cel mai ncet stadiu este cel al

difuzrii moleculelor dizolvate, prin stratul limit (reprezentat de soluia saturat format n jurul particulelor de substan solid), n toat masa de solvent. n aceste condiii, viteza de dizolvare poate fi descris cantitativ de ecuaia lui Noyes i Whitney:
dc = kS (C S C t ) dt

n care:
dc = viteza de dizolvare, dt

S = suprafaa total a solidului nedizolvat n contact cu solventul, Cs = concentraia soluiei la saturaie (sau solubilitatea) la temperatura dat, Ct = concentraia soluiei la timpul t, k = constanta vitezei de dizolvare intrinsec a crei valoare depinde de un numr mare de factori (temperatur, vscozitate, gradul de agitare) i care conform legii difuziunii a lui Fick se exprim prin raportul
D , n care: hV

D = coeficientul de difuziune al solutului n mediul de dizolvare, direct proporional cu temperatur i invers proporional cu vscozitatea, h = grosimea stratului limit, dependent de agitare, iar V = volumul mediului de dizolvare.

VIII.3.1.1. Factorii care influeneaz procesul de dizolvare Pe baza ecuaiei Noyes-Whitney se pot stabili factorii care influeneaz procesul de dizolvare, aa cum reiese din urmtorul tabel: Tabel nr. 5 Termenul S(suprafaa solidului nedizolvat) Dispersabilitatea pulberii Factorii care l influeneaz Marimea particulelor solide. Observaii Cu ct particulele sunt mai mici cu att S este mai mare i deci viteza de dizolvare este mai mare. n general pulverizarea marete viteza de dizolvare. Pentru pulberi cu tendin de aglomerare se

solide n mediul de dizolvare. pot aduga ageni de umectare. Porii trebuie s fie suficieni de mari pentru Porozitatea solidului. a permite accesul solventului n masa solidului i difuziunea moleculelor Temperatura Natura mediului de dizolvare Cs (solubilitea substanelor solide n mediul de dizolvare) Structura molecular a solutului Starea fizic a substanei solide. Prezena altor compui dizolvate spre exterior. Procesul de dizolvare poate fi endoterm sau exoterm Polaritatea, constanta dielectric, prezena cosolvenilor, valoarea pH-ului. Forma de sare, ester Polimorfismul, starea amorf sau forma anhidr sau hidratat. Efectul ionului comun, formarea de compleci efectul agenilor de solubilizare. Volumul mediului de C (concentraia solutului la timpul t) Orice proces care ndeprteaz solutul din mediul de dizolvare. dizolvare (V) Dac V este mic, C se apropie Cs; dac V este mare C poate avea o valoare neglijabil fa de Cs, deci vor exista condiii aparente sink. Adsorbia pe adsorbant inert, partiia ntr-un lichid nemiscibil cu mediul de dizolvare, ndeprtarea solutului prin dializ sau prin nlocuirea continu a soluiei cu solvent proaspt favorizeaz procesul de dizolvare. Influenat de gradul de agitare care depinde k (constanta vitezei de dizolvare.) Coeficientul de difuziune (D) Grosimea stratului limit (h) la rndul lui de viteza i modul de agitare, de volumul mediului de dizolvare, de forma recipientului, de vscozitatea mediului. Influenat de vscozitate i de mrimea moleculelor care difuzeaz, de temperatur Practic, viteza de dizolvare poate fi mrit prin: 1. mrirea suprafeei de contact solut/solvent, realizat prin pulverizarea prealabil a substanei solide. 2. mrirea difuziunii prin agitare i prin micorarea vscozitii mediului de dizolvare.

Difuziunea moleculelor de solut desprinse de la suprafaa solidului poate avea loc fie prin convecie liber; fie prin convecie forat. Prin convecie liber se produce deplasarea unei particule de substan ntr-un lichid de la o poziie la alta datorit diferenei de densitate. Practic acest fenomen este destul de limitat, deoarece el exist numai dac particulele sunt foarte mici i se gsesc libere (izolate) n solvent. De cele mai multe ori se ntlnete difuziunea prin convecie forata, care se realizeaz n general prin agitare. n acest caz deplasarea unui element de materie n masa fluidului are loc sub aciunea altor fore dect cele care cauzeaz convecia liber. Cnd lichidul este n repaus sau chiar n micare moderat, se formeaz o zon de fluid, imobilizat la suprafaa cristalului, un film denumit strat limit, care frneaz difuziunea. Viteza de trecere a corpului solid n faza lichid depinde de natura regimului difuzional i de fenomenele de la nivelul interfeelor solid/lichid. Rolul agitrii mecanice este acela de a favoriza deplasarea moleculei de solut din stratul limit spre masa de solvent. n solveni cu vscozitate mare, viteza de difuziune a moleculelor dizolvate de la suprafaa activ n toat masa de solvent este redus. n aceste cazuri micornd vscozitatea (prin nclzirea solvenilor ca glicerin, propilenglicol, ulei) se mrete viteza de dizolvare a multor substane active. 3. Ridicarea temperaturii, care acioneaz prin mrirea concentraiei la saturaie (Cs), n cazul substanelor care au o cldur de dizolvare pozitiv. Pentru majoritatea substanelor de interes farmaceutic dizolvarea este un proces endotermic i deci nclzirea mrete viteza de dizolvare. Cldura crete energia cinetic a moleculelor de solvent i de solvat i n plus scade vscozitatea solventului i accelereaz procesele de difuziune. Fac excepie gazele a cror solubilitate scade cu creterea temperaturii i unele substane solide cu cldura de dizolvare negativ (hidroxidul, citratul, glicerofosfatul de calciu, metilceluloza). Exista i substane a cror solubilitate este foarte puin influenat de temperatur (clorura de sodiu). Cldura este utilizat pentru accelerarea procesului de dizolvare n cazul substanelor termostabile. Prezena altor substane poate mri sau micora viteza de dizolvare n special prin modificarea solubilitii solutului. n general unele din aceste substane, i anume cele care mresc viteza de dizolvare prin creterea coeficientului de solubilitate al substanei de dizolvat, se folosesc mai mult pentru obinerea de soluii cu substane greu solubile i mai puin pentru accelerarea procesului de dizolvare. Este totui interesant de tiut cum influeneaz diferitele substane adugate n soluie, procesul de dizolvare.

Adugarea de sruri poate influena diferit procesul de dizolvare. n sistemele gaz/lichid adausul de electrolii (sau chiar de neelectrolii cum ar fi zaharoza) micoreaz solubilitatea, producnd degajarea gazelor din soluie, datorit reducerii densitii solventului prin interaciunea puternic a acestuia cu electroliii sau cu substane polare. Acelai fenomen se produce la adaus de electrolii sruri foarte solubile, n soluiile apoase ale unor compui organici, i care determin de obicei precipitarea (sau separarea) compusului organic. Fenomenul (numit salefiere) este atribuit competiiei dintre sare i compusul organic pentru moleculele solventului i este definit ca o cretere a coeficientului de activitate a solventului dup adaus de sare. n general adugarea unei sari care are un ion comun cu electrolitul greu solubil produce reducerea solubilitii acestuia (efectul ionului comun), cu excepia cazului cnd ionul comun formeaz un complex cu electrolitul. Srurile care nu au ioni comuni cu electrolitul greu solubil pot aciona invers, mrind solubilitatea acestuia din urm prin coborrea coeficientului sau de activitate. Electroliii pot influena i solubilitatea neelectroliilor, substane care exista ca solut n soluie apoas diluat numai sub form de moleculele nedisociate. Solubilitatea neelectroliilor n ap depinde de formarea de legturi slabe (legturi de hidrogen) ntre moleculele lor i cele ale apei. Prezena electroliilor foarte solubili, ai cror ioni au afinitate mare pentru ap, duce la micorarea solubilitii neelectroliilor prin competiie pentru moleculele de solvent i ruperea legturilor intermoleculare dintre neelectrolit i ap (exemplu precipitarea proteinelor n prezena sulfatului de amoniu). Efectul neelectroliilor asupra solubilitii electroliilor se explic prin modificarea constantei dielectrice a solventului. Dac la o soluie apoas de electrolii cu solubilitate mic se adaug alcool, atunci solubilitatea electrolitului se va diminua, deoarece alcoolul scade constanta dielectric a solventului i n consecin, disocierea electrolitului, care se afl n soluie numai sub form de ioni, va fi mai dificil. Adugarea de compui formatori de compleci este n general favorabil procesului de dizolvare prin mrirea solubilitii aparente a solutului ntr-un anumit solvent dei se cunosc i situaii inverse (scderea solubilitii prin formare de compleci). Prin folosirea de cosolveni (de obicei alcool i propilenglicol alturi de ap), de alte substane hidrotope sau de ageni de solubilizare micelar se poate de asemenea favoriza procesul de dizolvare, n cazul substanelor cu solubilitate sczut. Adausul de acizi sau baze (influena pH-ului) se manifest prin modificarea coeficientului de solubilitate al unor electrolii slabi. Solubilitatea electroliilor cu caracter slab acid crete prin mrimea valorii pH-ului, cu formarea de sruri uor solubile n prezena

alcalilor (exemple: aspirina, sulfamide acide, acizi barbiturici). Dac ns pH-ul soluiei electrolitului slab se micoreaz, atunci proporia de molecule nedisociate n soluie crete i se produce precipitarea, deoarece solubilitatea speciilor nedisociate este mai mic dect a formei ionizate (exemplu: precipitarea luminalului din soluia de luminal sodic la pH sub 8,3). Invers, o serie de compui organici cu un atom de azot bazic n molecul (alcaloizi, unele antihistaminice sau anestezice locale), electrolii slabi greu solubili n ap, se dizolv n soluii de acizi cnd se formeaz sruri solubile. La ridicarea pH-ului prin adaus de alcali, precipit baza liber nedisociat.

VIII.3.2. Aducerea n soluie a substanelor greu solubile sau insolubile Realizarea de soluii apoase cu substane greu solubile sau insolubile are o importan practic deosebit, deoarece multe substane medicamentoase sunt puin solubile sau sunt practic insolubile n ap, iar pentru obinerea unui efect terapeutic optim sunt necesare concentraii ridicate ale acestora n soluie, la locul absorbiei i la cel de aciune din organism. Se consider ca aducerea n soluie a substanelor greu solubile, operaie denumit solubilizare, este diferit de dizolvare. Prin dizolvare se nelege mecanismul prin care solventul i solvatul tind n mod natural s-i micoreze diferenierile dintre proprietile lor intrinsece pentru a forma o soluie, n timp solubilizarea (aducerea n soluie a substanelor greu solubile) este un fenomen care presupune intervenia operatorului, prin adaus de substane intermediare sau prin alte artificii care modific mecanismul de trecere n soluie. Termenul de solubilizare a fost introdus de Mc Bein i Hutchinson, nelegnd prin acest cuvnt posibilitatea de a trece n soluie substane insolubile n ap sub form de soluie apoas coloidal. Mecanismul este denumit solubilizare micelar. Ulterior termenul de solubilizare a captat o semnificaie mai larg, fiind atribuit obinerii de soluii stabile din punct de vedere termodinamic, dintr-o substan n mod normal insolubil sau puin solubil ntr-un solvent dat, prin introducerea unuia sau mai multor coadjuvani, ori prin modificri aduse solventului sau substanei de dizolvat. Solubilizarea cu tensioactivi (solubilizarea micelar) este considerat de unii autori adevrata solubilizare; celelalte metode (formarea de sruri, introducerea de grupri hidrofile n molecula solvatului, formarea de compleci sau de asociaii moleculare), sunt artificii al cror rezultat este de obicei o soluie adevrat, molecular, reprezint deci aplicaii ale dizolvrii clasice.

VIII.3.2.1. Formarea de sruri solubile n ap Este o metod veche care i gsete aplicabilitate la substane medicamentoase cu caracter alcalin ca alcaloizii sau cu caracter acid ca acidul acetilsalicilic, acizi barbiturici .a. Prin transformare n sruri se obin soluii adevrate moleculare, de aceea acest procedeu este considerat mai mult o dizolvare. Procedeul de transformare n sare se utilizeaz ori de cte ori nu exist n farmacie derivatul corespunztor i este indicat numai atunci cnd nu este influenat aciunea terapeutic sau stabilitatea preparatului. n tabelul urmtor sunt prezentate solubilitile unor acizi sau baze slabe i ale srurilor respective: Substana medicamentoas Fenobarbital Fenoximetilpenicilin Acid acetilsalicilic Papaverin Procain Solubilitatea n ap 1:1000 1:5000 1:1700 1:300 1:50000 1:770 Sarea Na+ Ca2+ Ca2+ ClClSolubilitatea n ap 1:1,5 1:120 1:4 1:40 1:1

VIII.3.2.2. Introducerea de grupri hidrofile n molecul Pentru hidrofilizare se pot introduce n molecula substanei greu solubile grupri polare. Acest lucru se realizeaz prin carboxilare, sulfurare, sulfonare, aminare, amidare, metansulfonare, hidroxialchilare, polioximetilare, .a. Posibilitile folosirii acestei metode chimice pentru mrirea solubilitii sunt restrnse, deoarece de multe ori prin modificrile de structur se pot reduce, mri sau schimba proprietile farmacologice eseniale (de exemplu prin modificarea coeficientului de partaj). Uneori se poate produce i o micorare a stabilitii substanei medicamentoase respective.

VIII.3.2.3. Formarea de compleci

Sub denumirea de compleci se neleg compuii care iau natere prin legturi de tipul punilor de hidrogen sau a forelor dipol-dipol i prin reacii de schimb ntre diferite substane medicamentoase, ori intre substanele medicamentoase i cele auxiliare. Formarea complexului este deseori legat de modificarea unor proprieti importante ale substanei active ca: stabilitate, rezorbie, compatibilitate, de aceea n fiecare caz este necesar o testare prealabil atent. Un exemplu de mrire a solubilitii unor substane organice prin formare de compleci este asocierea cofeinei cu anestezina, a teofilinei cu salicilat de sodiu sau a cofeinei cu benzoat de sodiu. Prin asociere cu substane auxiliare macromoleculare: derivai de celuloz, polivinilpirolidona, polietilenglicol, .a. se produce de asemenea creterea vitezei de dizolvare a unor substane greu solubile datorit unor reacii de schimb. n ultima vreme se folosesc cu succes ciclodextrinele care dau compleci de incluziune cu multe substane active greu solubile. Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice, constituite din 6, 7 respectiv 8 uniti de glucoz legate sub forma unui cilindru gol avnd ca urmare a acestui fapt diferite mrimi ale inelelor i prezentnd solubiliti diferite, fiind caracterizate drept , i - ciclodextrine. n spaiul inelar gol al acestor legturi, cu un volum limitat (diametrul exterior al unui cilindru de ciclodextrin avnd valori de 1,4 - 1,7 nm) se pot include numai medicamente cu o structur corespunztoare i cu o mrime molecular limitat, compatibil cu spaiul respectiv. Prin complexarea cu ciclodextrine s-a obinut o cretere semnificativ a solubilitii unor medicamente ca: glicozide cardiotonice, benzodiazepine, prostaglandine, vitamine liposolubile. Prin includere se poate mri i stabilitatea substanei active sensibil la oxidare, hidroliz, fotoliz. Prin formare de compleci de incluziune uleiurile eterice trec n stare solid i astfel se pot prelucra comprimate, capsule, suspensii. Sunt ns i situaii cnd complecii cu ciclodextrinele au solubilitate mai mic dect substanele active respective. Prin formare de complex se realizeaz i solubilizarea unor compui anorganici: a iodului cu ajutorul iodurii de potasiu cu care formeaz complexul iod-iodurat, sau cu ajutorul polivilpirolidonei n sol. 10-15%, sau a iodurii mercurice cu ajutorul iodurii de potasiu cu care formeaz complex K2[HgI4].

Cum muli compleci sunt macromoleculari, i ca atare nu pot strbate membranele lipidice este important ca formarea lor s fie reversibil pentru ca substana activ liber s fie cedat la locul de absorbie.

VIII.3.2.4. Mrirea solubilitii prin hidrotropie Compuii cu grupri puternic polare hidrofile n molecula lor pot mri solubilitatea substanelor greu solubile prin efectul denumit hidrotropie. Hidrotropia se bazeaz n esen pe activarea punilor de hidrogen, pe formarea de compleci, pe scderea tensiunii interfaciale. Punile de hidrogen influeneaz structura apei (sunt sprgtori de structur) i astfel influeneaz solubilizarea unor substane. Hidrotropia a fost definita de Neuberg drept mrirea solubilitii n ap a unei substane prin includere de aditivi. Proprietatea soluiilor concentrate ale unor acizi organici de a dizolva numeroi compui n ap, semnalat de Neuberg, este considerat de Klevens ca o extensie a solubilizrii micelare, dei acest punct de vedere nu este recunoscut de ali cercettori ca Ruyssen i Molle. La baza efectului hidrotrop stau reacii moleculare specifice (formare de compleci slabi) i reacii nespecifice. Hidrotropia se bazeaz n esen pe activarea punilor de hidrogen, pe formarea de compleci i pe scderea tensiunii interfaciale. Punile de hidrogen afecteaz structura apei (sunt sprgtori de structur) i astfel influeneaz solubilizarea unor substane active. Ca substane hidrotrope se folosesc n special alcooli mono i polivaleni (etanol propilenglicol, glicerol), esteri (mono sau diacetat de glicol), eteri (dietilenglicol monoetileter), sruri de acizi organici (benzoat, acetat, salicilat), acizi hidroxipolibazici alifatici i srurile lor (tartric, citric), acizi aromatici, (4-aminobenzoic).

VIII.3.2.5. Solubilizarea micelar Aducerea n soluie a unor substane greu solubile sau insolubile cu ajutorul substanelor tensioactive, este denumit solubilizare micelar.

Prin solubilizare micelar se nelege o mbuntire a solubilitii prin legturi active la suprafa, care sunt capabile s transfere substane active greu solubile sau insolubile n ap n soluii apoase clare sau cel mult opalescente, fr ca prin acest proces s se modifice structura chimic a substanei medicamentoase. Solubilizarea micelar se aplic att substanelor polare (acizi grai, alcooli, amine cu lan hidrocarbonat) ct i celor nepolare (hidrocarburi). Ca ageni de solubilizare (considerai de Mc Bain i Hutchinson un tip important de mediatori de dizolvare) se folosesc substane tensioactive, substane bipolare, n molecula crora se gsete cel puin un grup activ care are afinitate pentru solveni polari (gruparea polar) i un radical care prezint afinitate pentru solveni apolari (gruparea apolar). Raportul dintre gruparea polara i cea apolar a moleculei este dat de balana hidrofillipofil (HLB), valoare cifric stabilita de Griffin. Acesta a alctuit o scar a valorilor raportului stoechiometric dintre poriunea hidrofil i cea lipofil a moleculelor bipolare, de la l la 40, niruind substanele tensioactive de interes farmaceutic n ordinea crescnd a HLB. Pe msur ce valoarea HLB crete, se mrete i hidrofilia substanei bipolare. Punctul de echilibru (la care hidrofilia este egal cu lipofilia) s-a fixat la cifra 10. Pentru a avea efect solubilizant, o substan tensioactiv trebuie s aib balan hidrofil-lipofil ntre 15 i 18. Ca solubilizani se folosesc mai ales substane tensioactive neionice de tipul polisorbailor (eteri polioxietilenici ai esterilor anhidridei sorbitolului cu acizi grai superiori), cremoforilor (esteri ai acizilor grai cu macrogoli) sau esterilor de zaharoz. Se mai pot folosi substane tensioactive anionice (spunuri) sau amfotere. Capacitatea de solubilizare a tensidelor se bazeaz pe formarea agregatelor moleculare, sau micelelor (nume provenit de la mica - micella = prticic, firimitur). Micelele se formeaz n soluia de substan tensioactiv peste o anumit concentraie, denumita concentraie micelar critic (prescurtat c.m.c.) care este diferit, ca valoare pentru fiecare agent tensioactiv n parte. Cel care a constatat pentru prima oar fenomenul i a dat denumirea de micel a fost Mc Bain. Formarea micelelor rezid n nsi structura amfifil (bipolar) a moleculelor acestor substane. Gruparea polar, cu mare afinitate pentru ap, se hidrateaz i tinde s trag moleculele spre interiorul fazei. Gruparea nepolar se opune aciunii gruprii hidrofile, cutnd s trag molecula spre aer (faza mai puin polar). Aciunea ei depinde de lungimea catenei i de gradul de nesaturare. La o anumit concentraie, contrabalansarea dintre energia de atracie Van der Waals a lanurilor hidrocarbonate i energia de repulsie caulombian a grupelor polare determin formarea de micele.

La concentraia micelar critic odat cu apariia micelelor are loc o modificare esenial a proprietilor fizice ale soluiei apoase (conductibilitatea, presiunea osmotic, scderea punctului de congelare, tensiunea superficial, vscozitatea, indicele de refracie .a.). Problema formei, mrimii i structurii micelelor a fost i este nc mult dezbtut, pentru c particulele de acest tip sufer modificri importante sub diferite aciuni exterioare. Mc Bain a studiat micelele folosind o soluie de spun (substan tensioactiv anionic) i a imaginat diferite forme de micele funcie de concentraie. Conform ipotezei lui Mc Bain micela are la o concentraie puin peste C.M.C. o structur sferic, iar cu creterea concentraiei are loc o trecere spre structura cilindric sau elipsoidala i n final apar structuri laminare. Dup Hartley, micelele au o forma sferic, punct de vedere mprtit i de ali autori. Din msurtori cu raze Rengen reiese o structur stratificat, de forma unor benzi sau a unor baghete (beioare) modele preconizate de Debye i Anacker. Nici cu metodele electronoptice nu s-a reuit pn acum elucidarea clar a structurii micelelor. n figura urmtoare sunt prezentate schematic modelele de structur a micelelor.

Figura 3. Micelele se formeaz spontan iar sistemele micelare sunt stabile din punct de vedere termodinamic. Fenomenul de solubilizare a substanelor relativ insolubile ncepe la concentraia micelar critic, prin orientarea lor unitara n micele i n funcie de structura chimic se localizeaz la suprafa (cele hidrofile), n interior (cele lipofile) sau n stratul palisadic al micelelor (substanele, amfifile).

Figura 4

Substanele care ptrund n interiorul micelei sunt protejate de reaciile de degradare n special prin hidroliz. Cele nglobate n zona palisadic sau adsorbite la suprafa se pot desprinde mai uor de sistem, (efectul de solubilizare este mai redus) i sunt mai expuse la aciunea factorilor externi oxigen, lumin). Deoarece solubilizarea se produce dup momentul atingerii concentraiei micelare critice, mrime care este proprie fiecrei substane tensioactive, este indicat, pentru a se reduce la minim cantitatea de agent de solubilizare necesar, s se aleag un tensioactiv cu o concentraie micelar critic ct mai mic. Solubilizarea este influenat n primul rnd de tipul i de cantitatea de tensioactiv, dar i de natura solubilizatului (structura molecular, polaritatea, lungimea catenei sau ramificaiile ei), de temperatur i de prezena altor substane - electrolii i n special neelectrolii. Alcoolii (glicerol, sorbitol), precum i zaharurile mbuntesc capacitatea de solubilizare a tensioactivilor neionogeni. Efectul crete cu numrul de grupe hidroxil i se explic printr-o influenare direct a formrii micelelor, alcoolii ncorporndu-se peste punile de hidrogen n stratul sadic i potennd tria acestora. Fenomenul este cunoscut sub numele de cosolubilizare iar substanele respective se numesc cosolubilizatori.

VIII.3.2.5.1. Aplicaii ale solubilizrii micelare Dintre aplicaiile solubilizrii prezint importan realizarea de hidrodispersii de vitamine liposolubile (A, D, E, K) pentru administrare oral sau parenteral. Pentru preparate orale - siropuri sau picturi - cei mai utilizai solubilizani sunt polisorbaii, cremoforii, esterii de zaharoz, alturi de cosolubilizatori: zaharoza, sorbitol, glicerin (care au i proprieti edulcorante). Se obin soluii cu o biodisponibilitate superioara i cu o stabilitate mai mare a vitaminelor incluse n micele. Se mai pot obine soluii cu hormoni steroidici pentru aplicare topic, oftalmic sau parenteral, soluii cu antibiotice, sau sulfamide (cloramfenicol, tirotricin, griseofulvin, sulfonamide). Solubilizarea micelar se folosete i pentru obinerea de soluii apoase cu

uleiuri volatile sau cu substane componente ale acestora (ca mentol, camfor, terpinhidrat). Prin intermediul solubilizrii se obin ape aromatice (soluii apoase de uleiuri volatile) mult mai concentrate. Prezena tensioactivelor din grupa polisorbailor favorizeaz extracia uleiurilor eterice i a altor principii active din produse vegetale. Polisorbaii se folosesc i pentru solubilizarea altor substane medicamentoase ca: teofilin, benzocain, derivai barbiturici, acid salicilic. Pentru realizarea unor soluii apoase concentrate de antiseptice: clorcrezol, crezol, clorxilenol, timol, hexaclorofen se folosesc tensioactivi anionici din grupa spunurilor: laurat, ricinoleat, oleat de potasiu .a. Concentraiile de substane tensioactive necesare solubilizrii variaz ntre 0,2 i 10%. n timp, din soluiile obinute prin solubilizare micelar pot precipita substanele solubilizate datorita suprasaturrii micelelor. Excesul de tensioactiv poate influena negativ stabilitatea substanelor solubilizate sensibile la oxidare sau a altor substane aflate n soluie micelar. Mai muli autori au constatat o cretere a vitezei de oxidare a acizilor linolici i a acidului ascorbic n soluii cu tenside (unele tenside ca polisorbaii sunt ele nsele autooxidabile). n schimb, substanele ncorporate n micele au o vitez de hidroliz mult mai mic (de ex. benzocaina, homatropina, salicilatul de fenil, acetilcolina, aspirina). Aciunea de protecie este proporional cu concentraia substanei tensioactive. n general nu se pot face afirmaii precise, dac sau cum este influenat stabilitatea unei substane medicamentoase de prezena tensioactivelor. Se presupune c tipul de includere al substanei n micel are o influen esenial asupra stabilitii. La folosirea substanelor tensioactive pentru solubilizare trebuie s se in seama de faptul c acestea nu sunt complet inerte din punct de vedere fiziologic, putnd prezenta efecte toxice acute sau cronice. La administrarea orala, tensidele imprim preparatului un gust neplcut, ceea ce limiteaz folosirea lor i necesit corectori de gust. n cazul folosirii n soluii injectabile i perfuzabile sunt necesare teste farmacologice i clinice pentru a evidenia lipsa, n special, a aciunii hemolitice. La unele substane solubilizate (anestezice, antibiotice), se observ o diminuare a aciunii terapeutice. Tensioactivii neionici pot forma cu substane active ce conin azot compleci greu solubili i sruri cu efect terapeutic limitat. Soluiile micelare pot fi invadate de microorganisme i necesit conservani, dar unii dintre acetia pot fi inactivai de ctre agenii tensioactivi.

VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluiilor Prepararea soluiilor, att n farmacie ct i n industrie, este relativ simpl i nu necesit o dotare deosebit. Dizolvarea se face n vase de capacitate potrivit, care permit amestecarea prin agitare i eventual nclzirea. Dup dizolvarea tuturor componentelor i completarea la masa total cu solvent, dac este necesar soluiile sunt trecute prin sisteme de filtrare adecvate, pentru a se asigura claritatea preparatului final. Pentru substanele care se dizolv uor, soluiile se obin rapid i simplu, introducnd de obicei nti solventul i apoi substanele asociate, pe rnd, sub agitare, pn la dizolvarea complet. Agitarea se folosete n majoritatea cazurilor, pentru a favoriza procesul de dizolvare. Fr agitare, concentraia soluiei din jurul particulelor de substan solid se apropie treptat de saturaie (C tinde spre Cs) i astfel viteza de dizolvare scade. De aceea dup introducerea substanei de dizolvat n solvent, amestecul se agita fie manual, folosind recipiente bine nchise dac exist pericolul pierderii componentelor prin volatilizare, fie cu agitatoare de diferite tipuri: cu elice, electromagnetice, cu palete, sau turbine diverse de agitare:

Figura 5. Se mai pot folosi agitatoare cu ultrasunete, capabile s realizeze o agitare intens n toat masa solvent. Tipul, forma i dimensiunile agitatorului se aleg n funcie de: - cantitatea de amestec ce trebuie agitat (cantitatea de solvent i cantitatea de corp de dizolvat ); - gradul de mrunire al corpului solid care se dizolv; - vscozitatea amestecului; - diferena de densitate dintre componente. n cazul dizolvrii pulberilor foarte uoare trebuie ca agitarea s formeze un ciclon care s atrag n lichid particulele de la suprafa. Trebuie ns evitat includerea de aer n masa soluiei. Cea mai mare parte a agitatoarelor sunt astfel concepute nct s creeze o turbulen ct mai mare, pentru ca toate particulele substanei de dizolvat s rmn n suspensie n interiorul lichidului pn la dizolvarea complet. Este important orientarea axei

agitatorului i poziia sa n vasul n care se face dizolvarea. Cu ajutorul unor deflectoare fixe se poate evita rotirea ntregii mase de lichid odat cu agitatorul. Pentru accelerarea dizolvrii se folosete uneori cldura. n farmacie, nclzirea vaselor n care se prepar soluia se face fie direct la flacra, pe o sita de asbest, fie pe baie de ap (dup sensibilitatea substanelor din soluie la temperatur). n industrie se folosesc vase mari, de obicei cazane cu manta, nclzite cu vapori de ap sub presiune (pn la 10 atm i cu o temperatur pn la 180C). Vaporii pot circula ntre manta i pereii recipientului sau prin serpentine, evi metalice introduse n interiorul cazanului. n vasele n care se face dizolvarea la cald se pot introduce i agitatoare grbindu-se astfel dizolvarea. Pentru substanele volatile care se dizolv la cald se utilizeaz recipiente cu manta prevzute cu refrigerent descendent. Sunt i substane care prezint o cldur de dizolvare negativ; pentru dizolvarea acestor substane sunt uneori necesare instalaii frigorifice. Unele substane uor oxidabile se dizolv n absena aerului; amestecarea componentelor este realizat prin barbotare de gaz inert (azot, dioxid de carbon) sub presiune suficient pentru a nvinge presiunea hidrostatic a stratului de lichid. Amestecarea lichidelor cu densiti diferite se efectueaz adugndu-se lichidele cu densitate mai mare peste cele cu densitate mai mic. n cazul substanelor greu solubile, dizolvarea se face n prezena mediatorilor de dizolvare. Substanele solubile prezente n concentraii mici (n special colorani) sunt adesea dizolvate separat ntr-o cantitate mic de solvent i apoi aduse n restul soluiei. Substanele volatile se aduc la sfrit (i dup rcire dac restul componentelor s-au dizolvat la cald), pentru a se reduce pierderile prin evaporare. Dup dizolvarea tuturor substanelor se completeaz la masa prescris cu solvent.

VIII.3.4.1. Filtrarea soluiilor Conform FR X filtrarea nu este obligatorie; dup dizolvare, dac este cazul, soluiile se filtreaz. Filtrarea este operaia de separare a unui fluid (lichid sau gaz) de particulele solide care se afl n suspensie, cu ajutorul unui mediu poros (filtru). Reinerea particulelor solide se face prin dou mecanisme principale:

1). cernere - fenomen mecanic prin care filtrul reine particule cu dimensiuni mai mari dect porii reelei filtrante i 2). adsorbie - fenomen fizic care const n reinerea unor particule mai mici dect diametrul porilor; aceasta se poate produce prin fore electrostatice n cazul particulelor ionizate. Fenomenele care intervin n filtrare sunt variate i complexe, de aceea n fiecare caz, trebuie controlat eficacitatea procedeului aplicat (filtrarea este corespunztoare dac sunt reinute toate particulele n suspensie, dar substanele solubile trec cantitativ n soluia filtrat, deci nu sunt adsorbite pe suprafaa filtrant). O instalaie de filtrare este definita prin porozitatea filtrului i prin debitul asigurat n condiii determinate. Porozitatea filtrelor este determinat de diametrul mediu al porilor. Debitul filtrrii poate fi stabilit teoretic prin formula lui Poisseuille:
V =N dP r 4 8 L

n care: V = debitul n ml/minut, N = numrul de canale proporional la suprafaa filtrant, dP = diferena de presiune ntre cele dou pri ale filtrului, r = raza medie a canalelor, = vscozitatea lichidului, L = rezistena filtrului exprimat prin lungimea canalelor capilare (grosimea filtrului). Debitul de filtrare crete cu diametrul i cu numrul porilor (respectiv cu suprafaa filtrului), i cu diferena de presiune ntre cele dou fee ale filtrului i scade cu creterea grosimii filtrului i cu mrirea vscozitii lichidului. Debitul filtrrii scade de asemenea pe msur ce se produce colmatarea prin depunerea particulelor insolubile n porii filtrului. Debitul intervine n calitatea filtrrii n special n cazul reinerii prin adsorbie. Filtrele pot fi rigide, suple sau pulverulente. Materialele care servesc la confecionarea filtrelor pot fi clasificate n urmtoarele categorii: 1. fibre de celuloz: fibre de bumbac, esturi de bumbac, plci, discuri i hrtii filtrante. 2. materiale adsorbante aglomerate care nlocuiesc asbestul, - silicat de magneziu, material natural fibros, folosit mai nainte n asociere cu fibre de celuloz pentru filtrare i dovedit ulterior cu efect cancerigen.

Se utilizeaz asocieri de fibre de celuloz, fibre de sticl, de pulbere de Kieselguhr i o rezin sintetic pentru mrirea coerenei, sub form de placi sau cartue (filtre pliate n acordeon ntr-un manon cilindric). 3. filtre din materiale plastice care se pot prelucra sub form de esturi (poliamide, poliuretani poliesteri).Sunt filtre rezistente care nu cedeaz fibre n filtrat. 4. membrane filtrante organice obinute din esteri de celuloz, membrane cu pori foarte fini, folosite mai ales pentru filtrarea sterilizant. Sunt subiri, fragile i necesit suport rigid pentru filtrare. 5. bujiuri filtrante (lumnri filtrante) - tip Chamberland sau tip Berkefeld sunt filtre ceramice de form cilindric, utilizate pentru filtrare clarificant sau sterilizant. 6. sticl fritat (sinterizat) - o reea poroas rigid, cu sarcini electrice negative, constituit prin fuziunea parial a particulelor de sticl n prealabil calibrate, mrimea acestor particule condiionnd porozitatea. 7. pudre filtrante - se adaug peste filtrele flexibile sau rigide pentru a se evita colmatarea. Ele rein o parte din impuriti prin adsorbie. Se poate folosi crbune, kaolin, pulp de hrtie, pmnt de infuzori. Prin amestecarea lor prealabil cu lichidul de filtrat se evit astuparea porilor. Inconvenientul acestor pulberi este puterea mare de adsorbie a unor substane dizolvate - pe care le rein pe filtru. Filtrele (sistemele de filtrare) pot fi de forme foarte diferite: membrane, foi plisate sau netede, plci, cartue, manete, bujiuri. Se disting trei tipuri principale de metode de filtrare: l. filtrarea hidrostatic, 2. filtrarea la suprapresiune, 3: filtrarea la presiune redus. 1. Filtrarea hidrostatic (filtrarea obinuit) se face la presiune normal. Trecerea prin filtru este condiionat de nlimea coloanei de lichid aflat deasupra filtrului. Se folosesc plnii conice pe care se aeaz materialul filtrant: hrtie de filtru sau vat ori asocierea acestora i uneori esturi singure sau asociate cu vat). Viteza de filtrare este mrit prin folosirea de filtru plisat sau de plnii prevzute cu anuri drepte sau spiralate longitudinale, pe faa intern. Pentru a grbi filtrarea unor soluii vscoase se recurge la filtrarea la cald, folosind plnii cu pereii dubli. 2. Filtrarea la suprapresiune (sau filtrarea sub presiune) accelereaz viteza de filtrare fie prin aducerea lichidului de filtrat sub presiune, fie prin mrirea presiunii deasupra filtrului cu ajutorul aerului sau a unui gaz inert comprimat.

Figura 6 Pentru filtrarea unor cantiti mari de lichide, n industrie se folosesc filtre pres, constituite prin juxtapunerea de platouri i de rame alternate. Platourile sunt pline i suprafaa lor, adesea acoperita cu striaiuni, servete drept suport pentru filtrare. Ramele las spaii libere n aa fel nct ntr-un filtru pres se succed astfel: un platou, un filtru, un spaiu gol, un filtru, un platou, .a.m.d.

Figura 7 Lichidul de filtrat ajunge n interiorul unei rame, traverseaz filtrul i se scurge dup filtrare de-a lungul striaiunilor platoului. Canalizrile (formate prin suprapunerea orificiilor ce se gsesc n partea periferic a platourilor i ramelor) permit sosirea lichidului de filtrat sub presiune n spaiul gol al ramelor, apoi scurgerea lichidului filtrat. Filtrarea mai poate fi grbit prin centrifugare, n storctoare ai cror perei exteriori sunt formai din materiale filtrante. 3. Filtrarea la presiune redus (filtrarea prin aspirare sau la vid) se poate aplica pe scar mic folosind plnii de porelan cu fund plat poros pe care se aeaz materialul filtrant (plnii Buchner) sau creuzete filtrante constituite dintr-o plac de sticl fritat inserat ntr-o plnie de sticl (filtre Schotts). Ambele dispozitive de filtrare sunt montate de fiole de Kitasato branate la o surs de vid (tromp de ap sau pomp de vid). Pentru filtrarea amestecurilor ce conin o mare cantitate de solid, n industrie se folosesc nuce filtrante (asemntoare cu plnia Bchner), dispozitive confecionate din oel inoxidabil, gresie sau cupru cositorit - formate din dou compartimente desprite printr-un strat perforat, peste care se aplic un material filtrant (bumbac, iut, pnz de in, ln sau plci filtrante din material fibros sau ceramic). Recipientul de dedesubt este prevzut cu un tub lateral prin care se realizeaz vidul i se aspir lichidul.

Figura 10. Filtrarea industrial la vid poate folosi i filtre Seitz, filtre cu membran sau bujii filtrante. Aceste filtre se pot utiliza i la filtrarea sub presiune.

Filtrarea sub presiune redus are un randament mai mic, deoarece diferena de presiune rezultat nu depete o atmosfer; n schimb filtrarea la suprapresiune asigur un debit de filtrare mult mai mare, prin crearea unei presiuni de cteva atmosfere pe suprafaa filtrului.

VIII 3. 5. Condiionarea soluiilor Soluiile se condiioneaz de obicei n flacoane confecionate din sticl incolor sau colorate ori din material plastic rigid sau flexibil, prevzute cu sisteme de nchidere prin nurubare. Pentru evitarea confuziilor se preconizeaz folosirea unor flacoane diferite pentru soluiile administrate pe cale oral i pentru cele de uz extern. Pentru soluiile orale sunt indicate flacoane de sticl incolor sau sticl brun cu perei netezi i cu fundul rotund sau oval. Pentru soluiile de uz extern se recomand recipiente de sticl cu fund oval, cu striaiuni longitudinale pe partea dorsal, care pot fi recunoscute i pe ntuneric, cu ajutorul simului tactil difereniindu-le de preparatele de uz intern.

Figura 11 Soluiile administrate sub form de picturi se condiioneaz n recipiente de sticl de capacitate mai mic (maximum 50 ml), cu fund rotund, hexagonal sau plat, nchise cu dop pictor, sau n recipiente din material plastic, cu pereii supli, cu racord pictor. Figura 12. n industrie condiionarea soluiilor este automatizat. Metodele mecanizate de umplere a recipientelor cu soluii medicamentoase variaz foarte mult. Metoda gravimetric de umplere este o metod limitat la lichidele vscoase i nu se preteaz la automatizare. Liniile automatizate folosesc mai mult metoda volumetric (cu piston) i metoda de umplere la nivel constant (pe principiul sifonului). nchiderea recipientelor se face de obicei tot automat. Aplicarea manual a dispozitivelor de nchidere diminueaz randamentul condiionrii i necesit dotarea operatorului cu manui pentru a se evita contaminarea microbian a soluiilor.

Flacoanele nchise, pe care s-a aplicat eticheta, nsoite de prospecte, se introduc n cutii pliante de carton (ambalaj secundar) imprimate corespunztor. Recipientele astfel ambalate se grupeaz n 20-50 buci n hrtie de ambalaj rezistent, iar pe pachet se aplic eticheta produsului i eticheta: Nu rsturnai. Produsele se pot introduce i fr ambalajul secundar, direct n cutii colective. Exist posibilitatea ambalrii automate a flacoanelor, grupate n numr variabil, n cutii de carton care apoi sunt acoperite i nchise cu banderole din folii transparente.

VIII. 4. Caracterele i controlul soluiilor. Conservarea Soluiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea i gustul caracteristice componentelor (F.R. X). n farmacopee se mai prevede verificarea pH-lui soluiilor (care se determin poteniometric), controlul masei totale pe recipient i dozarea coninutului n substana activ. Conform farmacopeei, soluiile se pstreaz n recipiente bine nchise. Pe durata de valabilitate, soluiile trebuie s-i pstreze caracteristicile de calitate iniiale. Stabilitatea soluiilor este mai mic dect cea a altor forme farmaceutice lichide, moi sau solide, mai ales dac solventul este apa, deoarece reaciile de descompunere ale unor componente sunt amplificate prin dizolvare. n timpul pstrrii soluiile pot suferi o serie de alterri fizico-chimice i biologice sesizabile schimbarea aspectului, culorii, gustului, mirosului, vscozitii, apariia de flocoane, filamente, mucegaiuri, etc. Soluiile apoase care conin sirop sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Agenii externi (aerul, lumina, cldura) precum i alcalinitatea cedat de sticl sau unii fermeni grbesc alterarea soluiilor. Din aceste motive, verificarea stabilitii soluiilor este deosebit de important. Claritatea soluiilor n timpul pstrrii se poate aprecia prin examinare vizual sau prin msurarea densitii optice dup agitare. Culoarea se poate controla de asemeni vizual sau spectrofotometric. Proprietile reologice ale soluiilor se determin cu ajutorul vscozimetrelor. Verificarea gustului i mirosului soluiilor n timpul conservrii este mai greu de realizat. Se pot folosi metode cromatografice sau aprecierea senzorial de ctre controlori specializai. Acetia trebuie s aib ca termen de comparaie soluia proaspt preparat.

Controlul este completat de determinarea pH-ului i a coninutului n substana activ ce trebuie s se menin n limitele admise pe toat perioada de valabilitate.

VIII.5. Biodisponibilitatea soluiilor medicamentoase Soluiile reprezint n principiu forma farmaceutic din care substana activ este cel mai uor disponibil pentru absorbie, deoarece ea se afl deja dizolvat n momentul administrrii medicamentului. Totui natura solventului i a adjuvanilor pot determina o absorbie parial sau chiar nul. Din acest punct de vedere soluiile pot fi clasificate n: 1. soluii n solveni miscibili cu fluidele din tubul digestiv (soluii hidromiscibile). 2. soluii n solveni nemiscibili cu fluidele digestive (soluii nehidromiscibile). 1. n solvenii miscibili cu sucurile digestive, substana activ poate fi dizolvat ca atare (molecular) sau poate fi solubilizat (cu ajutorul substanelor tensioactive). n cazul substanei dizolvate (cazul soluiilor adevrate, moleculare), dac ea nu interfereaz cu celelalte componente ale preparatului, moleculele sale vor fi imediat puse la dispoziie pentru absorbie. Dac ns moleculele sale formeaz cu alte componente ale soluiei (substane active sau adjuvani, respectiv conservani sau macromolecule), un complex solubil dar neabsorbabil, eliberarea propriu-zis va fi dependent de echilibrul dintre fraciunea liber i cea legat precum i de natura solventului (pH-ului mediului). Dac substana activ este greu solubil i a fost, adus n soluie prin solubilizare micelar, se va crea de asemenea un echilibru ntre fraciunea libera i cea nglobat n micele, echilibru ce se va deplasa spre faza liber pe msura absorbiei moleculelor libere. Att n cazul soluiilor adevrate ct i n cel al soluiilor micelare, vscozitatea poate influena punerea la dispoziie a substanelor active pentru absorbie. Agenii de mrire a vscozitii pot ncetini viteza de difuzie a substanei active n solvent. Macrovscozitatea unei soluii (denumita i vscozitate aparent, fiind cea creat de macromolecule) poate avea efecte diferite i asupra procesului de absorbie propriu-zis cum ar fi antrenarea unei modificri a timpului de golire a stomacului, modificarea condiiilor de miscibilitate cu mucusul, .a. 2. Soluiile nemiscibile cu fluidele digestive sunt de natur lipidic i se folosesc pentru administrarea substanelor liposolubile sau uneori pentru a favoriza biodisponibilitatea.

Dac natura componentelor i volumul soluiei administrate permit acest lucru, vehiculul va fi emulsionat n fluidele digestive datorit agenilor tensioactivi biologici (sruri biliare) precum i sub aciunea mecanic a peristaltismului intestinal sau a micrii bolului alimentar. Dac ns volumul de soluie ingerat este prea mare sau dac solventul este greu de emulsionat, eliberarea substanei active va depinde n parte de proprietile reologice ale vehiculului i de capacitatea sa de a se etala de-a-lungul peretelui intestinal. Comportarea soluiilor medicamentoase dup administrarea pe cale oral, n ceea ce privete punerea la dispoziie pentru absorbie a substanei active, este prezentat schematic astfel de ctre Pierre Buri i Eric Boelker:

VIII. 6. Exemple de soluii medicamentoase VIII. 6.1. Soluii de uz intern Pe cale oral se administreaz o gam larg de soluii medicamentoase simple sau compuse, magistrale, oficinale sau specialiti farmaceutice, unele ntlnite sub denumiri convenionale ca: poiuni; limonade, elixire, .a. Anumite forme farmaceutice din categoria soluiilor de uz intern, datorit unor proprieti specifice, sunt nscrise n farmacopei ca monografii separate. Astfel, apele aromatice (soluii apoase de uleiuri volatile), care nu mai figureaz n F.R. X, au fost prevzute n farmacopeile anterioare sub denumirea Aquae aromaticae. O alt grup de preparate din categoria soluiilor de uz intern, cu o utilizare larg, avnd de asemenea monografii distincte n farmacopee (de generaliti i de exemple o reprezint siropurile, (Sirupi), preparate lichide apoase dense, cu un coninut mare de zahar.

VIII 6. 1. 1. Exemple de soluii medicamentoase de uz intern Vehicolul de baz al soluiilor medicamentoase de uz intern, l constituie apa. Ea se poate asocia cu alcool, propilenglicol, glicerol (care joac rol de cosolveni) i cu soluii

concentrate de zahr, glucoz, sorbitol sau manitol (care sunt n special ageni de mrire a densitii preparatelor i ndulcitori). Se pot ntlni i soluii alcoolice (cu alcool de diferite concentraii), soluii hidroglicerinate, soluii n vehicol compus (ap:alcool; glicerol; ap; alcool; propilenglicol) i mai rar soluii uleioase. Dozele acestor soluii se msoar n picturi i se administreaz numai dup o prealabil diluare (cu ap, ceai ori lapte) sau amestecare (cu un aliment, de obicei zahr). Dintre soluiile medicamentoase de uz intern ntlnite sub anumite denumiri convenionale, cele mai importante sunt: limonadele, poiunile (mixturile), elixirele, picturile buvabile, soluiile buvabile condiionate n fiole. Limonadele sunt soluii apoase de acizi minerali sau organici ori de sruri ndulcite i aromatizate i care se administreaz ca laxative, antivomitive sau ca buturi rcoritoare (n stri febrile). n F.R. X figureaz dou soluii din aceast categorie: Soluia efervescenta (Limonada gazoas sau Poiunea Rivire) i Soluia de citrat de magneziu (Limonada Rog). Limonadele pot fi negazoase sau gazoase. Cele gazoase au n componenta lor dioxid de carbon, fie rezultat n urma reaciei chimice dintre componente n timpul pstrrii preparatului, fie introdus n soluie sub presiune. Fiind medii prielnice dezvoltrii microorganismelor, limonadele au o conservare limitat, de aceea se prepar la nevoie. Denumirea de Poiuni este dat preparatelor farmaceutice apoase ndulcite, care conin una sau mai multe substane medicamentoase i care se administreaz intern cu lingura sau linguria. Sunt forme farmaceutice magistrale, cu o durat de pstrare limitat (cteva zile). Denumirea vine de la cuvantul Potio = butura i desemneaz cu precdere preparatele magistrale lichide care pot avea ca vehicul apa, ape aromatice sau soluii extractive apoase, alturi de un edulcorant (sirop sau un ndulcitor sintetic pentru diabetici) i uneori de aromatizani. n rile anglosaxone se folosete denumirea de mixtur care ns are o semnificaie mai larg, incluznd pe lng soluii i suspensii apoase magistrale care se administreaz cu lingura sau linguria. Deasemenea se mai ntlnesc aa numitele draughts (doze, nghiituri), mixturi care se elibereaz n cantiti de aproximativ 25-50 ml, i care reprezint una sau cel mult dou doze (dei adesea pentru copii sunt necesare doze mai mici). Elixirele sunt soluii hidroalcoolice ndulcite i aromatizate care pot avea una sau mai multe substane active. Concentraia n alcool a elixirului variaz ntre 10-35%; de obicei este suficient o concentraie alcoolic de 20 pentru solubilizarea substanelor active. n

vehicul pot intra alturi de alcool, sirop simplu, soluie de sorbitol, soluie de glucoz, glicerin .a. Se poate aduga i polisorbat 80 pentru solubilizarea aromelor sau a unor substane active. Concentraia n zahar a elixirelor ce conin sirop este de minimum 20%. Se cunosc elixire cu fenobarbital, amobarbital, fenobarbital i bromuri, cu terpin hidrat, cu vitamine B complex i fier .a. n practica medical englez elixirele se confund adesea cu mixturile dei elixirele se refer strict la soluiile care conin o substan puternic activ sau o substan care provoac greaa. Administrarea se face cu linguria sau n picturi. Picturile buvabile sunt soluii de un intern administrate n picturi avnd de obicei ca solvent alcool de diferite concentraii, un vehicul compus sau un ulei vegetal, i care se obin prin dizolvare sau prin amestecarea de tincturi sau de extracte fluide (soluii obinute prin extracie). Soluiile buvabile n fiole preparate introduse recent n terapeutic, sunt doze unitare de medicamente lichide, condiionate n fiole (recipiente de sticl sau din material plastic, nchise ermetic prin sudare) i destinate administrrii interne. n general sub aceast form se condiioneaz soluii cu stabilitate limitat (vitamine, produse opoterapice). Sunt preparate realizate n industrie i conin stabilizani chimici i conservani i dac este necesar sunt nfiolate sub gaz inert i sterilitate. n compoziia soluiei intr corectori de gust i de miros. n general soluia din fiol de dilueaz nainte de ntrebuinare. Fiolele n care se condiioneaz soluiile buvabile sunt de obicei prevzute cu capilare la ambele capete iar umplerea se face sub vid (umplere colectiv). Acest mod de condiionare asigur stabilitatea preparatului farmaceutic dar este costisitor i poate produce rniri la desfacerea flaconului de sticl; exist de asemenea riscul impurificrii coninutului cu fragmente de sticl care nu se observ cu ochiul liber. Pentru evitarea acestui neajuns unii productori au introdus fiole autocasabile cu o poriune care cedeaz uor la tiere, fr a produce cioburi.

VIII.6.1.2. Siropuri n majoritatea cazurilor siropurile medicamentoase sunt soluii apoase (soluii adevrate. moleculare). Apar ns nscrise n farmacopei ca monografii distincte sub denumirea de Sirupi' (siropuri), din cauza unor proprieti specifice: gust dulce pronunat i densitate, respectiv vscozitate mare, datorate coninutului crescut de zahr.

VIII.6.1.2.1. Definiie. Caractere generale Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un coninut ridicat de zahr, de consisten vscoas, destinate administrrii interne (F.R. X). Monografia de generaliti Sirupi a fost introdus n Farmacopeea romana ed. III-a, dei exemple de siropuri figurau i n prima ediie a Farmacopeei romne. Att Farmacopeea roman, ct i alte farmacopei (cum este cea francez) consider siropuri numai preparatele fluide apoase, care conin o proporie mare de zahar (de obicei 2/3 din masa total a soluiei, limita minim a concentraiei n zahar pentru ca preparatul s se numeasc sirop fiind de 40%). Coninutul mare n zahar le confer consisten corespunztoare, le asigur conservarea n anumite condiii i permite mascarea gustului neplcut al unor substane active. n mod obinuit ns termenul de sirop medicamentos include toate preparatele fluide dulci i vscoase, care conin substane terapeutic active. n categoria siropurilor intr toate preparatele farmaceutice lichide oficinale, magistrale sau industriale de uz intern care au ca vehicul un sirop sau soluii de ndulcitori artificiali. Siropurile medicamentoase se administreaz ca atare de ctre bolnav, dozate cu linguria ori sunt asociate cu alte componente n diferite forme farmaceutice lichide. Vehiculul siropurilor poate fi o soluie de zahr, o soluie de polioli sau un amestec de soluie de zahr, soluie de glucoz i soluie de polioli. Vehiculul mai poate s conin alcool, utilizat pentru dizolvarea unor substane active sau a unor substane auxiliare (aromatizani, conservani) dar proporia alcoolului nu trebuie s depeasc 10% din masa total a siropului. O definiie mai cuprinztoare consider siropuri toate preparatele lichide dense, cu gust dulce, utilizate intern. Conform acestei definiii, siropurile pot fi soluii, emulsii sau suspensii care conin zaharuri (zaharoz, glucoz, zahr invertit, fructoz) sau polioli (manitol, sorbitol, xilitol) precum i ndulcitori de sintez. n afara siropurilor propriu zise, n industrie se prepar i se condiioneaz ca atare pulberi sau granulate pentru siropuri, preparate solide care urmeaz a se amesteca n momentul ntrebuinrii cu o anumit cantitate de apa (flacoanele n care se condiioneaz amestecul solid au de obicei un semn care indic nivelul pn la care se adaug ap). Se

obine o soluie sau o suspensie cu caracter de sirop cu o stabilitate corespunztoare timp de 7 zile, la temperatura normal. Se prelucreaz sub aceast form substane active cu o stabilitate limitat n prezena apei (antibiotice). Soluia sau suspensia zaharat obinut (n care ns de multe ori concentraia n zahr este sub limita de 40%) se administreaz cu o linguri dozatoare, care nsoete flaconul n ambalajul sau. Pulberile i granulatele pentru siropuri se pot condiiona i n doze unitare, n pungi speciale, ermetic nchise. Concentratele pentru siropuri sunt preparate extractive cu volum redus, obinute prin diferite procedee de dizolvare, extracie i concentrare a unor principii active din produse vegetale. Soluiile concentrate obinute sunt diluate cu sirop i alcool pentru a se obine o concentraie alcoolic final de 15 maximum 20, care favorizeaz conservarea.

VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele i dezavantajele siropurilor Clasificarea siropurilor se poate face dup mai multe criterii: a) dup modul de preparare: - siropuri obinute prin dizolvarea la rece sau la cald a zahrului n ap, sucuri de plante, soluii, extractive, .a. - siropuri obinute prin amestecarea siropului simplu cu alte forme farmaceutice lichide: soluii, tincturi, extracte. b) dup rolul lor n formularea preparatului farmaceutic: - siropuri aromatizante (corectori de gust i de miros); - siropuri medicamentoase: c) dup modul de formulare: - siropuri oficinale; - siropuri realizate n industrie. d) dup aciunea terapeutic: - siropuri expectorante, - siropuri sedative, - siropuri purgative, - siropuri tonice, - siropuri antiparazitare, etc. Principalele avantaje ale siropurilor sunt:

- gustul dulce, aromat, culoare atractiv i mirosul plcut, caliti care determin o preferin pentru aceast form farmaceutic n special din partea copiilor; - posibilitatea asocierii de diferite substane active; - conservarea asigurat de concentraia mare de zahr; - valoarea nutritiv imprimat de coninutul mare n zahr; - o biodisponibilitate superioar comparativ cu preparatele farmaceutice solide (avantaj comun tuturor soluiilor). Dezavantajele siropurilor sunt cele ale soluiilor medicamentoase n general (stabilitatea redus a substanei n soluie, volumul i masa mare care produc greuti n transport i depozitare). n plus, n siropuri se pot produce mai frecvent alterri datorit microorganismelor care gsesc un mediu prielnic dezvoltrii mai ales n preparatele cu pH acid i cu un coninut mic de zahr, uor fermentescibile.

VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor La prepararea siropurilor se acord o atenie deosebit calitii zahrului, principala materie prim ce intr n formularea acestor soluii. Se va folosi totdeauna produsul oficinal, zahrul alb (sau zaharoza) sub form de cristale incolore sau pulbere cristalin alb, de puritate corespunztoare i cu un coninut n ap de maximum 0,5%. Conform F.R. X, siropurile se prepar prin dispersarea substanelor active sau a extractelor vegetale n soluii concentrate de zahr sau n siropul simplu i completarea la masa prevzuta (m/m). Se pot folosi substane auxiliare (ageni pentru corectarea gustului sau mirosului, ageni de ngroare, conservani antimicrobieni potrivii). Dac este necesar siropurile se prepar prin nclzire i se filtreaz imediat n recipiente uscate, de capacitate mic. n Farmacopeea romn ed. a IX-a se ddeau indicaii mai precise referitor la preparare artndu-se c siropurile se pot obine prin dizolvarea zahrului n ap sau n diferite soluii medicamentoase ori prin amestecarea siropului simplu cu soluii medicamentoase sau soluii extractive. Prepararea siropului simplu (soluie apoas de zahr 64% m/m) i a siropurilor obinute prin dizolvarea zaharului ntr-o soluie medicamentoas sau extractiv se desfoar n general n urmtoarele etape: - dizolvarea zahrului, - aducerea la concentraia prescris n zahr (completarea la masa final) i

- filtrarea. Uneori, dup dizolvarea zaharului mai poate interveni faza de clarificare sau decolorare, necesar cnd rezult o soluie tulbure sau prea colorat. 1. Dizolvarea zahrului n vehicul, (apa distilat pentru siropul simplu sau diferite soluii extractive sau ape aromatice n cazul unor siropuri medicamentoase) se poate face la rece sau la cald, dependent de termolabilitatea componentelor. Dizolvarea la rece se aplic n cazurile cnd vehiculul conine principii termolabile (ap de flori de portocal, soluie extractiv din rdcin de alteea .a.) Metoda prezint avantajul c se evit alterarea substanelor active, precum i hidroliza i caramelizarea zaharozei dar este o metod care dureaz mai mult, operaiunea de filtrare a siropului decurge de asemenea cu vitez mic i exist posibilitatea contaminrii cu microorganisme i fermentare a siropurilor provocat de eventualele enzime existente n unele vehicule (soluii extractive din plante). Siropurile obinute nu sunt ntotdeauna limpezi (claritatea depinde de sortul de zahr sau de vehiculul utilizat). Prepararea la rece se poate face prin metoda per descensum, prin percolare, sau prin simpla dizolvare prin agitare (pentru cantiti mici de sirop). Dizolvarea zahrului la cald este metoda cea mai folosit. Ea este avantajoas deoarece operaiile de dizolvare i filtrare decurg rapid, iar posibilitatea de contaminare cu microorganisme i fermentare a siropului sunt mai reduse, deoarece prin nclzire, la fierbere are loc i o sterilizare a siropului. n plus se obin preparate clare, limpezi, prin coagularea substanelor albuminoide eventual prezente n zahr sau n soluii extractive, sucuri, etc. Ca dezavantaje ale preparrii prin dizolvare la cald se semnaleaz: hidroliza, invertirea sau chiar caramelizarea zaharozei cu consecine nedorite ca: apariia de cristale de zaharuri reductoare mai greu solubile sau fermentarea siropului. n farmacie, pentru dizolvarea zahrului la cald, se folosesc vase din oel inoxidabil, pahare de sticl sau patentule de capacitate potrivit, n care se aduc zaharul i solventul, iar nclzirea se poate face pe baie de ap sau pe foc direct, la flacr moderat. nainte de nclzire se recomand umectarea total a zahrului, iar pe tot parcursul operaiei de dizolvare este necesar agitarea amestecului. n industrie se folosesc recipiente din oel inoxidabil, prevzute cu sistem de nclzire (vapori de apa sau electric) i agitator. Temperatura se regleaz n jur de 60-100C n funcie de termostabilitatea substanelor ce urmeaz a fi dizolvate n continuare. Dup dizolvarea zaharului urmeaz aducerea siropului la concentraia sau densitatea necesar.

2. Completarea cu ap la masa sau concentraia dorita se face ntotdeauna nainte de filtrare. Concentraia n zahr a siropului simplu este de 64% (62-66%) i ea corespunde la densitatea medie 1,312 la temperatura camerei (sau de 1,26 pentru sirop fierbinte), precum i 1a indicele de refracie 1,4464 - 1,4532. Pentru a determina concentraia n zahr a siropurilor i pentru a se ajunge la concentraia cerut se pot folosi mai multe mijloace: a) introducerea unui termometru n siropul n fierbere. Pentru siropul cu concentraia siropului simplu oficinal, temperatura de fierbere este 105C. Metoda nu este suficient de sigur, fiind nevoie de termometre cu tij lung, pentru a se distinge variaiile mici de temperatur, un grad reprezentnd diferene apreciabile n concentraia siropului. b). folosirea de diferite densimetre. Se poate determina direct densitatea siropului fierbinte sau dup rcire. Folosind areometre se citete densitatea n grade Baum (pentru siropul simplu fierbinte este de 30 Be iar pentru cel rcit de 35Be). Exist formule de calcul pentru aducerea unui sirop mai concentrat la concentraia, respectiv la densitatea celui oficial:
E = 0,35 S D

n care: E = cantitatea de ap necesar n grame, S = masa siropului, D = nr. de grade Be peste 35. Zaharimetrele sunt areometre speciale cu scar gradata astfel nct se poate citi direct concentraia de zahar. Zaharimetrul trebuie s pluteasc tot timpul fierberii n sirop, iar fierberea se oprete la momentul oportun. c) aducerea la masa final prin cntrire. Este metoda cea mai utilizat, n special n farmacie. Este necesar tararea vasului n care se prepar siropul i cntrirea acestuia imediat dup preparare (fierbinte), completnd dac este nevoie la masa total cu ap fierbinte. Dac siropul este mai diluat (cntrete mai mult), se continu nclzirea pn la eliminarea excesului de ap. 3. Clarificarea i/sau decolorarea siropului nu este obligatorie. Operaia se impune cnd prin dizolvarea zaharului rezult un sirop cu aspect opalescent, cu particule solide n suspensie sau cu o culoare ce depete limitele admise de F.R. Clarificarea i decolorarea se realizeaz prin metode fizice, i mai rar prin metode chimice sau biochimice.

Clarificarea prin procedee fizice permite separarea mecanic a impuritilor n suspensie din sirop, fr a influena calitatea (compoziia) acestuia. Deoarece filtrarea prin pori foarte fini pentru reinerea impuritilor este greoaie, datorit vscozitii siropului, pentru clarificare se folosesc substane sau materiale inerte, insolubile, care introduse de obicei n siropul care se mai fierbe 1-2 minute, antreneaz impuritile prin adsorbie, urmnd ca prin filtrare s fie ndeprtate mpreun. Ca ageni de clarificare se folosesc: hrtie de filtru sub form de past (1-5), crbune activ (2-5 n special pentru decolorare), caolin, Kieselguhr, dioxid de siliciu, talc (2-10), carbonat sau oxid de magneziu (care ns imprim siropului, un pH alcalin). Clarificarea prin metode chimice se utilizeaz rar (albumina n soluie diluat precipit taninurile din siropurile obinute cu soluii extractive). Procedeele biochimice se bazeaz pe clarificarea prin reacii enzimatice i se folosesc la limpezirea sucurilor de fructe (ciree, zmeur) prin precipitarea materiilor proteice, a gumelor, mucilagiilor, pectinelor. Cnd clarificarea i/sau decolorarea, se fac n timpul fierberii siropului, dup terminarea acesteia, urmeaz aducerea la masa final prin completare cu ap fierbinte. Dac operaia se face prin simpla agitare a siropului deja completat la masa total, cu materialul clarificant, urmeaz filtrarea. 4. Filtrarea siropurilor este o operaie obligatorie i ea se face cnd siropul este nc fierbinte i numai dup completare la masa total. n general prin simpla filtrare se obin siropuri limpezi, fr s mai fie necesar o prealabil clarificare. n farmacie, filtrarea siropurilor fierbini se face prin vat i tifon sau hrtie de filtru dar n acest ultim caz numai folosind plnie de filtrare la cald. n industrie, ca materiale filtrante se folosesc hrtia de filtru sau plcile filtrante din esturi diverse (bumbac, ln, fibre sintetice) adaptate la vscozitatea siropului. Filtrarea se face la cald, n filtre pres sau n nuce filtrante. Siropurile se condiioneaz n recipiente de capacitate mic, uscate, complet umplute i bine nchise.

VIII.6.1.2.4. Condiii de calitate pentru siropuri Conservarea n afar de gust, care este predominant dulce la toate siropurile, aceste preparate prezint caractere organoleptice, fizice i chimice dependente de proprietile substanelor pe

care le conin. Conform F.R. X, siropurile sunt lichide limpezi sau slab gustul, mirosul i culoarea caracteristice componentelor. Siropurile industriale pot conine colorani admii de M.S.

opalescente,

cu

Alegerea culorii se face de obicei n legtura cu aromele preparatului (de exemplu culoarea verde-albastr pentru ment, roie pentru viine, portocalie pentru portocale). Controlul siropurilor const n: determinarea densitii, a indicelui de refracie, a pHului, a masei totale pe recipient, identificarea i dozarea zaharului i a substanelor active, cercetarea conservanilor pentru siropurile ce conin asemenea substane, probe pentru depistarea edulcoranilor artificiali (zaharin, ciclamat). Siropurile se conserv n general bine datorit coninutului ridicat n zahr. Prepararea la cald favorizeaz o pstrare mai bun, datorit clarificrii i sterilizrii produse prin fierberea siropului. Totui siropurile sufer n timp modificri, mai ales dac nu sunt pstrate n condiii corespunztoare, dac nu s-a respectat concentraia de zahr sau dac nu au fost perfect clarificate. Un sirop mai diluat este cu uurin invadat de microorganisme i devine sediul unor fermentaii, n urma crora se tulbur, spumific datorit degajrii de dioxid de carbon rezultat prin fermentare. Fermentaia se produce mai uor n siropurile acide, n care o cantitate de zaharoz este hidrolizat n zaharuri reductoare. Se cunosc dou enzime care favorizeaz hidroliza: glucozidaza (maltaza) care acioneaz n mediu neutru i zaharaza (invertaza) care are aciune optim la pH 4,7. Concentraia n zahr nu trebuie s depeasc limita superioar admis (65% deoarece la o temperatura mai sczut dect cea normal, soluia devenind suprasaturat, excesul de zahr poate recristaliza). Astfel siropul se dilueaz i devine mai uor alterabil. Prin invertire, gustul dulce al siropurilor nu este diminuat, deoarece fructoza format este mai dulce ca zaharoza. n schimb, glucoza care ia natere alturi de fructoz prezint tendin de cristalizare, i preparatul pierde transparena iniial. Se produce de asemenea o reducere a presiunii osmotice, ceea ce permite dezvoltarea microorganismelor. Chiar prin conservare corespunztoare n siropuri se produce o oarecare hidroliz n timp. Pentru a se evita o fermentare avansat, s-a propus ca siropul pstrat un timp mai ndelungat s fie fiert din nou pentru distrugerea fermenilor. Metoda nu este indicat, deoarece sporii microorganismelor nu sunt distrui i ei vor altera n continuare siropul. La siropurile care conin numai zahr exist tendina ca n timp s se produc lipirea dopului de flacon. Pentru evitarea acestui neajuns se recomand asocierea siropului de zahr cu soluie de glucoz, soluie de sorbitol i glicerin n anumite proporii, amestecuri care dau preparate cu densitate i gust corespunztor (dulce rcoritor datorit sorbitolului).

Pentru evitarea invadrii de ctre microorganisme este recomandabil s se adauge conservani, mai ales dac siropurile au o concentraie mai mic de zahr. De altfel i F.R. recomand ca la siropurile cu o concentraie de zahr mai mic dect aceea prevzut la siropul simplu, s se adauge 1,5 amestec de p-hidroxibenzoat de metil i p-hidroxibenzaat de etil n proporie de 9:1 sau ali conservani antimicrobieni potrivii. Pe eticheta recipientului trebuie s se menioneze conservantul antimicrobian adugat. Drept conservani se mai pot folosi: benzoatul de sodiu sau acidul benzoic, acidul salicilic, alcoolul sau cloroformul. Benzoatul de sodiu i cloroformul imprim siropului gustul lor, n plus benzoatul de sodiu d o reacie slab alcalin, nefavorabil stabilitii unor substane active. Acizii benzoic i salicilic au mare putere de conservare, dar favorizeaz hidroliza zaharozei. Alcoolul este un bun conservant dar este contraindicat n siropurile pentru copii. Conservanii uor solubili n alcool se adaug n sirop sub form de soluie alcoolic. F.R. X recomand ca siropurile s se pstreze n flacoane de cel mult 1000 ml, pline, bine nchise, la loc rcoros (ntre 8-15C).

VIII.6.1.3. Ape aromatice Sunt soluii apoase de uleiuri volatile, destinate a fi utilizate ca atare sau ca vehicul la prepararea unor medicamente de uz intern. Ele se pot obine prin distilarea cu vapori de ap a produselor vegetale care conin uleiuri volatile sau prin dizolvarea uleiurilor volatile (F.R. IX). Apele aromatice obinute prin distilare se numesc hidrolate. Ele sunt primele ape aromatice cunoscute mai nti de arabi i introduse n Europa n sec. XII. Mai trziu, au fost izolate uleiurile volatile i s-au realizat apele aromatice prin dizolvarea acestor uleiuri n ap. Preparatele respective se numesc i ape aromatice artificiale, majoritatea apelor aromatice obinndu-se prin aceast ultim metod. Exemple de ape aromatice au fost nscrise n F.R. ed. I, dar abia n ediia a IV-a este nscris monografia de generaliti Aquae destillatae sau Hydrolata, n care sunt incluse i soluiile cu substane volatile pe lng cele obinute din plante. Delimitarea net este realizata de F.R. VI, care nscrie monografia Aquae aromatique.

Apele aromatice se folosesc mai rar ca atare, ele intr de obicei n formularea unor preparate magistrale. La ora actual apele aromatice se utilizeaz aproape exclusiv pentru aromatizarea medicamentelor, dar prin componentele lor pot avea i aciune terapeutic proprie. Apele aromatice pot fi incluse i n preparate de uz extern n special n ape de gur sau n soluii i creme pentru ngrijirea tenului. Cele mai folosite sunt: apa de ment, de melis, de scorioar, de coriandru, de foenicul, de tei, de roze, de levnic. Pentru prepararea prin dizolvarea de uleiuri volatile F.R. IX recomand triturarea a 1 g ulei volatil cu 10 g talc i cu 1000 g soluie conservant nclzit la 35-40C (cnd solubilitatea uleiului volatil crete fr a exista pericolul volatilizrii), adugat treptat. Amestecul se agit puternic 3 minute, apoi din 5 n 5 minute timp de o or, dup care se las n repaus 24 ore n vas nchis, la ntuneric, apoi se filtreaz pn se obine o soluie limpede sau cel mult opalescent i dac este nevoie se completeaz prin acelai filtru cu ap la volumul prescris. Alte procedee, cum ar fi diluarea cu ap a unei soluii alcoolice de ulei volatil sau folosirea de substane tensioactive pentru obinerea unei soluii mai concentrate care apoi se dilueaz, sunt interzise de F.R. IX. Fiecare dintre aceste metode prezint i unele avantaje (preparare mai rapid, posibilitatea realizrii unor soluii mai concentrate n ulei volatil) dar i dezavantaje (n special modificarea caracteristicilor organoleptice), care au dus la interzicerea lor. Soluiile obinute sunt soluii saturate n ulei volatil, dei au o concentraie de aproximativ 0,30 g. Uleiurile volatile au o compoziie variabil. Componentele solubile n ap sunt de obicei terpene, alcooli aromatici, aldehide, cetone, fenoli, acizi volatili, esteri. Din 1 g ulei volatil utilizat la prepararea a 1000 ml ap aromatic trece n soluie apoas numai o cantitate de 0,3-0,4 g (n funcie de natura uleiului volatil), restul format din componente insolubile (hidrocarburi terpenice) este reinut prin adsorbie pe talc i pe materialul filtrant. Prin distilare cu vapori de ap se prepar Apa de tei. Antrenarea cu vapori de ap (hidrodistilarea) este un procedeu folosit i pentru izolarea uleiurilor volatile din produsele vegetale bogate n aceste principii active. Aparatele pentru antrenare cu vapori de ap au diferite construcii. n principiu sunt formate dintr-un distilator, un condensator i un vas de culegere. Rezultate bune se obin prin producerea separat a vaporilor de ap ntr-un generator, din care trec n distilator peste produsul vegetal n prealabil macerat (cu amestec de apa i alcool).

La nceputul operaiei de antrenare, cnd produsul vegetal este bogat n uleiuri volatile, producerea de vapori trebuie sa fie moderat, rcirea refrigerentului puternica i condensarea rapid, pentru a se evita pierderile. Cnd distilarea este prea rapid vaporii de ap antreneaz o cantitate mai mic de ulei volatil. Pentru a evita condensarea vaporilor de ap venii din generator peste produs, acesta din urm trebuie nclzit. Sfritul hidrodistilarii este marcat de lipsa de miros a distilatului. El se poate urmri i prin reacii de identificare efectuate pe tot parcursul antrenrii. Primele poriuni de distilat conin cantitatea cea mai mare de principii cu caracter hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) i au aroma mai plcut. Urmtoarele poriuni sunt mai opalescente i au arom mai puin plcut, deoarece conin hidrocarburi terpenice, mai greu solubile n ap. Industria prepar ape aromatice hidroalcoolice concentrate de 2, 3 sau 10 ori (de exemplu, Aqua Tiliae duplex, triplex, decemplex) care se dilueaz n momentul ntrebuinrii. Se favorizeaz astfel conservarea preparatelor. Apele aromatice sunt soluii neutre sau slab acide, limpezi sau opalescente, cu mirosul i gustul uleiului volatil, cu densitate apropiat de a apei. Nu trebuie s conin cloruri, fier, metale grele, alcool (cele preparate prin dizolvarea uleiului volatil), polisorbai. n general trebuie s conin n jur de 0,03 g% ulei volatil. Apele aromatice sunt soluii apoase alterabile; ele pot pierde din componentele volatile sub influena cldurii; oxigenul i lumina favorizeaz reaciile oxidative. Aldehidele din uleiurile volatile trec n acizi i aciditatea preparatelor se mrete, altele se coloreaz prin oxidare. Microorganismele produc fermentaii, degajri de gaze, precipitate, coloraii. F.R. IX limiteaz conservarea apelor aromatice la 6 luni. Apele aromatice care prezint flocoane, mucegaiuri, miros modificat sau care i-au pierdut aroma nu se mai folosesc. Se recomand folosirea de conservani de aceea solventul indicat de F.R. IX este Soluia conservant. Apele aromatice hidroalcoolice mai concentrate sunt mai stabile.

VIII.6.1.4. Corectarea gustului i mirosului soluiilor de uz intern

Deoarece prin dizolvare gustul neplcut al unei substane active se accentueaz, apare imperios necesar mascarea acestuia, respectiv folosirea de corectori de gust i de miros n formularea soluiilor de uz intern. mbuntirea calitilor organoleptice ale soluiilor favorizeaz n ultim instan biodisponibilitatea acestor preparate farmaceutice, deoarece ingerarea unui medicament neplcut la gust este de obicei urmat de inapeten, ameeli, vomismente sau alte reflexe i de crearea unei senzaii de repulsie a pacientului fa de medicament, repulsie care odat instalat este greu de nvins. Copiii, crora le sunt destinate multe din soluiile de uz intern, au simul gustului mai dezvoltat dect adulii, avnd un numr mai mare de papile gustative. Gustul unei forme farmaceutice ar putea fi definit ca fiind acel complex de senzaii care se manifest nainte, n cursul i dup ingerarea medicamentului i acest complex de senzaii poate fi difereniat n trei fenomene principale: - senzaia gustativ propriu-zis, - senzaia olfactiv i - impresia senzorial termic i tactil. Cele patru gusturi primare: dulce, amar, srat i acru, apar ca rezultat att al aciunii fizico-chimice (datorit structurii chimice a substanei respective) ct i al aciunii fiziologice - papilele gustative fiind specializate n funciile lor, formeaz pe limb suprafee specifice pentru un singur tip de gust (cele ce percep senzaia de dulce i srat se gsesc n special pe vrful limbii, cele pentru acru se afl pe prile laterale, iar cele pentru amar sunt localizate la baza limbii). Senzaia de gust este ns perceput la nivelul creierului (la care ajung i sunt prelucrate aceste senzaii), ca o senzaie compus. Senzaia gustativ este mrit cnd saliva este fluid i se diminueaz n stri febrile, cnd saliva este mai vscoas. Limba acoperita i uscciunea gurii modific sau distrug senzaia gustativ. De asemenea se remarc senzaii gustative anormale n timpul sarcinii. Senzaiile gustative se percep diferit n timpul zilei (dup mese gustul salin este mai puin pronunat). Senzaiile olfactive se datoreaz epiteliului specializat din mucoasa cavitii nazale. Pentru perceperea unui miros, este necesar ca el s fie aspirat. Impresiile senzoriale (termice sau tactile) pot surveni n afara senzaiei gustative propriu zise, pentru a stabili c o substan are un gust proaspt, arztor, picant, astringent sau caustic. Pentru mascarea gustului special edulcorani i aromatizani. Edulcoranii pot fi naturali sau artificiali. sau mirosului unor substane n soluie se folosesc n

Cei mai folosii edulcorani naturali sunt: zahrul sub form de sirop, soluia de sorbitol 70%, soluia de glucoz, de fructoz, de manitol sau de xilitol, glicerolul, mierea, sucurile de fructe. Dintre edulcoranii de sintez (artificiali) se utilizeaz un numr restrns i anume: sarea de sodiu sau de calciu a zaharinei, sarea de sodiu a acidului ciclamic i aspartamul (compus al acidului aspartic i al L-fenil-alaninei, ntlnit mai ales n produse alimentare). Edulcoranii artificiali au o putere mult mai mare de ndulcire deci se folosesc n cantiti mici i sunt lipsii de coninut caloric deci pot fi administrai diabeticilor. Asocierea de zaharin sodica i ciclamat de sodiu n proporie de 1:10 are un efect edulcorant sporit fa de fiecare n parte i n plus se elimin parial gustul neplcut, amrui i metalic-astringent al zaharinei. Aromatizanii sunt substane auxiliare care alturi de edulcorani joac un rol important n mascarea gustului i mirosului neplcut al medicamentelor. Aromatizanii naturali provenii din regnul vegetal pot fi sucuri de fructe, uleiuri volatile, ape aromatice, substane aromate din produse vegetale, extracte fluide, moi sau uscate, tincturi, sucuri liofilizate. Aromatizanii artificiali sunt substane pure obinute prin sintez, cu o stabilitate chimic crescut, i care caut s imite aromele naturale. Se folosesc n cantiti mici, deci sunt economici. n domeniul farmaceutic se utilizeaz un numr mic de aromatizani artificiali, sub form de soluii alcoolice sau apoase, sau ca pulberi. Exemple de aromatizani artificiali: etil-vanilina, etil-naftolul, p-metilbenzaldehida. Corectarea gustului este bazat n principal pe aromatizare combinat cu ndulcire i uneori cu colorare, innd seama de faptul c acceptarea sau neacceptarea unui produs poate fi influenat de aspectul sau (coloraie, miros, form). Gusturile mai atenuate se bucur mai mult de preferinele pacienilor, pe cnd cele mai intense plac unui numr mai restrns de persoane. Deci corectarea trebuie s duc la un gust final plcut, nu prea intens, excepie fcnd cazurile cnd trebuie s se acopere un gust prea persistent. Mascarea gustului neplcut al unui medicament nu se realizeaz cel mai bine prin acoperirea (copleirea) gustului propriu al substanelor farmaceutice cu o cantitate mare de substane aromatizante i edulcorante. n schimb o mare importan o are alegerea unei arome care fiind n armonie cu gustul natural al preparatului farmaceutic, poate masca parial sau total gustul neplcut al acestuia. Astfel, gustul srat se corecteaz cel mai bine cu arome de caise, cacao, piersici, vanilie, licviriie; cel amar este mascat de arom de anason, ment, ciocolat, cafea, ciree

amare, licviriie, vanilie; pentru gustul acru se recomand arome de fructe citrice, licviriie, zmeur; gustul dulce se asociaz cel mai bine cu esena de vanilie, sau cu aroma de mcee. n afara celor patru gusturi primare se mai poate ntlni gustul uleios care este dificil de mascat. Se recomand asocieri de esene de portocale, lmie, ment, bergamot pentru aromatizarea uleiului de ricin sau uleiului de pete. Se prefer emulsionarea uleiurilor (inclusiv a uleiului de parafin care este insipid i totui greu de nghiit ca atare) i aromatizarea emulsiilor ndulcite cu vanilin sau ulei de ment. Gustul metalic se poate masca cu sirop de ment sau cu glutamat de sodiu. Pentru srurile de fier se prefer ca vehicule lichide care conin o proporie mic de alcool, cum ar fi vinurile fr taninuri sau elixirele aromatizate.

VIII. 6. 2. Soluii medicamentoase de uz extern Soluiile de uz extern sunt preparate farmaceutice cu aciune local, care se aplic pe piele sau pe mucoase i se folosesc fie n tratamentul afeciunilor otorinolaringologice, fie ca tamponri, splturi, sau comprese pentru tratarea, curirea sau umectarea altor poriuni ale corpului (tegumente, mucoase, caviti) ori ca preparate care servesc la umectarea sau splarea pielii capului, prului, feei sau minilor (aa numitele loiuni). Formularea soluiilor de uz extern se face dependent de destinaie, ca vehicule folosindu-se apa, alcoolul, glicerina, amestecuri hidroalcoolice glicerinate, propilenglicol, polietilenglicoli, uleiuri, .a. Substanele active sunt variate, alese n funcie de scopul terapeutic i locul de aplicare. n soluii de uz extern nu se pune de obicei problema dozelor, deoarece medicamentele au aciune local. Uneori ns esuturile tratate pot fi destul de sensibile i receptive, permind absorbia i aciunea sistemic a substanelor active aplicate local. Din aceste motive se cere atenie din partea medicului i farmacistului, privind cantitile de substane toxice i puternic active administrate extern sub form de soluie.

VIII.6.2.1. Soluii i alte preparate farmaceutice utilizate n O.R.L. VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auricular Medicamentele folosite pentru tratarea afeciunilor urechii sunt n general preparate farmaceutice lichide, administrate sub form de picturi (aa numitele picturi auriculare) sau sub form de splturi (bile auriculare). Se folosesc mai rar i preparate farmaceutice semisolide (unguente otologice) sau solide, spray-urile uscate. Picturile auriculare prevzute n Farmacopeea romn sub denumirea Otogttttae sunt preparate farmaceutice lichide sub form de soluii, emulsii sau suspensii, destinate administrrii n conductul auditiv. Bile auriculare sunt soluii apoase care se folosesc pentru splarea conductului auditiv, operaie efectuat de ctre personalul medical. Bile au n special rolul de a nmuia i ndeprta dopul de cerumen (produs glandular, amestec de sebum, epiteliu descuamat i impuriti externe), dar servesc i la combaterea infeciilor. Unguentele otologice sunt preparate farmaceutice semisolide, realizate cu baze lipofile anhidre sau cu baze hidrofile (polietilenglicoli) care au efect osmotic sau capacitatea de a emulsiona eventualele secreii i care conin diferite substane active. Spray-urile uscate, sunt formate din pulberi micronizate, care se administreaz uor, prezint o dispersie avansat i au aciune mai rapid. Preparatele otologice sunt destinate n special combaterii inflamaiilor, infeciilor, durerii sau pentru ndeprtarea cerumenului ntrit (dopurilor de cear). Prin folosirea preparatelor otologice se urmrete deci numai o aciune local. Se administreaz n special antibiotice, singure sau asociate cu corticosteroizi i anestezice locale. Aplicarea local a medicamentelor se face de obicei n urechea nelezat i numai n conductul auditiv extern. Medicamentele administrate pe cale auricular pun mult mai puine probleme dect cele folosite pe alte ci, deoarece ele nu vin n contact direct cu lichidele biologice. Este ns foarte important starea timpanului. care poate fi mai mult sau mai puin lezat, sau chiar deschis, dnd acces liber preparatului n urechea medie. De aceea automedicaia n cazul afeciunilor urechii este periculoas. Ca vehicule pentru picturile auriculare (cele mai frecvente preparate otice) se utilizeaz solveni polari sau apolari, preferabil cu o vscozitate mare, pentru a permite o bun aderen n conduct sau pe timpan, un timp de contact ct mai lung i cedarea uoar a substanelor active ctre esuturi.

Conform F.R. X solvenii cei mai folosii sunt: apa, glicerolul, alcoolul diluat, propilenglicolul, uleiurile vegetale. Nu se admite folosirea uleiului de parafin. Soluiile apoase ca atare au avantajul c pot fi pulverizate, dar pentru aplicarea sub form de picturi se recomand adugarea de ageni de ngroare ca metilceluloza pentru creterea vscozitii i de umectani pentru a uura contactul cu mucoasa auricular. Glicerina i propilenglicolul au o capacitate de dizolvare mai mare a unor substane folosite n afeciunile auriculare i prin higroscopicitatea lor favorizeaz exudaiile. Uleiurile pot asigura o eliminare progresiv a principiilor active. Instilaiile se introduc nclzite la temperatura corpului pentru a se evita iritarea labirintului vestibular, care ar produce o senzaie de vertij. n timpul aplicrii, bolnavul st culcat, iar cel ce administreaz instilaiile se afl napoia pacientului, ridicnd i trgnd napoi pavilionul urechii pentru a facilita penetrarea preparatului n conduct. Preparatele se mai pot administra prin intermediul unui tampon de vat sau mici mee de tifon mbibate cu soluie. Pentru nmuierea cerumenului se recomand amestec de ap, alcool i polietilenglicoli fluizi, soluii hidroglicerinate sau soluii apoase hipertonice care au i efect dezinfectant. Soluiile destinate dizolvrii cerumenului i curirii conductului auditiv naintea interveniilor chirurgicale n urechea medie, mai pot conine solveni ca glicerin i propilenglicol sau substane tensioactive ca polisorbai. Pentru bi auriculare se pot folosi soluii apoase i mai rar soluii uleioase (cum ar fi uleiul de suntoare) care prezint dezavantajul c nu au efect osmotic. Bile auriculare se aplic prin umplerea conductului auditiv cu lichid medicamentos, lsarea n repaus 5-10 minute i evacuarea lui prin nclinarea capului. Operaia se execut n aceleai condiii ca pentru administrarea picturilor auriculare i se poate repeta de mai multe ori. Dup fiecare aplicare se recomand efectuarea unui masaj uor extern pentru a favoriza ptrunderea medicamentului n toate diverticulele cavitaii timpanului. Preparatele destinate a fi folosite ntr-o ureche lezat, cu timpanul perforat, sau naintea unei intervenii chirurgicale, sunt numai soluii apoase izotonice i sterile, fr conservani. Picturile pentru ureche i bile auriculare administrate n urechea nelezat pot s conin substane auxiliare, ageni antimicrobieni potrivii. pH-ul picturilor pentru ureche trebuie s fie cuprins ntre 5 i 7,5 (un pH mai alcalin favorizeaz propagarea infeciilor). Picturile pentru ureche sunt condiionate n flacoane bine nchise, cu dop pictor din sticl sau din material plastic suplu, cu o capacitate de 10-30 ml.

Evitarea contaminrii microbiene ntre dou utilizri se realizeaz mai eficient prin condiionarea n flacoane presurizate, cu valv dozatoare i cu deschidere adaptat administrrii sub form de aerosoli.

Figura 13.

VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringian (endonazal) Calea mucoasei nazale ofer n primul rnd o terapie local, preparatele pentru nas, cunoscute i sub numele de erine, fiind utilizate pentru tratamentul afeciunilor rinofaringiene. Formele farmaceutice cu efect local pot fi: soluii, suspensii sau emulsii administrate sub form de picturi (Picturi pentru nas sau Rhinoguttae), soluii pentru splaturi nazale, unguente i mai rar pulberi. Administrarea endonazal permite i pasajul substanei medicamentoase prin mucoasa nazal n circulaia general, dup aplicarea unei forme farmaceutice cu cedare lent n fosele nazale. n acest scop se folosesc sistemele bioadezive, preparate recent introduse n terapeutic, realizate sub forma de hidrogeluri, de pulberi liofilizate, de microsfere sau de sisteme membranare (sau rezervoare). Mucoasa nazal cu o suprafa mare (140-170 cm2) sensibil, vascularizat i receptiv, permite o absorbie transnazal rapid, timpul de latena i doza administrat fiind reduse; prin administrare transnazal se evita efectul primului pasaj hepatic i inactivarea substanei medicamentoase n fluidele digestive. Totui cea mai mare parte a medicamentelor administrate intranazal sunt destinate a aciona local, contra infeciilor microbiene, astfel c pentru formularea preparatelor nazale se va ine seama de mijloacele naturale de aprare ale cilor respiratorii superioare. Exist un mijloc de aprare imunologic, reprezentat de celulele limfoplasmocitare care elibereaz imunoglobulinele i un mijloc de aprare mecanic, reprezentat de micrile ciliare, care sunt eficace contra tuturor particulelor mai mari de 1 m. Nasul, organul care reprezint nceputul cilor respiratorii superioare i segmentul periferic al analizorului olfactiv, are nsuiri fiziologice speciale: miros, respiraie i protecie realizat n special prin micarea cililor. Mucoasa nazal este constituit n poriunea sa respiratorie dintr-un epiteliu stratificat, format din celule epiteliale cilindrice ciliate i celule

senzoriale tactile, alturi de celule mucoase care secret mucin, i un corion de natur conjunctiv; care conine vase sanguine, nervi i glande. Epiteliul ciliat reprezint 70-80% din suprafaa mucoasei foselor nazale; cilii vibratili cu o lungime de 6-7 m i un diametru de 0,2 m, se afla ntr-o micare ondulatorie. Micrile ciliare se efectueaz ntr-un film de mucus, ansamblu de cili i mucus formnd un strat rulant care se deplaseaz cu o vitez de civa mm pe or, mucusul renoindu-se la fiecare una-dou ore i asigurnd evacuarea particulelor strine. n acest fel sunt ndeprtate numeroase antigene. Micrile cililor din fosele nazale i din faringe se produc n direcia anteroposterioar, astfel c toate particulele strine sunt eliminate spre esofag. Epiteliul ciliar lipsete la nivelul sinusurilor. Micrile ciliare pot fi condiionate de diferii factori ca: temperatur, starea higrometric a aerului, presiunea atmosferic, echilibrul ionic, valoarea pH-ului, stri inflamatorii, prezena unor substane alergene .a. Numeroase iritaii locale tulbur micrile ciliare (de ex. fumatul). Unele afeciuni virale, ca gripa, duc la alterarea sistemului ciliar care constituie prima linie de aprare a cilor respiratorii superioare i ca urmare cresc riscurile de suprainfecii i de apariie de reacii alergice. Mucusul (care este format din 1-2% mucin, 2,5-3% sruri i ap pn la 100% i care este secretat n cantitate de pn la 1000 ml n 24 de ore), trebuie sa aib o vscozitate optim pentru ca micrile ciliare sa aib loc, de unde i importana umectrii corespunztoare a cilor respiratorii superioare. Mucusul are n mod normal un pH slab alcalin (7-8); valoarea acestuia variaz cu vrsta, starea fiziologic a pacientului, mediul extern, .a. Ziua, la aer, secreiile nazale au un pH mai alcalin, iar noaptea, dup odihna i la cald, pH-ul devine mai acid. n caz de rinite acute sau alergice i sinuzite, pH-ul tinde spre alcalinitate. Iritaiile nervoase duc de asemenea la creterea pH-ului, n schimb inflamaiile acute produc scderea pH-ului. La formularea medicamentelor nazale se urmrete meninerea unui pH care s asigure micrile ciliare; domeniul de pH convenabil pentru soluiile nazale este cuprins ntre 6,5 i 7,6 iar conform F.R. X ntre 6 i 7,5. Dup unii autori, pentru a nu se opri micrile ciliare, pH-ul picturilor pentru nas trebuie sa fie ntre 6,4 i 9. De obicei se realizeaz un compromis ntre compatibilitatea fiziologic i asigurarea stabilitii substanelor active din soluiile endonazale. Capacitatea de tamponare a secreiilor

nazale este mic, de aceea efectul unui pH nefavorabil se menine cteva ore, ceea ce duce la lezarea mucoasei (prin comparaie, soluiile oftalmice sunt tamponate instantaneu). La formularea picturilor pentru nas trebuie de asemenea respectat osmolaritatea mucusului. n general apa produce o paralizie temporar a cililor, dup un contact ndelungat. De aceea F.R. X recomand ca vehicul pentru picturile nazale soluii apoase izotonice sau ulei de floarea soarelui neutralizat. Este interzis folosirea uleiului de parafin. Tot farmacopeea prevede c se pot folosi ca substane auxiliare solubilizani, ageni pentru creterea vscozitii sau corectarea pH-ului, conservani antimicrobieni potrivii. Ca soluii izotonice se utilizeaz n special soluia de clorur de sodiu 9 sau cea de glucoz 50. Agenii de mrire a vscozitii sunt: metilceluloza. carboximetilceluloza sodic, alcool polivinilic, polivinilpironidona, hidroxipropilceluloza, carbopolii, n concentraii nu prea mari pentru ca soluiile coloidale respective s nu stnjeneasc micarea cilic. Adausul de macromolecule n soluii apoase mrete timpul de contact al medicamentului cu mucoasa, ntrziind trecerea soluiei n faringe. Uleiurile vegetale mresc de asemenea timpul de contact cu mucoasa nazal dar nu sunt miscibile cu mucusul i formeaz o ptur staionar care poate perturba fiziologia nazal. De aceea utilizarea lor este n prezent n scdere. Uleiurile vegetale sunt recomandate pentru dizolvarea uleiurilor eseniale, a substanelor volatile liposolubile ca mentol, camfor, a efedrinei baz .a. Folosirea abuziv a substanelor vasoconstrictoare n picturile nazale este periculoas. La nceputul tratamentului, mai ales prin asociere cu alte principii active vasconstrictoarele sunt utile prin aciunea de linitire pe care o produc, dar dup aplicri repetate pot duce la rinite medicamentoase. Mucoasa devine uscat i chiar aspr, cilii dispar, glandele mucoase se atrofiaz i vasoconstricia este urmat de o vasodilataie secundar permanent. Picturile nazale sub forma de suspensii sau emulsii se folosesc pentru administrarea unor substane insolubile. Se aleg ageni de suspensie i emulgatori compatibili cu mucoasele (derivai de celuloz, polisorbai, lecitine). Picturile pentru nas se condiioneaz n flacoane bine nchise, prevzute cu sisteme de picurare, de capacitate pn la 30 ml. Soluiile pentru splaturi nazale sunt soluii izotonice, cu pH 7-8, utilizate pentru curire sau ca antiseptice. Unguentele nazale - se utilizeaz pentru nmuierea i meninerea umiditii foselor nazale n cazul anumitor rinite care produc uscarea mucoasei sau n scop medicamentos. Ele

se aplic n partea anterioar a nasului i au aciune de durat. Se recomand ca baze de unguent hidrogelurile i baze emulsie U/A, iar preparatele trebuie s aib o consisten sczut. Pulberile pentru aplicare endonazal sunt condiionate n flacoane cu perei supli, dispersia pulberii fiind asigurat prin presiunea manual exercitat asupra pereilor flaconului care provoac expulzarea coninutului pulverulent prin orificiile foarte fine ale sistemelor de nchidere. n cazul recipientelor cu pereii rigizi compresia coninutului este obinut printr-un sistem de pomp acionat manual. Se folosesc i recipiente presurizate care permit eliberarea coninutului (solid sau lichid) sub form de spray. Acestea asigur o administrare uoara i rapid.

VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringian Formele farmaceutice pentru aplicare pe mucoasa buco-faringian pot fi produse lichide (soluii, emulsii, suspensii) solide (pulberi, comprimate) i mai rar semisolide (geluri, paste, sisteme bucoadezive). Cavitatea bucal, primul segment al tubului digestiv, este acoperita cu o mucoas pe care n mod normal se dezvolt o flor microbian saprofit, favorizat de umiditate, substane nutritive i temperatur. Dei expus unor multiple iritaii exogene de ordin mecanic, chimic i toxic, mucoasa bucal prezint n mod normal o mare rezisten mecanic i antimicrobian. n cazul unor leziuni ale mucoasei, aceast rezisten scade i se pot dezvolta infecii microbiene i mai ales fungice. Mucoasa faringian este o prelungire a mucoasei nazale i a mucoasei cavitaii bucale i este acoperit n mod normal de un mucus cu rol de aprare (antiseptic i neutralizant). Acest mucus dispare n faringita atrofic. n formularea preparatelor buco-faringiene se va ine seama de pH-ul secreiei salivare, care este aproape neutru: 6,7-7. Formele farmaceutice lichide, mai ales soluiile, utilizate n afeciuni buco-faringiene sunt: - gargarismele, - splturile bucale (apele de gur), - colutoriile,

- soluiile stomatologice i dentifricele. Gargarismele sunt preparate lichide folosite pentru tratamentul afeciunilor faringelui i cavitii bucale, aplicate prin barbotarea soluiei cu aer i meninerea la acest nivel, evitndu-se nghiirea preparatului. Ele sunt agitate n aa fel nct s ajung n toate pliurile cavitaii buco-faringiene. Sunt formulate ca soluii apoase (nu se prescriu soluii vscoase sau uleiuri). Uneori se prepar soluii mai concentrate (apoase, alcoolice, glicerinate sau n vehicul compus) care se dilueaz n momentul folosirii. Gargarismele pot conine substane, auxiliare pentru corectarea sau stabilizarea pHului care trebuie s fie pe ct posibil aproape de neutralitate. Au o aciune dezinfectant i o aciune mecanic de detaare a falselor membrane sau depozite, precum i o aciune de umezire a mucoasei, micornd senzaia de uscciune i mirosul fetid. Gargarismele nu sunt indicate n faringite congestive i n angine, cnd se prefer o imobilizare, o linitire, i nu o iritare a faringelui. Pe eticheta gargarismelor trebuie specificat c nu se folosesc dect extern i trebuie indicat modul de diluare nainte de folosire dac, sunt soluii concentrate. Gargarismele conin de obicei permanganat de potasiu, ap oxigenat, borax; salol, anestezin, mentol, uleiuri volatile, infuzie de mueel. Splaturile bucale (apele de gura) sunt soluii apoase sau hidroalcoolice utilizate pentru cltirea gurii, avnd efect dezodorant, rcoritor sau antiseptic. Conin substane cu aciune local antibacterian (sruri cuaternare de amoniu), aromatizanti, edulcorani, colorani. n general apele de gur au un pH slab alcalin (7-9,5), care favorizeaz nlturarea mucusului i salivei. Soluiile acide sunt contraindicate deoarece afecteaz dentiia iar cele prea alcaline pot provoca vtmri tisulare. Ca i gargarismele, se pot prepara n concentraie mai mare, urmnd a se dilua n momentul folosirii, iar etichetarea se face ntr-un mod similar. Colutoriile sunt preparate de consistena siropoas, lichide vscoase, care se aplic pe gingii, pe pereii interiori ai cavitii bucale i pe faringe. Se mai numesc badijonaje sau pensulaii (dup modul de folosire) i se aplic cu un dispozitiv portvat la captul cruia se nfoar puin vat care se mbib cu soluie medicamentoas. Ca vehicul se utilizeaz glicerolul, ca atare sau amestecat cu ap, eventual cu adaus de alcool, soluie de macromolecule, amestec de ap cu miere i sirop, propilenglicol, polietilenglicol. Ca substane active se utilizeaz antiseptice, dezinfectante, astringente,

antibiotice, anestezice locale, antimicotice (ex. albastru de metil, clorur de zinc, iod, rezorcin, mentol, nistatin, metronidazol, anestezin, cocain .a.). Administrarea colutoriilor se face la intervale scurte pentru a se menine o concentraie ct mai mare a medicamentului la locul de aplicare. Soluiile stomatologice conin anestezice locale, analgezice i dezinfectante pentru prevenirea cariilor, dizolvate n ap, alcool, glicerin, propilenglicol sau amestecuri ale acestora. Se pot utiliza ca badijonri n regiunea gingivodentar (ex. soluia de clorur de zinc) sau prin mbibarea unor tampoane de vat care apoi se introduc n alveola dentar. Unele din aceste preparate sunt amestecuri eutectice lichide ca atare (ex. soluia Bonain, amestec de cocain, mentol i fenol) sau n asociere cu alcool (ex. soluie Clumski, eutectic din camfor i fenol cu 10% alcool. Pentru curarea dinilor cu ajutorul periei de dini se pot utiliza dentrificele terapeutice, preparate care conin uree, fosfat amoniacal bibazic, clorofil cupric, fosfai organici, EDTA, ageni antimicrobieni, fluoruri .a. Ele sunt destinate tratamentului paradontopatiilor, reducerii incidenei cariilor, modificrii suprafeei dintelui sau mbibrii enzimatice.

VIII.6.2.2. Soluii pentru aplicare topic Tamponrile, splturile i compresele sunt preparate lichide folosite pentru a trata, spla sau umecta unele poriuni ale corpului (tegumente, mucoase, caviti), unele aplicate cu ajutorul irigatorului (splturile vaginale), altele (n special compresele) cu ajutorul unor tampoane de vat sau tifon. Conin substane dezinfectante, astringente, calmante, antiinflamatoare, avnd ca vehicul ap, amestec hidroalcoolic, soluii extractive apoase (mai ales infuzie de flori de mueel). Loiunile sunt soluii care servesc la umectarea sau splarea pielii capului, a prului, feei, minilor. Loiunile pentru pielea capului sau pentru pr sunt destinate s stimuleze circulaia i s nfrumuseeze prul. Loiunile pentru fa conin substane astringente, tonice, antiseptice, emoliente, odorante, iar ca vehicul se utilizeaz ap, alcool diluat, ap de roze, .a.