Qu es la hemoglobina?

La hemoglobina est compuesta principalmente por una protena llamada hemo, que es una protena que contiene hierro y que le otorga el color rojo a la sangre. Se encuentra en los glbulos rojos y es la encargada del transporte de oxgeno por la sangre desde los pulmones a los tejidos. La hemoglobina tambin transporta dixido de carbono, que es el producto de desecho del proceso de produccin de energa, lo lleva a los pulmones desde donde es exhalado al aire. Hemoglobinopatas Las hemoglobinopatas son trastornos que afectan a la estructura, la funcin o la produccin de hemoglobina. Suelen ser hereditarias y su gravedad va desde constituir un dato anormal en una prueba de laboratorio en una persona asintomtica, hasta provocar la muerte fetal intrauterina. Las distintas formas en que se pueden presentar incluyen anemia hemoltica, eritrocitosis, cianosis o estigmas vasooclusivos. En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa la existencia de un trastorno de la molcula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la Hb producidas por el simple cambio de un aminocido en una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina. Existen 5 clases principales de Hemoglobinopatas 1) Hemoglobinopatas Estructurales Se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminocidos de una cadena de Globina, Alterando las Propiedades Fisiolgicas de las Variantes de Hemoglobina y Provocando las Manifestaciones Clnicas Caractersticas. Las hemoglobinopatas estructurales se clasifican en cuatro grandes grupos: 1.1 Hemoglobinas con disminucin de la solubilidad (HbS y HbC). Las mutaciones con disminucin de la solubilidad suelen situarse prximas a la superficie de la molcula por lo que, en la mayora de los casos, se acompaan tambin de un cambio de carga elctrica y alteracin de la movilidad electrofortica. Ejemplos de este tipo de heoglobinopatas son la HbS con polimerizacin de la desoxihemoglobina y causante de la anemia falciforme y la HbC caracterizada por una cristalizacin peculiar de la hemoglobina en el interior de los eritrocitos. La gran mayora de estas mutaciones se han detectado mediante electroforesis de zona a pH alcalino. Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas falciformes) Constituye la hemoglobinopata ms frecuente en el mundo. En su forma heterocigota afecta al 8% de la poblacin negra de los Estados Unidos y al 25% de la poblacin negra africana, aunque tambin puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de Espaa, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la pennsula Arbiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La base qumica de la drepanocitosis es la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta de globina por valina. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteracin de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensin de oxgeno, formndose largas fibras de Hb que distorsionan totalmente la estructura del hemate, el cual adopta forma de hoz. Estos hemates falciformes aumentan la viscosidad sangunea y bloquean la circulacin capilar en 1

diferentes reas del organismo, produciendo microinfartos. El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir cierta proteccin frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnstico de hemoglobinopata S en estado homocigoto o heterocigoto se basa en la identificacin de la Hb S en la electroforesiso isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras tcnicas ms sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S, como son la induccin de la falciformacin (observacin en fresco de una gota de sangre entre cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la Hb en un tampn fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de Itano). Las manifestaciones clnicas varan segn el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S. El rasgo drepanoctico (AS) es una anomala que raras veces produce sintomatologa o alteraciones del hemograma, a menos que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia, deshidratacin). La alteracin clnica ms frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolora. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo drepanoctico que han sufrido un episodio de rabdomilisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo drepanoctico la Hb S representael 4550% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de manifiesto con las pruebas de solubilidad, de induccin de la falciformacin y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepanoctico no requiere tratamiento. Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopata SC produce un cuadro clnico menos grave que el de la hemoglobinopata SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin embargo, la afectacin retiniana es ms grave que en la hemoglobinopata SS. Las lesiones ms caractersticas son la retinopata proliferativa y las hemorragias en el vtreo. Tambin son ms frecuentes los accidentes trombticos. Hb Sbetatalasemia. La combinacin Hb Sbetatalasemia produce un cuadro clnico de inferior o igual gravedad al de la drepanocitosis. Esta anomala es particularmente frecuente en Sicilia. Hemoglobinopata C La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede encontrarse con cierta frecuencia en Espaa. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria se caracteriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C interfiere en la determinacin por cromatografa en columna de la Hb A (cuyo aumento es caracterstico de la betatalasemiaheterocigota). Hemoglobinopata J Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin 16 de la cadena beta por cido asprtico. Es una Hb de migracin rpida. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto. Endmica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa. Otras hemoglobinopatas La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no produce alteraciones clnicas, 2

pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca slo microcitosis discreta. 1.2. Hemoglobinas con disminucin de la estabilidad molecular (hemoglobinas inestables). Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unin globinahem, pueden producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin y precipitacin de las cadenas de globina. Los hemates se destruyen bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de una anemia hemoltica crnica congnita. La tincin con colorantes supravitales da a los hemates un aspecto caracterstico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos. Se conocen actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede ser muy variable, desde anemias hemolticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematolgicas, pasando por cuadros de anemia hemoltica crnica candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante de las crisis hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de medicamentos (principalmente sulfamidas). El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse ante una hemlisis crnica de carcter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos dficit enzimticos). La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por calor o con isopropanolol. El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico. A veces es necesaria la esplenectoma, pero la mayora de los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo suplementos de cido flico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante. 1.3. Hemoglobinas con alteracin de la afinidad por el oxgeno. Se producen por mutaciones situadas a nivel de las reas de contacto entre las subunidades a y b de la molcula de Hb o de la zona de unin del 2,3 DPG a la cadena b. De acuerdo con la naturaleza de la mutacin pueden observarse aumentos o disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, siendo las primeros mucho ms frecuentes que las segundos. Se heredan con carcter autosmico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatas estructurales, incompatibles con la vida. Las hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno cursan clnicamente con poliglobulia de intensidad variable, mientras que las de baja afinidad por el oxgeno son asintomticas, cursando a veces con cianosis ligera por desaturacin de la Hb a nivel de sangre venosa. a) Alta afinidad por el Oxgeno Policitemia Es un trastorno en el cual hay demasiados glbulos rojos en la circulacin sangunea. Es el opuesto de la anemia, que ocurre cuando hay escasez de glbulos rojos en la circulacin. La policitemia tambin se denomina pltora (aumento excesivo de sangre). Esto hace que halla mucho oxgeno en la sangre. b) Baja afinidad por el Oxgeno Cianosis Es la coloracin azulada de la piel mucosas y lechos ungueales, usualmente debida a la existencia de por lo menos, 5 g% de hemoglobina reducida en la sangre circulante o de pigmentos hemoglobnicos anmalos (metahemoglubina o sulfohemoglobina) en los glbulos rojos. 3

La cianosis se clasifica como central o perifrica (Tabla No.1): La cianosis central resulta de la hipoxemia arterial causada por alteracin de la funcin pulmonar (hipoventilacin alveolar, alteraciones de la ventilacinperfusin, transtornos de difusin de oxgeno) o por la existencia de cortocircuitos intracardiacos derechaizquierda (defectos septales), entre los grandes vasos (conducto arterioso) o en los pulmones. Tambin puede observarse en la policitemia vera en ausencia de insaturacin arterial de oxgeno, debido al incremento de hemoglobina reducida en la sangre. En la cianosis central tanto la piel como las mucosas tienen el color azulado. La cianosis perifrica aparece como resultado de la disminucin del flujo sanguneo perifrico y de vasoconstriccin. El flujo sanguneo lento permite que cada hematn dure en contacto con los tejidos durante ms tiempo; en consecuencia, se extrae ms oxgeno de la sangre arterial con el posterior incremento de hemoglobina reducida en la sangre venosa. Se observa habitualmente en los tejidos perifricos (manos, orejas, nariz y pies), pudiendo ser generalizada o localizada. Las causas que la originan son mltiples, siendo las principales la exposicin al fro, la insuficiencia cardiaca y la obstruccin venosa. Etiologa de las cianosis CIANOSIS CENTRAL Enfermedades cardiacas congnitas: tetraloga de Fallot, sindrome de Eisenmenger, transposicin de los grandes vasos. Enfermedad pulmonar Aguda: neumona, tromboembolismo pulmonar, atelectasis Crnica: Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. EPOC Enfermedad pulmonar restrictiva Anomalas hemoglobnicas: metahemoglobinemia, sulfohemoglobinemia Congnita Adquirida CIANOSIS PERIFERICA Reduccin del gasto cardiaco: insuficiencia cardiaca, estenosis mitral Exposicin al fro Obstruccin arterial Obstruccin venosa 1.4. Metahemoglobinas (HbM). El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe 2+ ) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado . Este hierro frrico es reducido de nuevo a ferroso mediante el sistema diaforasacitocromo b 5 . Algunas mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la molcula de Hb . Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica alteracin clnica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento. 2) Talasemia. Es un trastorno hereditario caracterizado por la produccin defectuosa de hemoglobina que lleva a una disminucin en la produccin y un aumento de la destruccin de los glbulos rojos. La hemoglobina contiene dos cadenas, la globina alfa y beta. Existen defectos genticos, de carcter hereditario, que causan un desequilibrio en la produccin de una de las cadenas de globina alfa o beta. 4

Las talasemias beta son causadas por una mutacin en la cadena de la globina beta. Para adquirir la forma mayor de la enfermedad, los genes se deben heredar de ambos padres. Si se hereda un solo gen, la persona es portadora de la enfermedad, pero no experimenta los sntomas. sta es la forma menor. Talasemia Mayor La talasemia mayor es la forma ms severa de anemia y es una forma hereditaria de la anemia hemoltica, caracterizada por anomalas en la produccin de los glbulos rojos sanguneos (hemoglobina). La disminucin del oxgeno en el organismo se manifiesta desde los 6 meses de edad y si no se le da tratamiento generalmente produce la muerte en unos pocos aos. Aqu se pueden observar los glbulos rojos sanguneos de forma anormal, plidos (hipocrmicos) y pequeos asociados con esta enfermedad. Las clulas ms oscuras probablemente representan los glbulos rojos normales de una transfusin de sangre. Talasemia menor La talasanemia menor es un tipo hereditario de anemia hemoltica menos severo que la talasanemia mayor. Este frotis de sangre perteneciente a un individuo que padece talasanemia muestra glbulos rojos sanguneos de varias formas (poiquilocitosis), plidos (hipocrmicos) y pequeos (microcticos), los cuales tienen menor capacidad para transportar el oxgeno que los glbulos rojos sanguneos normales. En la forma mayor, los nios son normales al nacer, pero desarrollan anemia durante el primer ao de vida. Algunos problemas que se pueden presentar son: insuficiencia en el crecimiento, deformidad de los huesos y agrandamiento del hgado y del bazo. Las transfusiones de sangre podran modificar algunas de las manifestaciones de la enfermedad, pero una sobrecarga de hierro por las transfusiones pueden causar dao a los sistemas cardaco, heptico y endocrino. La forma ms leve de la enfermedad, la talasemia menor, produce glbulos rojos pequeos y no causa sntomas. Los factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de talasemia y un antecedente tnico de susceptibilidad a la enfermedad. Las talasemias beta se presentan en personas de origen mediterrneo y, en menor grado, en individuos chinos, asiticos y negros. Las talasemias alfa se presentan ms comnmente en habitantes del sudeste de Asia y China y son causadas por la eliminacin de uno o ms genes de la cadena de globina alfa. La forma ms severa de estas talasemias causa un feto muerto o mortinato. Datos: Un frotis de sangre perifrica muestra glbulos rojos pequeos con forma anormal. En la talasemia grave, la muerte por insuficiencia cardaca usualmente ocurre entre los 20 a 30 aos de edad. Los programas de hipertransfusin con terapias de quelacin mejoran los resultados y un trasplante exitoso de mdula sea es curativo. Las formas menos severas de talasemia usualmente no acortan el perodo de vida. 3) Variantes de Hemoglobina Talasmicas. Combinan las Caractersticas de la Talasemia [por ejemplo, la Biosntesis Anormal de Globina] y de las Hemoglobinopatas Estructurales [por ejemplo, una Secuencia de Aminocidos Anormal]. Ejemplos:

Hb Constant Spring Sustitucin de un nucletido del triplete de terminacin. Cadena alfa. Se aaden 31 aminocidos ms 172 en total. Mutante con subunidades ms grandes que surgen por sustitucin de una base en el codn de terminacin o desviacin de la estructura que pone el codn de terminacin fuera de fase. Frecuente en sureste asitico. Fenotipo de talasemia alfa. Cuando se hereda con el haplotipo puede producir enfermedad por Hb H. Hb Lepore Surge de un entrecruzamiento y recombinacin desigual que fusiona el extremo proximal del Gen con el extremo distal del Gen estrechamente ligado a l. El Cromosoma resultante contiene slo el Gen Fusionado. La Globina Lepore [] se sintetiza escasamente, porque el gen fusionado est bajo el control del dbil promotor de la Globina. Los alelos de Hb Lepore, tienen un Fenotipo Similar a la Talasemia, excepto por la presencia aadida del 2 a 20% de Hb Lepore. Los Heterocigotos compuestos de Hb Lepore y un alelo clsico de Talasemia, tambin pueden sufrir una Talasemia Grave. Hemoglobina E. La Hb E [ (26 Glu ! Lys)] es extremadamente frecuente en Camboya, Tailandia y Vietnam. El gen ha aumentado su prevalencia en EE.UU., como consecuencia de la inmigracin de personas de origen asitico, en especial en California, donde la Hb E es la variante que se detecta con mayor frecuencia. La Hb E, es ligeramente inestable, pero no lo suficiente como para modificar significativamente la vida de los Eritrocitos. La alta frecuencia del Gen de la Hb E, puede ser un resultado del fenotipo Talasmico asociado a su herencia. Los Heterocigotos, se parecen a los que tienen un Rasgo Talasmico Leve. Los Homocigotos, presentan anomalas algo ms acusadas, pero se encuentran asintomticos. Los Heterocigotos Compuestos, de Hb E y un gen de Talasemia, pueden tener Talasemia Intermedia o Talasemia Mayor, Dependiendo de la Gravedad del Gen Talasmico Heredado Simultneamente. El alelo E contiene solamente un cambio de base, en el codn 26, que produce la sustitucin del aminocido. Sin embargo, esta mutacin activa un lugar crptico de corte y empalme del ARN, generando un ARNm de Globina estructuralmente anmalo, que no se puede traducir a partir de, aproximadamente, el 50% de la molcula inicial de preARNm. El 40 a 50% restante, que se corta y empalma normalmente,, genera un ARNm funcional que se traduce en 6

Globina E porque el ARNm maduro es portador del cambio de base que modifica el codn 26. El Consejo Gentico a las Personas con Riesgo de Hb E, Debe Centrarse en la Interaccin de la HbE con la Talasemia, ms que en los Homocigotos de HbE, una situacin que se acompaa de Microcitosis e Hipocroma, y que, Habitualmente, es Asintomtica, con Concentraciones de Hemoglobina que Rara Vez son Inferiores a los 10 g/dL [Anemia Leve a Moderada].

4) Persistencia Hereditaria de la Hemoglobina Fetal [PHHF]. La hemoglobina f es la hemoglobina normal del feto que en su mayor parte se degrada en los primeros das de vida del nio siendo sustituida por la hemoglobina A. Durante toda su vida el sujeto normal produce pequeas cantidades de hemoglobina F. La hemoglobina F tiene una menor capacidad para transportar oxgeno debido a que el feto an no repira y obtiene el oxgeno necesario directamente de su madre. Se Caracteriza por la Sntesis de Cantidades Elevadas de Hemoglobina Fetal [HbF] en la Edad Adulta. No son Detectables Efectos Nocivos, Incluso cuando Toda la Hemoglobina producida es HbF. Estos raros Pacientes, demuestran de forma convincente que la prevencin o la reversin del cambio de la Hemoglobina Fetal a la Adulta proporcionara un tratamiento eficaz en la Anemia Drepanoctica y la Talasemia. 5) Hemoglobinopatas Adquiridas Comprenden las Modificaciones de la Molcula de Hemoglobina por Toxinas [por ejemplo, Metahemoglobinemia Adquirida] y la Sntesis Anmala de Hemoglobina [por ejemplo, la Produccin de Cantidades Elevadas de HbF en la Preleucemia y la Talasemia en los Trastornos Mieloproliferativos]. Clasificacin de las Hemoglobinopatas.

Hemoglobinopatas Estructurales: Hemoglobinas con Alteraciones de la secuencia de Aminocidos, que causan Alteraciones de la Funcin o de las Propiedades Fsico Qumicas: Polimerizacin Anmala de Hemoglobina: HbS, Falciformacin de la Hemoglobina. Afinidad por el Oxgeno Alterada: Alta Afinidad: Policitemia. Baja Afinidad: Cianosis, Pseudoanemia. Hemoglobinas que se Oxidan Fcilmente. Hemoglobinas Inestables: Anemia hemoltica, Ictericia. Hemoglobinas M: Metahemoglobinemia, Cianosis.

Talasemias: Biosntesis Deficiente de Cadenas de Globina. Talasemia Menor Talasemia Mayor 7

 Variantes de la Hemoglobina Talasmicas: Hb Estructuralmente Anormal, Asociado con la Herencia de un Fenotipo Talasmico. HbE Hb Constant Spring Hb Lepore

Persistencia Hereditaria de Hemoglobina Fetal. Persistencia en Adultos de concentraciones elevadas de HbF.

Hemoglobinopatas Adquiridas. Metahemoglobina debida a la Exposicin a Txicos. Sulfohemoglobina debida a Exposicin a Txicos. Carboxihemoglobina. HbH en Eritroleucemia. HbH elevada en estados de Estrs Eritroide y Displasia de la Mdula sea.