21 de junho de 2011

Engenharia de Bioprocessos e Biotecnologia Bioqumica 1

Angenor Geovani Auler

IMUNOGLOBULINAS E SISTEMA ABO

1 semestre/2011
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IMUNOGLOBULINAS
Imunoglobulinas (Ig) so molculas de glicoprotena com 4 cadeias polipeptdicas. So produzidas pelos plasmcitos em resposta invaso por compostos estranhos (que podem ser protenas, carboidratos, e cidos nuclicos) funcionando como anticorpos. A sua natureza de glicoprotenas, sendo de 82% a 96% polipeptdios e 4 a 18% carboidratos. As imunoglobulinas derivam seu nome da descoberta de que elas migram com as protenas globulares quando soro contendo anticorpos colocado em um campo eltrico. (2, 4). Uma molcula de anticorpo associa-se no covalentemente com a substncia estranha (antgeno), iniciando um processo atravs do qual tal substncia pode ser eliminada do organismo. (2). FUNES GERAIS DAS IMUNOGLOBULINAS Imunoglobulinas se ligam especificamente a um ou a alguns antgenos proximamente relacionados. Cada imunoglobulina liga-se a um determinante antignico especfico. (4) Ligao a antgeno pelos anticorpos a funo primria dos anticorpos e pode resultar em proteo do hospedeiro. A valncia do anticorpo refere-se ao nmero de determinantes antignicos que uma molcula individual de anticorpo pode se ligar. A valncia de todos os anticorpos pelo menos duas , e, em alguns casos mais, considerando-se a sua associao combinatria. (1). Freqentemente a ligao de um anticorpo a um antgeno no tem efeito biolgico direto. Ao invs disso, os efeitos biolgicos significantes so uma conseqncia de funes efetoras secundrias de anticorpos. As imunoglobulinas mediam uma variedade dessas funes efetoras. Usualmente a habilidade de carrear uma funo efetora particular requer que o anticorpo se ligue a seu antgeno. Nem todas as imunoglobulinas iro mediar todas as funes efetoras. Tais funes efetoras incluem (1): 1. Fixao ao complemento Isso resulta na lise de clulas e liberao de molculas biologicamente ativas; 2. Ligao a vrios tipos celulares Clulas fagocitrias, linfcitos, plaquetas, clulas mster, e basfilos tm receptores que se ligam a imunoglobulinas. Essa ligao pode ativar as clulas que passam a realizar algumas funes. Algumas imunoglobulinas tambm se ligam a receptores em trofoblastos placentrios, o que resulta na transferncia da imunoglobulina atravs da placenta. Como resultado, os anticorpos maternos transferidos provem imunidade ao feto e ao recm-nascido. ESTRUTURA BSICA DAS IMUNOGLOBULINAS Embora diferentes imunoglobulinas possam diferir estruturalmente elas so todas construdas a partir das mesmas unidades bsicas. (1). Todas as imunoglobulinas tm uma estrutura de quatro cadeias como unidade bsica. Elas so compostas de duas cadeias leves idnticas (L), apresentando cerca de 250 aminocidos (23-25 kDa) e duas cadeias pesadas idnticas (H) com cerca de 440 aminocidos (50-75 kDa). (1).
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As 4 cadeias so covalentemente interconectadas, atravs de pontes dissulfeto intercadeia e por interaes no covalentes, formando uma molcula simtrica com forma aproximada de um Y, com a frmula (LH)2. O nmero de pontes dissulfeto varia entre as diferentes molculas de imunoglobulinas. (2, 3) Dentro de cada uma das cadeias polipeptdicas h tambm pontes dissulfeto intracadeia. (1). Existe tambm uma regio de cadeia polipeptdica rica em hidroxiprolina, denominada regio da dobradia. ela que confere elasticidade molcula que pode variar da forma Y para a forma T, conforme a necessidade do anticorpo para ligar-se ao antgeno. (1). Imagens tridimensionais da molcula de imunoglobulina mostram que ela no reta. Ao contrrio, ela dobrada em regies globulares, cada uma das quais contm uma ponte dissulfeto intracadeia. Essas regies so chamadas domnios. (1). 1. Domnios de Cadeia Leve - VL e CL 2. Domnios de Cadeia Pesada - VH, CH1 - CH3 (ou CH4 ). Os carboidratos so acoplados ao domnio C H2 na maioria das imunoglobulinas. Entretanto, em alguns casos, os carboidratos podem tambm ser acoplados em outros locais. (1). Comparaes entre as seqncias de aminocidos das regies variveis das imunoglobulinas mostram que a maioria das variaes reside em trs regies chamadas de regies hipervariveis ou regies determinadoras de complementaridade. (1). Esta regio varivel corresponde s seqncias da metade NH2 terminal das cadeias L e 1/4 da poro NH2 terminal das cadeias H, chamadas de domnios V H e VL. (2). Os COOH terminais das cadeias H e a metade COOH terminal das cadeias L so homlogos, em seqncia a outras cadeias H e L, da mesma classe. Essas regies constantes (C), com estrutura primria homloga, so denominadas C H e CL. (2). Dentro de cada cadeia polipeptdica da molcula de anticorpo, h um padro repetitivo na seqncia de aminocidos, por possurem cadeias laterais no polares ou polares semelhantes. A repetio das seqncias homlogas ocorre 4 vezes ao longo de uma cadeia de H de imunoglobuli na. Com base nesse padro de seqncia, a cadeia dividida em uma regio V H e trs regies CH. A cadeia L, dividida em uma regio VL e uma regio CL. Cada uma destas seqncias repetidas contm uma ponte dissulfeto intra-cadeia, que liga 2 cistenas. (2) Anticorpos com especificidades diferentes (diferentes stios de combinao) tm diferentes regies determinadoras de complementariedade, enquanto que anticorpos de exatamente mesma especificidade tm regies determinadoras de complementariedade idnticas (CDR o stio de combinao do anticorpo). Regies determinadoras de complementariedade so encontradas em ambas as cadeias H e L. (1) As regies CH determinam a classe do anticorpo, possibilitam a ligao de protenas do complemento e so as regies necessrias para que os anticorpos
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FIGURA 1: Estrutura geral dos anticorpos (imunoglobulinas). (2).

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atravessem a membrana placentria. As regies V determinam a especificidade a antgeno da molcula de anticorpo. (2). Cada um dos segmentos de aminocidos forma domnios estruturais separados, com estruturas tercirias semelhantes. Cada segmento de aminocidos das cadeias H e L dobra-se em uma estrutura super-secundria , com um arranjo singular, mas parecido com folhas -pregueadas antiparalelas, que geram um motivo conhecido como dobra de imunoglobulina. Esse motivo consiste de 7 a 9 cadeias polipeptdicas que formam 2 folhas -pregueadas antiparalelas, alinhadas face a face. (2) Domnios globulares resultam da interao forte entre 2 dobras de imunoglobulina, em 2 cadeias separadas. A estrutura do anticorpo apresenta 6 domnios, cada um com devido associao de 2 dobras de imunoglobulina. (2) . As regies entre as regies determinadoras de complementariedade na regio varivel so chamadas regies framework. Com base nas similaridades e diferenas nas regies framework as regies variveis da cadeia pesada e leve da imunoglobulina podem ser divididas em grupos e subgrupos. (1). CLASSES DE IMUNOGLOBULINAS HUMANAS E SUAS FUNES As imunoglobulinas podem ser divididas em cinco classes diferentes, com base nas diferenas em seqncias de aminocidos na regio constante das cadeias pesadas (CH ). Todas a imunoglobulinas de uma mesma classe tem regies constantes de cadeia pesada muito similares. (2). As classes de imunoglobulinas podem ser divididas em subclasses baseadas em pequenas diferenas nas seqncias de aminocidos na regio constante das cadeias pesadas. (1). Imunoglobulinas podem ser tambm classificadas pelo tipo de cadeia leve que possuem. Tipos de cadeia leve so baseados na diferena de seqncia de aminocidos na regio constante da cadeia leve (CL). (2). 1. IgG Cadeias pesadas gama ( ), mais duas cadeias leves do tipo kappa ( ) ou do tipo lambda ( ). Todas IgG's so monmeros (imunoglobulina 7S). As subclasses diferem no nmero de pontes dissulfeto e comprimento da regio da dobradia. a mais verstil imunoglobulina porque capaz de realizar todas as funes das molculas de imunoglobulinas. a imunoglobulina mais encontrada no plasma. Atravessa a placenta e mucosas, fixa o complemento (IgG1, IgG3), neutraliza toxinas, bloqueadora circundando certos antgenos e aglutinadora unindo microorganismos entre si. (1, 2, 4). 2. IgM - Cadeias pesadas mu ( ), mais duas cadeias leves do tipo kappa ( ) ou do tipo lambda ( ). Normalmente existem como um pentmero (imunoglobulina 19S) mas ela pode tambm existir como um monmero. Na forma pentamrica todas as cadeias pesadas so idnticas e todas as cadeias leves so idnticas. Assim, a valncia teoricamente 10. IgM tem um domnio extra na cadeia mu (C H4 ) e ela tem outra protena covalentemente ligada via uma ponte S-S chamada cadeia J. Esta cadeia funciona em polimerizao da molcula a um pentmero. a mais eficiente contra microorganismos, sendo a primeira a ser excretada em resposta a um antgeno. muito eficiente contra as bactrias Gram-negativas, fixa o complemento, alm de ser aglutinadora formando agregados incapazes de atravessar mucosas e possui capacidade citoltica determinando a lise direta em algumas bactrias. (1, 3, 4). 3. IgA - Cadeias pesadas alfa ( ), mais duas cadeias leves do tipo kappa ( ) ou do tipo lambda ( ). A IgA do soro um monmero mas a IgA encontrada em
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secrees um dmero. Quando IgA sai do dmero, uma cadeia J se associa a ela. Quando IgA encontrada em secrees tambm tem outra protena associada a ela chamada de pea secretora T. IgA s vezes referida como imunoglobulina 11 S. IgA a principal imunoglobulina em secrees lgrimas, saliva, colostro, muco. importante na imunidade local (de mucosa), ocorrendo de modo predominante no trato intestinal. (1, 3, 4). 4. IgD - Cadeias pesadas delta ( ), mais duas cadeias leves do tipo kappa ( ) ou do tipo lambda ( ). Existem somente como um monmeros. Sua funo biolgica normal no conhecida. (1, 2, 3, 4) 5. IgE - Cadeias pesadas psilon ( ), mais duas cadeias leves do tipo kappa ( ) ou do tipo lambda ( ). IgE existe como um monmero e tem um domnio extra na regio constante. Envolvida em reaes alrgicas, tambm participa contra doenas parasitrias por helmintos. (1, 3, 4).

SISTEMA ABO
No corpo dos seres vivos, uma substncia estranha pode desencadear a produo de anticorpo (protenas de defesa). Antgenos so as substncias que estimulam a produo de um anticorpo. A reao entre o antgeno e o anticorpo especfica. Os antgenos do sistema ABO so denominados por aglutinognio A e aglutinognio B, sendo encontrados nas hemcias; os anticorpos correspondentes so a aglutinina anti A e aglutinina anti B, sendo encontrados no plasma do sangue. Esses anticorpos so naturais, isto , no necessitam da presena do antgeno para ser produzido. Conforme os aglutinognios, que esto presentes nas hemcias, as pessoas so classificados em quatro grupos: A, B, AB e O. (1). A especificidade dos principais grupos sanguneos determinada por carboidratos. (2). Antgenos do sistema ABO de grupos sanguneos so componentes oligossacardeos de glicolipdeos na superfcie das clulas de um indivduo. Os oligosdeos so sintetizados pela ao de enzimas especficas, as glicosiltransferases, que catalizam a formao das ligaes glicosdicas. (1). Indivduos com sangue tipo A, possuem o antgeno A na superfcie das suas clulas, e carregam anticorpos anti-B no plasma sanguneo. Indivduos com clulas tipo B, carregam a aglutinina anti-B no plasma sanguneo. Aqueles com clulas tipo AB, possuem ambos os aglutinognios (A e B), e no carregam anti-corpos, nem anti-A, nem anti-B. J os indivduos com sangue do tipo O, no possuem nenhum dos antgenos, e ambas as aglutininas (anti-A e anti-B). (3). Para ocorrer uma transfuso de sangue bem sucedida, deve haver compatibilidade entre as hemcias do doador e o plasma do receptor, isto , o receptor no tem aglutinina contra os aglutinognios do sangue que est recebendo. Se no houver compatibilidade entre as hemcias do doador e o plasma do receptor, resulta em uma reao anticorpo, que aglutina (coagula) os eritrcitos transferidos, resultando em um bloqueio quase sempre fatal, do sistema circulatrio. (3). Os glicdios esto unidos a glicoprotenas e glicolipdeos nas superfcies das hemcias. Para cada um dos tipos de grupo sanguneo, uma das trs diferentes estruturas (A, B, H) pode estar presente. (1).
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Os oligossacardeos encontrados nos antgenos A, B, e H (indivduos do grupo O possuem antgeno H) aparecem nas extremidades no redutoras dos componentes oligossacardeos dos glicolipdeos. O antgeno H o precursor dos demais. (3). Indivduos do tipo A possuem uma glicosil-transferase, que adiciona especificamente um resduo N-acetilgalactosamina posio terminal do antgeno H. em indivduos com sangue tipo B, essa enzima, que se difere em 4 resduos da enzima dos indivduos do tipo A, adiciona resduos de galactose. Em indivduos do tipo O, a enzima inativa. (3).
OH HO OH
O OH O H O OH H O R

O
CH3

H H3C

NH O

OH

HO OH

FIGURAS 2, 3 e 4: Acima, esquerda, ligaes glicosdicas correspondentes ao Grupo sanguneo O, e, direita, ligaes glicosdicas correspondentes ao Grupo sanguneo A. Ao lado, ligaes correspondentes ao Grupo sanguneo B. (1).

BIBLIOGRAFIA
1) Berg, J. M., Stryer, L., Tymoczco, J. L. Bioqumica 5 a edio. Rio de Janeiro, 2004. Editora Guanabara Koogan. Pag . 103-106, 318-320, 945-971; 2) Devlin, T.M. Manual de Bioqumica com Correlaes Clnicas. Traduzido por Yara M. Michelacci. 4a edio, editora Blcher. So Paulo, 1998. Pg. 72-79, 288; 3) Pratt, C. W., Voet, D., Voet, J. G. Fundamentos de Bioqumica. 1a edio, editora Artmed. Pg. 186-192, 214-216; 4) http://pathmicro.med.sc.edu/portuguese/immuno-port-chapter4.htm

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