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4. ANTIBITICOS Y QUIMIOTERPICOS: mecanismos de accin y resistencia bacteriana

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Rango de actividad de una sustancia antimicrobiana, que puede inhibir a una gran variedad de bacterias (amplio espectro) o solo es activa frente a determinados grmenes (espectro reducido). CONCENTRACIN MNIMA INHIBITORIA (CMI) Es la concentracin de antibitico ms baja que inhibe el crecimiento del microorganismo y esta relacionada con su actividad bacteriosttica. CONCENTRACIN MNIMA BACTERICIDA (CMB) Es la concentracin de antibitico ms baja que mata al 99% de la poblacin bacteriana. COMBINACIONES ANTIBITICAS Se utiliza para aumentar el espectro, evitar resistencias y obtener un efecto de sinergismo. Cuando la combinacin de antibiticos disminuye la actividad de alguno de ellos se denomina antagonismo antibitico. TCNICAS DE DETECCIN DE ANTIMICROBIANOS (ANTIBIOGRAMA) DILUCIN EN CALDO MTODO DE DISCO/PLACA (KIRBY-BAUER) EPSILON TEST (E-TEST) SUSCEPTIBILIDAD A

CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS SEGN SU MECANISMO DE ACCIN A. INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR B. INHIBICIN DE LA SNTESIS DEPROTENAS C. INHIBICIN DE LA SNTESIS DE CIDOS NUCLICOS 1

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A. INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR

ANTIBITICOS -LACTMICOS El principal componente estructural de la pared celular bacteriana es la capa de peptidoglucano. Las cadenas que lo forman se entrelazan entre s mediante puentes peptdicos que confieren a la bacteria una cubierta rgida. Unas enzimas especficas pertenecientes a la gran familia de serina proteasas, catalizan la formacin de las cadenas y puentes. Estas enzimas reguladoras se denominan protenas de unin a la penicilina (PBP) debido a que se pueden unir a los antibiticos beta lactmicos. Cuando las bacterias en proliferacin se xponen a estos antibiticos, el frmaco se une a unas PBP especficas de la pared celular bacteriana e inhibe la formacin de puentes entre las cadenas de peptidoglucano. A su vez, este proceso activa ciertas autolisinas que degradan la pared celular y roriginan la destruccin celular. Por tanto, los antibiticos Beta lactmicos generalmente actan como frmacos bactericidas. PENICILINAS CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS CARBAPENEMAS MONOBACTMICOS ANTIMETABOLITOS MECANISMOS DE RESISTENCIA A BETA LACTMICOS 1) EVITANDO LA INTERACCIN ENTRE EL ANTIBITICO Y LA PBP (por alteracin de las porinas)Tan solo est presente en las bacterias G- ya que disponen de una membrana externa que recubre la capa de peptidoglucano. La penetracin de lo betalactmicos al interior de los bacilos G- requiere el paso a travs de los poros situados en la membrana exterior. Los cambios en las porinas que forman la pared de los poros pueden modificar su tamao o su carga impidiendo el paso del antibitico. 2) MODIFICANDO LA UNIN DEL ANTIBITICO A LA PBP Sobreproduccin de PBP Adquisicin de una nueva PBP (MRSA) Mutacin o recombinacin gentica 3) PRODUCCIN DE -LACTAMASAS (existen ms de 200) que inactivan los antibiticos betalactmicos. Penicilinasas Cefalosporinasas Carbapenemasas

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CLASIFICACIN DE LAS BETA LACTAMASAS CLASE A Las ms frecuentes son SHV-1 y TEM-1 Penicilinasas de Gram-negativos Por mutacin se han generado -lactamasas de espectro ampliado (ESBL) que generan resistencia a penicilinas y cefalosporinas y que son transmitidas por plsmidos CLASE B Metaloenzimas dependientes de zinc activos frente a todos los lactmicos incluidos carbapenemas CLASE C Cefalosporinasas codificadas por el cromosoma bacteriano. Su expresin suele estar reprimida pero antibiticos inductores o mutaciones pueden activar su expresin CLASE D Penicilinasas de Gram negativos PENICILINAS: Los antibiticos derivados de penicilina son frmacos muy eficaces y cuya toxicidad es muy baja. El compuesto bsico es un cido orgnico con un anillo betalactmico obtenido a partir de cultivos del moho. Cuando el hongo se cultiva mediante un proceso de fermentacin se producen grandes cantidades de cido 6 aminopenicilianico. La modificacin bioqumica de este compuesto intermediario proporciona derivados con una menor inestabilidad en medio cido, una mayor absorcin en el tubo digestivo, una mayor resistencia a las penicilinazas o un mayor espectro que abarca bacterias G-.

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La penicilina G se absorbe de forma incompleta por va oral, ya que es inactivada por el cido gstrico, por tanto se utiliza principalmente por va intravenosa. La penicilina V es ms resistente al cido gstrico y constituye la forma oral de eleccin para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias sensibles. Las penicilinas resistentes a penicilinasa ( meticilina y oxacilina) se emplean en el tratamiento de infecciones producidas por estafilococos sensibles. El frmaco ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro. Se han combinado ciertas penicilinas con inhibidores de betalactamasas. Estos inhibidores son relativamente inactivos por s mismos pero cuando se combinan con algunas penicilinas ( ampicilina, amoxicilina) poseen actividad como tratamiento de algunas infecciones debidas a bacterias productoras de betalactamasas. Los inhibidores se unen de forma irreversible a las Blactamasas bacterianas susceptibles inactivndolas.

CEFALOSPORINAS Presentan el mismo mecanismo de accin que las penicilinas pero poseen un espectro antibacteriano ms amplio, son resistentes a muchas B-lactamasas y estn dotados de unas propiedades farmacocinticas superiores ( como una semivida ms prolongada) Las modificaciones bioqumicas de la molcula bsica del antibitico dan lugar a frmacos con mejor actividad y propiedades farmacocinticas. Cuentan con mayor actividad frente a bacterias Gque las penicilinas. Esta actividad varas en las diferentes generaciones de cefalosporinas.

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OTROS ANTIBITICOS -LACTMICOS Otro grupo de antibiticos B lactmicos son los carbapenmicos y los monobactmicos. Los Carbapenmicos configuran un importante grupo de antibiticos de amplio espectro prescritos con frecuencia que disponen de actividad frente a prcticamente todos los grupos de microorganismos. Por el contrario los monobactmicos son antibiticos de espectro reducido que nicamente son activos frente a bacterias G- aerobias. La ventaja de los antibiticos de espectro reducido radica en la posibilidad de utilizarlos en el tratamiento de microorganismos sensibles sin que ello conlleve ninguna alteracin de la poblacin bacteriana normal del paciente.

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PPTIDOS ANTIMICROBIANOS
Homopeptdicos Heteropeptdicos o Glucopptidos Vancomicina Oritavancina o Lipoglucopptidos Teicoplanina Dalbavancina Telavancina o Lipoglucodepsipptidos Ramoplanina o Lipopptidos Daptomicina o Pptidos tiazlicos Bacitracina o Tiopptidos y cromopptidos

GLUCOPPTIDOS: El antimicrobiano conocido como vancomicina interfiere en sntesis de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias G+ fase de proliferacin. Carecen de actividad frente a bacterias G-, que la molcula es excesivamente grande para atravesar los poros la membrana exterior y alcanzar su diana de accin en peptidoglucano. la en ya de el

Algunas especies de enterococos han adquirido resistencia a la vancomicina. Los genes que codifican esta resistencia ( principalmente van A y van B), se transmiten a travs de plsmidos y han limitado enormemente la utilidad de vancomicina en el tratamiento de las infecciones enteroccicas. LIPOPPTIDOS Daptomicina: Lipopptido cclico Surgi hace 10 o 15 aos y se abandon por problemas de toxicidad. Hace 2 o 3 aos se ha vuelto a usar modificando las pautas de utilizacin. Mecanismo de accin nico Actividad frente a principales patgenos Gram + Bactericida frente a bacterias en fase exponencial y estacionaria de crecimiento Sin resistencia cruzada con otros antimicrobianos. Bajo nivel de resistencia 6

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Acta abriendo poros a travs de los cuales se pierden iones K+m la membrana se despolariza y la clula se destruye.

POLIPPTIDOS Bacitracina: polipptido que se emplea en preparados administrados por va tpica ( cremas, pomadas) en el tratamiento de infecciones cutneas por bacterias G+. Las bacterias G- son resistentes a este antimicrobiano. Este rmaco inhibe la sntesis de la parede bacteriana al interferir con la desfosforilacin y el reciclado del transportador lipdico encargado de transportar los precursores del peptidoglucano a travs de la membrana citoplsmica hasta la pared celular. Por otra parte, puede daar la membrana citoplsmica bacteriana e inhibir la transcripcin del ARN. La resistencia a este antibitico se debe probablemente a la falta de penetracin en la bacteria. Las polimixinas conforman un grupo de polipptidos cclicos. Estos antibiticos se insertan en las membranas bacterianas de forma semejante a un detergente al interactuar con los lipopolisacridos y los fosfolpidos de la membrana externa, lo que comporta un aumento de la permeabilidad celular y provoca la muerte de la clula. Estos antibiticos disponen de actividad mayor frente a bacilos G-, ya que las bacterias G+ carecen de membrana externa. ISONIACIDA, ETIONAMIDA, ETAMBUTOL Y CICLOSERINA Isoniacida y etionamida inhiben la sntesis de los cidos miclicos, etambutol la sntesis de arabinogalactano y cicloserina la sntesis de la pared. INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROTENAS: ACCIN SOBRE LA SUBUNIDAD RIBOSMICA 30S AMINOGLICSIDOS TETRACICLINAS OXAZOLIDONAS ACCIN SOBRE LA SUBUNIDAD RIBOSMICA 50S MACRLIDOS CLORANFENICOL CLINDAMICINA ESTREPTOGRAMINAS Accin sobre la subunidad ribosmica 30S Aminoglicsidos:

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Para ejercer su accin atraviesan la membrana externa bacteriana ( en las bacterias G-), la pared celular y la membrana citoplsmica hasta llegar al citoplasma, donde inhiben la sntesis de protenas mediante su unin irreversible a las protenas ribosmicas 30S. Esta unin tiene 2 efectos: - La produccin de protenas anmalas como resultado de una lectura incorrecta del ARNm - La interrupcin de la sntesis de protenas a raz de la separacin precoz del ribosoma del ARNm Son antimicrobianos bactericidas como consecuencia de su habilidad para unirse irreversiblemente a los ribosomas y por lo general se utilizan en el tratamiento de numerosas infecciones graves por bacilos G- y algunos microorganismo G+. Los aminoglicsidos utilizados con mayor frecuencia son amikacina, gentamicina y tobramicina. La amikacina posee la mejor actividad, y con frecuencia se reserva para el tratamiento de infecciones por bacterias G- resistentes a gentamicina y tobramicina. Los microorganismos pueden desarrollar resistencia a la accin antibacteriana de los aminoglicsidos a travs de 4 mecanismos distintos: 1) 2) 3) 4) Mutacin del lugar de unin en el ribosoma Disminucin de la captacin por la clula bacteriana Aumento de la expulsin del antibitico del interior de la clula Modificacin enzimtica del antibitico.

El mecanismo ms frecuente de resistencia a los aminoglicsidos se basa en la modificacin enzimtica. Actividad frente a la mayoria de las bacterias G+ y G-, excepto estafilococos resistentes a oxacilina, algunos enterococos y algunos bacilos G-. Inactivo frente a anaerobios Tetraciclinas y Gliciclinas Son antibiticos bacteriostticos de amplio espectro que inhiben la sntesis proteica de la bacteria al unirse de forma reversible a la subunidad 30 S del ribosoma. Disponen de actividad en el tratamiento de las infecciones causadas por especies pertenecientes a los gneros Chlamydina, Mucoplasma y Rickettsia as como otras bacterias G- y G+. Se diferencian de otros antibiticos por sus propiedades farmacocinticas . La resistencia de las tetraciclinas puede ser consecuencia de una disminucin de la penetracin de los antibiticos en el interior de la bacteria, la expulsin activa del antibitico al exterior de la clula, la

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alteracin de la diana molecular en el ribosoma o la modificacin enzimtica. El mecanismo ms frecuente de resistencia es la expulsin de las tetraciclinas al entorno extracelular de la bacteria Accin sobre la subunidad ribosmica 50S Macrlidos El antibitico eritromicina, es el prototipo de esta familia de antibiticos. Las modificaciones en la estructura del macrlido han dado lugar al desarrollo de nuevos frmacos, como acitromicina y claritromicina. Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos con un amplio espectro de accin. Se han utilizado en infecciones del aparato respiratorio debidas a los gneros Mycoplasma, Legionella y Chlamydia y tambin en G+ de enfermos alrgicos a la penicilina. Casi todas las bacterias G- presentan resistencia a los macrlidos. Ejercen su accin por medio de la unin reversible al ARNr 23 S de la subunidad ribosmica 50S, lo cual inhibe la elongacin polipeptdica. La resistencia a los macrlidos suele ser consecuencia de la mutilacin del ARNr 23S la cual impide la unin al antibitico, tambin figuran la inactivacin enzimtica del antibitico. OTROS INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROTENAS OXAZOLIDONAS (Linezolid) Bloquea el inicio de la sntesis proteica fijndose a la subunidad 50S. Su mecanismo de accin es nico y no tiene resistencia cruzada con otros antibiticos similares. Es activo frente a G+ multirresistentes y su uso es reservado en estas situaciones CLORANFENICOL Bloquea la elongacin peptdica al fijarse reversiblemente a la subunidad ribosmica 50S (similar a tetraciclina pero ms txica). Tiene un amplio espectro de actividad. Se desarrollan resistencias al modificar el antibitico (acetilacin) o por mutacin de las porinas CLINDAMICINA (LINCOSAMIDAS) Mecanismo de accin similar al cloranfenicol. Activo frente a estafilococos y anaerobios G-. Presenta resistencia cruzada con macrlidos al metilar el ARNr 23S ESTREPTOGRAMINAS (quinupristina-dalfopristina) Accin combinada sobre la sntesis proteica. Activo frente a cocos G+. Se reserva para enterococos resistentes a vancomicina INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS QUINOLONAS RIFAMPICINA Y RIFABUTINA

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Se trata de antibiticos sintticos que inhiben las enzimas topoisomerasas de ADN de tipo II ( girasa) o topoisomerasa de tipo IV, las cuales son necesarias para la replicacin, recombinacin y la reparacin del ADN. La subunidad A de la girasa de ADN representa la diana principal de las quinolonas en las bacterias G-, mientras que la topoisomerasa de tipo IV es el objetivo primario de las G+. Es un buen antibitico para infecciones urinarias pero se genera resistencia rpidamente. Las nuevas quinolonas, conocidas como fluoroquinolonas se poseen una excelente actividad frente a bacterias G+ y G-. La resistencia aparece como consecuencia de mutaciones cromosmicas de los genes estructurales que codifican la girasa de ADN y la topoisomerasa de tipo IV. Otros mecanismos se basan en la disminucin de la captacin del frmaco debido a mutaciones en los genes reguladores de la permeabilidad de membrana, y la sobreexpresin de bombas de expulsin que llevan a cabo una eliminacin activa del frmaco OTROS INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE C. NUCLEICOS RIFAMPICINA Y RIFABUTINA Inhibe la sntesis del ARN. La rifampicina es muy activa frente a cocos G+ y Mycobacterium tuberculosis. Desarrolla resistencias con facilidad, por lo que se emplea siempre de forma combinada. La resistencia se debe a la mutacin cromosmica del gen que codifica la ARN polimerasa. Las bacterias G- no captan el antibitico y son resistentes de forma intrnseca. METRONIDAZOL Rompe el ADN bacteriano al formar un metabolito txico por la accin de la propia nitroreductasa bacteriana. Es activo frente a numerosos parsitos y bacterias anaerobias. La resistencia son consecuencia de una disminucin en la captacin o la expulsin activa del metabolito txico. 10

MIC Antibiticos ANTIMETABOLITOS

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SULFONAMIDAS Compite con el cido p-aminobenzoico (PABA) impidiendo la sntesis de cido flico. TRIMETHOPRIM Inhiibe la dihidro-folatoreductasa, bloqueando la formacin de timidina, metionina y glicina. Se usa de forma combinada con el sulfametoxazol (cotrimoxazol). Son activos frente a G+ y G- y son de eleccin en el tratamiento de infecciones no complicadas del tracto urinario y respiratorio superior Las bacterias se hacen resistentes mediante barreras de permeabilidad, o disminuyendo la afinidad por la enzima. Los enterococos son resistentes al recibir aporte externo de timidina RESISTENCIA ANTIMICROBIANA Aumenta en todos los patgenos importantes. Aumenta en patgenos hospitalarios y de la comunidad Patgenos especialmente importantes: S. aureus resistente a meticilina (SARM). Enterococos resistentes a vancomicina. S. pneumoniae resistente a penicilina M. tuberculosis multirresistente Enterobacterias multirresistentes (BLEEs...) P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes

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