CTEDRA DE GENTICA GENERAL

MUTACIONES Y ABERRACIONES CROMOSMICAS

Julio Csar De Luca Anala I. Seoane

2008

UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS

INTRODUCCIN Gracias a la capacidad de autoduplicacin del ADN, la informacin gentica puede pasar de una generacin celular a la siguiente y de un individuo a sus descendientes. La estabilidad de los caracteres de una especie o individuo depende de la fidelidad con que se trasmite la informacin contenida en el ADN. En los organismos superiores el patrimonio gentico de un individuo (genotipo) est formado por un 50% de genes provenientes de la madre y un 50% de genes provenientes del padre. La reproduccin sexual contribuye a la variabilidad de los caracteres mediante la recombinacin y segregacin de los genes maternos y paternos en la formacin de las gametas. Esta variabilidad de origen sexual es fundamental para que una especie utilice al mximo su potencial gentico. Sin embargo, la capacidad de variacin gentica por medio de este proceso est limitada a las combinaciones que se pueden producir entre un nmero muy grande -pero de todos modos limitado- de genes. La otra causa de variacin en los seres vivos es la mutacin, que puede definirse como todo cambio detectable y hereditario en el material gentico no debido a segregacin o recombinacin gnica. Por medio de la mutacin se puede modificar la informacin gentica y dar lugar a nuevos productos del genotipo. De esta manera puede llevarse a cabo la evolucin biolgica pues el simple hecho de existir una forma de variacin distinta permite a las especies escapar a las restricciones que impone un nmero limitado de genes y crear formas biolgicas distintas. Es decir, si la informacin se mantuviera inalterada, no habra posibilidad alguna de evolucin. Las alteraciones del material gentico pueden ser espontneas o inducidas. Mientras que las mutaciones espontneas ocurren por causas endgenas, como por ejemplo errores en la replicacin, las mutaciones inducidas se producen por la accin de agentes fsicos, qumicos o biolgicos, capaces de actuar directa o indirectamente sobre el ADN.

I. TIPOS DE DE LESIONES EN EL ADN De acuerdo con la naturaleza de las lesiones inducidas en el ADN y el nivel de organizacin biolgica involucrado, estas se pueden clasificar en microlesiones y macrolesiones.
MICROLESIONES

Las microlesiones son alteraciones a nivel molecular cuyas consecuencias son la sustitucin, prdida o adicin de bases en la cadena del ADN. Como consecuencia, se puede alterar la secuencia de bases y por ende el mensaje gentico codificado para la sntesis de una determinada protena. Pueden consistir en transiciones, transversiones o corrimiento del marco de lectura (que tambin pueden denominarse corrida de puntuacin, a partir de la denominacin en ingls frame shift).

Transiciones: Se producen cuando en una cadena de ADN se reemplaza una base prica por otra prica (adenina por guanina o guanina por adenina) y una base primdica por otra pirimdica (citosina por timina o timina por citosina) o viceversa. Ej.: Secuencia normal ATT CGA CTG TAC TAA GCT GAC ATG Secuencia mutada A por G y T por C Transversiones: Ocurren cuando se reemplaza una base prica por una pirimdica o una base pirimdica por una base prica en la cadena de ADN. Ej.: Secuencia normal ATT CGA CTG TAC TAA GCT GAC ATG Secuencia mutada A por T, T por A T Corrimiento del marco de lectura: Se produce por la prdida o adicin de una base en la cadena de ADN. Como consecuencia hay un corrimiento de los tripletes que pueden ocasionar el cambio de la secuencia de aminocidos en la cadena polipeptdica. Ej.: Secuencia normal: ATT CGA CTG TAC TAA GCT GAC Secuencia mutada: Se pierde la A TTC GTC TGT ACT AAG CAG ACA ATT CGT CTG TAC TAA GCA GAC ATG ATT CGG CTG TAC TAA GCC GAC ATG

MACROLESIONES

Son cambios que afectan a fragmentos ms o menos largos (muchos genes) de los cromosomas de manera que pueden detectarse citologicamente (al microscopio). Incluyen cambios tanto en el nmero como en la estructura de los cromosomas.

CAMBIOS CROMOSMICOS ESTRUCTURALES

Se deben a roturas espontneas o provocadas de los cromosomas, por genes saltarines o transposones o errores en la duplicacin. Pueden ocurrir tanto en clulas de la lnea germinal como en clulas somticas y las consecuencias son diferentes en cada caso, cuando afectan clulas somticas pueden estar involucrados en procesos de transformacin celular, mientras que cuando afectan clulas de la lnea germinal aumentan las probabilidades de aparicin de gametos defectuosos originando disminucin de la fertilidad en el individuo portador o defectos en la progenie. Los principales son: delecin, duplicacin, inversin y translocacin. Las dos primeras cambian el nmero de genes que hay en el cromosoma, y se producen por errores en el apareamiento errneo durante la meiosis. Las dos segundas cambian la localizacin de los genes en los cromosomas.

1. La delecin es la prdida de un fragmento de un cromosoma y por tanto de genes. Si afecta al extremo, se llama deficiencia. Si se pierde un fragmento largo, normalmente es letal ya que el nmero de caracteres afectados es mayor (ms rutas metablicas, desarrollo de rganos, lo que origina ms patologas). Si el fragmento delecionado se encuentra en un extremo del cromosoma la delecin se denomina Terminal. Durante la meiosis el segmento delecionado no se aparea. Si por el contrario se producen dos fracturas y se pierde el segmento cromosmico entre ambas, se denomina intersticial. En meiosis se detecta en mediante la formacin de un bucle forman un bucle (Fig 1.).

B
E A B C D

F G H I J K L

Figura 1: A) Parte de una metafase que muestra un fragmento acntrico (flecha delgada) y un fragmento puntual, isodiamtrico o intersticial (flecha gruesa; B) Configuracin que adoptan en la profase meitica dos cromosomas homlogos, uno de los cuales tiene una deficiencia terminal. C) Configuracin que adoptan en la profase meitica dos cromosomas homlogos, uno de los cuales tiene una deficiencia intersticial

2. La inversin es un giro 180 de un fragmento, que se queda en el mismo cromosoma. Por tanto cambia el orden de los genes del cromosoma. El gen en el que se ha roto el cromosoma puede perder alguna funcin. Afecta sobre todo a los gametos que no pueden fecundarse, ya que son anmalos. Son pericntricas si afectan al centrmero y paracntricas si no le afectan (Fig. 2)

A B C D E F G H I

A B C D E F G H I

A B

A B F E D C G H I

A B C D E F G H I

A B C D E F G H I

A B C D E F G H I

C D E F G H I

A B E D C F G H I

Figura 2. Ejemplos de distintos tipos de inversiones. A) Arriba: mecanismo de produccin de una inversin paracntrica. Abajo: dado que no est involucrado el centrmero, la morfologa del cromosoma invertido no cambia. B) Arriba: Mecanismo de produccin de una inversin pericntrica. Abajo como el centrmero est prximo a una de las fracturas que originan la inversin, el cromosoma cambia su morfologa de submetacntrico a metacntrico.

Cuando se produce una inversin en uno de los miembros de un par de homlogos, la configuracin que pueden adoptar en la profase meitica para aparearse consiste en la formacin de un bucle en el cromosoma invertido y del plegamiento del homlogo normal para formar el complejo sinaptonmico (Figura 3).

B C D E F G H I J

B C F E D G H I J

D A B C D

F F G H I J

Figura 3. A la izquierda, representacin de un par de Cromosomas homlogos, uno normal (negro) y el otro con una inversin en el segmento D-E-F (gris). A la derecha, configuracin que adoptan en la profase meitica: El cromosoma invertido forma un bucle mientras que el cromosoma normal se pliega para poder formar el complejo sinaptonmico gen a gen.

3. La duplicacin es la repeticin de un segmento cromosmico en el mismo cromosoma. As pueden generarse muchas copias de la misma protena lo que tiene importancia en la evolucin. Por ejemplo las cadenas y de la Hb humanas aparecieron por este proceso, primero se generaron por duplicacin y luego se diferenciaron como protenas diferentes. 4. La translocacin es el cambio de lugar de un segmento cromosmico entre dos cromosomas no homlogos. Puede ser recproca cuando se intercambian segmentos o no recproca cuando un segmento pasa de un cromosoma a otro pero sin intercambio (Fig. 4).

Figura 4. Translocacin recproca. A) dos pares de cromosomas homlogos; B) un miembro de cada par sufre una fractura; C) los segmentos distales, de distinto tamao, se translocan cambiando la morfologa de los cromosomas involucrados; D) visualizacin de B; E) visualizacin de C.

Las translocaciones recprocas afectan el normal desarrollo de la meiosis porque acarrean dificultades en el apareamiento de los homlogos involucrados y pueden dar origen a gametas inviables. Un ejemplo de la configuracin en meiosis se puede observar en la Figura 3.

C D

1
C A D D C B B

3
Figura 5. Configuracin meitica de una translocacin recproca. Se forma un cuadrivalente en lugar de los dos bivalentes normales. Para que se pueda producir el apareamiento de los segmentos homlogos los dos pares de cromo somas adoptan una configuracin en cruz.

Otro tipo de modificacin de la morfologa de los cromosomas como consecuencia del intercambio de segmentos los constituyen las translocaciones de brazos cromosmicos enteros. Este tipo de reordenamiento se designa con el nombre genrico de mecanismos robertsonianos, en honor de Rees B. Robertson, que en 1916 descubri el mecanismo de evolucin cromosmica por fusin centromrica de cromosomas acrocntricos o telocntricos. En esencia, los mecanismos robertsonianos se basan en dos fenmenos: la fusin y la fisin centromricas (Figura 6).

Figura 6. Translocaciones robertsonianas. A) dos pares de cromosomas acrocntricos; B) fusin centromrica de uno de los miembros del par, el portador es heterocigota para la translocacin y tiene un nmero impar de cromosomas. El nmero diploide disminuye en uno; C) en una generacin posterior pueden aparecer individuos homocigotas para la fusin cuyo nmero diploide es menor en dos; D) dos pares de cromosomas metacntricos; E) fisin centromrica de uno de los cromosomas; F) el portador es heterocigota para la fisin y tiene un nmero impar de cromosomas. El nmero diploide aumenta en uno; G) en una generacin posterior pueden aparecer individuos homocigotas cuyo nmero diploide aumenta en dos.

Este tipo de reordenamiento cromosmico ocurre con bastante frecuencia en la naturaleza, especialmente en el reino animal y tiene gran importancia evolutiva. Entre los animales domsticos, los cariotipos de los bovinos (Bos taurus, 2n = 60 cromosomas), caprinos (Capra hircus, 2n = 60 cromosomas) y ovinos (Ovis aries, 2n = 54 cromosomas) tienen grandes similitudes. Cuando se analizan con bandeo G, R o Q los tres cromosomas metacntricos de la oveja (1, 2 y 3) se observa que en el cromosoma 1 los brazos largo y corto tienen el mismo patrn de bandas que los cromosomas 1 y 3 respectivamente de bovinos y caprinos. En el cromosoma 2, el brazo largo se homologa con el cromosoma 2 y el brazo corto con el cromosoma 8 y en el cromosoma 3 la homologa est dada con los cromosomas 3 y 11 de bovinos y caprinos. Esto indica que en los Artiodctila predecesores de las ovejas, cabras y vacunos actuales se produjeron fusiones robertsonianas que originaron los cromosomas metacntricos de las ovejas. Otro ejemplo de tranlocacin robertsoniana es la translocacin 1/29 en el bovino. Esta alteracin presenta importancia econmica ya que la misma provoca una disminucin de la fertilidad de los animales portadores.

CAMBIOS CROMOSMICOS NUMRICOS

Se distinguen dos casos: las euplodas y las aneuplodias. Las euplodias son alteraciones del nmero normal de dotaciones cromosmicas de un individuo. Si el individuo normal es diploide posee 2 juegos de cromosomas (2n o 2x), sus mutantes pueden ser x, 3x, 4x, 5x, etc. es decir, tienen tres, cuatro, cinco, etc. juegos iguales de cromosomas. Las clulas que poseen un solo juego de cromosomas de denominan haploides o monoploides. Se utiliza el trmino haploida para referirse a las gametas de los individuos diploides que normalmente poseen 1 juego de cromosomas (n=x). En cambio el trmino monoploida se emplea para referirse a la condicin normal en bacterias, hongos y los machos de algunos insectos como las abejas y avispas. Si la especie es diploide, los mutantes n (monoploides) son muy raros. Hablamos de poliploida cuando los individuos poseen ms de 2 juegos de cromosomas. Se sabe que la poliploida es poco comn en animales pero bastante frecuente en vegetales. En los mamferos, donde es normal la existencia de diploida en las clulas somticas y haploida en las clulas germinales, cualquier grado de poliploida en clulas o individuos puede considerarse anmalo, aunque en determinados tejidos no deje de ser frecuente. En los vegetales, en cambio, la poliploida en individuos o especies es no slo muy frecuente, sino que el fenmeno de poliploidizacin constituye uno de los mecanismos evolutivos ms frecuentes, e inclusive, muchas tcnicas de fitomejoramiento se basan en la produccin de poliploides. Lo mismo ocurre en la produccin comercial de peces. La obtencin de poliploides puede ocurrir espontneamente en la naturaleza o generarse artificialmente con sustancias como la colchicina. Los

poliploides son requeridos porque con frecuencia son ms grandes que los diploides, n ms vigorosos y ms productivos. Ejemplos de triploides son los pltanos y el tomate. El tabaco es un tetraploide y el trigo un hexaploide. En las especies normalmente diploides el nmero n de cromosomas representa tanto al nmero bsico de la especie como el nmero de cromosomas en las gametas o nmero gamtico. No ocurre lo mismo con especies en las que la poliploida es normal y, por lo tanto, el nmero bsico y el nmero gamtico difieren. Por ello el nmero bsico se designa con x para diferenciarlo del nmero gamtico. Los trigos cultivados, por ejemplo son hexaploides. Su nmero cromosmico es 6n = 42, su nmero gamtico n = 21 mientras que el nmero bsico del gnero (Triticum) es x = 7. En cuanto al origen de los individuos poliploides, pueden ser producto del aumento de conjuntos poliploides de la misma especie (autopoliploides, autoploides, anfipoliploides o anfiploides) o derivar de la unin de conjuntos cromosmicos de distintas especies (alopoliploides o aloploides). Las posibilidades de segregacin normal en la meiosis de organismos poliploides es reducida. En la meiosis de un autotriploide pueden presentarse siete configuraciones distintas, segn que cada conjunto de homlogos se comporte como tres univalentes, un bivalente ms un univalente, o un trivalente con sinapsis parciales entre los tres cromosomas. En cada caso las consecuencias sern distintas pero en general, la frecuencia de gametas viables es muy baja. A medida que aumenta el grado de ploida son mayores las alteraciones en meiosis. En los alopoliploides las dificultades son mayores pues el grado de homologa entre los conjuntos cromosmicos intervinientes es menor. Puede ocurrir que existan porciones cromosmicas homlogas entre los cromosomas provenientes de un genoma y los provenientes de otro. Cuando ocurre eso, los cromosomas de distinto origen que son parcialmente homlogos reciben el nombre de cromosomas homelogos. La homeologa indica la homologa residual de cromosomas que fueron originalmente homlogos en el ancestro comn a ambas especies. An cuando los poliploides obtenidos experimentalmente son por lo general infrtiles, en la naturaleza existen muchas especies de plantas silvestres que tienen diversos grados de ploida. La posibilidad de supervivencia de un poliploide radica en que pueda tener alguna ventaja adaptativa en relacin con los individuos diploides. Generalmente las especies poliploides se reproducen de manera asexual o apomctica, como ocurre en las variedades cultivadas de frutilla (Fragaria sp.), la caa de azcar (Saccharum officinalis), etc. Pero tambin puede existir una fuerte seleccin a favor del aumento de la fertilidad. Por ejemplo, en los tetraploides se produce una marcada seleccin a favor de aquellas plantas que pueden producir algunas semillas frtiles, debido a la segregacin equilibrada de los cuatro conjuntos de cromosomas en la meiosis. En animales los ejemplos de poliploida son muy escasos debido a que la misma es una condicin que no permite que ocurra un normal apareamiento en meiosis de modo que es incompatible con la reproduccin sexual. Existen algunos ejemplos en animales partenogenticos como ciertas salamandras, y tambin algunos casos en peces, anfibios anuros y lagartos.

La aneuploida se debe a la ganancia o prdida de cromosomas enteros. Las clulas o individuos aneuploides se clasifican segn el nmero de cromosomas en exceso o en defecto en relacin a sus respectivos homlogos (Figura 30). Por ejemplo, un organismo diploide es nulismico cuando falta un par de cromosomas homlogos y el complemento se expresa como 2n - 2; monosmico cuando falta uno de los miembros de un par de homlogos (2n - 1); doble monosmico cuando faltan dos cromosomas no homlogos entre s (2n - 1 - 1); trismico cuando un cromosoma est representado tres veces en un complemento diploide (2n + 1); doble trismico cuando los cromosomas en exceso son dos, no homlogos entre s (2n + 1 + 1) y tetrasmico cuando un cromosoma est representado cuatro veces en un complemento diploide (2n + 2). La figura 7 muestra diferentes tipos de cambios aneuploides.

A A

B B

C C

D D

NORMAL (dismico) 2n = 8

AA

CC

DD

AAA

BB

CC

DD

nulismico 2n - 2 = 6

trismico 2n + 1 = 9

A A

CC

DD

A A A

B B B

CC

DD

monosmico 2n - 1 = 7

doble trismico 2n + 1 + 1 = 10

A A

DD

A A

B B BB

CC

DD

doble monosmico 2n - 1- 1 = 6

tetrasmico 2n + 4 = 10

Figura 7. Distintos ejemplos de aneuploida. Arriba, al centro complemento cromosmico imaginario 2n = 8. En la columna de la izquierda, de arriba hacia abajo, disminucin en el nmero de cromosomas: nulisma, monosoma y doble monosoma. En la columna de la derecha, aumento en el nmero de cromosomas: trisoma, doble trisoma y tetrasoma.

MUTACIN Y EVOLUCIN En los organismos unicelulares, las mutaciones afectan al individuo al organismo, se heredan y aumentan la variabilidad de las poblaciones. En los organismos pluricelulares las consecuencias varan segn las clulas afectadas. Si afectan a las germinales la mutacin es heredable, si afecta a las somticas no, desaparecen con el individuo. Todas las explicaciones evolucionistas consideran fundamental la existencia de variabilidad. Cuanto ms variantes exista, ms posibilidades de evolucin y adaptacin hay. Pero cada teora interpreta de manera distinta a las mutaciones: 1) Para los neodarwinistas, las mutaciones son beneficiosas o perjudiciales. La seleccin natural elimina las perjudiciales y favorece a las primeras. Con el tiempo aumenta la frecuencia de estos genes en la poblacin de tal manera que la poblacin final ser muy distinta a la inicial. Es ahora una nueva especie. 2) Para los neutralistas, las mutaciones son neutras. El perjuicio o beneficio es al azar. 3) Para la teora de los equilibrios puntuados, las mutaciones gnicas permiten adaptaciones a nivel de especie, y las mutaciones cromosmicas o numricas permiten la aparicin de grandes grupos taxonmicos. La teora evolucionista actualmente admitida es el neodarwinismo, propuesta entre 1930-1940 por Dobzhansky, Simpson, Mayr, Huxley, etc. Se apoya en los mismos preceptos del darwinismo clsico (variabilidad y seleccin) pero incorpora nuevos conocimientos de gentica, biologa celular, gentica de poblaciones, etc. Explica aspectos que no explic Darwin y da un enfoque nuevo ya que la unidad de evolucin es la poblacin, no el individuo. La teora sinttica explica la causa de la diversidad gentica entre los individuos. La mutacin y la recombinacin meitica son la causa de la diversidad. La diversificacin o variabilidad gentica es una cualidad inherente, fundamentalmente, a las especies que se reproducen sexualmente, que tienen una enorme capacidad de adaptacin al entorno. La recombinacin meitica reorganiza los genes ya existentes en la poblacin, y puede originar nuevos genotipos pero no da lugar a nuevos genes (nuevos alelos). Es decir, permite la aparicin de nuevas combinaciones genticas en los gametos, distintas a las de los progenitores. Esto hace que genes que no se encontraban juntos en el mismo cromosoma, ahora lo estn. El resultado es la formacin de gametos diferentes (no hay dos iguales). Las mutaciones puntuales permiten la aparicin de nuevos genes que antes no existan. Sin embargo, muchas de ellas son neutras o negativas. Las mutaciones beneficiosas suelen pasar inadvertidas ya que sus ventajas tardan un tiempo en aparecer. Este gen aportar ventajas (caracteres adaptativos, ventajas adaptativas) al individuo, ste sobrevivir y transmitir esos genes a la descendencia. Poco a poco y la proporcin del gen en la poblacin aumentar gradualmente y disminuir de la del gen que no aporta dicha ventaja.

Las mutaciones a nivel cromosmico tambin son importantes en la evolucin. Un ejemplo claro ha sido la duplicacin y posteriores mutaciones han dado origen a genes que codifican las distintas cadenas de la hemoglobina (cadenas , , y ) y de la mioglobina en el hombre y otros primates, a partir de un gen ancestral que produca una primitiva globina Tambin se puede citar la fusin de cromosomas, el cromosoma 2 humano parece que deriva de la fusin de dos cromosomas telocntricos que tena una especie ancestral. La evolucin se basa en dos conceptos: variabilidad y seleccin. Segn la teora neodarwinista o sinttica, para que se produzca evolucin es un requisito imprescindible la existencia de variabilidad intraespecfica en las poblaciones. Los cambios producidos en el material gentico y la seleccin natural son el motor de la evolucin. Sobre los nuevos genes (aparece por mutaciones) y nuevos genotipos (nuevas combinaciones de la meiosis) acta la seleccin natural, eliminando a los individuos portadores de genes que no aporten ventajas adaptativas, y seleccionando a los portadores de genes que aporten ventajas adaptativas (que aseguran sus posibilidades se supervivencia). La seleccin natural elegir a los individuos mejor adaptados a las situaciones y cambios que el entorno ofrece. El resultado es la aparicin de nuevas especies estarn adaptadas a su entorno, a lo largo de muchas generaciones.

MUTACIONES Y CNCER En el ciclo celular la divisin celular est muy controlada para evitar la proliferacin desordenada de las clulas. Este control le dice a la clula cundo debe dividirse y cuando no debe hacerlo. Si los mecanismos que controlan la divisin fallan, las nuevas clulas se dividen descontroladamente formando una masa llamada tumor. Es benigno si proliferan con lentitud y se mantienen juntas. Si se dividen con rapidez y se separan para invadir otros rganos es maligno (forma tumores secundarios o metstasis). La masa de clulas del tumor sustrae los nutrientes al tejido que lo alberga, estos van perdiendo actividad, y son deformados por el tumor que va creciendo. El organismo pierde reservas y los distintos sistemas sufren lesiones que le colapsan hasta que al final muere. Hoy da est claro que existe una la relacin entre la aparicin de cambios en el ADN como sustituciones, traslocaciones, deleciones, roturas y el desarrollo de procesos de transformacin clulas. Hay muchos factores que provocan mutaciones (mutgenos) y algunos de ellos son adems cancergenos (radiaciones ionizantes y no ionizantes, algunos virus llamados oncognicos, y diversas compuestos qumicos). Para que una clula normal se convierta en clula tumoral o cancerosa debe acumular varias mutaciones, (mutaciones carcingenas) en los genes que controlan la divisin celular. Fundamentalmente el cncer aparece por acumulacin de mutaciones. Las mutaciones se heredan a las clulas que derivan de ella, que sufren ms mutaciones. Los genes que controlan la divisin celular y, por tanto, la aparicin del tumor, son de tres tipos:

1 Protooncogenes. Estn en todas las clulas del individuo. Cuando mutan se convierten en oncogenes, que estimulan la proliferacin celular al producir en gran cantidad unas protenas que estimulan la divisin. Normalmente estn reprimidos. Su mutacin es dominante, es decir, basta que uno solo gen mute para se origine el cncer (mutacin dominante). La conversin puede ser por una mutacin puntual o cambios estructurales. Las deleciones y traslocaciones hacen cambiar genes de su posicin original, y les pone en contacto con nuevas genes reguladores lo que les transforman en oncogenes. 2 Supresores de tumores o antioncogenes: Vigilan que la divisin celular tenga lugar cuando debe y del modo que debe. Tambin estn reprimidos. Para que su mutacin los inactive debe afectan a los dos genes (mutacin recesiva). Codifican protenas que inhiben la divisin. Una mutacin en ellos deja de producir dicha protenas, y, por tanto, no se frena la divisin. Si mutan los supresores, los oncogenes actan sin control. Un tipo especial de genes supresores son los genes que inducen el suicidio celular de clulas que tienen el ADN daado. Si estos genes mutan, la clula no muere. 3 Genes de reparacin del ADN. Normalmente estn activados y reparan las lesiones que sufre el ADN evitando as la aparicin de mutaciones. Sus protenas reparan de manera espontnea las lesiones provocadas por muchos mutgenos ambientales. Sin embargo, dado el continuo de ataques que sufre el ADN, estos genes tambin sufren cambios. Al mutar aparecen daos, lesiones y mutaciones en el ADN. Las mutaciones deben darse en los tres tipos de genes. Cuantas ms mutaciones se produzcan mayor es la posibilidad de que una clula se convierta en cancerosa. Por tanto, es muy importante evitar la exposicin a los mutgenos cancergenos. Algunos cnceres estn provocados por virus (virus oncognicos). Cuando insertan su material gentico en la clula husped alteran a los genes que controlan la divisin celular provocando la cancerizacin. Pueden ser virus ARN (algunos retrovirus) o virus ADN (el SV40, adenovirus, y el del herpes).

MUTACIONES INDUCIDAS - AGENTES MUTAGNICOS Las mutaciones inducidas son provocadas por un agente externo al ADN, que puede ser fsico o qumico, llamado mutgeno o mutagnico. Algunos adems son mutgenos cancergenos. Los mutgenos han aumentado en nuestra sociedad con los avances tcnicos, las costumbres sociales y alimentarias: uso de plaguicidas en agricultura, radiaciones de centrales nucleares, tabaco, subproductos industriales, incineradores, etc. Por ello los ataques al ADN son mltiples y se producen a diario. Los mutgenos son los siguientes: 1) Fsicos a) Temperaturas altas b) Radiaciones (ionizantes y no ionizantes)

2) Qumicos: Agentes intercalantes, alquilantes, anlogos de bases, metabolitos reactivos, etc

Mutgenos fsicos Los mutgenos fsicos son las radiaciones, que pueden ser ionizantes y no ionizantes. Las ionizantes son radiaciones electromagnticas con
muy corta (y alta frecuencia) por lo que su energa es muy alta. Corresponden a los rayos , X, y , flujo de protones y neutrones y la radiacin desprendida en la desintegracin de istopos radioactivos como el Sr90,Ce137, I131, P32, S35. Las radiaciones ionizantes tienen gran poder de penetracin y pueden provocar la ionizacin de las sustancias que atraviesan, como directamente sobre el ADN o de manera indirecta al ionizarse antes a otras sustancias y stas actuar sobre el ADN (efecto fsico). Adems hay un efecto gentico, ya que las partculas ionizadas son muy reactivas y reaccionan con estos componentes, provocando mutaciones. Tambin pueden provocar cambios en la estructura (efecto cromosmico) o en las enzimas (efecto fisiolgico). Las mutaciones que provocan las radiaciones ionizantes son diversas, como mutaciones cancergenas, letales y teratgenas. Si la dosis, la intensidad de la radiacin o el tiempo de exposicin son grandes, llegan a romper los cromosomas, provocando la muerte del individuo. Si no es muy intensa pero prolongada puede originar algn tipo de cncer (mutacin cancergena), como en los cientficos o trabajadores de centrales nucleares. Si afecta a una gestante provoca malformaciones en el feto, ya que sus clulas estn en mitosis. Por ello no se hacen radiografas a gestantes. Las partculas y que se liberan en la desintegracin de istopo radiactivos y sus efectos como los de los rayos X. Destacan la lluvia radiactiva del accidente de Chernobil que pas a la cadena trfica originando gran cantidad de cnceres en Centroeuropa. Tambin hay que tener en cuenta la radiacin de fondo o natural que tiene la Tierra o algn tipo de rocas como el granito (uranio, radio, radn). Algunas viviendas construidas de granito almacenan radiactividad y con el tiempo liberar radn (gas cancergeno). Las radiaciones no ionizantes tiene menor penetracin en los tejidos y su efecto es algo ms suave. Provocan la formacin de dmetros de timina. Destaca los rayos UV del Sol. Nos llega dos tipos: los UVA ( entre 320-400 nm, menos energtica) y los UVB entre 290-320 nm, ms energticos). Ambos provocan cncer de piel. Los UVA provocan la formacin de radicales libres, que son muy reactivos y reaccionan con el ADN. Los UVB son absorbidos por el ADN y forma dmeros de timina (T-T) y dmeros de citosina (C-C). La doble hlice se deforma.

Mutgenos qumicos Los principales tipos son: 1. Los agentes alquilantes transfieren grupos alquilos a las bases nitrogenadas y les convierten en tautmeros. La mutacin es por modificacin de bases. La ADN polimerasa no les reconoce correctamente. Ej. Gas mostaza, epxidos, nitrosoguanidina, sulfato de dimetilo, dietilsulfonato. La

guanina se convierte en 6-O-metil-guanina y se une con la timina en vez de la citosina. Otro es el bisulfito. 2. Los compuestos nitrogenados como el cido nitroso provocan la desaminacin de las bases nitrogenadas y apareamientos anmalos. La citosina se convierte en uracilo, y se une con la adenina en vez de la guanina. Provoca sustitucin de bases. 3. Sustancias intercalantes, como colorantes (proflavina naranja de acridina) y benzopirenos (alquitrn y humo de tabaco, que se convierten en epxidos) se intercala en la doble hlice deformndola. Provocan adiciones o deleciones. 4. Los anlogos de bases provocan transiciones. El 5-bromuracilo sustituye a la timina, la 2aminopurina sustituye a la adenina y origina errores en la duplicacin. 5. Los metabolitos reactivos provocan oxidaciones. Los radicales libres, derivados del oxgeno (in superxido, perxido e hidroxilo) y los productos de glicosilacin avanzada. Los primeros oxidan membranas (se evitan con antioxidantes como la vitamina A, C y E), inactivan enzimas y provocan mutaciones en el ADN mitocondrial, que es donde comienza el envejecimiento celular. 6. Frmacos, como la talidomida, que provoca malformaciones (TERATOGNICA) de las extremidades.