SISTEMAS DE LIBERACIN BIOADHESIVOS

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Sistemas de liberacin Bioadhesivos

Bioadhesive delivery systems
RODRGUEZ, I.C.; CEREZO, A.; S ALEM, I.I.
Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica, Facultad de Farmacia Universidad de Ganada, 18071 Granada. E-mail: icrgalan@platon.ugr.es

RESUMEN
Los mucoadhesivos y el fenmeno de mucoadhesividad se han desarrollado en las ltimas dcadas, particularmente en Tecnologa Farmacutica, pues al incorporarse a diversas formas farmacuticas ocasionan incremento en el tiempo de permanencia del medicamento en el lugar de absorcin, prolongando la de efectividad del frmaco. Tambin puede formularse como sistemas de liberacin controlada. En el trabajo se presenta una visin general de los aspectos ms significativos de la mucoadhesin: composicin del mucus, interacciones, polmeros y factores influyentes en el fenmeno de muchoadhesin, y se hace referencia a las vas de administracin ms relevantes para la aplicacin de preparados mucoadhesivos. PALABRAS CLAVE: mucoadhesin, sistemas de liberacin.

ABSTRACT
The mucoadhesives and the phenomena of mucoadhesiveness have made great progress over the last decades, particularly in Pharmaceutical Technology, since they are incorporated into a variety of Pharmaceutical Dosage Forms increasing the residence time of the drug at the absorption site, extending the efficiency of the drug. Also they can be formulated as controlled drug delivery systems. In the paper an overview of the most significant aspects of mucoadhesions is presented: mucus compositions, interactions, polymers and the mucoadhesion phenomena most influential factors, making references to the most relevant administration routes of mucoadhesives preparations. KEY WORDS: mucoadhesion, delivery systems.

INTRODUCCION
La investigacin bsica farmacutica se centra, desde hace muchos aos, en la bsqueda de nuevas molculas que den respuesta teraputica a las enfermedades an por resolver y a las de ltima aparicin. No por ello olvida a los frmacos clsicos de actividad reconocida y contrastada, ni a los de reciente incorporacin al arsenal teraputico, sino que los retoma y por medio de modificaciones estructurales, intenta lograr acciones teraputicas ms selectivas, duraderas y/ o con menor intensidad y nmero de efectos colaterales no deseables para el organismo enfermo. De esta manera incide en las propiedades inherentes del medicamento como: seguridad y eficacia. De forma simultanea a la investigacin de nuevas molculas de frmacos o de su mejora, la investigacin y desarrollo galnico lleva a cabo trabajos dirigidos a la bsqueda de novedosas formas de administracin; que, tambin, suponen un claro beneficio para el paciente, por cuanto optimizan la actividad teraputica al:

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Aprovechar totalmente la cantidad de frmaco administrada mediante reduccin al mximo de la dosis incluida en el medicamento. Disminuir o eliminar el riesgo de efectos no deseados (secundarios y txicos) de los medicamentos. Mejorar la pauta posolgica buscando los siguientes objetivos: una va de administracin ms cmoda y la reduccin del nmero de tomas/da, en el intento de conseguir una dosis nica cada veinticuatro horas, y tanto mejor cuanto los intervalos de tiempo sean cada vez ms amplios. As surgieron las formas farmacuticas de liberacin retardada (el frmaco se libera global y masivamente, pero no de forma inmediata a su administracin sino al cabo de un cierto tiempo prefijado), de liberacin prolongada (tras la liberacin inmediata de una dosis inicial de principio activo continua liberando cantidades que aseguran niveles plasmticos teraputicos durante al menos 6-8 horas) y formas de liberacin sostenida (despus de la cesin inicial de frmaco la liberacin se prolonga durante un tiempo relativamente largo, normalmente 24 horas). Hoy se prefiere el trmino, ms general, de formas farmacuticas o sistemas de liberacin modificada donde se incluyen todas aquellas que en su diseo intervienen, de una u otra forma, modificaciones en el proceso tecnolgico que son determinantes del lugar de liberacin (formas o sistemas de liberacin diferida, que incluyen las formas enterosolubles y las de liberacin colnica) y del control de la liberacin del frmaco (formas o sistemas de liberacin controlada). Las formas de liberacin controlada permiten la prolongacin del tiempo de cesin del activo medicamentoso a partir de la forma de dosificacin, como sucede en la concepcin clsica (prolongada o sostenida) y, adems, controlan su

liberacin para que sta se realice de acuerdo con una cintica preestablecida y reproducible. En otras palabras, consigue una mayor duracin de los niveles plasmticos eficaces y una liberacin del principio activo perfectamente definida y reproducible. Hay que destacar que el gran avance en la investigacin de estas formas de dosificacin va paralelo, por un lado a los adelantos en el conocimiento de nuevas sustancias polimricas que son la base de la formacin de sistemas matriciales y reservorio que controlan la liberacin y, por otro, a la mayor consideracin y profundizacin en los conocimientos de aquellos factores fisiolgicos implicados en el funcionamiento de los sistemas de liberacin controlada. Sin considerar el periodo de tiempo de liberacin del frmaco desde la forma de administracin, la magnitud de la absorcin est determinada por el tiempo de permanencia del medicamento en el lugar de absorcin. De ah que una de las limitaciones que presentan las formas de liberacin controlada se encuentre en su permanencia en el lugar de absorcin o de accin durante tiempo suficiente, es decir, poder localizarlas en un lugar concreto del organismo. Por ejemplo, despus de la administracin de una solucin oftlmica se dispone de menos de dos minutos para su absorcin, ya que es retirada con celeridad por el drenaje ocular. La capacidad de aumentar el tiempo de permanencia de la solucin y, por tanto, de contacto frmaco/lugar de absorcin mejorara de forma neta la biodisponibilidad del medicamento. En la administracin oral, la absorcin de frmacos esta limitada por el tiempo de trnsito gastrointestinal de la forma farmacutica. Como muchos frmacos se absorben nicamente en la parte superior del intestino delgado, la localizacin de la forma de administracin oral en el estmago o en el duodeno mejorara significativamente la magnitud de la absorcin del mismo.

BIOADHESION Y MUCOADHESION
El trmino relativamente nuevo de bioadhesin describe la capacidad de ciertas macromolculas, sintticas o biolgicas, de adherirse a los tejidos del organismo. Esta definicin es probablemente suficiente para identificar el fenmeno de la simple adhesin. En efecto, todo material puede adherirse a un tejido biolgico sobre todo a las mucosas,
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gracias a la naturaleza viscosa de la capa que le recubre sin que en ello intervenga ligazones especficos propios del polmero y del tejido. Por tanto no habr bioadhesin real sin que se establezca una interrelacin entre algunas agrupaciones qumicas concretas de los polmeros y los tejidos biolgicos o interpenetracin de cadenas.

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Pues bien, teniendo en cuenta que la mayora de las vas de administracin de frmacos estn revestidas de una capa de mucus, surgi la idea de adaptar el fenmeno de adhesin (unin durante un tiempo suficientemente prolongado de dos superficies por fuerzas interfaciales de tipo fsico y/o qumico) a la fijacin de la forma farmacutica a una zona concreta del cuerpo, desde donde se liberar el frmaco. Esto corresponde a un fenmeno de bioadhesin (una de las superficies adheridas es de naturaleza biolgica) y ms especficamente de mucoadhesin, dado que una de las superficies es una membrana mucosa (capa celular), o bien a la capa de mucina que recubre esta membrana superficial. A las correspondientes formas de administracin que se fijan a las mucosas se les denominan mucoadhesivas, siendo su objetivo mantenerse fijadas en el lugar donde se realiza la liberacin y/o absorcin del frmaco prolongando el tiempo de permanencia, a pesar de las circunstancias naturales que se oponen. El nacimiento de las formas mucoadhesivas suele situarse sobre 1947 con el uso de la goma de tragacanto y los polvos adhesivos dentales que incorporaban penicilina para uso odontolgico. Posteriormente, se desarrolla el Orahesivo (carboximetilcelulosa sdica, pectina y gelatina) y Orabase (mezcla de carboximetilcelulosa sdica, pectina y gelatina en una base de aceite mineral/ polietileno), ambos excipientes mucoadhesivos para la cavidad oral. En los aos 70, entre otros investigadores, destacan Chen y Cyr por sus trabajos en mucoadhesin. En este periodo ya se consiguieron preparados mucoadhesivos eficaces. Es en la dcada de los ochenta cuando se lleva a cabo una amplia y sistemtica investigacin en el tema, incidindose sobre las limitaciones que imponen las variables fisiolgicas de los diferentes lugares de aplicacin, el estudio e incorporacin de nuevos polmeros bioadhesivos responsables de la interaccin con las mucosas y se toman en consideracin como una posibilidad relevante para el diseo de formas de liberacin durante largos periodos de tiempo y cintica de cesin de orden cero (liberacin controlada). La investigacin actual sobre formas de administracin mucoadhesivas se encuentra en una etapa relativamente avanzada, si bien quedan aspectos importantes por dilucidar. Son ejemplos de ello el conocimiento, con exactitud, de la naturaleza de las interacciones que ocurren en la interfase tejido-mucoadhesivo y la especifici-

dad mucoadhesiva en su doble vertiente: a) especificidad del polmero mucoadhesivo por la mucina, lo que contribuira a limitar su adherencia sobre otras superficies, y b) especificidad por el lugar de adhesin, lo que significa reconocimiento del lugar ptimo que permitira dirigir a la forma farmacutica al blanco (estmago, duodeno, colon, etc.) aumentando al mximo la eficacia teraputica. La investigacin y el desarrollo de las formas bioadhesivas tienen un particular atractivo debido a que con ellas se intenta lograr, entre otros, los siguientes objetivos: Localizacin del sistema medicamentoso en una regin determinada del organismo superando, hasta cierto punto, los procesos naturales de eliminacin local y/o evacuacin de las cavidades. Incremento del tiempo de permanencia del medicamento en dicha regin por disminucin de la velocidad de trnsito, consiguiendo un aumento neto del tiempo de efectividad del medicamento. Optimizacin de la absorcin por incorporacin de promotores de absorcin, modificadores de pH, etc., a la forma de administracin. Mejora sustancial en el contacto del frmaco disuelto con la mucosa a travs de la cual se realiza el fenmeno de absorcin. Pueden formularse como sistemas de liberacin prolongada o controlada de la sustancia activa. Posibilidad de administrar sustancias de fcil degradacin (pptidos, protenas) pues al lograrse el contacto ntimo entre mucoadhesivo y mucosa (a travs de la cual se efecta la absorcin) se minimizar la alteracin de estas sustancias por el medio biolgico del entorno. Las formas mucoadhesivas cuentan con unas ventajas ms que apoyan su creciente inters: a) Diversas y abundantes vas de administracin desde donde puede obtenerse efectos teraputicos sistmicos y/o localizados. Los lugares potencialmente aptos para la aplicacin de los mucoadhesivos incluyen las cavidades gastrointestinal, rectal y bucal, la nariz y la va respiratoria, el ojo y la zona vaginal. Todas ellos tienen en comn ofrecer una capa externa mucosa tapizada por mucus. b) En relacin con las caractersticas fisicoqumicas del frmaco es posible presentarle en variadas formas farmacuticas bioadhesivas adaptadas a la va de administracin ptima que den respuesta a las necesidades teraputicas del
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paciente. Con tal motivo se han estudiado y puesto en mercado comprimidos, formas multiparticulares

(pelet, micro y nanopartculas), pomadas, geles y pelculas o parches mucoadhesivos.

MUCUS
Queda fuera del alcance de este artculo la consideracin "in extenso" de la estructura y funcin de la capa de mucus, sin embargo es necesario una breve alusin a ella y a la mucina como componente de mayor implicacin en los fenmenos de adhesin. El mucus es una secrecin viscosa, translcida que forma una capa continua, delgada y adherente en la superficie de la mucosa epitelial, cuyo espesor vara desde 50 a 450 m en humanos. Las funciones fundamentales son la lubrificacin y la proteccin de las clulas epiteliales subyacentes de agresiones de tipo mecnico o qumico y a la degradacin bacteriana. El mucus est en constante renovacin habindose establecido un equilibrio dinmico entre la cantidad continuamente secretada por las clulas y la perdida por accin mecnica, proteolisis o por solubilizacin de las molculas de mucina que, con carcter temporal, forma capas externas a las de gel adherente de mucus. En su composicin destacan las mucinas, glicoproteinas de alto peso molecular (2 x 106 a 14 x 106) capaces de formar geles viscoelsticos con un contenido acuoso que puede superar el 95 %. Adems, se encuentran sales inorgnicas, protenas y lpidos. La composicin exacta del mucus as como el espesor de la capa mucosa varan considerablemente dependiendo de la especie animal y, a su vez, de la ubicacin anatmica y del estado fisiopatolgico de la persona, factores a tener muy en cuenta en el diseo de la forma bioadhesiva. Las grandes molculas de glicoproteinas con las que tiene que interaccionar el preparado estn formadas por varias partes. En la figura 1 se muestran dos modelos de estructura de la glicoproteina del mucus, (tomada de Marriott C. y Gregory N.P. 1990). Una unidad fundamental de peso molecular 500000 que consiste en un esqueleto peptdico de alrededor de 800 aminocidos ricos en serina, treonina y prolina. En una porcin importante, y a travs de los restos hidroxlicos (treonina y serina) establece uniones O-glicosdicas con cadenas oligosacardicas (subunidades) de distinta composicin y tamao (entre 2 y 20 azcares, con un promedio de 8). En su composicin el nmero de azcares se limita a (figura 2): galactosa, fucosa, Nacetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y cido acetilneuramnico (cido silico) que se agrupan en diversas combinaciones, terminando en un grupo L-fucosa o de cido silico. El conjunto de cadenas laterales constituye el 70-90 % del peso de la glicoprotena debido a que el esqueleto proteico posee aproximadamente una cadena de carbohidratos por cada cuatro aminocidos. La regin desnuda, que no contiene cadenas laterales, comprende el 25 % de la protena siendo por esta zona susceptible de ataques enzimticos con acortamiento de la molcula, y de formacin de enlaces reticulados con otras molculas de mucina o de asociacin entre ellas por medio de enlaces disulfuro. Debido al cido silico (pKa 2,6) y a los grupos sulfato que llevan algunos azcares, las molculas de mucina se comportan como un polielectrolito aninico a pH neutro. La carga de la mucina en relacin con la adhesividad de las formas farmacuticas es de crucial importancia; referido a los polmeros de carga aninica la mxima interaccin ocurre cuando ambos no estn cargados, aspecto sobre el que se abundar ms adelante.

INTERACCIONES EN BIOADHESION
La dilucidacin de los mecanismos de interaccin entre el substrato biolgico y los polmeros bioadhesivos son fundamentales para el desarrollo de estos sistemas farmacuticos. La mayor parte de los autores destacan dos tipos de interacciones.
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a) Interacciones fsicas o mecnicas. Se producen a travs del contacto ntimo entre el polmero bioadhesivo (A) y la superficie irregular del mucus (B), segn esquema de la figura 3. En la interfase de contacto se origina una

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FIGURA 1.- Estructuras macromoleculares propuestas para las glicoprotenas del mucus. a) modelo no lineal, b) modelo lineal.

FIGURA 2.- Carbohidratos de la mucina.

FIGURA 3.- Modelo representativo de la interpenetracin molecular del polmero bioadhesivo A, con las glicoprotenas del mucus B. (a) (b) y (c) representan sucesivos estadios de acercamiento, contacto superficial e interpenetracin polmero mucoadhesivo/glicoprotenas del mucus. Ars Pharmaceutica, 41:v1; 115-128, 2000

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interpenetracin de las molculas del polmero en el gel del mucus y al contrario, dando lugar a uniones semipermanentes, no especficas, que si bien no pueden ser consideradas de importancia en bioadhesin, suponen una primera fase que promueve la posterior interaccin qumica propiamente bioadhesiva. Sern factores positivos para configurar esta trabazn mecnica, la fluidez y flexibilidad molecular del polmero, la viscosidad del bioadhesivo y la rugosidad del substrato. Por otro lado, es tiempo dependiente porque requiere la difusin de las molculas del polmero y la formacin de entramados entre las cadenas. b) Enlaces qumicos. El establecimiento de enlaces qumicos primarios, tipo covalente o inico, entre las dos entidades reaccionantes originan enlaces muy estables de inters en campos como odontologa y ortopedia. Bajo el punto de vista de la bioadhesividad los enlaces qumicos secundarios, de menor energa, poseen caractersticas ms idneas a la bioadhesin por su transitoriedad. La interaccin entre dos de estas molculas es el resultado de fuerzas de atraccin y repulsin. La cuanta de estos dos fenmenos determina si interaccionan o no. Para que pueda ocurrir mucoadhesin, la interaccin atractiva debe ser mayor que la repulsin no especfica. Las interacciones atractivas provienen de las fuerzas de Van der Waals, atraccin electrosttica, enlaces de hidrgeno e interaccin hidrfoba. Las interacciones repulsivas ocurren por la repulsin electrosttica y estrica. Interacciones atractivas Las fuerzas de Van der Waals, estn siempre presentes entre las molculas, incluso cuando son totalmente neutras. Juegan su papel en un nmero importante de fenmenos como adhesin, tensin superficial, adsorcin, agregacin de las partculas en solucin acuosa, etc. Puesto que la energa de interaccin es inversamente proporcional a la sexta potencia de la distancia entre las molculas, la interaccin disminuye rpidamente con la distancia. Enlaces de hidrgeno. La formacin de mltiples enlaces de hidrgeno entre dos macromolculas acuosolubles aumenta la fuerza de interaccin intermolecular de forma que podra conducir, en algunos casos, a la precipitacin desde su estado de solucin.
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Los grupos carboxilos de los polmeros en forma no ionizada son responsables de la formacin de puentes de hidrgeno, por ello, de acuerdo con su pka, el pH del medio determinar la posibilidad del establecimiento de este tipo de interacciones. Por ejemplo, el pka del cido poliacrlico es 4,9 a fuerza inica 0,5; el pH de la solucin debe ser inferior a 4,9 para que el cido poliacrlico sea efectivo en la formacin de puentes de hidrgeno. La interaccin entre el cido poliacrlico y la capa de mucus es mxima a pH 3 o por debajo de 3, disminuye paulatinamente conforme aumenta el pH, y no se observa ninguna interaccin por encima de pH 5. La presencia de un nmero determinado de grupos carboxilos no disociados es necesaria para la formacin de complejos estables mediante puentes de hidrgeno. Atracciones electrostticas. Las interacciones electrostticas atractivas entre polielectrolitos de cargas contrarias en medio acuoso conducen a la formacin de complejos insolubles. La interaccin de las molculas de mucina con los polianiones depende del pH del medio. Interacciones repulsivas Repulsin electrosttica. Dos polielectrolitos de igual carga se repelen. Las molculas de mucina se cargan negativamente a pH 7 debido a los grupos cido del silico y los sulfato. A pH 7, la mayora de los polielectrolitos aninicos, como por ejemplo el cido poliacrlico, se ionizan por lo que la interaccin con la mucina a pH 7 es fuertemente repulsiva. Repulsin estrica. En ausencia de interacciones atractivas fuertes (atracciones inicas, puentes de hidrgeno, interacciones hidrfobas o combinaciones de estas) las molculas de polmero tienden a repelerse por interacciones estricas. En suma, el proceso de mucoadhesin implica a tres zonas: a) la superficie del sistema mucoadhesivo, b) la superficie de la mucosa biolgica y c) la capa interfacial entre las dos superficies, la cual est integrada originariamente por mucus (al menos al inicio). Un ntimo contacto entre el mucus y la sustancia bioadhesiva inicia el proceso que es seguido por interdifusin (enredos) e interpenetracin de ambas fases (mucus y sustancia adhesiva) formando varios enlaces que comprenden interacciones electrostticas e hidrofbicas, puentes de hidrgeno y fuerzas de Van der Waals.

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POLIMEROS BIOADHESIVOS
Todo sistema bioadhesivo debe sus propiedades a la inclusin de uno o varios tipos de molculas polimricas que, en condiciones apropiadas, son capaces de establecer interacciones con la superficie biolgica, reteniendo as la forma liberadora de frmaco. Evidentemente esas condiciones apropiadas no solo dependen de las caractersticas qumicas y estructurales del polmero bioadhesivo sino tambin de factores fisiolgicos y variaciones experimentales. Las molculas estudiadas como mucoadhesivos son numerosas. Se incluyen los clsicas formadoras de hidrocoloides, de mltiple y variado uso tecnolgico: goma de tragacanto (alta concentracin), goma guar, goma de karaya (alta concentracin), alginato sdico, gelatina, quitosano; derivados de la celulosa como metilcelulosa (bajo peso molecular), carboximetilcelulosa sdica (alto peso molecular), hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa y otras. Polietilenglicoles (alto peso molecular), alcohol polivinlico, carbopol, polmeros y copolmeros del cido acrlico y metacrlico, polialquilcianoacrilatos, policarbofil, etc . Otros han sido sintetizados especficamente para alcanzar ptimos resultados de bioadhesividad y se han formulado precisas combinaciones de polmeros cuya composicin cuali y cuantitativa ha sido objeto de patentes. Hunt et al. (1987) recogen en su artculo una serie de polmeros, ordenados en funcin de la fuerza adhesiva por Smart (1984) (tabla I).

TABLA I. Ordenacin de algunos polmeros en funcin de su fuerza mucoadhesiva.

POLIMERO EVALUADO

Fuerza Adhesiva Media (%) 192,4 185,0 154,4 147,7 128,6 128,0 126,2 125,2 117,4 117,2 115,8 100,0 97,6 96,0 94,8 88,4 87,1

Desviacin Estandar 12,0 10,3 7,5 9,7 4,0 2,4 12,0 16,7 4,2 3,1 5,6 2,4 3,9 7,6 4,4 2,3 13,3

Carboximetilcelulosa sdica Acido poliacrlico Tragacanto Poli(metilvinileter co-anhidrido malico) xido de polietileno Metilcelulosa Alginato sdico Hidroxipropilmetilcelulosa Metiletilcelulosa Almidn soluble Gelatina Pectina Polivinilpirrolidona Polietilenglicol Alcohol polivinlico Polihidroxietilmetacrilato Hidroxietilcelulosa

La tabla II ofrece una clasificacin cualitativa de la capacidad adhesiva de polmeros bioadhesivos. La consideracin "in extenso" de los factores influyentes en una ptima bioadhesin excede a las pretensiones de este artculo, en todo caso solo haremos un breve comentario. Numerosos

estudios han indicado la existencia de un peso molecular preferente del polmero al cual la mucoadhesin se muestra mxima. Parece lgico puesto que la interpenetracin (o difusin) de las molculas polimricas se ve favorecida en polmeros de bajo peso molecular, en tanto que el entramado es propicio a los de alto peso
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TABLA II. Clasificacin cualitativa de la capacidad adhesiva de polmeros bioadhesivos.

BUENO O EXCELENTE

Acido poliacrlico Alginato sdico Carbopol Carbopol e Hidroxipropilmetilcelulosa Carbopol 934 y EX 55 Carboximetilcelulosa sdica Carragenato Goma guar Hidroxietilcelulosa Homopolmeros y copolmeros de cido crlico y butilacrilato Metilcelulosa 10 cPs PEG de peso molecular muy alto Poliacrilamida Policarbofil Tragacanto Acido poliacrlico reticulado con sacarosa Acido polimetacrlico Carbopol base con vaselina/parafina hidroflica Goma de karaya Hidroxipropilcelulosa Gelatina Acacia Acido algnico Agar-agar Amilopectina Carboximetilcelulosa clcica Polihidroxietilmetacrilato (PHEMA) Metilcelulosa, mayor de 100 cPs Pectina Polietilenglicol Polivinilpirrolidona Carragenato degradado Dextranos

MEDIANO

POBRE

molecular. Pero el peso molecular no parece ser un parmetro determinante, a no ser en la serie de un compuesto concreto, porque la configuracin que tenga o pueda adoptar en funcin de las otras circunstancias condiciona su grado de hinchamiento en agua, flexibilidad y movilidad, propiedades implicadas en la aptitud para la interaccin biolgica. La configuracin lineal favorece la interpenetracin, en la configuracin no lineal muchos grupos funcionales activos a la adhesin quedan enmascarados o apantallados por el enrollamiento de la molcula, necesitando mayor
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peso molecular que le permita disponer de suficientes grupos hidrfilos que formen enlaces con las molculas de mucina. Debe tenerse en consideracin la longitud crtica de la molcula a la que sea ms eficiente la bioadhesin. Estructura qumica y tipo de grupos funcionales. Las molculas de mucina estn cargadas negativamente a pH neutro por tanto, debido a las fuertes interacciones que se establecen entre electrolitos de carga contraria, los policatinicos podran ser excelentes mucoadhesivos a pH neutro; por en contrario, a bajos valores de pH, donde

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la mucina no se encuentra cargada, los policatinicos sern poco efectivos. A pH cido, los polianinicos son buenos mucoadhesivos por su capacidad de formacin de puentes de hidrgeno con numerosos grupos hidroxilos de los carbohidratos de la mucina. Los polianinicos dbiles, por ejemplo el cido poliacrlico, estn protonados a pH bajo comportndose como donadores de protones para los puentes de hidrgeno. A pH neutro, hasta los polianiones ms dbiles estn totalmente ionizados y la interaccin con la mucina, electronegativa, es siempre repulsiva. La flexibilidad de las cadenas de un polmero es importante para la interpenetracin y el entramado. Cuando los polmeros hidrfilos se entrecruzan, la movilidad de las cadenas disminuyen. A mayor densidad de enlaces cruzados la longitud efectiva de la cadena que puede penetrar en el mucus disminuye reducindose la fuerza mucoadhesiva. Numerosos investigadores (Chen y Cyr, Park y Robinson, Smart et al., Peppas y Buri, entre otros) han trabajado para poder resear las caractersticas moleculares requeridas para la mucoadhesin, llegando a conclusiones muy similares pero quizs no tan resolutivas como se quisiera: sern molculas lineales o poco ramificadas por ser estas impedimentos estricos al establecimiento de enlaces, de alto peso molecular, con grupos funcionales hidrfilos capaces de formar puentes de hidrgeno (amino, hidroxilo, carboxilo o sulfato, siguiendo este orden la efectividad de las uniones), con cargas aninicas intensas (polianinicos con preferencia a policatinicos o neutros), flexibilidad suficiente para penetrar la malla mucosa o hendiduras del tejido y con adecuadas caractersticas de tensin superficial para la mojadura del mucus/superficie del tejido mucoso. A este respecto las cargas de la red molecular del polmero facilita la entrada de cantidad suficiente de agua, prerrequisito para la mucoadhesin porque este agua debe provocar la hidratacin, el hinchamiento y expansin del gel haciendo posible la movilizacin de las cadenas del polmero bioadhesivo que expone todos los lugares de unin facilitando la interdifusin o interpenetracin con el mucus (fig. 3). Concentracin del bioadhesivo. La concentracin del polmero bioadhesivo es importante en el desarrollo de una intensa unin. Cuando el polmero se encuentra humedecido, altas concentraciones del polmero controlan la liberacin de

la dosis de frmaco de la formulacin, pero manifiesta pequea adhesin con el mucus porque el polmero adquiere una conformacin replegada no disponiendo de grupos suficientes para el establecimiento de interacciones adhesivas. Si la concentracin decrece las uniones se intensifican. Sin embargo, una concentracin muy baja favorece la interpenetracin pero la unin es inestable debido al escaso nmero de molculas que penetra por unidad de volumen. Para formas secas se necesitan concentraciones elevadas de los polmeros para potenciar la fuerza de adhesin. La consideracin de factores de tipo fisiolgico contribuye al xito del diseo de un sistema mucoadhesivo. La renovacin natural de las molculas de mucina de la capa de mucus es importante al menos por dos razones. a) Se supone que la renovacin de mucina limita el tiempo de residencia de los mucoadhesivos en la capa de mucus. Independientemente de la intensidad de la fuerza adhesiva son despegados de la superficie a causa de la renovacin natural de la mucina. Puede incluso que la cadencia de renovacin sea diferente en presencia de mucoadhesivos, aunque no hay informacin suficiente. b) La renovacin de mucina produce un sustancial incremento de molculas solubles de mucina. Estas interaccionan con el sistema mucoadhesivo antes de que tengan la oportunidad de realizarlo con la capa de mucus, lo que supone una contaminacin de la superficie y un hecho desfavorable a la mucoadhesin con la superficie de los tejidos. La renovacin de la mucina puede depender tambin de otros factores como la presencia de alimento. En estados patolgicos se sabe que las propiedades fisicoqumicas del mucus se modifican en el curso de la enfermedad. Afectan, por ejemplo, a diferentes mucosas la lcera gstrica, colitis ulcerativa, fibrosis qustica, resfriado comn, infecciones bacterianas o fngicas del aparato reproductor femenino y las infecciones del ojo. Los cambios estructurales exactos que suelen tener lugar en el mucus no estn del todo dilucidados. Dado que los mucoadhesivos han de usarse en estados patolgicos las caractersticas de los mucoadhesivos han de evaluarse bajo las mismas condiciones. Dependiendo de la va de administracin se puede o no efectuar una presin inicial sobre la superficie de aplicacin del mucoahdesivo, lo cual afecta a la profundidad de la interpenetracin. Si
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se aplica una presin alta durante periodos de tiempo suficientemente largos los polmeros se convierten en mucoadhesivos aunque no tuvieran fuerza de atraccin con la mucina. Se ha observado que el cido poliacrlico reticulado y el cido polimetacrlico se adhieren al tejido gstrico incluso en ausencia de presin, pero el polihidroxietilmetacrilato es repulsivo si no se aplica presin, su interpenetracin en la capa mucosa del tejido gstrico es escasa en ausencia de presin (Park y Robinson 1985). Junto con la presin, el tiempo de contacto inicial entre los mucoadhesivos y la capa mucosa pueden afectar de forma decisiva la funcionalidad del sistema. El tiempo de contacto

inicial determina la extensin de la hidratacin y del hinchamiento de los polmeros de alto peso molecular con estiramiento de las cadenas polimricas y la interpenetracin con la malla formada por las cadenas glicoproteicas de la mucina, por ello la fuerza adhesiva se incrementa a medida que el tiempo de contacto inicial aumenta. No obstante, este tiempo tiene que estar basado en la viabilidad del tejido. Es fcilmente controlable cuando los mucoadhesivos se administran a zonas como ojo, boca y nariz pero cuando el mucoadhesivo se destina al tracto gastrointestinal el tiempo inicial de contacto no se puede controlar, siendo uno de los problemas de la aplicacin de los mucoadhesivos en esta zona.

FORMAS FARMACEUTICAS
Conceptualmente la forma farmacutica bioadhesiva (o sistema bioadhesivo) se concibe como la inmovilizacin de un sistema portador del frmaco sea en su lugar de accin, o a nivel de la membrana biolgica que permite su absorcin ptima. En el caso de que est destinado a ejercer una accin local, el aumento de la concentracin del principio activo durante un tiempo prolongado conlleva un crecimiento de la eficacia teraputica. Cuando est previsto que ejerza una accin sistmica, la inmovilizacin prolongada de una concentracin adecuada de frmaco permite el paso de cantidades importantes de principio activo a travs de la membrana, evitando perdidas propias de ciertas vas de administracin. Adems, modificndose la formulacin puede controlarse el tiempo de liberacin del principio activo desde la forma de administracin. En trminos genricos, el concepto de inmovilizacin de las formas galnicas puede aplicarse a diferentes membranas susceptibles de ser franqueadas por el principio activo despus de su administracin. Numerosos investigadores han dirigido sus trabajos al desarrollo de formas mucoadhesivas destinadas a la administracin sobre la mucosa bucal, gingival, rectal, nasal y ocular, especialmente. Las formas farmacuticas bioadhesivas generalmente se aplican en seco por tanto con el polmero en forma no hidratada (en estado vtreo); al ir absorbiendo agua del lugar de fijacin reducen por debajo de la temperatura amArs Pharmaceutica, 41:1; 115-128, 2000

biente la de transicin del estado vtreo al gomoso Tg, manifestndose la plastificacin del hidrogel. En estas condiciones de hidratacin se efecta la adhesin a las superficies biolgicas. Administracin bucal Es una de las vas de administracin alternativas ms estudias debido a sus ventajosas peculiaridades: escaso contenido de enzimas degradativas, permeabilidad muy aceptable, altamente vascularizada y ausente de efecto de primer paso. Todo ello ha llevado a que se realicen numerosos estudios de biodisponibilidad con frmacos de naturaleza peptdica, como insulina y oxitocina, entre otros. Para esta zona resultan interesantes las formas de administracin mucoadhesivas: parches, comprimidos y geles. Los parches mucoadhesivos (formas de liberacin bucal), se presentan como sencillos discos adhesivos o bin sistemas compuestos por lminas superpuestas, que sern convenientemente fijados a la membrana mucosa durante un tiempo prolongado. La tecnologa de los parches bucales es relativamente reciente y su diseo est muy vinculado a la tecnologa de los polmeros. El sistema puede estar concebido de modo que el frmaco que se va liberando sea simultneamente absorbido a travs de la mucosa bucal. Este tipo, denominado sistema de liberacin unidireccional, libera el producto activo solo hacia

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la zona de mucosa bucal a la que este adherida consiguiendo as una actividad sistmica. Los sistemas de liberacin bidireccionales permiten la liberacin del frmaco en dos sentidos, es decir hacia la zona mucosa ocupada por el bioadhesivo y en direccin opuesta, hacia la cavidad oral o la saliva, permitiendo una accin localizada. La incorporacin del frmaco a la saliva puede conducir a prdidas sustanciales debido a la involuntaria deglucin de la saliva, aunque tambin es cierto que de esta manera toda la superficie de la cavidad oral esta disponible para la absorcin. Los sistemas unidireccionales disminuyen la prdida de frmaco en saliva mediante capas protectoras adhesivas o impermeables (figura 4, b y d). Los esquemas de la figura 4 muestran diferentes disposiciones de parches adhesivos bucales, propuestos por Merkle et al. para liberacin de pptidos. El tipo a, es un disco de polmero con el pptido, de liberacin bidireccional desde el parche adhesivo por disolucin o difusin. El tipo b, libera unidireccionalmente desde el depsito de frmaco que se encuentra encastrado en la capa protectora adhesiva. En el tipo c, constituido por la superposicin de dos capas, la adhesiva que lo fija a la mucosa y la capa externa portadora de frmaco, su liberacin es bidireccional. Tipo d es una bicapa que adhiere la cara polimrica que sustenta el pptido a la mucosa y por medio de una lamina protectora o soporte impermeable convierte al parche en un sistema de liberacin unidireccional. El polmero adhesivo puede desempear la funcin de portador de frmaco (tipo a y d), actuar como vnculo adhesivo entre la capa cargada de frmaco y la mucosa (tipo c) o, bien, el disco que contiene el frmaco puede estar fijado a la mucosa por medio de una capa protectora adhesiva (tipo b). El polmero utilizado como mu-

coadhesivo puede ser alguno de los habituales para comprimidos o geles (hidroxipropilcelulosa, cido poliacrlico, combinacin de ambos, polimetacrilatos, otros derivados de la celulosa, etc.). El tamao del sistema es variable oscilando desde 1015 cm2, prefirindose la forma elipsoidal que se coloca nicamente en posicin central de la mucosa bucal, hasta de 1-3 cm2 mucho ms convenientes y confortables, de aplicacin en diversas zonas: labial, bucal, sublingual y gingival. La aceptacin por el paciente se mejora si al tamao moderado se aade una alta flexibilidad, prerrequisito para perfeccionar la adhesin y prevenir molestias locales. El lmite de tamao y grosor determina que el frmaco a formular en parche mucoadhesivo tenga alta actividad farmacolgica o bajo requerimiento de dosis, hasta 25 mg/da. Adems de las condiciones de dosis, las siguientes propiedades harn que un frmaco se convierta en un candidato apropiado para los parches bucales: vida media biolgica relativamente corta (2-8 horas), disolucin/absorcin limitada en la zona estomacal o intestinal y susceptibilidad a la degradacin por encimas digestivo/intestinales. Bajo forma de comprimidos bioadhesivos se han diseado diferentes modelos. La mayora concebidos como comprimidos de liberacin controlada, modificados en su formulacin para permitir la bioadhesin. Dado el fcil acceso al lugar, la fijacin puede ayudarse con presin temporal del comprimido contra la mucosa. Los modelos matriciales incluyen el producto activo en un polmero bioadhesible que una vez adherido libera el frmaco por hinchamiento y erosin. Comprimidos bicapa han sido desarrollados por Nagai y Mashida (1985) para tratamiento de estomatitis aftosa . En la capa adhesiva formada por carbopol 934 e hidroxipropilcelulosa, se encuentra incor-

FIGURA 4.- Esquema de cuatro tipos de parches adhesivos para liberacin bucal de pptidos. M, mucosa. P, polmero con pptido. D, deposito de frmaco. S, protector adhesivo. A, capa adhesiva. B, capa impermeable de refuerzo. Ars Pharmaceutica, 41:v1; 115-128, 2000

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porado el activo acetnido de triancinolona; la segunda, inerte, se elabora con hidroxipropilcelulosa y lactosa. El comprimido se coloca con el estrato activo sobre el afta. Utilizando el mismo soporte bioadhesivo Ishida et al. (1982) idearon a manera de un comprimido nucleado que por una cara deja al descubierto el ncleo. Este est compuesto por lidocaina y una mezcla 1:2 de hidroxipropilcelulosa y carbopol 934; la cubierta aade estearato magnsico a partes iguales con la mezcla anterior de polmeros. Los comprimidos tienen 2 mm de espesor por 10 mm de dimetro externo, el ncleo centrado alcanza 6 mm. A diferencia de los comprimidos convencionales este tipo de comprimidos permite la ingesta de lquido as como el habla sin mayor dificultad. Usando cido poliacrlico y polimetilmetacrilato se han formulado geles mucoadhesivos para la mucosa sublingual o gingival, con el fin de incrementar el tiempo de permanencia en la mucosa oral y mejorar la absorcin, al tiempo se consigue un cierto grado de liberacin sostenida del frmaco. Es un ejemplo el gel de polimetilmetacrilato con 0,1 % de tretinoina para mejorar el liquen plano. Administracin oral Las formas mucoadhesivas de administracin por va oral tienen como finalidad fijarse a la mucosa estomacal o intestinal y suministrar de forma continua dosis de frmaco para que sea absorbido en el intestino durante periodos prolongados de tiempo. El desarrollo de comprimidos bioadhesivos, en particular para la fijacin en el estmago esta asociado a numerosos problemas: a) la motilidad gstrica puede dificultar la adhesin u originar un desprendimiento del sistema; b) el pH estomacal, normalmente 1,5 a 3, no resulta el ms conveniente para la bioadhesin, aunque este no es el caso de los polmeros policidos como el cido poliacrlico reticulado, cuyo mecanismo predominante de bioadhesin tiene lugar mediante la formacin de puentes de hidrgeno; c) la renovacin de la capa de mucina en el estmago provoca el desprendimiento del mucoadhesivo que queda inhabilitado para una posterior fijacin por la mucina arrastrada; d) la zona de adhesin no es directamente accesible para conseguir, mediante presin, una primera adhesin. Estos inconvenientes van siendo minimizados usando uno o la combinacin de varios polmeros
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que establecen adhesiones suficientemente potentes. Tambin, mediante la administracin de formas multiparticulares que quedan retenidas en las vellosidades intestinales, desde donde ceden de forma controlada el medicamento. Evidentemente la retencin fsica por las vellosidades intestinales no es suficiente, sino que beben ser adheridas a travs de la cubierta adhesiva que recubre a la micropartcula que incorpora la sustancia activa en un ncleo matricial de un polmero hidrfilo. Se dosifican en cpsulas de gelatina que las deja en libertad en el intestino o estmago segn est previsto por recubrimiento entrico o no. Administracin Nasal En los ltimos aos se est prestando especial atencin a la va de administracin nasal para frmacos de accin sistmica como una posible alternativa a la va parenteral. El inters se centra en las excelentes caractersticas de absorcin de la mucosa nasal: rea superficial aproximada de 150 cm2, altamente vascularizada, con una estructura muy permeable para la absorcin, careciendo de efecto de primer paso. La eficacia de la absorcin nasal de frmacos puede verse afectada por algunos factores como el mtodo y la tcnica de administracin, el lugar de deposicin y la rpida eliminacin de los frmacos desde la mucosa nasal. Las ptimas caractersticas fisiolgicas han alentado a investigadores a estudiar su viabilidad para los frmacos peptdicos (insulina, calcitonina de salmn, hormona de crecimiento) u otros de indicacin en enfermedades crnicas y con posibles situaciones de urgencia (antihipertensivos). Bien es cierto que los requisitos importantes para el uso de la va nasal son dosificaciones muy pequeas y la exigencia, para la forma de administracin, de no interferir en el movimiento de los cilios de las clulas epiteliales. Por ello, debe pensarse en la administracin de pequeas partculas slidas (polvo y, en general, micro y nanopartculas) o bien lquidos acuosos de baja viscosidad, finamente dispersados (aerosolizado o nebulizado). La permanencia en la zona mucosa para la absorcin se encuentra en vas de solucin con el desarrollo de formas mucoadhesivas que permitan reducir la eliminacin nasal, disminuir la dosis y los efectos colaterales, asegurando el cumplimiento teraputico. Con tal fin

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se utilizan los polmeros hidroxipropilcelulosa, cido poliacrlico, carbopol 931 y PEG 400. Se han estudiado microesferas bioadhesivas de 4060 m de dimetro que contienen almidn, albmina y Sephadex, resultando que provocan mayor reduccin de la eliminacin de la cavidad nasal, en comparacin con las preparaciones en polvo o solucin. Se atribuye al hinchamiento de las microesferas y consecuente formacin de sistemas de liberacin muco-adhesivos. Administracin vaginal En general los sistemas vaginales pueden presentar ventajas sobre otra vas de administracin, en especial para aquellos frmacos que son sensibles al metabolismo intestinal o heptico, o bien causan efectos colaterales en el tracto gastrointestinal. No obstante, como en otras mucosas, bucal, nasal, rectal, la biodisponibilidad y la accin local de los frmacos all administrados no es muy alta, se han buscado formas bioadhesivas a efecto de conseguir un incremento de la efectividad de la forma de dosificacin. En los ltimos aos se han aplicado preparaciones vaginales mucoadhesivas como nuevas formas que controlan la liberacin de frmacos tanto para enfermedades tpicas como sistmicas. La ventaja principal radica en la posibilidad de mantener en la vagina el medicamento durante prolongados periodos de tiempo reduciendo la frecuencia de la administracin Se han realizados estudios con comprimidos matriciales, discos y micropartculas, estas ltimas con distribucin homognea en la vagina. Hidroxipropilmetilcelulosa, cido poliacrlico y carbopol 934 se consideran excipientes ideales para la preparacin de formas vaginales bioadhesivas por su alta fuerza de bioadhesin. Se han obtenido resultados alentadores con clorhidrato de bleomicina para el carcinoma colli, y para otras afecciones con formas bioadhesivas de prostaglandina F2 y metronidazol.

Administracin ocular La aplicacin tpica de soluciones medicamentosas convencionales en el ojo lleva implcita una perdida sustancial de dosis por vertido desde el ojo o por drenaje lacrimal. En la prctica, solo pequeas cantidades (1-3 %) penetran la crnea y alcanzan tejidos intraoculares, Por ello parece lgico que se hayan barajado distintas posibilidades para disminuir o evitar dichas perdidas. A tal efecto, en el campo de las formas farmacuticas clsicas, se formulan soluciones viscosas, suspensiones, pomadas y geles. Ms recientemente se puede contar con microesferas, liposomas, nanopartculas, sistemas de gelificacin in situ y otras formas, que al igual que los sistemas mucoadhesivos, tienen como objetivo prolongar el tiempo de residencia en el rea para, liberacin, para accin tpica o bien para absorcin ocular. El ojo y la zona precorneal son un sistema ideal para la evaluacin de la liberacin de formas bioadhesivas in vivo, dado su accesibilidad directa a la superficie mucosa. Muchos estudios han evidenciado el papel de los polmeros mucoadhesivos en el control y mantenimiento de la liberacin de frmacos en los ojos como pilocarpina, fluorescena, timolol, betaxolol, gentamicina en relacin a las caractersticas de bioadhesividad de polmeros hidroflicos como: cido poliacrlico, policarbofil, carbopol, carboximetilcelulosa sdica y combinaciones de ellos o del hialuronidato sdico, polisacrido lineal de alto peso molecular , biocompatible que forma parte de las estructuras del ojo. Los hidrogeles mucoadhesivos llevan el frmaco en forma de solucin o suspensin y, habitualmente, son comparados in vivo, en humanos o animales de experimentacin (frecuentemente conejos), con vehculos de igual viscosidad pero elaborados con productos no bioadhesivos. Han puesto de manifiesto una lenta liberacin del frmaco y una retencin prolongada del vehculo en el saco conjuntival, por fenmenos de mucoadhesin y no de viscosidad.

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